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Introduccin
Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales
mediadores y moduladores derivados de los fosfolpidos. No se encuentran
preformados en los tejidos si no que se sintetizan de novo precursores en funcin de la
demanda existente. Intervienen en el control de muchos procesos fisiolgicos y en la
reaccin inflamatoria.
Los primeros son sintetizados a partir del cido araquidnico liberado directamente a
partir de fosfolpidos por accin de la fosfolipasa A2 o bien en un proceso de dos pasos
en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.
Los principales eicosanoides son los prostanoides (las prostaglandinas, los
tromboxanos) y los leucotrienos aunque tambin se producen otros derivados del
araquidonato como por ejemplo las lipoxinas.
Sntesis
Prostanoides
La COX-1 se encuentra en la mayor parte de las clulas como una enzima constitutiva
que sintetiza prostanoides de accin reguladora en la homeostasis, mientras que COX-
2 no est presente en condiciones normales y es inducida por un estmulo inflamatorio
y por lo tanto, podra desempear una funcin ms importante en el tratamiento
antiinflamatorio.
Ambas enzimas catalizan la incorporacin de dos molculas de oxgeno a cada
mlecula de araquidonato para dar lugar a endoperxidos muy inestables: PGG2 y
PGH2 . Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rpidamente en PGE2, PGI2,
PFG2alfa y TXA2, los cuales constituyen los productos finales con actividad biolgica.
Acciones de los prostanoides:
Los prostanoides afectan a la mayora de los tejidos presentando una serie de efectos :
- La PGD2 provoca vasodilatacin, inhibe la agregacin plaquetaria, relaja el
msculo liso gastrointestinal, el tero y modifica la liberacin de hormonas
hipotalmicas-hipofisarias. Su efecto broncocostrictor es el resultado de su
accin sobre receptores TP.
3. sobre receptores EP3 produce contraccin del msculo liso intestinal, inhibicin
de la secrecin cida gstrica, aumento de la secrecin de moco gstrico,
inhibicin de la liplisis, inhibicin de la liberacin de nuerotransmisores
autnomos y estimulacin de la contraccin del tero grvido humano.
LEUCOTRIENOS
Los leucotrienos son sitetzados por leucocitos (de ah viene leuco) y contienen un
sistema trieno conjugado de dobles enlaces (trienos). Se sintetizan a partir del cido
araquidnico a travs de vas catabolizadas por la lipoxigenasa. La principal enzima es
la 5-lipoxigenasa, que al ser activada se asocia a una protena llamada FLAP (protena
activadora de la lopoxigenasa) la 5-lipoxigenasa aade un grupo hidroperxido al
carbono 5 del cido araquidnico lo que induce la sntesis del leucotrieno. Esta
sustancia puede transformarse en LTB4 que es el precursor de los leucotrienos que
contienen cisteinil : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4 son los llamados leucotrienos
sulfidopptidos. El LTB4 es producido por los neutrfilos mientras que los cisteinil
leucotrienos se sintetizan por eosinfilos, mastocitos como basfilos y macrfagos.
LIPOXINAS
Los productos de la 15-lipoxigenasa, son conocidos como lipoxinas que actan sobre
receptores especficos en leucocitos polimorfonucleares para oponerse a la accin de
LTB4 proporcionando seales de parada hacia la reaccin inflamatoria.
El cido acetil saliclico estimula la sntesis de estas sustancias.
FUNCIONES FISIOPATOLGICAS ATRIBUDAS A LOS EICOSANOIDES
Sistema cardiovascular
La PGD2 procede de los mastocitos y acta sobre receptores DP para dar lugar a
vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria. Sin embargo, en
concentraciones ms altas produce respuestas vasoconstrictoras; y en la circulacin
pulmonar es siempre vasoconstrictora.
- Plaquetas:
El proceso de agregacin plaquetaria est inducido por la estimulacin de los
trombocitos. Dicha estimulacin, es precedida por la liberacin de cido araquidnico
y la formacin de TXA2. La PGI2 antagoniza este mecanismo, para evitar la formacin
de trombos intravasculares.
- Leucocitos:
Los leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de leucotrienos y
prostaglandinas. Los neutrfilos activados liberan LTB4 mientras que otros glbulos
blancos (monocitos basfilos, linfocitos) y macrfagos sintetizan prostaglandinas,
adems de leucotrienos.
El LTB4 es un potente factor quimiotctico que estimula tambin la degranulacin, la
agregacin y el paso de neutrfilos a travs del endotelio.
Otra de las acciones de las protaglandinas tiene lugar a nivel de las clulas
yuxtaglomerulares renales, las cuales por accin de PGI2, PGE2 y PGD2 producen
renina. Uno de los ms potentes estimuladores de la secrecin de la misma es la
prostaciclina (PGI2).
Por ltimo, Los EET y el 20-HETE son producidos en los vasos sanguneos y los
tbulos proximal y porcin medular de la rama ascendente del asa de Henle del rin.
Los EET tienen una accin diurtica y natriurtica, debido a la vasodilatacin que
ejercen en la microcirculacin renal.
En lo que respecta al sistema endocrino, las PGs actan como mediadores entre
estmulos nerviosos y glndulas secretoras. Se ha demostrado tanto in vivo como in
vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secrecin de neurohormonas. Las PGE
promueven la liberacin de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina
(TSH), ACTH, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin
embargo, tales efectos farmacolgicos no se observan en pacientes que reciben PGE.
Los productos obtenidos por la va de la lipooxigenasa tambin afectan a la liberacin
de hormonas.
Por otro lado, la PGE2, mediante el receptor EP3, inhibe la liplisis y presenta
efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.
Sistema nervioso.
A nivel gastrointestinal:
La mayora de los eicosanoides contraen el msculo liso longitudinal y circular. Por otro
lado la PGE2, la cual contrae el msculo liso longitudinal pero relaja el msculo liso
circular.
La PGE2 y la PGF2 provocan fuertes contracciones provocando dolor, diarrea, nauseas
y vmitos. Dichos efectos se ponen de manifiesto cuando la PGE2 se utiliza en forma
oral para inducir el aborto.
La PGE2 y la PGI2 disminuyen el volumen de secrecin gstrica, acidez, pepsina,
produciendo vasodilatacin en la mucosa gstrica, con un aumento de la secrecin de
moco. Por eso de consideran prostaglandinas citoprotectoras. Estas propiedades
citoprotectoras de las prostaglandinas deben tenerse en cuenta para evitar la lesin de
la mucosa gstrica, y en especial a la hora de utilizar AINES (los cuales estn
contraindicados en pacientes con lcera gstrica).
A nivel respiratorio
A nivel inflamatorio
AINE
Acciones farmacolgicas
Efecto antipirtico
Efecto analgsico
Los AINE son eficaces frente al dolor leve o moderado, en particular asociado a la inflamacin
o al dao tisular.
A nivel de los tejidos perifricos producen alivio sintomtico del dolor y inflamacin a travs
de una disminucin de la sntesis de prostaglandinas (sensibilizan a los nociceptores frente a
mediadores proinflamatorios), que esta aumentada en procesos como: artritis, bursitis,
dolores de origen vascular y muscular, odontalgia, dismenorrea, dolores de puerperio, dolor de
metstasis seas. Tambin ofrecen alivio del dolor en entidades inflamatorias ms agudas,
como las lesiones, las fracturas y los esguinces. En combinacin con los opiceos, reducen los
dolores postoperatorios. Adems son capaces de aliviar la cefalea por disminucin del efecto
vasodilatador de las prostaglandinas sobre la vasculatura cerebral.
A nivel central (accin peor caracterizada), los AINE actan posiblemente en la medula espinal,
pues las lesiones inflamatorias inducen liberacin de prostaglandinas en la medula, lo que
facilita la transmisin de las fibras aferentes del dolor hacia neuronas de recambio en el asta
dorsal.
Dado que algunos AINE pueden adquirirse sin prescripcin mdica, a menudo se utilizan para
otros tipos de dolor y molestias leves.
Efectos antiinflamatorios
Limitaciones
Las principales acciones de los AINES se desarrollan a travs de la inhibicin de la oxidacin del
cido araquidnico por las enzimas COX de cidos grasos.
Estas son enzimas bifuncionales:
La primera funcin es la actividad dioxigenasa que incorpora dos molculas de
oxgeno a la cadena de cido araquidnico en C11 e C15, originando
Endoperxido PGG2.
La segunda funcin es la actividad peroxidasa de de la enzima que convierte el
intermediario en PGH2, posteriormente transformado por una isomerasa,
reductasa o sintasa de manera especifica en otros prostanoides.
Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos Hemo que forman dmeros en las membranas
intraleculares. Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen un gran canal hidrfobo al
que se anclan el acido araquidnico y otros cidos grasos para la reaccn de oxigenacin. Gran
parte de los AINES solo inhiben la reaccin inicial de dioxigenacin, actuando como inhibidores
competitivos reversibles. Inhiben rpidamente a la enzima COX-1, mientras la inhibicin de
la COX-2 depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible. La inhibicin por
los AINES se hace formando enlaces de hidrgeno con un residuo de arginina de la posicin
120, lo que impide el acceso de los cidos grases que actan como sustratos en el dominio
cataltico. Sin embargo, el cambio del aminocido (isoleucina a valina en la posicin 523)
cambia la estructura de acceso del canal de la COX-2, creando un bolsillo voluminoso que no
existe en la COX-1. Por este motivo frmacos portadores de grupos laterales voluminosos
presentan mayor selectividad por la isoforma COX-2.
Debido a la relacin de las AINE con las prostaglandinas, cabe esperar que se produzcan
efectos relativos a la citoproteccin gstrica, la agregacin de plaquetas, la autorregulacin
vascular renal y la induccin del parto entre otros, siendo, eso s, los ms relevantes entre
todos los anteriores, aquellos referidos a trastornos digestivos.
La suma conjunta de todos supone una carga de efectos adversos considerable, siendo, tan
solo, los asociados a lceras, perforaciones y hemorragias, responsables de ms de 100.000
ingresos al ao en pases del primer mundo como EE. UU. Es comn ver reflejados estos
problemas en individuos ancianos debido a que en muchos casos estn sometidos a intensivos
tratamientos con AINE, sobre todo en el caso de artropatas; asociadas a largos periodos de
administracin y altas dosis, donde se presentan por lo tanto una elevada incidencia de efectos
secundarios sobre el aparato digestivo, principalmente, y tambin sobre el hgado, el rin, el
bazo, la sangre y la mdula sea. Actualmente se evita parte de estos efectos con nuevos
frmacos selectivos para la isoforma COX-2 con menor toxicidad gastrointestinal.
TRASTORNOS DIGESTIVOS:
Como ya hemos dicho son los ms frecuentes. Derivan principalmente de los efectos
producidos por la inhibicin de la COX-1 gstrica responsable de la proteccin de la mucosa y
de inhibir la secrecin gstrica. El dao se produce de manera independiente de la va de
administracin y puede verse incrementado de forma local en el caso de algunos de ellos,
tales como el cido acetilsaliclico, en que la composicin del mismo puede producir efectos
directos sobre la mucosa gstrica. Para evitar estos problemas se ha optado por administrar
anlogos de prostaglandinas como misoprostol, reduciendo as el dao, o por la utilizacin de
inhibidores especficos de COX-2. Sin embargo esto ltimo, en algunos casos, puede acarrear
problemas en personas dependientes de la COX-2 como principal fuente de PGI2,
prostaglandina reguladora de la funcin cardiovascular, que, aunque comnmente se
encuentra asociada a la COX-1, puede variar en algunos individuos. SI este mecanismo se
encuentra alterado pueden aumentar los episodios trombticos como el infarto de miocardio
o el accidente cerebrovascular. A pesar de que en personas que no precisan de la inhibicin de
las plaquetas los frmacos especficos por la COX-2 continan siendo un adelanto, se han
retirado la mayora del mercado y han perdido parte importante de su reputacin. Podemos
citar entre otros celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
RECCIONES CUTNEAS:
En sujetos normales no son comunes pero en algunos casos podemos observar insuficiencia
renal aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, debida principalmente a la inhibicin
de la sntesis de PGE2 y PGI2 que afecta al mantenimiento de la hemodinmica renal y a la
vasodilatacin. Son ms propensos a esto neonatos y ancianos. EL consumo crnico de AINE
puede generar una nefropata por analgsicos presentando nefritis crnica y necrosis papilar
renal. El mayor causante de esto fue la Fenacetina, hoy en da se utilizan metabolitos de menor
toxicidad tales como el paracetamol.
OTROS EFECTOS:
Aspectos farmacocinticos
Es un cido dbil por lo que se encuentra protonado en el estmago, lo que facilita su
absorcin a travs de la mucosa, siendo que la mayora se absorbe en la mucosa gstrica. Sin
embargo, la mayor parte se absorbe en leon, debido a la extensa superficie de
microvellosidades. Se hidroliza rpidamente por accin de esterasas en el plasma y los tejidos
en particular, en el hgado- para transformarse en salicilato. El 25% del salicilato se oxida; una
parte se conjuga para convertirse el glucornico o sulfato, antes de ser excretado, y el 25% se
excreta sin sufrir modificacin alguna; la tasa de excrecin es ms elevada en la orina alcalina.
La semivida plasmtica del cido acetilsaliclico depender de la dosis administrada, aunque, la
duracin de la accin no presenta una relacin directa con la semivida plasmtica, debido a la
naturaleza de la reaccin a travs de la cual inhibe la actividad COX.
Efectos adversos
Los salicilatos pueden producir efectos txicos tanto a nivel local como a nivel sistmico. El
cido acetilsaliclico comparte con la mayor parte de los efectos adversos generales de los
AINES que se han enumerado anteriormente. Por otra parte existen ciertos efectos adversos
especficos, tales como:
Salicismo, caracterizado por acfenos, vrtigo, hipoacusia, nuseas y vmitos, como
consecuencia de una sobredosis.
Sndrome de Reye, enfermedad muy infrecuente en nios, que se distingue por una
encefalopata heptica que sigue un proceso vrico, con una mortalidad del 20% al
40%.
Aspectos farmacocinticos
Se administra por va oral y se absorbe bien, alcanzando concentraciones plasmticas mximas
en 30-60 minutos.
La semivida de paracetamol en dosis teraputicas es de 2-4horas, aunque en dosis txicas
puede extenderse a 4-8horas. Este frmaco se inactiva en el hgado y se conjuga para producir
glucurnico o sulfato.
Efectos adversos
Con dosis teraputicas, los efectos secundarios son pocos e infrecuentes, aunque algunas
veces aparecen reacciones alrgicas cutneas. La ingestin regular de dosis elevadas durante
un perodo prolongado aumenta el riesgo de lesin renal.
Las dosis txicas (10-15 g) provocan una hepatotoxicidad potencialmente mortal, debido a que
las enzimas hepticas que catalizan las reacciones de conjugacin se ven saturadas, haciendo
que el frmaco sea metabolizado por oxidasas de funcin mixta, producindose N-acetil-p-
benzoquinona imina que se inactiva por conjugacin con glutatin, pero cuando ste se agota
se acumula y reacciona con constituyentes nuclefilos producindose la necrosis heptica y de
los tbulos renales.
Los sntomas iniciales de la intoxicacin aguda por paracetamol consisten en nuseas y
vmitos, siendo la hepatotoxicidad una manifestacin retardada que surge entre 24 y 48 horas
ms tarde.
Caractersticas farmacocinticas
Se absorben bien, alcanzando una sus concentraciones plasmticas mximas en 1-3horas,
ocurriendo su metabolismo en el hgado.
Efectos adversos
Algunos efectos adversos frecuentes son cefalea, mareos, exantemas cutneos, edema
perifrico causado por retencin de lquidos. Al igual que los restantes inhibidores de la COX-2
puede provocar reacciones adversas cardiovasculares y hay que tener en cuenta que la COX-2
tiene un papel en la resolucin de lceras.
TRABAJO REALIZADO POR:
Alexandra