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S A V O I R S A C T U E L S
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ou par quelque procd que ce soit (machine lectronique, mcanique, photocopier, enregistrer
ou toute autre) sans l'autorisation crite pralable de InterEditions.
ISBN 2-7296-0158-9
ISBN 2-222-03986-X
ERRATUM
A B C
7 NH2 NH2 H
2 NHMe NHMe H
3 NMe2 NHMe H
4 NMe2 NMe2 H
5 NEt2 NEt2 H
6 NMe2 NMe2 OMe
7 NEt2 NEt2 OMe
PREMIRE PARTIE
SYNTHSE DES MACROCYCLES
Chapitre 1 : Principes de synthse ................................................................ 3
1.1 Influence de la longueur de la chane sur la formation des cy-
cloalcanes .................................................................................................. 4
1.2 Influence de la nature des atomes et des groupes de la chane sur
la formation des cycles .................... ... < 8
1.2.1 Htroatomes ................................................................................... 8
1.2.2 Groupes rigides ...................... ................ 9
1.2.3 Substituants gem-dimthyle .......................................................... 11
1.3 Influence du type de cyclisation sur la formation des macrocycles 13
Chapitre 2 : Cyclisation ................... ................. 15
2.1 Principes et concepts ................................................................................ 15
2.2 Cyclisation sous contrle diffusionnel ... ................ 16
2.2.1 Interaction donneur-accepteur intr 16
2.2.2 Excimre - Exciplexe .................................................................... 19
2.2.3 Excimres et Exciplexes intramolculaires ................................ 20
sferi dnergie intramol-
.............................................. 22
sfert dlectron intramol-
.............................................................. 23
2.3 Cyclisation sous contrle conformationnel .......................... ........ 24
2.3.1 Transfert dlectron ............................................... 24
2.3.2 Extinction de phosp ............................................... 26
2.4 Cyclisations internes. Fonctionnalisation distance .............. .... ...... .. 28
2.4.1 Oxydations par lanhydride chromique ...................................... 28
2.4.2 Fonctionnalisation photochimique par la benzophnone ........ 30
2.4.3 Chloration distance .................................................... 34
2.4.4 Association temporaire entre le ractif et le substrat .............. 36
VI Table des matires
DEUXIME PARTIE
COMPLEXES MACROCYCLIQUES .CRYPTATES
Introduction .............. ................................................................................. 183
Chapitre 1 : Complexes macrocycliques synthtiques .................................. 185
1.1 Complmentarit cavit-cation ................................................................ 185
1.1.1 Conformation du macrocycle ........................................................ 185
a) Complmentarit de type (( cl B et (( serrure )) .................. 185
b) Ajustement induit ................. .............................................. 186
1.1.2 Tailles relatives du cation et d cavit .................................. 188
a) cation > cavit .......................................................................... 188
b) cation < cavit ....................................................... 191
1.2 Effet de lanion ..................... .............................. 194
1.3 Participation de molcules deau .............. .................................. 197
1.4 Interactions latrales ..................... .................................. 200
1.5 Formation dune deuxime couche de coordination .......................... 205
1.6 Complexes divers .................................. .......................................... 208
1.7 Sites de complexation diffrents de loxygne ................ 210
1.7.1 h a - o x a macrocycles ............................... 210
................................ 210
213
................................ 214
214
216
Chapitre 2 : Ionophores macrocycliques naturels ........................................ 219
2.1 Introduction ................................................................................. 219
Table des matires IX
................................................. 287
rne .............. ........................ 290
290
b) Support N-H ............................................ ........................ 293
3.2.5 Cyclisations avec support externe .................................. 294
........................ 294
302
........................ 303
3.2.6 Divers ........... .................................................. 306
...................... .................................. 306
306
3.3 Complexes macrocycliques et m 308
3.3.1 Transfert de proton ............. 309
a) Gnralits .................................................................................. 309
b) Transfert de proton entre sites azots : [NH---NI+ +
[N----H NI ..................................................................................
+
309
c) Mcanisme du transfert [H,NH+---NH,] + [H,N---HNH,] 310
d) Liaison hydrogne symtrique du type [N...H...N]+ ..._...... 31 1
e) Vitesse de transfert de proton 312
f ) Rle de la symtrie sur leffet
proton ........................................................................................... 312
g) Mcanisme de transfert intramolculaire de deux protons 315
h) Transfert de proton trs lent ................................................... 317
3.3.2 Transfert de proton dans les cryptates de proton .................... 320
a) Proprits acido-basique des cryptants .... 320
b) Mthodes dtude du transfert de proton ............................ 323
c) Cintique de formation et structure cristalline dun cryp-
tant diproton << endo-endo H .................................................... 325
d) Protonation du cryptant [1.1.1] ..... 327
e) Structures aux rayons X des cryptates de proton ........._.... 33 1
3.3.3 Cryptates mtalliques : complexes dinclusion macrobicycli-
ques .... .............. ............ ........ ...... ........ ...... ............ .................. .......... 333
a) Gnralits .................................................................................. 333
b) Formation des complexes ......................................................... 333
c) Conformation des cryptates 334
d) Etude comparative des struc .................. 335
3.3.4 Stabilit et slectivit des 337
a) Complmentarit catio 338
b) Effet des substituants .... 343
c) Effet macrocyclique ................................................................... 345
Table des matires XI
..................................... 365
ques : cryptates de
365
367
370
d) Effet de la taille du ligand sur le potentiel rdox .............. 375
e) Thermodynamique de la complexation par les cryptants .. 375
f) Applications de la slectivit de la complexation des
cations par les cryptants macrobicycliques ................. 379
Bibliographie de la deuxime partie .................. ............................. <. 38 1
Illustrations : crdits spciaux ....._ ................................... ...... 395
Index ................................................................................................................... 399
Prface
thmes des cours au point que le produit fini est devenu leur uvre eux.
Je tiens les en remercier trs sincrement car sans limpressionnant travail
ralis, les documents initiaux seraient rests ce quils taient, des notes de
cours.
Jean-Marie Lehn
OH
Amphotncine i3
.,
Figure 1.1
XVI Introduction
Figure 1.2
Ces deux classes ont t les plus abondamment tudies mais bien d'autres
macrocycles sont prsents dans les systmes vivants. Certains alcalodes sont
macrocycliques (Fig. 1.3).
Figure 1.3
HO
HO
0 -OH
Arii p h i d i l i nI l de A
CH3
Figure 1.5
XVIII Introduction
ti H HLRi
l I I
HC
,- C- C O - N H- C H - C O - N H - C - C Hz- C- C HzRz
I
I
NH
l I
OH
I
CO .s NH
A, R i = O H , R z = H , R3= C H, R, = C H,
OH
Figure 1.6
ADN circulaire
Figure 1.7
Principes de synthse
Cyclisation
Fermeture
iobturation)
Cycles
Condensation s y m t r i q u e s A:B
1+1 ou non A + B
2+2 t-3
u
- (I= B
C y c l e s 4 sites
identiques 2 2 I A # B i
ou cycles symtriques
iA = 8)
B
fbl - -- ---.-.
H
Figure 1.6 Interactions rpulsives dans les cycles moyens; exemple : cyclodcane.
On constate aussi (courbe I) que la formation des cycles pairs est plus
facile que celle des cycles impairs. La priodicit est semblable celle des
points de fusion et elle est relie lentropie de la chane.
Les rsultats cits plus haut ont t conforts rcemment par Illuminati,
Mandolini et coll. (5). Auparavant une notion importante est introduire.
Afin dapprcier la tendance la cyclisation dun systme et obtenir un
ordre de ractivit, ces auteurs utilisent largement la notion de a molarit
effective H EM (effective molurify). La vitesse de la raction de cyclisation de
la figure 1.7a est v = k,,,,, [X-y] l e r ordre; par ailleurs, la vitesse de la raction
intermolculaire ( 2 e ordre) de la figure 1.7b se faisant entre deux ractifs dont
les caractristiques structurales sont similaires celles de X - Y, est v =
k,,,,,[-X][Y-]. Le rapport k,,t,,/k,,,, dfinit la molarit effective (unit : mole
par litre). Notons que la molarit effective sapparente directement la
constante de cyclisation introduite par Stol1 et coll. en 1934 (6). Une revue
sur la molarit effective des ractions intramolculaires a t publie (7). Le
nombre EM a une grande utilit pratique; en effet pour tout systme X-Y
il existe une concentration M pour laquelle
v = v = k1ntr.L [Ml = k i n t c r [MI
x-
Y-
+ --
k inter
Z- 161
B r - iCH2Inr2C02 - k intra f7
CH^),,-^ p (a)
I
(bl
CH3- (CH2 13
n EM (Ml n EM
3 1,23.10- II 4,82.10-
4 13,5 12 6,02.lo-
5 1,6.10 13 1,82.10-
6 14,5 14 2,37.10-
7 5,51.10- 15 2,56.
8 5,66.10-~ 16 2,94.1 O-
9 6,33. 18 2,90.10-
10 1,90.10- 23 3,42.10-2
/bl
Oinitriles I Cycles
NEC-ICHzlg-CeN O, 5 %
NeC-ICH214-O -ICHzIb-C=N 1 5 %
N C- ICH2I12 - C E N 12 %
N 3 C-ICH214-O-CH~CH~-O-ICH21~-C~N 70%
Figure 1.11 Influence du remplacement dun groupe CH, par un atome doxygne
sur le rendement de cyclisation de dinitriles (cas des cycles moyens) ( i l ) .
Figure 1.12 Absence deffet des htroatomes sur le rendement de formation des
grands cycles (12- 15).
3 G
Figure 1.13 Effet de groupe rigide sur la formation de cycles moyens ( 7- 9a).
95
m
fa/BriCH21m O Z O - -(CH21mOZO+ Er-
f b / Me O Z O - + B u E r kinter_ Me O Z 0 Bu + Er-
1 2 3 OR
i a / R=ICHZIlzBr
f b / R = CH3
Figure 1.14 Effet de groupe rigide sur la formation de grands cycles. Les composs
6-10 sont les macrocycles forms par les ractions intramolculaires des produits
la-5a. Dans les ractions (a) et (b), Z reprsente la partie aromatique des composs
1 - 10. [Daprs L. Mandolini et coll. (S)].
re Ye
CMe2-iCH I
I
X - ( C H Z ) ~ - C - I C H Z ) ~ - C - ( C ~ ~-I ~ X d I C H Z 1 ,
2 n>
C=O + ~ic+ane
I I
Me Me CMe2 - l C H z l n j
X = CN
X = COOR
Figure 1.15 Effet des substituants gem-dimthyle sur la cyclisation dun dinitrile ou
dun diester (20a).
Taille Rendement Rendement YO partir Taille Rendement Rendement partir
m n du cycle % des composs du cycle % des composs
(monoctone) monoctone non substitus (dictone) dictone non substitus
2 1 7 traces 96 14 O O
2 2 9 2,4 23 18 18 62 (a)
3 2 10 O 0,4 20 24 70
2 1 7 30 47 14 O O
3 1 8 O 15 16 O 11
2 2 9 30 O 18 7 25
3 2 10 0,4 O 20 27 12 (b)
2 3 11 13 035 22 15 23
3 3 12 8 OS 24 10 16
Principes de synthse 13
Ces ractions ont t compares aux cyclisations faites avec des chanes
ne portant pas de substituants gem-dimthyle.
Pour la raction de Ziegler un effet ngatif est observ dans tous les cas
(tableau 1.5). Avec ou sans substituant gem-dimthyle ce type de cyclisation
donne ( une exception prs) surtout les dictones cycliques 18 et 20 atomes,
mais l aussi les groupes dimthyle ont un effet ngatif.
Dans le cas de la cyclisation de Dieckmann on observe un effet favorable
des groupes gem-dimthyle pour la formation des cycles 9, 11 et 12 atomes
et dfavorable ou faible pour les cycles 8 ou 10 atomes. Les rendements
en dictones sont en gnral relativement peu affects.
Une tude de la cintique de cyclisation d o-bromocarboxylates contenant
un groupe gem-dimthyle dans la chane montre un effet positif pour la
formation dun cycle 9 atomes: pour les cycles plus grands tudis (10, 11,
16 atomes) les influences sont faibles (20b).
Leffet gem-dimthyle, bien connu pour les cycles petits et normaux, est
donc plus nuanc dans la formation des macrocycles.
c :> +
Influences diverses
Divers facteurs exercent une influence sur le cours des ractions de
cyclisation.
Le solvant influence la distribution des conformations, ventuellement les
interactions entre les extrmits, et galement la vitesse de raction. La
viscosit pourrait galement avoir un effet. Ziegler cite un cas o les
rendements passent de 8,3 % dans le benzne 52,9 Yo dans lthanol, pour
la formation dun cycle 10 chanons (1).
Linfluence de la temprature sur le cours de la raction de macrocycli-
sation a t jusquici peu tudie. Il a cependant t montr dans un cas, quil
existe une temprature optimale (60 OC dans cet exemple) laquelle les
rendements sont presque doubls par rapport ceux obtenus 20 OC (21a).
Dans un autre cas o la raction peut former un monomre et un dimre
cycliques le rapport de formation de ces deux composs sest rvl trs
sensible aux variations de temprature (2 1b).
CHAPITRE 2
Cyclisation
Le terme de cycfisation pris dans son sens le plus large dfinit toute
interaction ou raction se produisant entre les deux extrmits dune chane
( 5 , 22, 23) (Fig. 2.1). Elle dpend de la proximit des extrmits.
Figure 2.1 Interaction entre les extrmits dune chane par effet de proximit
(22, 23).
Figure 2.2 Modes de cyclisation selon la localisation des entits ractives : (a) tte
queue, (b) tte chane, (c) chane chane.
Pour que la raction soit sous contrle diffusionnel, elle doit tre rapide
par rapport aux mouvements de la chane. I1 sagit principalement dinter-
actions physiques telles que celles donnant lieu un transfert dnergie, des
interactions donneur-accepteur ou une extinction de luminescence.
Comme ces processus sont trs rapides par rapport aux mouvements
conformationnels, ils permettent dtudier les populations conformationnel-
les, les distances moyennes entre les extrmits et la dynamique de la chane.
Ceci a t ralis pour des chanes polymriques grce lintroduction de
sondes photosensibles en bout de chane. Pour notre part nous nous intresse-
rons essentiellement au processus intramolculaire des systmes de type (a)
(Fig. 2.2) dans lesquels les extrmits de la chane sont des groupements
chromophores. Divers types de travaux ont t effectus, comprenant
notamment lobservation de bandes de transfert de charge dans les systmes
intgrant dans la mme molcule le donneur et laccepteur, la dtection de
fluorescence dexcimres, lextinction de fluorescence par transfert dnergie
ou par transfert dlectrons.
lJl ibi
NO2
1.0
TNBM
C I
S o l v a n t : CH CI3 Temp. 2 5 O
Conc. 5 x 10-3 M
.-
+ I
- avec pyrne ( 0 , 0 4 M I
g .\ avec anthracne ( O, 04M ]
Lorsque les groupes D et A sont contenus dans la mme molcule (Fig. 2.5)
on constate lapparition dune bande de transfert de charge des concen-
trations o elle est invisible pour les interactions intermolculaires ainsi quun
effet de longueur et de conformation de la chane, la bande de transfert de
charge tant la plus intense pour une chane de 3 atomes (n = I ) (Fig. 2.5).
18 Synthse des macrocycles
&x10-2
10
&H2n-O! -&NO2
NO2
-
----- nn == 2l
.............. . . . . . . . . . . ........
.......
--__-_--_ -..
..
--__ .....
figure 2.4); ceci indique que dans ce cas la molcule adopte une conformation
favorable une bonne interaction entre D et A.
I1 faut noter que les diffrentes tudes que nous venons de citer concernent
principalement des chanes relativement courtes.
2.2.2 Excimre-Exciplexe
A + hv - A*
A* + A (AA)*
excimre
- A + A + hv
A* + B - (AB)*
exciplexe
- A + B + hv
15 20 - 25
V
d
Icm-1
Figure 2.7 Formation dexcimre et dexciplexe par photoirradiation; spectre de
fluorescence dun monomre (A*) et dun exciplexe (AB)* (ou dun excimre (AA)*).
ial (bl
LOOnrn 500nm
t
-
2
-
2
10 15 20 25 30 15 20 25 30 10 15 20 25 30 10 15 20 25 O
-
i>/loOO cm-
Figure 2.9 Fluorescence des formes spares (monomre) et associes (excimre) des
dipyrnylalcanes (27).
A,nm
Figure 2.12 Spectres de fluorescence de (CH3)2N(CH2)mN(CH3)2 (TM,) et dun
compos monoamin CH3-(CH2)11-N(CH3)2 (DM,2).[Daprs A.M. Halpern et coll., J.
Am. Chem. Soc. 101, 5736, 1979(28)].
Cyclisation 23
o 5 10 15 20 25
Taiiie des cycles
im+2)
Figure 2.13 Schma du mcanisme dextinction intramolculaire des composs T,
et variation des constantes de vitesse dextinction en fonction de m. La constante de
vitesse pour TM3 est trop leve et na pas t mesure (28).
0. A C Oh d * A transfert-
d h trons
( D ~ A ;) *
transfert
hJ fluorescence
ou hg
i mission 1
Figure 2.14 Mcanismes de formation et de dsactivation des tats excits (D*, A)
et (D:, A;)* (29).
Ce type dextinction de fluorescence a t observ pour les N-carbazo-
lyl-(CH2),-ttrachlorophtalimides (n = 2, 3, 4, 7) (Fig. 2.15). Dans cette srie
lunit carbazole (D*) est Ilectro-donneur et la partie ttrachlorophtalimide
laccepteur (A).
24 Synthse des macrocycles
n = 2,3,L,7
Figure 2.15 N-carbazolyl-(CH,),-ttrachlorophtalimides (29).
-
h?
v
0.A O*,A -( Oz,A;l*
hS'
NA = Naphtalne P I = Phtalimide
n z 3 - 6,8,10,12.16, 20 n z 3-10,12,14.16
PItCH2-CH2-0t,CH*-CH~-PI
m = 1-4
Figure 2.17 Echange dlectron intramolculaire dans les radicaux anions :
NA(CH2).NA:, PI (CH2),PI; et PI-(CH,-CH,-O),-CH,- CH2P1:(30).
10.5 .
?.
10,o.
- .
7 9.5
u
-a 0
1/1
9.0.
5 e.5-
8,O .
7.5
7,o
0.5 0,6 0,7 0,8 0,9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Log ( n + l )
Figure 2.18 Variation des frquences dchange intramolculaire dlectron dans
NA(CH2),NA; en fonction de n. [Daprs M. Szwarc et coll. J. Am. G e m . Soc. 97,
3313, 1975 (30)].
26 Synthse des macrocycles
I 8.0
+ +
(3 ch
I Il+++ +++
(5 (6 (7 $ (9 (10 (12 c1h (16
]
1 #
-
I -
10 15 20 25 m
x+y = n-1
I
I O Me
Figure 2.23 Formation de monocto-esters par oxydation desters dacides gras (a).
Structure prsume de lintermdiaire ractif (b)(37a).
%Distribution
20 Me OC iCHZ lzO Me
10
O
4 6 8 10 12 14 16 18 ?O 22
Sites doxydation
18 t % Distribution
Sites doxydation
Figure 2.25 Oxydation chromique de lhexadcanolide (n = 14, voir figure 2.26) :
distribution des sites doxydation. [Daprs T. Money et coll., J. Chem. Soc., Chem.
Comm. 561, 1976 et J. Chem. Soc. Perkin I, 896, 1979(38)].
30 Synthse des macrocycles
f & 2 - 16 H33
10 O
2 C02Me
3 C16H3jC02 CH3
Intermoiculaire I 2 +3I
5 T=73 )Is
1 1
*
O 40 60 t i psl
Figure 2.28 Comparaison des dures de vie de ltat triplet de la benzophnone pour
un transfert dhydrogne intra- ou inter-molculaire.[Daprs R. Breslow., Chem. Soc.
Rev. 1, 553, 1972 (39)].
c- c- i c= c-
OH
O\H
Figure 2.29 Mcanisme de la fonctionnalisation distance par la benzophnone
ltat triplet (39).
32 Synthse des macrocycles
76 33 4
I O
i,HOAc,I2,A
ii,03
iii,KOH
4 12 16 20
Carbone fonctionnaiis
Pour les trois esters tudis (en Cl?, Clb et Czo), la distribution des sites
doxydation (voir courbe figure 2.30b) nest pas uniforme et reflte la
probabilit de cyclisation sur chaque groupe CH2. La raction nest pas trs
slective, sauf pour la chane en C I Zo 55 To de lattaque a lieu sur C i l et
environ 30% sur Clo. Jusqu la chane en C16, on observe une attaque
prfrentielle sur lavant-dernier atome de carbone.
Cette mthode de fonctionnalisation a t tendue aux strodes. Dans ce
cas, les modles montrent quil y a un nombre limit datomes dhydrogne
axiaux accessibles (Fig. 2.3 I a), et on peut sattendre une attaque slective
de certains dentre eux si le ractif est convenablement choisi. Cette
hypothse a t effectivement vrifie (39-41).
Cyclisation 33
#H8H17
H ,O,'
& "H
O
CO-(CH2),
I
H H
C6H/+COh
o=c
\CH2-CH 0 : ~
fa) Ibl
Figure 2.31 Fonctionnalisation distance dans les strodes. Positions susceptibles
d'tre fonctionnalises : cas gnral (u), n = 2 (b).
HO-' &
O'
I*
2 3*
Une attaque en C7 est aussi observe. I1 se forme une liaison C-C du type
de 2 avec le carbone C7, le traitement par Pb(0Ac)d conduit aprs hydrolyse
aux A6- et A7- cholestnols (42).
34 Synthse des macrocycles
Chacune de ces mthodes sera illustre par un exemple et nous verrons que
la combinaison des deux facteurs (slectivits chimique et gomtrique) a
permis daboutir des fonctionnalisations slectives.
Ainsi lester m-iodobenzoque du cholestanol-3 a t transform en driv
chlor I par Cl2, puis irradi ou trait par un initiateur radicalaire (Fig. 2.34).
Lattaque a lieu uniquement sur lhydrogne tertiaire en C9 ainsi quen
tmoigne la formation exclusive de 5 obtenu aprs traitement basique de
4 (46, 47).
[BHl7
CHzOH &H
-;Z
I
\O-C-O,
O& I I H - o&--~/c>Ho& -
1 2 t i k 3
& &---
CHzOAc
I
a1A;;I'
A
"'-a'
OR 4
blKOH HO,
5 6
5 6
H q C - ( C H 2 ) x C H 2 I CH21 - C 0 2 H
Y
O x + y + l = n
6
Figure 2.36 Fonctionnalisation de chanes flexibles par fixation des deux extrmits
du substrat sur le ractif rigide (52).
Cyclisation 37
Carbone fonctionnalis Yo
Ractif Substrat
CZ C, C4 CS Ca
1 2 2,7 1,7 297 93
1 3 1 02 3,6 62 34
1 4 296 1,4 22 74
7 2 4,3 0,2 13,7 81
7 3 33 0,5 5,6 42 49
7 4 49 51
Mthodes de cyclisation
Nous abordons dans cette partie ltude proprement dite dun certain
nombre de mthodes de formation de macrocycles.
3.1.1. Principe
Pour obtenir un rendement de cyclisation lev, il faut favoriser la
cyclisation aux dpens de la polycondensation.
Lide de la technique de haute dilution a t formule et applique pour
la premire fois en 1912 par P. Ruggli, pour la formation damides cycliques
(53) (Fig. 3.1).
P.9NH2 HzN
)- INHH,
O: c c= O
n= 2-7
Figure 3.1 Formation damides cycliques selon Ruggli (mthode de haute diiu-
tion) (53).
,
(CH21n
COOCH3
+
-C
4 N a --lCHZln I
-0Na
+ 2 NaOCH3
\ COOcH3 LC-ONa
A H 2 0
OH
O
O
O
La synthse dun cyclopeptide sur polymre peut tre ralise par cette
mthode (60b).
Le principe de ce procd est illustr dans la figure 3.4. La premire tape
consiste fixer lamino-acide 5 (qui doit tre trifonctionnel tels lacide
glutamique, lasparagine, la tyrosine, la srine, la cystine, etc.) sur le
polymre. A partir des fonctions amine et carboxyle de 5 les deux prcurseurs
linaires sont alors labors paralllement pour aboutir finalement aux
polypeptides ayant les amino-acides 1 et 9 en bout des deux chanes. Suivent
alors les tapes de cyclisation et de sparation du cyclopeptide du support
polymrique.
#+ ++I 1
NH
w- c+
II
NH - c
II
O
a-
NH
O
NH -:1~
O
O
3.2. DPOLYMRISATION
Le principe de cette mthode trs ancienne (61) est dobtenir des produits
cycliss partir de polymres linaires selon les mcanismes reprsents dans
la figure 3.5.
n n -
I
Fi
-c- O -0-c
O
I-I
O
c-0-O-c-
I
1 2
Figure 3.6 Monomre et dimre cycliques obtenus par dpolymrisation de polyes-
ters (61).
Mthodes de cyclisation 43
f Rendement en cycles
1 2
m=n-6 m-n- 6
2
m = 2-5,l-9
3.3.1. Principe
Un grand nombre de mthodes de cyclisation reposent sur lemploi dun
support temporaire ou permanent, et sur des ractions particulires dpen-
dant de la nature des groupes ractifs entre lesquels se fait la liaison de
fermeture. La cyclisation peut avoir lieu sur support interne (endo-support)
ou sur support externe (exo-support).
a) Endo-support
Lorsque la formation dun macrocycle sappuie sur un cycle plus petit qui
subit ensuite une extension incluant toutes les units prexistantes dans la
molcule, on peut parler dutilisation dun support interne. La raction
dinsertion dune branche latrale dans le cycle en est un exemple (Fig. 3.8a).
De mme, la raction G ZIP B repose sur une expansion par glissement le
long dune chane latrale (Fig. 3.8b).
Figure 3.8 Extension de cycle au moyen dun support interne (a) ou de supports
internes successifs (b).
Figure 3.9 Formation dun grand cycle par coupure dune liaison dun systme
bicyclique.
Mthodes de cyclisation 45
b) EXO-SUPPO~~
La raction de cyclisation peut utiliser un centre ou groupe temporaire,
ionique ou molculaire, servant de support sur lequel le macrocycle est mis
en place, et qui est limin ultrieurement.
Les cations mtalliques sont, de loin, les supports les plus anciens et les
plus rpandus. Le processus peut avoir lieu en une seule tape o assemblage
et connexion des lments se font en mme temps autour de lion (Fig. 3.10a),
ou en plusieurs tapes, lorsque la mise en place dun type dlment est suivie
du pontage par un autre (Fig. 3.10b).
...:-
--\> n
Figure 3.11 Schma de cyclisation avec support externe : le support---- est appel
externe car il est limin en fin de synthse et nest pas incorpor dans le produit final.
a) Raction ((Zip.Transamidation
La raction <( Zip n, qui aboutit linsertion dune branche latrale dans
un cycle (Fig. 3.8b), utilise la transamidation unidirectionnelle (Fig. 3.13),
mise au point sur les composs linaires, et qui permet de transformer un
amide tertiaire en amide secondaire (63).
(cNH
Hzlm\Jo
l I C H 2 j n /NH
I
(CH21n
I
NH2
H O
, "I - N D
Ts
4 O
N O 0
kana
I-"
5
xH R=H R=H
48 Synthse des macrocycles
R
3 IR-H 1
Figure 3.16 Mcanisme propos pour lextension dun cycle 13 atomes en cycle
21 atomes. [Daprs M. Hesse et coll., Helv. Chim.Acta 61, 1342, 1978 (65b)l.
formation des grands cycles, voque plus haut, le droulement des ractions
est identique (insertion successive de tous les fragments).
Le passage du cycle 13 atomes aux cycles 21, 33 ou 53 chanons se
droule comme louverture dune fermeture clair (zip fastener en anglais) ce
qui a suggr le nom ZIP pour ce type de raction(63).
Cette mthode dextension de cycle a t applique un driv barbitu-
rique (66). Ce dernier, 7, possdant une chane latrale azaheptylamine, a t
obtenu par la suite de ractions dcrites dans la figure 3.17.
7
6 5
KF /DMF/lB-C-6
I OH
H3[
8 . R:H
Figure 3.17 Extension de cycle dun driv de lacide barbiturique par la mthode
a zip )) (66).
Figure 3.18 Obtention dun cycle m +n par formation dun systme bicyclique puis
rupture dune liaison.
CLY2R X-(CH~)~-COZR
X = halogne
7)Cyciisation d e Dieckmann
ZIOcarboxyiation
n = 2-5
R-CO-NK
R-CO-NK
1
I +
Br-CH2,
Br-[ H2/ H2)n
2
- Br R-CO-N ,CH\
R-CO-N
3
I iCH2)n -HN /CH2
I
HN\CH
\
(CH21n
7 n = l ou2 6 5
Figure 3.20 Synthse de diamines cycliques par rupture dune liaison N-N dun
compos bicyclique intermdiaire. Cette mthode est bien adapte la formation de
cycles moyens (68).
cycliques se fait selon le schma donn dans la figure 3.21, dans lequel E est
un groupe lectrongatif.
Figure 3.21 Synthse de lactones macrocycliques par rupture dune liaison C-C dun
compos bicyclique intermdiaire.
S02Ph
6 5 4
S02Ph
10 9
Figure 3.22 Synthese du dihydroambrettolide 6a et de Iexaltolide 10 partir de
phnylsulfonylctones (69).
52 Synthse des macrocycles
5 R; R2z H 6
7 R ~ - R Z =- C H = CH - C H = CH - 8
n = 4-6.10
' H 2 c m C O C 2 H ~ R N H ~ / H @ ,A * IH2Cln
Qo I
I
2 R
n = 4-6,lO
0,(H2Cln
-
W N O
R = e , H 3 C a Rdt 25-75'/0 3
k
n = 4-6,IO
3 n = 7.8.10.12
Figure 3.25 Synthse de ttractones macrocycliques par rupture de deux liaisons
C = C (72).
54 Synthse des macrocycles
conduit aux composes 2; traits par FeCI3 dans le DMF, les produits 2
donnent les ttractones 3 avec des rendements satisfaisants (33-47 YO).Les
mtaux de transition tels que Cu", Ni", Co" sont complexs par ces
ttractones.
Ractif
Produit Armature
provisoire
Figure 3.26 Reprsentation schmatique de l'emploi de (( moules chimiques D.
R'
Distannoxane Si lazane Siladi thiane
a
aux deux extrmits. Le premier intermdiaire peut tre cyclique ou , dans
certains cas, ouvert (Fig. 3.28).
i_l> - zx- ou GX
Figure 3.28 Possibilits de raction dun cycle mtallodique.
A Y a . III \m
\
___--
Al A \
O0 AB AB
OABAB
lai i bl
Figure 3.30 Cyclisations transannulaire et diagonale provoques par la dsactivation
du premier site ractionnel (a); cyclisation latrale favorise par lactivation du site
ractionnel (b).
56 Synthse des macrocycles
C H2- CH,2
O/
2 Bu2SnO+ 2HO-CH2CH2-0H ------+ Bu2Sn
I 9
%Bu2
\ I
Cb-CHz /O
//O 7
2 O=C=N-ICH2),-N= C=O
/
2 3
CKO
c
u
0-0
i
2 ~
c
n
cocl
U B u
o COCI ~
- ~iiactones
Tetra lactones
n
ClOC C O C l = ClOC - [CH21n - COCI
0- O = O-CH2-CH2-0
2
Figure 3.33 Formation de ttralactones partir de monostannoxanes (a) et mca-
nisme possible (b) (76a).
1 2 3
Ces tudes ninfirment pas lensemble des rsultats dcrits plus haut (si ce
nest certains mcanismes postuls) car le distannoxane peut tre considr
comme une forme limite de 2. La structure dimre 2 permet cependant de
mieux expliquer certains rsultats; elle montre en effet plus clairement
ltroite interdpendance des quatre liaisons Sn-O.
La condensation dun distannoxane avec un anhydride damino-acide
chiral ( 2 a ou 2b, Fig. 3.35) a permis dobtenir des structures chirales ttra-
lactoniques 3a ou 3b(77a) ayant tous deux la configuration syn. Le compos
anti 4 a aussi t obtenu en traitant le distannoxane I successivement par 1
quivalent d e 2a et 1 quivalent d e 26. La formation exclusive d e 3 est
explique par le fait que lattaque des molcules danhydride seffectue de
part et dautre des deux sites stannoxane pour des raisons striques (loigne-
ment maximum des groupes volumineux) (77b). Le mme argument permet
dexpliquer la formation en deux tapes de 4. Lintermdiaire dimrique 5,
sur lequel sappuie linterprtation des orientations relatives des chanes, est
donn dans la figure 3.35.
3 /dl 4
lbl
O ,c HZCH2,0
f \
%Bu2 -t
t
1 2 , n=l
3 , n=2
4 , n-3
5 ,n = 4
6 , n-5
2 no/. 3 12% 4 n
5 6.1% 6 2.4%
Figure 3.36 Synthses de rotolactones partir de propiolactone et de distan-
noxane (78).
Id
I
+ [Bu2% I OCHp C H z O i ]
2
0
Trit-NH NHTrit
En t robac ti ne
[4
\
[ c H ~ nI
I
R - \N N/cpo
7. R: Ph CH2 R CH
C~H
,< \R
4, R=Et
3, R: PhCH2
5,R = E t
CHZ-CH~
\
, S- CH2
O* I5
F
s,[IO
I
O+ /[*O
1 2 s, CH+H~;
n:3,5,7,8 3
Dans le cas des amino-boranes, le bore sert en outre dagent activant (82).
Ce rle intervient au niveau de ltape (d) du schma ractionnel dcrit dans
la figure 3.40. Cette mthode fournit une voie daccs particulirement simple
aux alcalodes macrocycliques drivs de la spermidine. Les composs I , 3,
4 ont t obtenus avec un rendement global denviron 40 YO.Lalcalode 2 est
form par irradiation de I.
62 Synthse des macrocycles
t
Ph I , R = PhCH = CHCO Clacinnine
/-t!iA 2 , R = PhCH L CHCO Claliocinnine
4 , R: PhCO Celabenzine
a) Principe
La synthse dun ligand macrocyclique, en prsence dun cation mtalli-
que, a t utilise pour la formation de nombreux macrocycles. La prsence
du mtal induit la mise en place des ractifs dans des positions telles que la
macrocyclisation est trs favorise. Le vocable anglais template effect illustre
bien ce processus.
Ce type de mthode prsente des avantages et des inconvnients. Un des
avantages est laugmentation du rendement, par suite dune suppression
partielle ou totale des ractions concurrentes, polymrisation ou formation
de produits non cycliques. Un autre avantage est la possibilit dune
cyclisation slective : par le choix dun ion mtallique appropri, on peut
privilgier la formation dun certain macrocycle. Cependant, un des incon-
vnients est que le compos macrocyclique est gnralement coordin lion
mtallique et quil est parfois difficile de les sparer. En outre, ces mthodes
sont souvent spcifiques dun ion mtallique et ne peuvent pas tre gnra-
lises. Malgr ces limites, elles se sont rvles trs utiles.
Deux types de processus peuvent tre envisags :
- les molcules sassemblent et se lient simultanment autour du cation
NIJ-N
ibl L -
CN
Figure 3.41 Cyclisation sur support mtallique partir dun seul lment structural
et en une tape (a); synthse de la phthalocyanine (b).
Figure 3.42 Quelques exemples des multiples possibilits de cyclisation sur support
mtallique partir de plusieurs lments structuraux.
Ibl -Ethanol
MiCH3COO 12
(Actone - DMF 1
i M=Zn,Cd )
H3C'C
aN.,*
\
*,*'ND
.\
II
S.,'
j
:M:.I
5
II
/
+ 2CH3COOH
Figure 3.45 Formation d'un macrocycle par une double S-alkylation l'aide d'un
driv dibrom (a); synthse de la bis (benznethiazoline) 3 et formation des
complexes 4 (b)(84c).
suffisant pour ragir avec les halognures dalkyle (Fig. 3.46); laddition dun
compos dibrom permet lobtention dun complexe macrocyclique.
4
12
CH3 CH3
3 R = - N = N G ,
n n
NH2 NH2
ii + 2
1"
c-c
IlII -I I c-
N
e
M
N
A l
Figure 3.49 Condensation [2+2] par coordination latrale du groupe NH2 dans
lintermdiaire 3 de la figure 3.48; X = htroatomes (O, N, S).
Prcisons que leffet du cation peut sexercer sur les divers intermdiaires
mentionns dans la figure 3.48.
Mthodes de cyclisation 69
(O"' 1
toNH2
+ -+
H2N
O>
O
H2N 1
3
\
4 , BaZ+
iJ l
Me Jw<
\
Me
X = NH,m =n = 2 2 , 2 , 2 - Ng
X = N H , m = 3 , n = , 3,2,3-N5
(61
X=O.m=Z,n=Zi 2,2,2 - N & ,
L3
Rdt
65 %
66%
57%
3 4
Figure 3.59 Ligand ayant une superstructure (a) et synthse de ce type de com-
pos (b). Les substituants ther vinylique dans 3 sont obtenus par mthylation du
prcurseur dicarbonyl synthtis selon la mthode de Jager (voir un exemple
figure 3.44). Pour 4 utilis dans la figure 3.60 R=(CH,),, R = C H , (94,95).
Mthodes de cyclisation 75
de laboratoires qui portent depuis vingt ans leurs efforts vers lobtention de
complexants de ce type. Plus rcemment une sophistication nouvelle a t
introduite par la ralisation ddifices plus complexes (Fig. 3.59a) dans
lesquels le mtal complex sert de point dancrage des petites molcules
( 0 2 , CO, etc.) afin de les activer (94,95).
HCllg1,Zn
IZn Cl&
CH3CN
L,Co(Ul
Figure 3.62 Encastrement de deux ligands (dpp) autour du cation Cu(1) (98, 99).
Cu [ CH3CN ;1
HO
7 2
- N
3 4 5
C -0
LJ
=
C
>+( O
Figure 3.65 Raction de mtathse des olfines.
1
2 3 3
Figure 3.66 Mtathse intermolculaire de cycloolfines (101, 102).
Mthodes de cyclisation 79
Q=P
Figure 3.67 Raction de mtathse intramolculaire dun dine macrocyclique ayant
subi une torsion de 1800 (101, 102).
O1
. u 111
u u
2 1
360 E
L
-
Ill 5
Figure 3.68 Types de composs obtenus suivant le degr de torsion du cycle 3 soumis
la mtathse : bande de Mobius (4), catnane (51, nectinodane (6).
a) Condensation ttrapyrrolique
0NH
HC02H
O2
voie I
HCHOl
voie II 4 Porphine
Rdt en
Pyrrole Aldhyde
porphyrine YO
Pyrrole Formaldhyde < 1
<< n-Butyraldhyde 5,5
<< n-Laurylaldhyde 3
<< Benzaldhyde 23,5
<( p-Chlorobenzaldhyde 19,5
<< p- Mthoxybenzaldhyde 22,5
<< p-Nitrobenzaldhyde 7
Dimthyl-3, 4 pyrrole Benzaldhyde 3
Dimthyl-3, 4 pyrrole Formaldhyde 773
Diphnyl-3, 4 pyrrole Formaldhyde 20
~ ~
-6H H2
Les rendements les plus levs sont obtenus dans les xylnes et lthyl-
benzne, en labsence de catalyseur et des tempratures modres.
R
\CH-CH y
I \
RO-CH CH-OR A R-CH = CH-OR
I I 1
2 OCH~OCH~ R=C2H5, nCbH9,CH (CH312
R= C2H5
I
CO2CH2 Cg Hg
R
3 4 R 5
Rdt (3-5) 35-5Z0/0
R R
R R
1-7
Pvrrole Rdt Yo
I R = C~HS R = CH,CO 96
2 R = CHT R CHjCO 64
3 R = CH3 R = COGHs 92
4 R = CH, R = COGHI7 52
5 R=Ph R = C02C2Hs 86
6 R = R = C H 3 16
7 R R = C,H, 65
(Daprs E. Legoff et coll., Tetrahedron Letters 1469, 1977.)
3.4.2 Thiaporphyrines
Des analogues de porphyrine incorporant des cycles thiophne ont t
synthtiss. Ainsi la condensation dun thiophne diformyl avec un diacide
tripyrannique conduit au driv monothiophnique (1 09) (Fig. 3.75).
I 1 l I
R R R R
R: CH3
R= C2H5
Figure 3.75 Synthse de monothiaporphyrines (Rdt = 12 %) (109).
XH Cu Ci,NH4Ci
a
Ar OH HCI
EtOH, Mqi01
OH
H2S,MeOHL -
Ag OAc, Na OMe Ar
H
OH OH [ O 1 H+
A - Ar
HBr ~
a) Sous-units pyrrole
MeQMe
Me \ I Me
Me Me
X.
X
/
b) Sous-units furanne
Les ttraoxaquatrnes constituent la classe de composs la plus nom-
breuse des macrocycles renfermant les cycles furanne. Le compos
16 chanons a t synthtis par condensation du furanne et d'une dialkylac-
tone, catalyse par un acide (Fig. 3.80). Les rendements sont en gnral
faibles, par suite de la formation prdominante de polymres ( I 17). Ils ont
t amliors depuis, grce l'utilisation d'ion mtallique servant apparem-
ment de support externe (voir ci-aprs). De nombreux intermdiaires peuvent
tre isols et transforms, dans certains cas, en systme macrocyclique, par
traitement en milieu acide (1 13).
a:
/
p
+ RzCO
4
-*
W \ A -
:
5
R
G
/ O /
R
R
\ I
- \ I
R
R R
Figure 3.80 Synthse de ttraoxaquatrnes et intermdiaires isolables (1 13, 117).
Mthodes de cyclisation 87
c) Sous-units thiophne
Un grand nombre de macrocycles de cette classe ont t prpars.
La formation des ttrathiaquatrnes exige, pour la raction de Ihtro-
cycle avec lactone (Fig. 3.8 I), des conditions ractionnelles plus nergiques
(acide sulfurique 72 %) que dans le cas des quivalents pyrroliques et
furanniques; les rendements sont faibles (121).
Me Me
\ /
tie Me
Figure 3.81 Synthse dun ttrathiaquatrne (121).
Me Me Me Me HO R
Li
Me
HO R
R :H
R=Me
Figure 3.82 Synthse de ttrathiaquatrnes par condensation dun driv dilithi
avec un compos diacyl (122).
R d t = 16%
Figure 3.83 Synthse dun macrocycle silathiophnique (1 23).
1
R-CgHs , R'= H
Figure 3.84 Macrocycle obtenu par condensation du rsorcinol avec le benzald-
hyde (125).
go
80
-z 70
50
d LO
a
30
*
M
10
O 1 2 3 1 5 6 7 8 9 1 0 10
Tempsi heums 1
hi- Re
'
/
1 Id1
Re /
Re
Rd
llbl
/ Ra Re
Figure 3.86 Stroisomres macrocycliques : (a) produit cintique, (b) produit ther-
modynamique. Ra = Ar, Re = H; par souci de clart, les substituants OR' sont
symboliss par un trait (125).
90 Synthse des macrocycles
R 0 OH HO 0 R
OH
OH HO
OH
O
R
n
K
R
R
Figure 3.88 Structure aux rayons X du p.tert.butylcalix [8] arne. [Daprs G.D.
Andreetti et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 533, 1981 (128a)l (Noter que la
structure est celle de Iocta-actate).
Figure 3.89 Structure aux rayons X du clathrate p-tert.butylcalix [4] arne : Tolune
[Daprs G.D. Andreetti et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1005, 1979 (l28b)l. Nous
remercions le Professeur Andreetti qui nous a procur cette figure.
92 Synthse des macrocycles
Me0 OMe
Me0
Me O
OMe
Me O OMe
/ aJ ibJ
Figure 3.90 Trimre (a) et ttramre (6) obtenus par condensation du vratrol et du
formaldhyde, ou de lalcool dimthoxy-3,4 benzylique (129b, 130a).
OCH3
OCH3
OCH3
I b)
e) Cavitants
Le nom de cavitant a t propos par Cram pour des composs organiques
synthtiques qui contiennent des cavits imposes, assez grandes pour loger
des petites molcules ou des ions. Dans ces composs la cavit prexiste
la complexation dun substrat, ce qui nest pas le cas pour les thers-
couronnes ni dans une certaine mesure pour les cryptants. Dans ces deux
classes, ltat libre, la cavit est plus ou moins occupe par le ligand
lui-mme. La cavit ne se forme pleinement que lors de la complexation du
substrat par une rorganisation conformationnelle.
Le compos de duplication du cyclotrivratrylne que nous venons de voir,
la famille des sphrants que nous voquerons plus loin, sont des modles de
cavitants car leurs cavits sont organises en cours de synthse et non lors
de la complexation. Ne rentrent pas dans la classe des cavitants les calixa-
rnes dont la mobilit conformationnelle est trop grande. Cependant certains
dentre eux servent de produits de dpart pour de nouveaux types de cavitants
synthtiss par Cram et coll. (133).
R
R
H--! 2
R R
1, R=H 3, R = H
2, R = B r 4 , R=Br
5,R = CO2 CH3
Figure 3.93 Formation des cavitants 3 - 5 partir de I - 2 ( 1 33).
Mthodes de cyclisation 95
Ainsi (Fig. 3.93) en traitant le compos I , dcrit par Hogberg (125), par
BrCHzCl en milieu basique on obtient le cavitant 3. Le compos 4 est
synthtis de faon analogue partir de 2, il peut tre transform facilement
en 5.
Les modles molculaires et les spectres RMN montrent que les
contraintes conformationnelles imposent aux cavitants 3-5la forme dun bol
support par une base forme de 4 groupes mthyle (134).
Trait par 4 quivalents de dichloro-2,3 diaza- 1,4 naphtalne et un excs
de potasse dans le dimthylformamide, le compos I a conduit au cavitant
en forme de vase 6 (Fig. 3.94), qui peut exister sous la forme (( compacte ))
6a ou (( allonge )) 66. Ce nouveau cavitant 6 est uniquement sous forme 6a
25 OC et au-dessus et exclusivement sous forme 66 - 100 OC et au-
dessous ( I 33, 134). *-
Daprs le modle molculaire de 6a la cavit est assez grande pour
contenir une molcule de paracyclophane [2,2] ou 12 molcules deau.
dial 6/bi
Figure 3.94 Structure compacte (a) ou allonge (b) dun cavitant (133, 134).
Et CI
1 2
fl Sphrants
CH3
CH3
2 , R:X= H 5,M = Li , X = F e c i 4
3,R = H , X = B r 6, M = L i , X = CI
4 , R:CH3, X:Br
Figure 3.97 Structures aux rayons X du sphrant 1 et de son complexe avec le cation
Li [Daprs D. Cram et coll., J. Am. Chem. Soc., 103, 5594, 1981 (136)l.
La chimie des sphrants sest largement diversifie (Fig. 3.98) par Iintro-
duction dans le systme macrocyclique dunits anisyle et dures cycliques 1,
ainsi que par la synthse dhmi-sphrants, 2, 3 (137).
98 Synthse des macrocycles
Me
1 2 3
(I :
Mthode V
Mthode W
-0
+():I:]",() 2 NaCl + 2 H20
Mthode X
MthodeY
(3 :ycl + 2 Na OH -
) ( ~ ~ ~ ~ ~ ) ~ 2 NaCl + 2H20
(4
Figure 3.99 Modes de formation d'thers-couronnes (139).
Mthodes de cyclisation 99
Figure 3.104 Utilisation du soufre comme support temporaire dans la synthse des
cyclophanes (143).
Mthodes de cyclisatioa 101
f [C"218\
Ph2 Sn SnPh2
i CH 2 18
'N
HO2 CH 2c' "' N j
CHZ COZH
Les points dancrage sont surtout les atomes dazote et de carbone. Le nom
de Lariat a t propos pour ce type de ligand (147).
OH r.L",.Ph
LACOZne
H
L-Proline
&-a;
O-
NHMe
-ephedrine
Me Me
/d 1 Ib I
R' O
H'
Ph Ph
2.3 : 2',3'- a a - DO -3 2.3 Z 3 - a a - 0 0 - 5
I
Xs
Ts p - Tosyle
Ph
Figure 3.112 Synthse des macrocycles DD-4 (a) et DD-3 (b) partir du benzyli-
dne-glucopyranoside 1 et du ditosylate du dithylneglycol 2b (154).
Mthodes de cyclisation 105
I al
HiPl
( R I - I HCIOi, ( S I - 7 HCIO,,
0-3 0-6
X = CONMe2
lbi xLoR
x OR'
YnoY Y /QLy
7 X=COOH,R=R=H 2/aI Y = I 2 / d I Y = CH2r
? / a ) X = COOEt,R=R=H ZlbI Y = OTs
T/b I X = CONMe?.R=R'= H Z l C l Y =OCH?CH2I
Ilr I X = CONMe;, R: R'z T I
I l d l X: CONHMe,R=R'=H
I /el X = CONHMe, R: R = TI
I I f l X - CONMe2,R=H, R = l C H ~ 1 2 0 l C H 2 l ~ 1
I /gI X = CONMe2. R = R'= (CH2I20l CHZ l 2 I
(cl
C o l
"1
X 17;
COJ
3 l a l X = CONMe2
31bl X = CONHMe
3 / c l X - COOH
3 l d l X= C O C l
31fl X: CONln-Bu12 7 / a l X =CONMe2
3/91 X = H 7 / b l X = COOH
4 / a l X = CH2NMe2
4 ( b l X = CH20H
4 f c I X = CH20Ts
4 / d I X = CHZCN
& / e l X = CH2COOH
8 / a I X = CONMe2
6 l b l X = COOH
f r l X = COOMe
108 Synthse des macrocycles
Des composs du mme type, prpars par cette mthode, ont t transforms
en thers-couronnes portant une fonction acide et un groupe amide longue
chane alkyle (158) (Fig. 3.1 15).
n 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
% 40 1 15 5 4 3 2 2 1 1
(ces oligomres cycliques tant non marqus); chacune de ces expriences est
conduite en prsence dun seul de ces cycles. Ces diffrents macrocycles, non
deutris, sont intgrs (par transformation en ion oxonium) dans le cours
gnral de la raction. La nature des produits obtenus, leur degr de
deutriation, permettent de suivre de faon prcise le cheminement de la
raction.
Par une analyse rigoureuse, lvolution en fonction du temps de toutes ces
ractions a permis de tirer les conclusions suivantes (Fig. 3.1 16) :
8 8
(ai X O ~ X=-BF
3
- le cycle form peut voluer d'un grand nombre de manires (Fig. 3.1 18).
On voit que les voies 1 et 11 conduisent au trimre, les voies 5, 7, 8, 10, 1 1
au dioxanne. Ainsi s'explique la formation de ces deux produits qui ne sont
pas obtenus directement, comme nous l'avons signal plus haut. Le dioxanne,
produit thermodynamiquement le plus stable, se forme en abondance car il
est l'ultime compos des cycles de dgradation. I1 se forme enfin des
macrocycles de diffrentes tailles.
16
I E
Er
0-
AH A'
A- M'
COJ
Figure 3.120 Synthse de la benzo-18-couronne-6 en prsence de cation mtallique
(160, 161).
Mthodes de cyclisation 113
L
kl,
Sr
500 -
200 .
100 .
50 .
20 -
10 .
5-
2 -
1 I *
114 Synthse des macrocycles
MOH OPO>
ioxanne. reflux- Co
fa1
40 ~ Na+
30 ~
20 .
10 -
-
Figure 3.122 Synthse de la couronne [15-05] en prsence dhydroxydes de cations
alcalins (a) et effet du cation mtallique sur le rendement de la raction (b). [Daprs
A.J. Rest et coll., Znorg. Chim.Acta 45, L5, 1980) (162)l.
Figure 3.123 Paire dions intermdiaire dans la formation de la couronne [15-05] (voir
Fig. 3.122) (162).
r O H Ci-,
O 0 &
3 A,Dioxanne
12-couronne-4 + 24-couronne-8
L O H CL
M Li, Na ; B = OH , OMe ,H
(Daprs A.J. Rest et coll., Inorg. Chim. Acta 53, L 175, 1981.)
Les rsultats (Tableau 3.7) montrent que, dans ce cas galement, la nature
du cation est importante : lemploi du sodium favorise le compos
24 chanons, car il est trop gros pour la cavit du [12-04]. De plus, la nature
de la base joue galement un rle dans la distribution des produits de la
raction.
Exaltolide Am brettoiide
Les produits les plus importants sont cependant les antibiotiques macrocy-
cliques, lactoniques ou polylactoniques : picromycine (le premier isol),
rythromycine, magnamycine, nonactine (ttralactone), valinomycine (cyclo-
depsipeptide), carpane (dilactone).
En raison de leur intrt biologique, de nombreuses mthodes de synthse
ont t labores. Nous ne commenterons pas ici la difficile dification du
squelette acyclique mais nous nous intresserons uniquement aux diffrentes
mthodes de macrocyclisation.
Figure 3.127
lb) c*,-ci
Synthse de lactone partir dacide o-halogn ou o-hydroxyl.
I18 Synthse des macrocycles
(OC-O-C-R
II II
O O O
I 2
II
ccolII
O
oQ
I I
O 3 4
O I x-
5
a) Etude cintique
Nous avons dj signal (cf. 5 1.1) les travaux de G. Illuminati et coll. qui
ont effectu une tude quantitative de la lactonisation des acides w-bromoal-
canoques par les bases fortes, dans le dimthylsulfoxyde (DMSO) aqueux
99 Yo (9). Ils ont dtermin les constantes de vitesse intramolculaire, k,,,,,,
pour un nombre de chanons n = 3 16, 18 et 24, ainsi que la constante de
vitesse intermolculaire k,,,,, de la raction du butanoate de potassium avec
le bromure de butyle. Les molarits effectives EM, k,ni,a/kinter,
mesure absolue
de la tendance des substrats bifonctionnels la fermeture du cycle, ont ainsi
t obtenues. (voir la figure 1.8 et le tableau 1.2).
b) Double lactonisation
Un compos macrocyclique, 4, de type [32-08] a t obtenu par raction
du dibromo-ester 2 avec le sel de potassium du diacide 3 dans le D M F
Mthodes de cyclisation 119
e) Effet Csium
La cyclisation d o-halocarboxylates de csium (Fig. 3.130) a t effectue,
dans le dimthylformamide, partir d o-haloacides de longueur de chane
variable, en prsence de carbonate de csium sec (166). La raction conduit
u n mlange de monomre (macrolide 2) et de dimre (dilide 3 ) .
laIn-4, X - I [e)n=lO,X:I
(61 n= 5 , X.: Br ( f ) n = 11, X = I
( c ) n - 6 , X:Br /91n=12,X=I
(d)n:9, X=I
(Daprs R.M. Kellog et coll., J. Am. Chem. Soc. 103, 5183, 1981.)
Figure 3.131 Ion triple postul pour expliquer la ractivit des o-halocarboxylates
de csium (166).
Mthodes de cyclisation 121
Rendements %
2i 3i
Carbonates : - -
54 10
67 9
68 12
80 12
53 6
64 8
- -
- -
- -
Solvants (en prsence
de Cs2C03) DMF 12 18
DME 47 28
THF 30 8
DMSO 35 40
NMP* 29 15
HMPTA II 2
* NMP : N-mthyl-pyrrolidone.
(Daprs R.M. Kellog et coll., J. Am. Chern. Soc. 103, 5183, 1981.)
csium qui donne des ractions plus compltes et plus propres, le dim-
thylformamide tant le meilleur des solvants examins (Tableau 3.9).
Diffrentes hypothses expliquant lefficacit particulire des sels de
csium ont t avances, notamment laugmentation de ractivit de lanion
carboxylate associ au gros cation C s + (diminution de linteraction cation-
anion). Plus sduisante est lhypothse qui postule la formation dun ion triple
(Fig. 3.131).
Le cation Cs+ est, dune part, li au carboxylate, et dautre part, il exerce
une assistance lectrophile sur le groupe partant. Dans cette hypothse, on
admet que les groupes ractifs sont amens proximit, ce qui explique les
hauts rendements en macrocycles. Leffet csium a t largement discut dans
plusieurs articles (8, 166, 167).
HO
FId?L 1
1c02h
2
1 I b ),IC )
c--
4 C02H
3
( a ) [ c 6 % s ) 2 , hd, C6H12
Ibl CH3SO2CI,( C Z H ~ I ~ iCzH5)2
N, O, CH2C12
I C ) Na2 C4,H20
Id) Cs2CO3. DMF, 4 O o C , 24h.
la I.lb I
P
HO O
CH30 0
1 2
ic I . ld l
/el,ifI
c--
CH30 CH30
4 3
e) Carboxylate de ttraalkylammonium
Le compos 2 obtenu par lectro-rduction de la pyrrolidone-2, en
prsence de sel dammonium quaternaire est une base trs efficace: elle
permet dobtenir avec de bons rendements des lactones macrocycliques (1 68)
(Fig. 3.134).
3 4
Rdt% (4+5)
2 ( b l , R- BU
66
a) Double activation
Un ensemble de ractions de formation desters, de peptides, etc., effec-
tues dans des conditions douces, appartiennent la catgorie des
(( condensations par oxydation-rduction . Un ractif particulirement
commode pour ce type de condensation avec limination deau est le mlange
triphnylphosphine/disulfure de dipyridyle.2,2 (ractif de Mukaiyama). La
triphnylphosphine, par fixation de loxygne de leau, est oxyde en oxyde
124 Synthse des macrocycles
1 2 3 4
>>
13
14
76
79
66
68
26
28
7
6
z.
0
3
14 >) 16 88 80 32 5
(Daprs E.J. Corey et coll., J. Am. Chem. Soc. 96, 5614, 1974.)
126 Synthse des macrocycles
1)DSDP-Ph3P
COOCHzCsHs
R
R = COO CHZCgHg
R- H
HO %COOH
7, R - CH2CgHs R: CICH313
8 , R=R=H
1
Figure 3.140 Synthse de la nonactine (174, 175).
128 Synthse des macrocycles
composs 6 et 6 qui sont coupls comme plus haut pour donner 7 qui est
dprotg pour conduire au prcurseur ttramrique 8.
Le ractif de Mukaiyama, en prsence de perchlorate dargent, est utilis
pour la dernire tape de cyclisation en macrolide. Cest sur Io-hydroxythio-
carboxylate de S-(pyridyle-2) que largent exerce son action de support
mtallique (Fig. 3.141a), cet effet est illustr dans la figure 3.141b.
J 2
as os,P1
HI
(CgHg)3PO
/CIOl
+
HO
B
iC&NSl2 AgClOL+ iC6Hgl3 PO +
0 3
1,X=NCH3,R=H 5 6 7, R = CH3 , R= H
2,X=O, R=H b,R=CH3, R=~-CLHH~
3,X.S. R=H 9, R = i - C 3 H , ,R D t - CqHg
4,X.S. R=N02
(bl
/tH3 fH3
S-)[ [N&,P,
\
11
CHp
1 R=OH 3
2 R=SClCH3I3
HO-ICHZIn-COzH +
CHE CIz, reflux
l l d J n =10
/ b J n =il
/ ci n =14
2 3 4
n Lactone Dilactone
3 4
10 73 (32)* 25 (23)*
11 99 (72)* < 1 (16)*
14 quant. (92)* O (trace)*
/ a l n= 14 / a l 99%
Iblo=ll f b ) 85%
+
La lactonisation de lacide ( R ) - ( )-ricinladique (Fig. 3.148) par cette
mthode conduit la ( R ) - (+)-lactone sans pimrisation.
G H C I CHZCHzCI, r e f l u x /
dTHP & ~THP ;/
2 91 %
..
ACO H-THF-Hz0
*
50-60C
?H
*
f , M e a M e . P h C H Z E t j N CI-
CICHZCHz C I , r e f l u x
OH iH OH H;
3
6 75%
5 4%
Une vaste revue sur la chimie des sels donium a t publie (187).
I R2 Sn O
- H20 /---y
n c , O - H
(CH2in +O OH * cot:
lCH2)n
L i/
O SnRZ bSnR2
lbl IC I
R=n-Bu,CgHIl
Ph - N-N R-N-N
II -
H-C (
1 \1
HN O-C-R
/k 3/J) 3ibt
R-N-N - Ph-N-N
OC
I
CO
4ial I Lib1
R
G k H H -ao
Figure 3.154 Synthse de lexaltolide selon la mthode de la figure 3.153 (190).
O Cl +,Me
HO-tCHz ),-COOH - Me
Collidine
I
R"-N=C =N-R"
R-CO2H + R'OH R-COzR'
4-dimethylaminopyridine
I DMAP)
R"= Cyclohexyie
u i
R-N= C=N-R~ -RNH-C = N-A.
L
ibl t OH
OH
o/c\ J
q/c l
O
i) Activation inverse
Contrairement aux exemples prcdents, la fonction hydroxyle est active
et le groupe carboxylate agit comme nuclophile. La raction de
lhydroxy-acide avec Iazodicarboxylate dithylique et la triphnylphosphine,
temprature ordinaire, provoque la cyclisation par lintermdiaire dun
carboxylate dalcoxyphosphonium (Fig. 3.158). I1 sagit ici dune activation
inverse (194).
@I ----- ;yoTq OH
B
11Pb(OCCH3 1 4 ,
21 H+
3
OH
-ol;to
1 2
est alors trait par un acide de Lewis (par exemple le triflate de dipropyl-
boryle).
2 / a l n:11.72%
3 la-c, f I 4la)
1-5(a)n-10
EtSyl C H 2 I n - OH (b)":ll
( c l n =14
O
ldIn=S
5 la-el leln=6
lfln.7
3. R = H
H
+ autres oligomres
Ik5
Diolide et polymres
suprieurs
fi + Thiolatedepotassium
-couronn
a) Les rendements en 'Yo ont t dtermins par GLC; les valeurs ( ) sont les rendements en produits isols.
I
b) Les expriences de cette srie ont t conduites en prsence de 19-couronne-6.
c) Les expriences de cette srie ont t conduites en absence de 19-couronne-6.
d) D.M. : dilution moyenne.
H.D : haute dilution.
(D'aprs W.H. Rastetter et coll., J. Org.Chem. 46, 3209, 1981.)
Mthodes de cyclisation 143
a) Transladonisation
La translactonisation est un processus rversible (Fig. 3.164), en catalyse
acide ou basique, et devrait conduire au produit thermodynamique; elle
permet donc dobtenir des informations prcises sur les stabilits relatives des
lactones de tailles diffrentes et conduit, suivant les cas, une expansion ou
une contraction de cycle (200).
CO-O
I
(CIx-C-
\ 4
c
IO-\
(CIX ICIy
I
(C )y
I
OH
C
O
H
la) 161
Figure 3.164 Raction de translactonisation (200).
OR
I, X COOH 3, R = H
2, X= CH2OH
4,X=COlCH2130SiMe2tBu OR
5, X = CH(OH)(CH2l,OH 6,RH:
7, n:5
9,n=4 -
- 8.n.5
IO,n=4
GOH 15
b) Oligornrisation
Nous avons dj voqu plusieurs mthodes qui, par une polymrisation
contrle, conduisent des macrocycles (Shanzer (78) et Dale (1 59)). Une
autre mthode utilisant une oxalactone bicyclique a t dcrite (201); cette
raction a t effectue soit sur le mlange racmique, soit sur une oxalactone
3 optiquement active (Fig. 3.169).
+
La ( )-(1 R,5R)-dioxa-6,8 bicyclo [3,2,1] octanone-7, 3 a t prpare selon
le schma de la figure 3.169 : - rsolution optique de lacide dihydro-3,4
2H-pyrannecarboxylique-2 laide de dhydroabitylamine (DAA) don-
nant 2; - ce diastroisomre, trait par une solution de C03Na2 (pour
liminer lamine) puis par lacide chlorhydrique, donne lacide qui, par
distillation conduit loxalactone 3.
1 2 3
3 4 5 6
c) Cataiyse triphasique
Bien quapparente, cette technique, relativement rcente, se distingue
nettement de la catalyse par transfert de phase classique. Dans cette dernire
le catalyseur (sel dammonium ou de phosphonium quaternaire, ther-cou-
ronne, cryptate, etc.) transporte le ractif (lanion associ) dans la phase
organique contenant le substrat. Dans la catalyse triphasique, le catalyseur
est immobilis sur un polymre (phase solide) qui est en contact avec les
phases aqueuse et organique contenant respectivement le ractif et le substrat.
Cette mthode a le grand avantage de supprimer, en fin de raction, le
problme de la sparation du catalyseur et du produit obtenu (202a).
La synthse dun macrolide dans un systme triphasique est accomplie
selon le schma de la figure 3.172. Lhydroxyacide dont la fonction alcool
est active par msylation, est ajout au mlange : tolune/bicarbonate de
potassium en solution aqueuselrsine fonctionnaiise par des groupes
msylate de phosphonium (202b). La lactonisation se produit sur la rsine;
aprs raction, cette dernire se retrouve nouveau sous forme msylate.
Les rsultats sont comparables ceux obtenus par dautres mthodes
(Tableau 3.16), sauf pour le cycle moyen (n = 7). Ils sont expliqus par un
dplacement nuclophile intramolculaire des groupes pendants (( isols
cintiquement , ce qui favorise la formation de macrolide par rapport celle
doligomres ou de polymres. Lorsque n = 7, la cyclisation interne serait
trop lente pour que (( lisolement cintique )) soit efficace.
148 Synthse des macrocycles
W
O
x
O
-.-
W
W
a
c)
iz
Mthodes de cyclisation 149
1 0
I i
%Co,+:
KOMs I
/\
(CH2)n-O
(eau1 I (Tolune1
Figure 3.172 Schma de synthse dun macrolide par catalyse triphasique (202b).
Acide ~ H
ricinelaidique
CO2 H
n solide
ment. Ceux-ci sont coupls pour donner lester, et ce nest quaprs cette tape
quintervient la cyclisation par formation de liaison C-C. Un autre avantage
est que cette mthode donne accs aux cycloalcanes.
R-OAc -~
P d ( o ) f-?
R Pd
-
@( R
R
Figure 3.176 Alkylation du complexe de palladium dun actate allylique
= -COCH,,-SO2Ph) (209).
(R,R
O
1
2 , RzS02Ph; R'zC02CH3
3.RzSO2Ph;R':H
4 , R i H ; R'=H f R k i f i o l i d e
d'autres termes les cycles moyens (8-1 I ) s'obtiennent aussi facilement que les
grands cycles. Les minima (cintique de la raction intramolculaire, rende-
ments) prsents dans toutes les autres mthodes de cyclisation directe,
dcrites jusque-l, ne sont pas observs ici. L'origine de ces rsultats, quelque
peu surprenants, est largement discute par Trost ; un facteur important
semble tre la prsence de la fonction ester qui diminue fortement les
rpulsions intramolculaires dans l'tat de transition (effet des htroatomes,
Cf. 8 1.2.1.) (205).
D'autres complexes du palladium forms avec les poxydes vinyliques
conduisent aussi des macrocyclisations trs efficaces (2 10). Le principe de
la raction ( a ) et un exemple d e cyciisation (b) sont donns dans la figure
3.178.
-
PdlO)
0-
__t
NU - H
1 OH Nu- OH
Nu
3 Pd +
4
Ibi
y, S02Ph
O
f " 2 ,lCH213 / & A C H 2 ) 4
4wcH2
\ Pd(0)
14%
~ 9 2Ph
SO2Ph
CH
' SOZPh
5 6
e) Synthse photochimique
La formation intramolculaire doxtane 2 (Cf. 0 2.3.2.) par irradiation de
1 permet daccder la lactone macrocyclique 3 par simple passage de 2 sur
la silice (21 1) (Fig. 3.179).
silica
-0iCH I 2 11 4CO
,
3
Figure 3.180 Synthse de lactone par couplage oxydant desters diactylniques
(2 13).
Mthodes de cyclisation 155
R R'
2' 3' 12' 4' 5' 6'
Verrucarine A -CHOHCHCH CH CH OC- H
211
S R
Ainsi par exemple les tapes cruciales de cyclisation pour obtenir les
verrucarines A et B (Fig. 3.182) sont effectues dans le premier cas l'aide
du ractif triphnylphosphine-azodicarboxylatedithylique, dans le deuxime
exemple par l'intermdiaire d'un anhydride mixte (2 17).
La synthse totale de macrolides polyniques est aussi tudie actuelle-
ment (218); l'amphotricine B est un important reprsentant de cette classe
(Fig. 3.183).
156 Synthse des macrocycles
a i E t 0 2 C - N = N - C O Z E t . Fh3P
b J N a O C H 3 ,MeOH
HO
O O O
1
OH
d
O
OH
Amphotricine E
o ~I c H 2 ~ , o - c o c ,
:23
N Et3
Benzne -- c%3 2
O
NH2. 2 H C I
1
NH2
Figure 3.185 Synthse de Ioncinotine 3 (222).
a-
HO *
N N I-
d COOCH3
Tos
1
NHZImidazole
HO
f?23
H
2 , R = TOS
3, R = H
I
bo$
ROOC
[OoR
OR' OCH3
R
I
- HJ /
(CHZ)"lN \
ICH2Im
\
O
z(n=3,m=4)
3 ( n = 4 , m.31
3 L
l a l P h S H . p y r , I b I T F A , C H ~ C I Z / r I D M F , p y ,W0C idlTFA o u T M S l
I IDMAP)
AA - - 2
so CI2 5
1
R COCl
L J
Figure 3.189 Synthse damide par activation dun acide ou de son chlorure par la
thiazolidinethione-2. (DCCI : dicyclohexylcarbodiimide; DMAP : dimthylamino-4
pyridine) (226).
1
Codonocarpi ne
I m: 3 , n : 4 1
37% Isomre de la Codonocarpine
(rn:4, nZ31
CH3CN
58 % OSitiMe2
n-C5Hn n- CSHll
Anhydrocannabisativne
Nous verrons dans la deuxime partie que ce mode de couplage trs simple
a un champ dapplication trs important.
Rifamycine 5
3 mthodes
( a l . l b l ou l c J Me
Me Me
Dilactame 4 Ttralactame 5
I(m = 2, R = CH,CH,) 3(n = 3) - 24
i(m = 2, R = CH,Ph) 3(n = 3) - 31
i(m = 2, R = CH,Ph) 3(n = 4) 15 -
R
1, m=2,R=PhCH2 3,n=4,6,8 4, m - 2 , n =4,6,e, R = phcH2
O O
/ I CH21np<
R, N/ N /R
ICH21m
N
SiMe2 + CICOiCH21, COCI -I
ICHZl,
\
\
ICH21m
I
R
3, n = 3-7 R/N\ RN,
1 . m.2, R = Et OU Ph CH2 O4cLiCH2i<
2, m = 3 . R - E t
5, m = Z . n = 3 , R = E t
m=Z,n=3.5,7. R-PhCH2
m = 3, n:4,6, R = E t
Figure 3.194 Formation de polylactames macrocycliques partir de diazasilolidines
(233).
impair (3, 5, 7) aux ttralactames. Ces derniers sont aussi obtenus pour
m = 3 et n pair (4, 6).
3.7.4 Cyclopeptides
Limportance biologique de ces composs est largement connue (oxyto-
cine, vasopressine, cyclosporine, etc.) (234). Par ailleurs, les peptides cycli-
ques synthtiques, du fait du nombre restreint de leurs conformations ont pu
tre tudis en dtail laide de diffrentes techniques (RX, RMN, DC) (235).
Ces connaissances ont alors pu tre appliques ltude conformationnelle
de protines naturelles plus complexes et contribuer la connaissance des
relations entre la structure et lactivit de ces substances (236).
La synthse des cyclopeptides ne pose fondamentalement pas de problme
particulier. Les principes gnraux gouvernant la macrocyclisation, largement
dvelopps dans cette partie, sont applicables ici. La mthodologie
(Fig. 3.195) consiste construire la chane linaire tape par tape pour
aboutir au prcurseur linaire. A ce stade la partie acide est active par les
ractifs classiques de la synthse peptidique tout en gardant, aprs limina-
tion de Y, la partie amine protge (par protonation). La raction de
cyclisation se produit par addition lente du produit activ dans un milieu
basique (par exemple la pyridine).
Un ouvrage rcent consacre une large part la formation des cyclopep-
tides (237).
Mthodes de cyclisation 165
Y-NH-CHR-CO
Y-NH-CHR-CO-
-
+
NH- CHR- CO-Y
+(a)
NH-CHR-COOH
H -c H -x
Y-NH-CHR-CO-
+
Z- H3N -CHR-CO-
4( b l NN-CHR-CO-X
R- CO
pc1
I
CO -CHI?- NH
1 2 3
Ib I
Les [14]-, [16]-, [is]-,[22]-, [24]-annulnes ont pu tre obtenus par ce procd.
Des annulnes incorporant des noyaux aromatiques (238b) ou des annulno-
nes (238c) (Fig. 3.196b) ont aussi t synthtiss par cette mthode.
Une voie photochimique (Fig. 3.197) utilise au dpart le dimre du
cyclooctattrane qui par irradiation fournit le [I6]-annulne avec 60 % de
rendement (239).
166 Synthse des macrocycles
+--<
composs est un diterpne, le cembrne, dont le macrocycle contient
14 atomes de carbone (Fig. 3.198).
\ 12
3- RHa
mthode le plus souvent employe, nous lillustrons par quelques exemples
(Fig. 3.199).
(1) Phs
-
(JI
62% - --+(?I (21 Cembrne
Nephtno1A
-
R= Sph
l J l BuLi/DABCO/THF/-7C
( I1 I eo
-&
PhS
(blTsCI ;
O+-
LDA / THF/-78C
---C Cembranoiide
Mthodes de cyclisation 167
XO
:H
X=Br (Bn = CHZPh 1
x= I
(cl(TMS12 NK/THF/lB- couronne-6
I IV1 - c Mulukol
( d l i T M S I 2 N Na/THF
I
IC p Hcj O 12 P
-
LiCi, DBU.CH3CN
I+)Despoxyasperdioi
Une autre mthode trs lgante conduit aux cembranolides par raction
entre un a-alkoxyallylstannane et un aldhyde (248). Elle est ladaptation
la macrocyclisation dun procd mis au point pour les systmes acycliques
et dont nous donnons le schma de raction (249) (Fig. 3.201).
168 Synthse des macrocycles
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Bibliographie 179
Complexes macrocycliques
Cryptates
Introduction
Les cations alcalins sont des espces sphriques portant une charge
positive, et la reconnaissance de ces espces consiste slectionner une
sphre parmi une collection de sphres de rayons diffrents (Fig. 1.1).
Ces cations sont caractriss par leur rayon ionique, leur charge et leur
densit de charge, leur polarisabilit, leur nergie de solvatation et les
potentiels dionisation des mtaux correspondants.
184 Complexes macrocycliques. Cryptates
b
a
b) Ajustement induit
Dans ce cas, le cation rorganise fortement le macrocycle trop grand, avec
formation dune cavit induite. Ainsi, dans le complexe de la dibenzo-30-cou-
ronne-10 avec liodure de potassium, le ligand senroule autour du cation en
formant une cavit tridimensionnelle (Fig. 1.4b), et la conformation est alors
compltement diffrente de celle du ligand libre (Fig. 1.4a). I1 ne se forme
pas de paire dions (5).
Dans les complexes que ce ligand forme avec RbSCN (6) ou KSCN (7) les
mmes modifications conformationnelles sont observes.
Complexes macrocycliques synthtiques 187
C
G
figure l . l l a , ayant cinq atomes entre les deux fonctions ester, forme les
complexes les plus stables avec ces deux cations. La figure 1.1 Ib donne une
reprsentation schmatique d'un complexe de ce type.
FH3
c=o
fa1 fbl
Figure 1.11 Synthse d'une bis-benzo- 18-couronne-6 dont les deux couronnes sont
relies par une chane (a); reprsentation schmatique de son complexe de potas-
sium (b), (16).
lbl
Figure 1.12 Bis-12-couronne-4 (a) et son complexe avec le cation lithium (b).[D'aprs
P. Groth, Acta. Chem. Scand., A38, 337, 1984, (17b)l.
Complexes macrocycliques synthtiques 191
la I
/d
lb)
Figure 1.17 Complexe dinuclaire du ligand (a) avec deux cations sodium. [Daprs
J.D. Owen, Acta C y s t . , C40, 951, 1984, (24)]. ( b : vue stroscopique).
CSI
cs
Pori p7
c x
obOY4
bod
(aI
IbI
H O
deux des trois autres sont lis une molcule deau par liaison hydrogne;
cette molcule, symbolise par 01,est en interaction avec le cation Ba2+ qui
est aussi coordin une autre molcule deau reprsente par 0 2 , 2 oxygnes
phnoliques et un oxygne du groupe nitro, ce qui conduit une
dca-coordination (34a).
e
Les interactions des cations avec des groupes latraux fixs sur le
macrocycle peuvent conduire de nouvelles possibilits de contrle des
proprits complexantes.
Deux drivs dun macrocycle chiral ttrafonctionnel ont t synthtiss,
anti-2 et syn-2 (Fig. 1.25), qui possdent chacun un axe de symtrie C2,
respectivement dans le plan et perpendiculaire au plan du cycle (36).
Les isomres syn complexent beaucoup plus fortement les cations que les
isomres a n t i : le cation complex, Sr2+ ou Ca2+,est situ dans la cavit du
macrocycle et les 6 atomes doxygne du cycle sont en contact troit avec lui.
La faible distance cation-carboxylate indique une forte interaction lectros-
tatique avec les 2 groupes carboxylate. La liaison avec les cations est
beaucoup plus forte que pour la 18-couronne-6.
Complexes macrocycliques synthtiques 20 1
1
4 Ar NH2
CH2C12
+ KONHAr
ArNHCO VCONHAr -0oc
L O
anti-2
J Lod
syn - 2
Chromatographie
sur Si Oz/ Ca SO4
CHCi3 70, MeOH35.H207,NH40Hl
Figure 1.25 Synthse des deux isomres anti et syn dun macrocycle chiral ttra-
fonctionnel (36).
ib)
Figure 1.26 Structures des complexes des isomres (syn-la) Sr2+ (a) et (anti-2a) Ca2+
(b). [Daprs J.M. Lehn et COL,J. Am. Chem. Soc., 103, 701, 1981, (36)].
Figure 1.29 Macrocycle quatre chanes latrales. [Daprs J. Dale et coll., J. Chem.
Soc., Chem. Comm., 1172, 1982, (39)].
O
II
r, O -CU,- c -OH
Figure 1.30 Macrocycle chane latrale et structure de son complexe avec Li.
[Daprs W.H. Lipscomb et coli., J. Am. Chem. Soc.. 106, 1280, 1984, (40)]. (vue
stroscopique).
..
la I lbl
E
Figure 1.32 Structure du complexe 211 du trans-PtClz(PMe3)NH,avec la 18-cou-
ronne-6. [Mme origine que la Fig. 1.31, (42)].
ti n
(a 1 (bl
Figure 1.34 Liaisons hydrogne dans le complexe de la figure 1.33. (Toutes les
liaisons hydrogne ne sont pas reprsentes).
X = COOH
Figure 1.36 Structure du complexe de lacide [ 18-couronne-6] ttracarboxylique avec
H,O. [Daprs J.P. Behr et coll., J. Am. Chem. Soc. 104, 4540, 1982, (46)].
Complexes macrocycliques synthtiques 209
Figure 1.37 Complexation de deux ions H,O+ par la couronne [18-0-61 (a); vue
stroscopique de ce complexe {[H30, (PiC1;)l2, [ 18-O-6]}.(b). [Daprs I.M. Kolthoff
et coll., Acta Cryst. C40, 1584, 1984, (47)]. Une tude plus rcente basse temprature
(1810K) de ce complexe rvle que sa constitution est ligand-eau-acide picrique, plutt
que ligand-H,O-picrate (I.M. Kolthoff et coll. Acta Cryst., 44, 303, 1988).
(r, ;>-
X
+
Figure 1.39 Synthse possible dun catnane partir dun dialkylthallium fonctionna-
lis en X.
a) Obtention
Ts R
I
CN-N~+
x1 CA>
TS - N
<N'Na+
I
TS
+ X J T S -R-N CJR R
2 3 1
is Ts
I 71 %I 184%1
Ts
TS
158% I
6) Structures
La structure cristalline du ttra-oxa- 1,7,10,16-diaza-4,13 cyclooctadcane
(TDCO) a t dtermine (56). Les doublets lectroniques des atomes
doxygne sont orients vers lintrieur du cycle, alors que les doublets des
deux atomes dazote sont dirigs vers lextrieur, les liaisons NH tant
orientes vers lintrieur (Fig. 1.43a). Les 4 liaisons N-H ...O assurent une
solvatation interne des liaisons NH et stabilisent la conformation de la
couronne (Fig. 1.43b) qui est semblable celle existant dans ses complexes
et ceux de la 18-couronne-6.
CI1
(-0-
Cil
CH O 4
fa) /b)
Figure 1.43 Structure du ttraoxa-1,7,10,16 diaza-4,13 cyclooctadcane (TDCO).
[Daprs R. Weiss et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., 549, 1972, (56)].
Figure 1.44 Complexe de potassium du TDCO. [Daprs R. Weiss et coll., Bull. Soc.
Chim. Fr., 551, 1972, (57)].
214 Complexes macrocycliques. Cryptates
OVi
CRI
CIi1l c IIII
1.7.2 Oxa-thia-macrocycles
a) Obtention
En vue de synthtiser le pentaoxa-thia-macrocycle de la figure 1.46, trois
des nombreuses mthodes de prparation des thia-couronnes ont t envi-
sages par Bradshaw et coll.. (59).
A )O
)
+ s\ 1
Cette mthode a t utilise pour la premire fois par Dann et coll. (60)
pour la prparation du ttraoxa-4,7,13,16- dithia- 1,1 O cyclooctadcane et elle
a t applique la synthse dun grand nombre dautres thia-couronnes
(Fig. 1.48).
b) Structures
La conformation du pentaoxa- 1,4,7,10,13-thia-16 cylooctadcane est cen-
trosymtrique et isomorphe de lhexather correspondant (6 1, 62). Latome
de soufre et un atome doxygne O(7) sont dirigs vers lextrieur de la cavit
et donnent la molcule sa forme llipsodale (Fig. 1.49).
31
ani
Figure 1.52 Structure de Ioxa-1 trithia-4,7,10 [ 12-couronne-4].[DaprsJ.S. Bradshaw
et coll., J. Heterocycl. Chern., 11, 45, 1974, (59)].
2.1 INTRODUCTION
Figure 2.1 Liaison amide de type peptidique (a) et conformations cis et trans de la
liaison peptidique (b).
CIS trans
Figure 2.2 Conformations cis et trans de la liaison peptidique forme avec la proline.
a) Liaisons hydrogne
Elles sont dune importance dterminante dans la conformation gnrale
de la protine; ce sont elles qui maintiennent la structure secondaire. Suivant
le nombre dunits peptidiques impliques, on distingue (Fig. 2.3) les inter-
actions 5 -+ 1 (coude a, elles stabilisent lhlice a), 4 -+ 1 (coude fi), 3 -, 1
(coude y).
\I
CO-NH-C-C0-N:
I \I I/ \I
C: C: H, y,C-CO-NH-C,C,O HN.-C, [,O
H-N, C= O I
-C-
C, =O...... H-N,
- C-
-c/~&......
I
.H .N C-
I\
-:-Lo
I
...H/N-C-I I
O( /3 d
Figure 2.3 Pseudo-cycles obtenus par formation de liaisons hydrogne intramol-
culaires.
b) Chanes latrales
Elles permettent de contrler la polarit suivant la nature des groupes :
lipophiles (valine, leucine, phnylalanine), hydrophiles (srine, thronine),
chargs (lysine, acide aspartique, acide glutamique, arginine).
a b
Ces macrocycles, dont quelques exemples sont donns dans la figure 2.5,
sont caractriss par des chanes latrales lipidiques et des groupes polaires
dans la chane (amide, ester, ther).
K i j C H j H 3 %C\cHjH3 H3CcH
\H;3
l I I
-O-CH-C-NH -CH-C-O-CH-C-NH-CH-C-
II II II
O O
VALINOMYCIN
O-Hy-IV L-Me-Phe
BEAUVERI CI NE
- O-Hy-IV L-Me-lieu -
I
-0 - CH - C- N - CH- C-
Il II
ENNlATlNE A
O-Hy-IV L-Me-Val ,
CH3 CH
I I I
-0 - CH- C- N - CH - C-
II
O
ENNlATlNE B
2.3.1 Valinomycine
Cet antibiotique a une structure macromolculaire compose de 3 frag-
ments ttradepsipeptide identiques : acide D-hydroxyisovalrique-D-valine-
acide L-lactique-L-valine. La valinomycine est Iionophore macrocyclique
naturel qui possde probablement les proprits les plus intressantes, et qui
a jou le rle le plus important dans la naissance de la chimie de la
reconnaissance molculaire.
a) Historique
Isole en 1955 du Streptomyces fulvissimus par Brockmann et Schmidt-
Kastner(72), la valinomycine a t synthtise en 1963 par Shemyakin et
coll. (73). La comprhension de son activit sest faite en plusieurs tapes :
- En 1959, Mc Murray et Begg ont montr quelle produisait efficacement
un dcouplage de la phosphorylation oxydante (74).
- Moore et Pressman ont ensuite mis en vidence le rle de la valinomycine
dans le transport des cations K + dans les mitochondries (1, 75). En insrant
une lectrode slective K+, ils ont constat que la valinomycine provoque
une disparition de K t et une apparition de H. Ils en ont conclu que
lantibiotique catalyse lchange K+/H travers la membrane de la
mitochondrie. En revanche, lion Na+ nest pas affect et la slectivit
K t / N a + est trs leve.
- Les analogues synthtiques obtenus par Shemyakin et coll. tant beaucoup
moins efficaces que la valinomycine, lhypothse dune activation dun
rcepteur de la valinomycine contenu dans une protine de transport
mitochondrial, a t mise (76).
- Cependant Mueller et Rudin (77) ont montr que la valinomycine rend
les membranes artificielles bi-couches permables au cation K, ce qui
invalide lhypothse dune action via un rcepteur protique. Les auteurs ont
donc interprt le phnomne par la formation dun canal. Or, la valino-
mycine transporte aussi K + travers les membranes liquides qui sont trop
paisses pour quil puisse se former un canal. Par consquent, lhypothse
dun passage par un porteur mobile (ionophore) sest finalement impo-
se (78).
Laptitude des ionophores complexer les ions alcalins a t dcouverte
en 1951 par Harned et coll. qui ont observ la solubilisation de sels alcalins
dans Ihexane (79).
La stabilit des complexes de la nonactine avec les cations alcalins a t
mesure par Simon en 1967 (80a) et la structure du complexe nonactine -
K t a t dtermine aux rayons X, la mme anne(80b).
b) Conformation
En solution. La conformation de la valinomycine libre en solution a t
tudie par diffrentes mthodes physiques : rsonance magntique nuclaire,
224 Complexes macrocycliques. Cryptates
A B C
9
b
Ll,
6
oc 00 ON = Liaison hydrogne
A B
Figure 2.7 Dtail des liaisons hydrogne des formes A et B de la valinomycine (82).
Cette forme est maintenue par 6 liaisons hydrogne : 4 entre les groupes
N H et C O de lamide sont du type 4 + 1 et les 2 autres entre N H et C O d e
lester du type 5 -+ I (Fig. 2.8b). Les 4 liaisons 4 -+ I forment un cycle 10
chanons et les liaisons 5 + 1 un cycle 13 chanons.
fC-N-C-~--O H \ /
O
I I
4 -1
Figure 2.8 Conformation de la valinomycine ltat cristallin fa) et dtail des liaisons
hydrogne (b). [Daprs I.L. Karle, J. Am. Chem. Soc., 97, 4379, 1975 (94)]. ( a : vue
stroscopique).
c) Complexe valinomycine-Ki
@ Azote
-- Liaison hydrogene
_ _ _ _ Iiaison hydrogene
- _ _ _ _ au-dessous du plan
Figure 2.10 Liaisons hydrogne dans la valinomycine libre (a) et dans le complexe
valinomycine-K' (b). (a) dans le ligand libre, deux cycles 13 chanons et quatre
cycles I O chanons sont forms par liaisons H de type 5 + 1 et 4 + 1. (b) dans le
complexe, des cycles 10 chanons sont forms par liaisons H de type 4 + 1 (92).
Ionophores macrocycliques naturels 227
Tous les atomes doxygne des groupes carbonyle damide sont engags
dans des liaisons hydrogne (voir aussi figure 2.10b) qui stabilisent la
conformation du cycle et entranent une flexibilit limite; de ce fait, un
ajustement de la taille de la cavit nest pas possible et la complexation est
donc slective : le diamtre de la cavit correspond la taille de K + ou Rb+.
Toutes les chanes latrales lipophiles sont orientes vers lextrieur de la
molcule, ce qui explique la solubilit du complexe dans les milieux peu
polaires (membranes).
Un grand nombre danalogues de la valinomycine ont t synthtiss par
Ovchinnikov et coll. (98). On peut citer notamment lnantio-valinomycine
qui a la mme activit antibiotique, ce qui exclut une interaction avec un
rcepteur nantiospcifique.
d) Complexe valinomycine-Na
La structure cristalline dun complexe de la valinomycine avec le picrate
de sodium montre quune molcule deau occupe le centre de la cavit et que
lion Na est dplac de 2.3 A par rapport la position de K + (Fig. 2.13a).
;x
D
R
Enniahne A CHICH31C2H5
Enniatine B CHICH3I2
Beauvricine CHzCgHg
Ces composs forment tous des complexes avec les mtaux alcalins, Na,
K et CS+, mais aussi avec dautres ions; plus particulirement, la beauve-
ricine forme des complexes avec Ca2+ et Ba2+.
Parmi les composs de cette srie les observations ont port surtout sur
la beauvericine et Ienniatine B.
230 Complexes macrocycliques. Cryptates
a) Complexes de la beauvericine
La beauvericine complexe les cations alcalins (101) et, contrairement la
valinomycine, elle complexe aussi les cations alcalino-terreux (102). La
slectivit de transport travers une membrane artificielle (chloroforme) est :
Rb+ > K + > Ba2+ > N a + > Ca > Li+.
Cette slectivit est diffrente avec dautres membranes (liposomes,
chromatophores) :
Ca > K + > Cs > Li > Na+ (103).
I1 est noter que dans ces dernires expriences, le calcium est transport
avec une charge apparente de +
1. En outre, il a t constat que les
proprits de transfert dpendent fortement de lanion (101); ainsi en
prsence danion picrate la slectivit est Ba2+ > Ca2+ alors quavec lanion
chlorure une slectivit inverse (Ca2+ > Ba2+)est observe (104). La structure
cristalline du complexe de la beauvericine avec le picrate de baryum a permis
dexpliquer ces proprits (104, 105). Cet adduit a une structure dimre 2 :2
de la forme (Bv, Ba, Pic3.Ba.Bv)+Pic-, compos (( sandwich )) avec une
couche centrale de 3 anions picrate entre 2 cations Ba2+,puis deux couches
externes de beauvericine (Fig. 2.15).
fa I 161
Figure 2.16 Conformations de Ienniatine B dans les solvants non polaires (a) et
polaires (b).
b
O C O0 ON aK
Figure 2.17 Structure du complexe enniatine B-potassium. [Daprs Y.A. Ovchinni-
kov, FEBS Letters. 44, I , 1974, (107)].
2.4. CYCLOPEPTIDES
2.4.1. Antamanide
8 9 1 0 1 2
Pro -Phe-Phe-Val- Pro
oc CO I
Pro - Phe - Phe -A\a - Pro
I
1 6 5 1 3
Zone hydrophile
__----__
Zone hydrophobe
Figure 2.20 Conformation du [Phe4, Val] antamanide. Les molcules deau sont
reprsentes par W,, et les lignes fines indiquent les liaisons hydrogne. [Daprs
I.L. Karle et coll., Proc. Nut. Acud. Sci., 73, 1782, 1976, (112b)l. Reprsentation
schmatique des zones hydrophile et hydrophobe. [Daprs H.L. Lotter, Z. Nutur-
forsch., 39C, 535, 1984, (1 12b)l.
Dans les deux cas le cycle est allong, relativement plan et renferme
respectivement 4 ou 3 molcules deau lies aux groupes NH. I1 existe
seulement 2 liaisons hydrogne intramolculaires de type 5 + 1. Deux
liaisons peptidiques sont cis (Pro2-Proi, Pro-Pro8) les autres tant trans.
Un rsultat important et un peu surprenant est relever : la nature du
milieu de cristallisation, solvant polaire ou apolaire, naffecte pas la
conformation du macrocycle, seul le nombre de molcules deau lies est
sensible ces variations (1 12b).
Les complexes antamanide-Li+ et [Ph4,VaI6]antamanide-Na sont iso-
structuraux. Le cation est pentacoordin par 4 atomes doxygne des
lc I id)
Figure 2.21 Structure du complexe Li+-antamanide (a) et du complexe Na- [Phe4,
Val6] antamanide (b). [Daprs I.L. Karle et coll., h o c . Nut. Acad. Sci., 70, 1836,
1973, (113)l. Reprsentation schmatique des formes complexe (c) et libre (d) des
antamanides.
2 34 Complexes macrocycliques. Cryptates
2.4.2 Gramicidine S
Un autre cyclodcapeptide naturel, la gramicidine S (Fig. 2.23a), prsente
aussi des proprits antibiotiques, mais celles-ci ne sont pas lies des
proprits de complexation ou de transport de cations.
- O -Phe
ibl
1
L- Pro
L- Val
I
L - Pro
I
L-Vai
O - Phe- L - Leu- L -
I
Orn
a) Cyclo-(L-Pro-Gly)3
Lenchanement Pro-Gly est trs abondant dans les protines (collagne,
lastine). Lassociation de ces deux amino-acides (ayant chacun, comme nous
lavons signal plus haut, des proprits trs particulires : rigidit du cycle
5 atomes; faible diffrence dnergie entre les formes cis et trans de la
liaison peptidique forme avec lazote de la proline ; faible encombrement
strique de la glycine) confre au niveau de leur localisation des caractris-
tiques spcifiques comme le changement de direction (retour de la chane).
Limportance du couple Pro-Gly a donc motiv son incorporation dans des
systmes cycliques comme, par exemple, le cyclo (L-Pro-Gly)3 ( I 17a).
La spectroscopie R M N et le dichrosme circulaire ont montr lexistence
de plusieurs conformres suivant la nature du solvant. Le cyclopeptide a une
symtrie C3 dans les solvants non polaires, avec des liaisons peptidiques trans
Ionophores macrocycliques naturels 237
IC)
CIO,
/ . I
Ca
c) Cyclopeptide charg
I,n=2,3,4,5,6,7,8,10
a ) n = 4 ; c,t,c,t
c ) n = 6 ; c,c,t,c,c.t
rgulier. Si, par contre, tous les points se trouvent dans une mme zone, la
conformation de la chane polypeptidique prsente une structure rgulire.
En reportant les valeurs des couples (Q,, y), de tous les composs de la
figure 2.29, sur un diagramme (Fig. 2.31), Dale et coll. ont constat que tous
les points se trouvent dans une mme zone : Q, de - 70 - 950 et y autour
de 1800 (les trois points loigns de cette zone ont t justifis).
Ionophores macrocycliques naturels 243
w
Figure 2.30 Dfinition des angles de torsion O et y dans une chane peptidique.
I 1 I I I I 1
+60 ri10 180 -il0 -60
O
Lensemble des points est proche de la zone des polyproline I (hlice avec
liaisons amide cis) et I I (hlice avec liaisons amide trans) ainsi que de la zone
de la polyglycine I I (hlice sans liaisons hydrogne) ( 1 29).
244 Complexes macrocycliques. Cryptates
Ainsi, malgr une importante disparit dans la taille des cycles, on constate
une grande homognit conformationnelle. La formation de segments
dhlice explique la haute barrire dinversion de cycle qui est observe pour
les (Sar), quand n = 5,6,7,8,10.
En rsum, les tudes conformationnelles ont montr une tonnante
homognit conformationnelle des cycles, malgr le fait que ceux-ci contien-
nent des liaisons amide cis et trans et quils ne soient pas stabiliss par liaisons
hydrogne. Les barrires dinversion des cycles sont leves, ce qui a t
attribu, pour les petits cycles, la gne strique provoque par les groupes
N-mthyle et pour les grands cycles, au repliement de la chane en segments
dhlice.
Certains cycles (n = 6,8) manifestent des proprits complexantes : ainsi
Ioctamre dissout KSCN dans lactone ( 1 27).
2.5.1 Nactines
Les nactines (Fig. 2.32) sont des ttralactones cycliques 32 chanons,
isoles de diverses espces dActinomyces, dont cinq homologues sont
connus : nonactine, monactine, dinactine, trinactine, ttranactine
U
CHa
R i = R2 = R3 = R q = t H 3 Nonactine
Rq = R 2 = R 3 = t H 3 Rq= C2H5 Monac ti ne
Rq R3 = C H 3 R 2 = R q = C2H5 Dinac tine
Rq = C H 3 R2 =R3 =Rq = t 2 H 5 Trinactine
RI = R 2 = R 3 R q = C 2 H 5 Ttranactine
Les tudes de structure les plus approfondies ont t faites sur la nonactine
et la ttranactine (130). Lanalyse aux rayons X a rvl des diffrences de
conformation considrables et assez surprenantes si lon considre que la
Ionophores macrocycliques naturels 245
diffrence entre ces deux composs se situe au seul niveau des substituants
R (CH3 ou C2H5).Alors que la nonactine (Fig. 2.33a) a une conformation de
symtrie S4, la ttranactine est de forme allonge (Fig. 2.33b). La dinactine,
pour sa part, a une structure asymtrique intermdiaire et son nergie
conformationnelle est la plus faible des trois nactines (131).
laI
l bI
ce qui explique la stabilit plus faible des complexes de Na'. L'ion Li' est
beaucoup trop petit pour provoquer une interaction favorable avec le ligand.
Dans les complexes du sodium et du potassium avec la ttranactine, des
constatations identiques celles faites avec la nonactine ont t pu-
blies (134). Cette similarit entre les deux nactines est illustre graphique-
ment dans la figure 2.35. Les courbes indiquent les variations des distances
entre le cation alcalin et les atomes d'oxygne de carbonyle ou d'ther, en
fonction du rayon ionique du cation (69). L'incorporation d'ions plus gros
que K', tels que Rb' et CS', conduit l'expansion de la cavit(134, 137),
avec un lger dplacement vers l'extrieur des oxygnes des carbonyles, ce
qui se traduit par une modification des angles de torsion autour des liaisons
ester. Ces dformations, surtout importantes dans le cas de CS+,expliquent
la plus faible stabilit de ce complexe.
Figure 2.35 a) Distances entre le cation alcalin et les atomes donneurs du ligand dans
les complexes de la nonactine (trait discontinu) et de la ttranactine (trait continu)
en fonction du rayon du cation. A = distance moyenne entre le cation et les atomes
d'oxygne de la fonction ther. 0 : distance moyenne entre le cation et les atomes
d'oxygne des groupes carbonyle. O : somme des rayons ioniques du cation central
et du rayon de Van der Waals de l'oxygne (distance thorique M +...O). b) Angles
de torsion autour des liaisons ester dans les complexes de la nonactine entre C, et
O, (A) et entre C, et C2 ( O ) , en fonction du rayon ionique du cation (les angles de
torsion concerns sont reprsents dans la figure 2.32). [D'aprs Y. Nawata et coll.,
Acta Cryst., B33, 52, 1977, (137)].
Alors que dans les complexes des cations alcalins, les distances entre le
cation et les atomes d'oxygne des thers sont plus grandes que les distances
entre le cation et les atomes d'oxygne des carbonyles, l'inverse est observ
dans les complexes du cation ammonium (138, 140). La figure 2.36 reprsente
la structure du complexe NH4+-nonactine.
248 Complexes macrocycliques. Cryptates
Nactines
R Me ,El
/O +OH I 1a.b.c)
121 RR
\O&OH
O
HowBr
5 6
O R
A.1.1 R = H l A.3
A.?.IR=Cyl
O
12 II IO
A.4. O
Suivant la nature de Z, les produits A,, A?, A,, Aq sont obtenus. Les
rendements de ltape de cyclisation (sans haute dilution) sont compris entre
50 et 80 YO;mais les difficults de purification ne permettent dobtenir les
produits purs quavec des rendements de 25 50 Yo. Ces dernires remarques
sappliquent aussi la synthse des modles de la srie B (Fig. 2.39).
Leurs proprits ionophores, bien que moins importantes que celles des
thers-couronnes, montrent que certains dentre eux sont aptes transporter
les cations. La slectivit Kt/Na est cependant infrieure celle des
nactines et des thers-couronnes classiques. En revanche, une assez bonne
250 Complexes macrocycliques. Cryptates
6 ia.b,c 1 7 ia,b,c
8.1. RZ=CH3
diastroisomres i d e t I d'J
2.6.1 Gramicidines
o c 00 ON -liaisonti
Figure 2.41 Dimre <( tte--tte )) de la gramicidine A en hlice. [Daprs D.W. Urry
et coll., Proc. Nat. Acad. Sci., 68, 1907, 1971, (150) et Y.A. Ovchinnikov et coll.,
(( Membrane-active complexones )) BBA Library vol. XII, Elsevier, Amsterdam, 1974,
(9811.
A C - M ~ ~ - P T ~ - V ~ ~ - M ~ ~ - V I ~ - A ~ ~ - ~ ~ ~ - A ~ ~ - M ~ ~ - A I ~ - M ~ ~ - M ~ ~ - G ~ - H ~ ~
I
HOGin-Glu-Mea-Mea-Val-Pro-Mea-Leu-Gly-Me~-L~
I
NH-CH-CH OH
I 2
CH -C H
2 6 5
I \
- Glu-18
0-11
0-10
Gln - 7
I II m M
IC I lb I
Figure 2.46 Conformation des 3 molcules dalamthicine indpendantes formant
une hlice (a) et leurs rseaux de liaisons hydrogne (b) (la reprsentation M est la
structure moyenne utilise pour la modlisation du canai). Localisation des zones
lipophiles (gauche) et hydrophiles (droite) (c). [Daprs R.O. Fox et coll., Nature. 300,
325, 1982, (159)]. ( a : vue stroscopique).
256 Complexes macrocycliques. Cryptates
Ces groupes sont les chanes latrales de Gln-7 et Glu-I8 ainsi que les
carbonyles des rsidus Mea-IO et Gly-l 1 (ces deux derniers rsidus ne sont
pas engags dans des liaisons hydrogne intramolculaires, lexception de
Mea I O dans la forme III). On note enfin que les groupes polaires sont surtout
localiss dans la partie C- terminale.
Une tude cristallographique aux rayons X, par la mthode directe, sur
un fragment de lalamthicine (squence 12-20) confirme la conformation du
segment C-terminal de Ialamthicine ( 1 60).
Modle de canal. Le canal est constitu par lassociation de plusieurs
molcules (10 dans la figure 2.47) (159). Les faces polaires orientes vers
lintrieur conduisent un pore hydrophile, alors que les faces lipophiles
lextrieur favorisent la solubilit membranaire. Les liaisons hydrogne entre
les groupes glutamine (Gln 7) forment un anneau interne qui maintient la
cohsion; le mme type dinteraction se produit en haut du canal entre les
groupes glutamine (Gln 19).
Figure 2.48 Modle de canal form par les molcules dalamthicine, sous leffet de
la tension (Mme source que celle de la figure 2.46).
Figure 2.49 Polymre hlicodal dun isocyanure : formation dun quadruple canal.
[Daprs R.J.M. Nolte et coll., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 103, 260, 1984, (161)].
CHAPITRE 3
3.1 INTRODUCTION
3.1.1 Gnralits
Alors que les macrocycles habituels du type (( couronne )> ont une
architecture bidimensionnelle, les cryptants ont une architecture tridimen-
sionnelle (Fig. 3.1) qui entrane la formation dune cavit intramolculaire
( crypte D) (162, 163).
Ces derniers ligands forment des complexes dinclusion, les cryptates, dans
lesquels le substrat est situ lintrieur de la cavit.
La comparaison entre macrocycles et macrobicycles met en vidence un
changement quantitatif autant que qualitatif dans les proprits de ces deux
types de ligands. I1 se manifeste dans les stratgies de synthse, les proprits
conformationnelles, larchitecture, les proprits physiques et structurales,
complexantes et chimiques.
Plusieurs stratgies de synthse (Fig. 3.2) peuvent tre envisages : par
tapes ( a ) , couplage de tripodes ( b ) , obturation simple (c), double obtura-
tion ( d ) , obturation par tripodes (e), support interne 0,support externe ( g ) .
Bien quune valuation critique de ces stratgies de synthse soit difficile
si on ne connat pas la nature chimique des systmes mis en jeu, quelques
rgles simples peuvent tre formules.
- le nombre dtapes minimal est gnralement prfrable;
260 Complexes macrocycliques. Cryptates
d e
a) Atomes de carbone
Ils ne peuvent pas sinverser et permettent lisolement des isomres
configurationnels; cependant, ils peuvent poser des problmes de sparation
et de purification. Ils sont rigides, difficiles dformer. Ils ne sont pas
affects par les changements de pH du milieu; leur liposolubilit est leve.
262 Complexes macrocycliques. Cryptates
Les liaisons C-C sont difficiles former, et par des ractions souvent
relativement lentes par rapport la formation des liaisons C-N.
b) Atomes dazote
Ils peuvent participer la complexation et augmenter la stabilit des
complexes par rapport aux analogues ayant des atomes de carbone en tte
de pont. Ils sinversent rapidement dans les alkylamines non tendues
(constante de vitesse dinversion -
lo3 sec- 250C), et il ny a pas de
problme de sparation disomres car lquilibre thermodynamique est
atteint rapidement. Ils peuvent tre facilement dforms, ce qui diminue la
rigidit du ligand. Ils sont protonables ; les proprits complexantes dpen-
dent donc du pH du milieu et les complexes sont gnralement dtruits aux
fortes acidits. Ils confrent la solubilit dans leau. Les ractions de
formation des liaisons C-N peuvent tre trs rapides et relativement faciles
mettre en uvre.
Figure 3.4 Synthses par tapes de diamines macrobicycliques (164) (pour la synthse
des macrocycles voir Fig. II, 1.40).
Les ligands macrobicycliques avec des atomes dazote en tte de pont et des
atomes doxygne dans les chanes ont t synthtiss selon le schma de la
figure 3.5. La formation des macrocycles 3 (rendements : 65 - 75 %) et des
macrobicycles 5 (rendements : 40 - 60 Yo) seffectue dans des conditions de
haute dilution. Seul le compos 5 avec m= n = O (diamide [1.1.1]) se forme
avec un faible rendement (10 Oh) par suite dune raction de dimrisation
conduisant un macrotricycle (voir plus loin figure 3.94). La rduction des
diamides 5 ncessite lutilisation du diborane (rendements 95 %) (166, 167).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 263
rn=n=1[2 2 2 1
m = 2 n-1 [ 3 2 2 1
m.1 n = 2 [ 3 3 2 1
m=n=2[3 3 31
exo -exo=out,out (0.0) exo.endo= out- in (0.1 I endo -endo = in,m (i.11
d) Cryptants substitus
Les cryptants [2,2,2] substitus par des chanes longues ou comportant des
noyaux cyclohexyle sur les chanes (Fig. 3.11) ont t synthtiss, en vue de
leur application comme catalyseurs de transfert de phase (175).
7 2
Figure 3.11 Cryptants substitus sur les chanes (cryptants lipophiles) (175).
266 Complexes macrocycliques. Cryptates
1 2 3
Mcanisme
-k
rotationnel
N0;
O:2
NR2
Fixation dun azobenzne sur une diaza-couronne. Deux mcanismes (Fig. 3.13)
ont t proposs pour lisomrisation thermique cis/trans des azobenznes :
un mcanisme rotationnel autour de la liaison N = N , et un mcanisme
dinversion dun des atomes dazote. La diffrence essentielle entre ces 2
processus est que le mcanisme rotationnel seffectue par un tat de transition
dipolaire avec une grande variation de volume (AV), par rapport aux
ractants. Les variations de pression ayant peu deffet sur la cintique
disomrisation, le mcanisme rotationnel est considr comme peu probable.
Afin dlucider ce mcanisme disomrisation cis/trans des azobenznes,
cette unit a t fixe sur la diaza-couronne-[2.2] (Fig. 3.14). Dans ce compos,
les 2 noyaux benzniques tant lis par covalence au macrocycle, Iisomri-
sation cis/truns par le mcanisme rotationnel est rendue hautement impro-
bable ( 1 77).
CIS- 1 trans- I
OI a 0I 4aln-21
bln-3 I
O
I
(CH21n
I
I
6aln.2 I
(CHZ)~
I
bln=3 I
- O
I
lCH21n
I
I
lCH21n
I
7aln-21
bln=31
Me/$@. .3\Me
o w 0
W 2 I@
go
u
o w0
04
CH-C
2 5- N C H r CH2-CH2-N
1 (A221 2 I A33 I
in-in. Cependant, ces hypothses sont en contradiction avec les structures aux
rayons X (180).
Elles rvlent en effet (Fig. 3.18), qu ltat solide, les doublets de I sont
dirigs vers lintrieur et ceux de 2 vers lextrieur. Les explications avances
plus haut restent cependant valables en solution, si on admet de bonnes
mobilits conformationnelles.
La complexation des cations (Na ou K) ou la protonation rvlent aussi
des diffrences entre I et 2. Avec le ligand 1, les spectres de fluorescence sont
peu affects par laddition de cation ou la protonation. En revanche, le ligand
2 voit sa fluorescence augmenter; lengagement des doublets de lazote dans
la complexation, ou la protonation des atomes dazote, inhibent la formation
de Iexciplexe amine-anthracne, do apparition de la fluorescence due au
noyau anthracnique (179).
270 Complexes macrocycliques. Cryptates
Q h
\ I
1 2
Figure 3.18 Structures des anthracno-cryptants 1 et 2. (Nous remercions J.P.
Desvergne pour nous avoir procur ces figures).
Me-N
Co O
N-Me
3
+
1
lJo
1
O) -
M e -OnN
o\ / C O / G O / L N - M e PhjP/OMF
__>
Lo\JO 3
v
I 2
Figure 3.19 Ractions utilises pour la synthse des cryptants sous haute pression
(1 82).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 27 1
Quaternisation Rendements de
Cryptant dmthylation
( Yo)
[ 1. I . 1 .] 95 59
[2.1.1.] 81* 51
[2.1.1.] 91* 72
[2.2.1.] 82** 62
[2.2.1.] 91** 80
[2.2.2.] 94 65
[2,.2.1.] I O0 87
[2,.2.2.] 1 O0 71
* Macrocycles de dpart et composs di-iodo diffrents
** Mme remarque.
(Daprs J . Jurczack et coll., Topics in Current Chem. 130, 183, 1985.)
ion
H- O
OAonoAo,
O;o
O n -H~-
O o
www
1 2
r 1
3 n=Z,m=l
4 n-1 , m = l
5 n=l ,m=2
Figure 3.21 Macrobicycles avec des atomes de carbone en tte de pont; composs
exo-endo (1 84).
H ggHH n
-
Bz Bz
I
Macrocycle
1
Macrocycle gnJ
BzoH av,;
1
Macrobicycle exo, ex0
t
Macrobicycle exo, endo
H-Q-H
Figure 3.23 Stroisomres out-in, out-out et in-in (a) et reprsentation des conforma-
tions privilgies (A et G) du macrobicycle [(A)=(G)] et des tats de transition
possibles pour Iinterconversion A+G.
I1 faut noter que, dans tous les systmes tudis (composs I - 5), le
carbone en tte de pont est voisin dun atome de carbone de deux des chanes,
et dun atome doxygne de la troisime chane. Au niveau des ttes de pont,
la sparation entre deux atomes doxygne successifs est donc, une fois de
trois atomes de carbone, et deux fois, comme dans les chanes, de deux
214 Complexes macrocycliques. Cryptates
atomes de carbone (nous verrons plus loin que cette sparation est trs
importante pour obtenir de bons complexants).
Les macrobicycles 1 - 5 ont des cavits trop grandes pour bien complexer
le cation potassium. La complexation de ce cation par ces ligands a
nanmoins t mise en vidence (1 84).
Hydrocarbures macrobicycliques. Les premires structures de ce type, avec des
atomes de carbone en tte de pont et des chanes hydrocarbones, ont t
obtenues et tudies par Park et Simmons (185) (Fig. 3.24).
- C2%02C(CH2)3,
flCH2)8\
5H?%
H(/CH218H
!6)?kC( /
c -
Condensation
-3
Rduction
Et OH- H*
-
E en acyloine de Clernmensen
-
CIS.
cZhO$lcbb, /ICHZIB\ H,
c c -2
H/ \lcH2>B I CH&CI+C2Hs
trans E
Figure 3.25 Synthse des isomres endo-endo (3) et exo-endo (2) du bicyclo [8,8,8]
hexacosane ( I 85).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 275
Le diester trans-8 ne peut donner que le compos 2 (o,i) alors que le diester
cis-8 peut donner les macrocycles 3 (ij) et 1 (o,o). La strochimie du
compos obtenu partir de trans-8, 2, a t attribue sur la base du spectre
RMN du I3C. La strochimie de l'hydrocarbure driv du diester cis-8 a t
attribue suivant deux sortes de considrations : l'ordre de stabilit thermo-
dynamique donn par les calculs de mcanique molculaire (i,i > o,o > o,i) et
l'absence de raction de bromation observe avec le macrobicycle driv du
cis-8. Les atomes d'hydrogne tertiaires dans des environnements normaux
sont rapidement attaqus par le brome; ainsi I'atropisomre 2, (o,i) donne un
driv brom. Par contre, du fait de son absence de ractivit, l'isomre driv
du cis-8 doit tre i,i, 3, avec les protons en tte de pont anormalement protgs
de l'attaque du brome.
Analogues macrobicycliques des thers-couronnes de Pedersen. Deux polythers
macrobicycliques avec des atomes de carbone en tte de pont ont t
Ractifs
0O:Hp Ph
( ' Cl C1,NaOH
Ill,
(II) H2,Pd-C
h A
mo
\
Ph C H p O OCyPh
[III)
(IV) TsO
CI fl,LiOEt
nOnOnOTs,NaH,MepSO
nOnOnOnOTs,NaH,MepSO
' IV) TsO
A h Aon
aoOD(-ao"n+aO
' OH
2
HO
Y v OH
3.3
O 0
L
5
Figure 3.26 Synthse d'analogues macrobicycliques des thers-couronnes de Peder-
sen (1 86).
276 Complexes macrocycliques. Cryptates
4 6
et de la benzo-15-couronne-5 f6). [Daprs J.D. &en, J. Chem. Soc., Perkin II, 12,
1981, (187)l.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 277
oAoAo
HO -$c --@sO,~&-CH~-OH
Owowo
Figure 3.28 Polythers macrobicycliques avec des atomes de carbone en tte de pont
(188).
Ces composs forment des complexes peu stables avec les cations alcalins
(log K, compris entre 1,l et 2,4 dans le mthanol). La prsence, au niveau
des ttes de pont, de 3 atomes de carbone entre deux atomes doxygne
successifs est lorigine de ces rsultats. Cette situation nexiste pas dans les
composs dcrits plus haut (sur deux des ponts, deux atomes de carbone entre
deux atomes doxygne successifs); les fortes constantes de stabilit indiques
dans le tableau 3.2 illustrent bien limportance de ce point.
Un macrobicycle ayant le mme nombre datomes doxygne dans les
chanes (Fig. 3.29) a t synthtis de faon strospcifique (189).
$OH
Owow
u
ro
n,
-O
O Ho+
H
To
r ,o
--
O
nnono
ww
U
O
0 P
Figure 3.29 Interconversion des formes i,i+o,o dun cryptant [3,3,3] obtenu de faon
strospcifique ( 1 89).
278 Complexes macrocycliques. Cryptates
I n=2,m=1
2 n=l,rn=l
3 n = l ,m=O
Figure 3.30 Polythers macrobicycliques (190).
Deux cryptants (Fig. 3.31) possdant un atome de carbone sur une tte de
pont et un atome d'azote sur l'autre ont t synthtiss. Ils ont une taille bien
adapte pour le cation Lic (191).
n
ToO 1
H- -!CC- 09%;
0 9 % ~
R
I R=H
r I
N?
-K-
HOCH2 O
A
J I
H O)
n:1-5,1.9
1
3
noflo OH
+
w u
2
H IOCH2 CH2 ln OH
I
H+
4a i n = l )
4b i n . 2 1
Id
I 2
Figure 3.39
-
-. raction intramoicuiaire
raction intermoicuiaire
Condensations intra- et inter-molculaires de deux tripodes.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 283
CH3
la- I f Za- Zf
3a
Figure 3.40 Composs macrobicycliques renfermant des noyaux phnyle dans les
chanes (194, 195).
Rdt
I n.1, rn.3,X.H 44%
2 n=l,rn:P,X=H 17%
3 n=,m=3,X=H 23%
4 n =2, m = 2, X= H LO%
5 n=2,m=l,X=Me 3%
cou
ICHZ im
la m = l Za n:l ICHZI,
16 m:2 2b n.2
Rdt I%l
ZC n=3 3a rnzl.n.1 6.8
36 m = l . n=Z 3.9
3 c m.1, n.3 3.6
3d m z 2 . n = l 244
3e m = n = Z 6.0
3f m z 2 , n=3 6.1
4 13.6
f [OoH
I 1
COOH COCl
L 5
Figure 3.43 Synthse dun cyclophane (l,3,5) par formation de liaisons amide (197b).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 285
H3C-C ( O N H T o s ) 3
I ~ 2 ~ /DMF
0 3
Rdt = 19 7'0
+
5 i 'out-out*+"out- in"
I 1
7 I H B r - Phnol
21 Base
I "out-out" 2 "out-in"
Pyridine
t
RO OR
CUCI2 / CUZCIZ
2 I Rdt 3 5 % )
r SH
t 3 lCH2ln
SH
Er
Figure 3.49 Synthse et structure d'un cryptant portant un noyau pyridine dans
chaque chane. [D'aprs G.R. Newkome et coll., Tetrahedron Letters, 22, 3035, 1981,
(20311.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 289
Lanalyse structurale aux rayons X (Fig. 3.49b) a montr que, dans cette
molcule bicyclique, les paires dlectrons libres des azotes en tte de pont
sont de configuration i,i, et que lun des noyaux pyridine est curieusement
situ lintrieur de la cavit.
La mme raction, effectue partir de dichloro-2,6 pyridine et de
trithanolamine dans le xylne (Fig. 3.50), conduit un cryptant dont les
atomes dazote en tte de pont possdent une configuration plane, avec des
angles de liaison C-N-C de 1200, cristallographiquement quivalents (204). La
pianit des atomes dazote en tte de pont est bien visible dans la fi-
gure 3.51b.
Figure 3.50 Synthse dun cryptant par la mthode dobturation par tripodes,
(rendement 5 YO)(204).
d
(al (bI
Figure 3.51 Structure dun cryptant dont les atomes dazote en tte de pont ont une
configuration plane. [Daprs G.R. Newkome et coll., J. Am. Chem. Soc. 101, 1047,
1979, (204)l. ( b : vue stroscopique).
a) Support N-N
(I) La dsignation des systmes bicyclo et des cryptants peut prter confusion. Pour les
systmes bicyclo les nombres k, I, m, dsignent le nombre datomes de carbone et dhtroatomes
dans chacune des trois chanes; dans le cas des cryptants, les nombres [n, O , p] dsignent le nombre
datomes doxygne dans chaque pont, tant entendu que la chane avec un atome doxygne est
-CHa-CH2-O-CHa-CH;, avec deux atomes doxygne elle est -CH2-CH2-(O-CH2-CH,);etc. Le
cryptant [ 1. I . 1 .] est donc un diaza-bicyclo [5.5.5] heptadcane.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 29 I
2 x-
1 2 3 4
Figure 3.53 Synthse de diaza-bicyclo [k, I, m] alcanes laide dun support interne
(206).
I 2 3 G 5
oistancesil i
N N 2 806 2,295 1.532
Angles
C-N-C 115.5 114,o 109,O
b) Support N-H
Nous avons dj signal (cf I r e partie, Fig. 3.58) que des liaisons hydrogne
intramolculaires peuvent favoriser la synthse de macrocycles. Utilisant ce
support interne, Montanari et coll. ont mis au point une synthse efficace des
cryptants [I.I.I.] 4a et 46 (Fig. 3.57). Ces composs ont t obtenus avec des
rendements denviron 40 Yo, par condensation du driv monomtall de la
diaza-couronne 1 avec le bis-mthanesulfonate du dithylneglycol ou de son
driv alkyl (210). Les systmes macrobicycliques 4a et 4b sont isols sous
294 Complexes macrocycliques. Cryptates
5 6 7
a) Spulchrates
3+
Co i s e p )
Figure 3.60 Structures des spulchrates C ~ ( s e p ) ~et+ Co(sep)2+. [Daprs A.M.
Sargeson, Chem. in Britain, 15, 23, 1979, (212)].
-
E 112 AU E 112 AU
n
H2N
1
NH2
+O. 13 82.8
- 0.61 14.0
6
H2N
ANH2 - 0.13
H2N
n;n NH2
1 O, 28 110.5 I
7
- 0.27 79.1
ANANH2
H2N -0.20
H - 0.37 74.7
4
H2N
m N NHZ
-0.34
+0,01 I 58.9
H2
5
~
A - Co(sep)+ + A - C o ( ~ e p ) ~+
+ A - Co(sep)+ + A - Co(sep)+
I
1
NO2 2% 3
v) Les configurations A et A sont dfinies selon les rgles de IIUPAC, Pure and Appl. Chem.
28, 1 (1971).
300 Complexes macrocycliques. Cryptates
des systmes comme Co(en),*++, ayant des degrs de libert beaucoup plus
grands, de telles tensions ne peuvent se produire.
Dautres calculs mettent laccent sur les changements conformationnels qui
se produisent lors du passage Co(I1) + Co(II1). Pour le spulchrate de
cobalt, ces calculs montrent que le mme conformre est le plus stable, tant
pour Co (III) que pour Co (II); le transfert dlectron se fait donc sans
modifications structurales importantes. Cette situation est exceptionnelle car,
en gnral, dans des systmes moins organiss, le transfert dlectron se fait
en passant par plusieurs tats intermdiaires dont les caractristiques thermo-
dynamiques et cintiques influencent le processus global observ (2 14b).
Le compos 8, mentionn dans la figure 3.61, a t baptis G sarcopha-
gine ; sa synthse utilise la ractivit du carbone du nitromthane. Le
mcanisme de formation (Fig. 3.62) sapparente celui du C o ( ~ e p ) ~ Le +.
compos Co[di(NOz)sarl3+ ( I ) peut tre rduit en Co[di(NH2)sarI3+(2) et
celui-ci transform en C o ( ~ a r ) ~(3)
+ (2 I4 a,c).
Dautres ligands contenant des atomes de soufre et dazote ont t obtenus
partir du complexe de Co (III) du driv prpar par condensation de
Ithylnimine et du tris(mercaptomthy1)- I , 1,l -thane, (ten) (2 I sa) (Fig. 3.63).
v
Li2CO3
CH33
CH3 3+
[~oiazacaptenI] ~ o ( t e n+~
Na2C03 ICH3N02/HCH0
4+
y 3
CH3 C3 CH3
[CO (azacaptentJ2+ [Co(NH3capten I ] [Co f N02capten ) ] 3*
-OH-
CH20
HO -
C
H
X I
b) Cryptants photoactqs
Des ligands macrobicycliques contenant des groupes photoactifs, bipyri-
dine ou phnanthroline (Fig. 3.65) ont t synthtiss (218).
4 m=O
5 mzl
1 2 3
X
pQg-Q X X X
6 X:CH2Br 9 X t CH2Br
[NaC 1 3 [NaC 3 ]
Figure 3.66 Synthse sur support externe des cryptants symtriques 1 et 3 (218).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 303
Les complexes de ces ligands forms avec Eu (III) et Tb (III) ont des
proprits photochimiques trs intressantes. Ils sont luminescents dans leau,
alors que les ions libres ne le sont pas dans ce milieu, cause de la
dsactivation par leau. Les dures de vie dmission sont longues. Ces
proprits permettent denvisager lutilisation mdicale de ces cryptants
comme marqueurs luminescents (220).
R3 = H, C%, alkyle, c g H 5 , e t c .
x,y = 2 ou3
R2
. R ~ N H R ~ N H-R ~ t
1 2
Ces dimres peuvent aussi tre obtenus par une voie mieux contrle
(Fig. 3.70).
2 f Rendement
50% pour R j = I C H Z i 5 i
al 3 + HzN-R1-NH2 - 4
iexcsi
mine partir de la structure aux rayons X). Les tudes lectrochimiques sur
ce compos rendent compte de cette distance : les deux cations mtalliques
sont indpendants (une seule vague dilectronique est observe + 0,9 V).
La tautomrisation intramolculaire de certains ligands donne des structu-
res de type clathro-chlates (1) dans lesquelles l'ion est totalement (( encap-
sul )) par le ligand (221a) (Fig. 3.71).
RZ
3.2.6 Divers
a) Porphyrine-quinone
La condensation dun dialdhyde avec une diamine a t trs largement
utilise pour former des di- et ttra-imines macrocycliques (cf. premire
partie) (Fig. 3.73).
+ H2N>
H2N ,>
CCH
CH = N
+ 2H20
YI
< CH=N-N:CH
b) Peptide bicyclique
Divers peptides bicycliques naturels sont connus (amanitine, phallo-
dine...).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 307
aF
F
O
F
+ H O C H 2 C H 2 - 0 6 H
1
CsF
0 - CIZ L e u - P h e - A l a - NHNHZ
- 1 I
Bot-Lys-Pro-Gly- G l u - Pro-Gly-ONp
1
%
I 1lTFA
ZIOMF.DIEA
L e u - Phe - A l a - NHNHZ
0-CI2
I ,Gly-Pro,l
LYS, ,Glu
P m - Gly
2
1 )HBr /Ac OH
310MF.DIEA
Ala - Phe - L e u
/, Gly- Pro
LYS, Glu 3
Pro - G I ~
Figure 3.75 Synthse dun nonapeptide bicyclique. (Z : benzyloxycarbonyle; DIEA :
diisopropylthylamine) (225).
Dans cette dernire partie, nous abordons les proprits complexantes des
systmes macrocycliques et macrobicycliques. La synthse de ces composs
tant faite (( sur mesure n en vue dobjectifs spcifiques, les proprits
escomptes sont en gnral obtenues, des degrs cependant plus ou moins
marqus. Des checs sont videmment observs ; ils rvlent les imperfections
du (( design D , le manque de comprhension de certaines interactions, Iab-
sence de prise en considration de certains effets particuliers. I1 est clair que
la synthse de composs homologues, partir dun bon complexant, est peu
risque ; elle permet cependant daffiner certaines proprits du ligand.
Llaboration dune nouvelle famille est videmment plus hasardeuse. La
nature des sites dinteraction, leur disposition relative dans ldifice mol-
culaire, sont des choix qui se font en gnral partir de modles trs simples
pour lesquels les proprits lmentaires (moment dipolaire, polarisabilit,
affinit pour un substrat donn, directionnabilit de linteraction, taille, etc.)
sont relativement bien connues (par des mthodes exprimentales) et compri-
ses ( laide de considrations thoriques). Lincorporation de ces sites
dinteraction dans le systme molculaire module leur comportement; des
effets non prvus peuvent se manifester (liaison hydrogne par exemple) et
compromettre les proprits espres du ligand.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 309
nN
N-H+ _.__..._..
w
Figure 3.76 Protonation interne dun systme diaza-bicyclique.
a) Gnralits
Le transfert de proton est une raction courte distance, trs importante
en chimie, biologie et physique. Elle est la base de tous les quilibres acide
- base (226). Elle intervient dans les phnomnes de transport, la photosyn-
thse, les ractions enzymatiques, la vision, etc. Le transfert se produit par
lintermdiaire de la liaison hydrogne, avec un anion Y- par exemple
Eiua) 1 d = 2,539 A
2 d 2,507
- 3 d = 2,627 1
2 6 : d = 2,110 1
7 : d = 2.841 A
NH; + NH3cNH+
-
(11 .... . ....
Pl
4 ------ NH3
-
( H3N--- H --- NH3)*
Po- ....... - - .Q,
NH -------- NH;--NH+NH;
3
montrent aussi que pour une distance N-N trs courte (2,45 A) le proton est
quidistant des deux atomes dazote (z=O); la liaison N-H est donc trs
allonge (1,23 A). Dans cette situation, la courbe dnergie potentielle ne
prsente plus deux minima, mais tend vers une courbe symtrique un
minimum (226, 227b). Des exemples pratiques illustrent ces calculs thori-
ques.
dcrites plus haut : liaison N-N courte et liaisons N-H longues. I1 est donc
lgitime dutiliser une reprsentation symtrique [N----H----N]+ pour ce
systme. Dans ce cas, la notion de transfert de proton perd un peu de son
sens, le mcanisme se rduisant pratiquement aux deux tapes dassociation
et de dissociation. A temprature ordinaire (2980K) la localisation de H nest
cependant plus symtrique (22%).
U, = 2 AE/h
28
1 B
(RI#R2)
A 8
/ R7tbRz
(JI
\ I% ol;o
R7 ( /) O R 2 - R7@Rz -
R6 \
R6 \
p, R6
OH O OHO O HO
@J
\
A
Crj
>. I
(D
0
O HO
OH O O-H-O O HO
a) bl
Figure 3.84 Profil dnergie potentielle pour les changes de protons concerts de
la naphtazarine (a) et de la monomthylnaphtazarine (b); combinaisons linaires
symtriques et antisymtriques des fonctions donde vibrationnelles (230).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 317
A C
7 NH2 ti
2 NHMe H
3 NMe2 H
G NMe2 H
5 NEt2 H
6 NMe2 O Me
7 NEt2 O Me
La basicit de ces composs est trs forte, leur pK, tant compris entre 12
et 16, alors que le compos I (diamino-1,8 naphtalne) a un pK, de premire
protonation a normal , denviron 5. Lvolution du pK, en fonction du degr
de N-mthylation est instructive (Tableau 3.4) : la dimthylation et la
trimthylation nentranent que des augmentations lgres de la basicit; au
contraire, la ttramthylation saccompagne dun saut brutal, proche de six
units, dans lchelle des pK,. Ce rsultat suggre que les facteurs striques
jouent un rle important; cet aspect est confort par laugmentation de pKa
constate quand les groupes mthyle sont remplacs par des substituants
thyle. Le deuxime facteur important est la trs forte liaison hydrogne
intramolculaire forme lors de la monoprotonation.
Les tudes cristallographiques aux rayons X de la diamine 4 et de son
driv monoproton corroborent ces interprtations. La structure de la
diamine libre (232b) montre que, du fait des rpulsions 1,8 trs fortes
(mthyle-mthyle, doublet libre-doublet libre) les deux groupes dimthyla-
mino sont repousss largement hors du plan moyen du squelette naphtal-
318 Complexes macrocycliques. Cryptates
nique qui est lui-mme dform (Fig. 3.86a). I1 sensuit une inhibition strique
d e rsonance, qui se traduit pas une perte du caractre aromatique des
fonctions amine et une augmentation substantielle d e leur basicit.
-0.05
-0.02
-0.06 +0,07 -0.04 +0,01
id I ibi
ICI
Ces rsultats sont dautant plus frappants que ce type de raction est
gnralement contrl par ia diffusion (voir dans le tableau 3.4 lexemple du
mthyiammonium). Lorigine de ces cintiques rside dans la stabilit de la
liaison N---H---N intramolculaire et dans la diminution de laccessibilit du
proton par suite de la prsence des groupes mthyle ou thyle (234).
Les tudes mcanistiques (235) ont montr que le transfert du proton sur
lion hydroxyde se fait en deux tapes : a) rupture de la liaison hydrogne
N---H+---N + N-H+ N;b) abstraction du proton. Les cintiques sont lentes
pour deux raisons : du fait de la stabilit de la liaison hydrogne la forme
non lie (a) nexiste quen trs faible concentration: cause de facteurs
striques, la deuxime tape est environ 10 fois plus lente que dans le cas
dune liaison N-H normale. La conjugaison de ces deux facteurs explique
les constantes de vitesse observes qui sont de lo5 10 fois plus petites que
pour une amine normale.
Les tudes cristallographiques cites plus haut ne permettent pas de
dduire si la liaison [N-Hf--N] est symtrique ou non; des investigations plus
pousses ont permis dobtenir des informations plus prcises sur ce point
important. Le spectre ESCA de la diamine monoprotone (Fig. 3.88) prsente
deux maxima qui indiquent une non quivalence des 2 atomes dazote (236)
qui est en accord avec une liaison hydrogne non symtrique. Cependant, la
diffrence dnergie entre les 2 pics est seulement de 1,4 eV alors que celle
observe entre la pipridine et son chlorhydrate est de 2,6 eV, ce qui pourrait
indiquer que la liaison nest pas loin de la symtrie.
320 Complexes macrocycliques. Cryptates
4 I -1-
L +
H + + LH'; Ki = [LH'] / [LI [H+]
LH+ + H' + LH;'; Kz = [LH;'] / [LH'] [H']
rn.n-0 [111]
rn-O, n = i [ 2 1 I ]
m = l , n:O [221]
rn=n=l 12221
r n = l , n = 2 13221
m.2.n.l [ 3 3 21
rn=n=2 [ I 3 3 1
a) Valeurs publies par J.M. Lehn et J.P. Sauvage ( 2 6 5 ) ; certaines de ces constantes ont aussi
t mesures par dautres groupes (237 h, 284, 285.)
structures (le cryptant [ 1.1. I], par la singularit de son comportement vis--vis
du proton, sera trait plus loin).
Au pralable, il est opportun de rappeler quelques donnes sur lvolution
des constantes d e protonation dans les diamines, en fonction du nombre n
datomes de carbone sparant les deux fonctions amine (Tableau 3.6).
P O - O - CH3
N
Figure 3.90 Tris (dioxa-3,6 hepty1)amine (TDAl). Dans le mlange mthanol : eau
45 : 6, le pK est de 7,8. [Daprs F. Vogtle et COIL Chem. Ber, 112, 1392, 1979, (237a)l.
Cette amine est un bon modle pour tous les cryptants, car les effets
inductifs importants sont ceux des trois atomes doxygne situs en 4 par
rapport latome dazote (la contribution des atomes doxygne en 7 est trs
(3) Les considrations statistiques pour expliquer les constantes de protonation des systmes
polybasiques (ou polyacides) ont t dveloppes depuis trs longtemps (237b-d). Dans les
systmes dibasiques il a t dmontr que, dans le cas o les deux sites sont trs loigns lun
de lautre, le rapport Kl/K2 tend vers 4 do log Kl/log Kz = log4 = 0,6.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 323
Cryptant pKd pK, 104Kb,mol dm-' k,, s-' k - , , mol-' dm' s-l
[2.1.1] 11,17 2,83 14,7 139 i,os x 10'
[2.2.1] 10,91 3,09 - - -
[2.2.2] 9,86 4,14 0,732 7,31 x 102"h' 9,98 x 106""
[2.2.2B]" 9,69 4,3 1 0,486 3,29 x IO2"' 6,76 x
a) Extrapolation de rsultats obtenus temprature plus basse (O - 200C).
b) Par la mthode de saut de temprature, les constantes de vitesse sont k, < IO' . s e c et
k-, < 10' mol-' dm' s-' [239b].
c) La formule de ce cryptant est donne figure 3.131, page 370.
(D'aprs B.G. Cox et coll., J. Am. Chem. Soc. 100, 6002, 1978.)
ki
(endo, endo) + H20 + (endo, endo)+ + HO-
k- i
kHA
LH' + HA + LH$+ + A-
kA-
d'o
-d [LH+]/dt = kHA [LH'] [HA]
avec un excs de l'acide HA.
Les cintiques de protonation et de dprotonation (Tableau 3.8) dpendent
de la force de l'acide et de celle de sa base conjugue (235)
Figure 3.92 Equilibres relatifs aux transferts de proton possibles entre le cryptant
[2.1.1] et ses formes mono- et di-protones.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 327
(al IbI
Figure 3.93 Structure du t2.1.11 diproton. [Daprs B.G. Cox et coll., J. Chem. Soc.,
Chem. Comm., 377, 1982, (240a)l.
3 O L
[I - 2 H']
[I 1'
- Hi]
2
I
Figure 3.94 Synthse du cryptant [ l . l . i ] et formation du macrotricycle 2 (170, 241).
RMN a permis de confirmer linclusion des deux protons dans la cavit. Les
spectres I3C et Hne sont compatibles quavec une structure symtrique de
la molcule. Les deux protons tant difficilement accessibles, la reprsenta-
tion B de la figure 3.95 doit tre retenue (241).
A B
C D
Espce monoprotone [1.1.1, H]. Pour cette espce, la RMN montre que le
proton est aussi localis dans la cavit et quil schange rapidement entre
les deux atomes dazote. Deux structures sont possibles : i+,i (C) ou i+,o (D)
(Fig. 3.95). Dans la structure ( C ) une localisation symtrique du proton est
peu probable car la sparation des deux atomes dazote est trop grande. Cette
localisation dissymtrique est confirme par le spectre IR de [I-H+] qui
prsente une bande VNH 3 400 cm-l comme le compos [I-2Hf]; une forte
liaison (N-H.-N)+ se traduirait par une bande vNH vers 2 000-2 500 cm-.
Dans la conformation D, un change rapide peut avoir lieu :
la I Ibl
10 + O+O+
I
2.3 10-LS
c
i+O+
Figure 3.97 Constantes dacidit et de vitesse pour les diffrentes formes protones
du cryptant [ l . l . i ] (242).
Figure 3.98 Structures aux rayons X du cryptant [1.1.1] et de ses formes mono- et
di-protones. [Daprs A. Knochel et coll., J. Am. Chem. Soc., 108, 107, 1986, (243)l.
U
[al (bl
Figure 3.99 Structures aux rayons X du diaza-1,6 bicyclo [4.4.4] ttradcane (a) et de
son driv monoproton (b). [Daprs R.W. Alder et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm.,
999, 1983, (245)l.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 333
a) Gnralits
Les premiers complexes dinclusion macrobicycliques qui ont t dcrits
sont les katapinates de lanion chlorure signals par Park et Simmons en 1968
(169), et le cryptate de potassium du ligand [2.2.2] obtenu en 1968 et publi
en 1969 (247).
Depuis cette date, de trs nombreux complexes ont t prpars et leurs
structures dtermines aux rayons X. Parmi les ligands macrobicycliques
synthtiss ce jour, les poly-oxa, aza-oxa et aza-oxa-thia-macrobicycles ont
t les plus tudis, du point de vue de leurs proprits complexantes vis--vis
des cations mtalliques.
I . . . . , . . . . B . . . . I . . . ' (
4 3 2
PPMl6 I
Figure 3.100 Observation par RMN de la formation des cryptates [K' C 2.2.21 et
[BaZ+c 2.2.21 (163, 247).
La conformation endo-endo est trs favorise car, dans ce cas, les deux
groupes amine participent la stabilisation du complexe.
Figure 3.102 Structure des cryptates de cations alcalins : Na+, IC, Rb+, Cs : d est
la distance sparant les pians forms par les deux triangles O,, O,6,O,, et O,, OI3,024;
langle a est la mesure de la rotation, partir du prisme trigonal, dun triangle par
rapport lautre. [Daprs R. Weiss et coil., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 444, 1971,
(24811.
Complexe
1 a
(degrs)
d
- (rM+
M +...O
+ rO)b)= S, (rM+
M +...N
+ rN)b)= S ,
Na1 ........ 45 2,lO 2,57 2,17 5,50
(2,411 (2311
KI ............ 21 2,65 2,79 2,87 5,74
(2,781 (2,881
RbNCS.. 15 2,8 1 2,90 3,OO 6,OO
G93) (3,03)
CsNCS .. 15 2,87 2,97 3,03 6,07
(3,141 (3,241
Unit de longueur : A
a) dfinition dans le texte et la figure 3.102.
b) r& : rayon ionique de Pauling, corrig de linfluence de la coordination 8, (249b); ro, rN: rayons
de van der Waals de loxygne (1,4A) et de lazote (1,5A).
(Daprs R. Weiss et coll., J. Chem. Soc. Chem., Comm. 444, 1971.)
tendue. Pour Na, les distances M-.O et M+-.N sont nettement plus
longues que Si et S2; ceci indique que le ligand ne peut se comprimer
suffisamment pour assurer une bonne coordination du cation. A linverse,
pour Cs, les distances M+-O et M+.-N sont plus courtes que Si et SZ; ces
faibles distances rvlent lexistence dimportantes forces rpulsives dans le
complexe (lion Cs+ tant trop grand pour la cavit du ligand [2.2.2]). Les
complexations de N a + et de Cs+ exigent donc, soit une compression, soit une
expansion du ligand; dans les deux situations, il y a apparition de tensions,
ce qui se traduit par une diminution de la stabilit du complexe form.
Notons enfin que dans les cryptates que nous venons de dcrire, lanion est
trs loign du cation complex (distance M + . - X - 2 3,5 A).
Les structures cristallines des cryptates de B a + + avec le [2.2.2] et le
[3.2.2] (249) (Fig. 3.103) ont mis en vidence lintervention de molcules deau
ou de lanion qui compltent les couches de coordination du cation dans les
complexes [Ba2+c 2.2.21 et [Ba2+c 3.2.21.
Dans ces complexes, les interactions du cation avec les molcules de
solvant ou avec le contre-ion sont fortes, contrairement ce qui est observ
avec les cations alcalins.
Dans le complexe avec le [2.2.2], une molcule deau et latome dazote de
lanion thiocyanate compltent la couche de coordination de Ba. La
cohsion de la maille cristalline est assure par un rseau complexe de
liaisons hydrogne formes entre les molcules deau lies et deux anions
thiocyanate (Fig. 3.103b).
Dans le complexe avec le [3.2.2] deux molcules deau sont lies Ba2+
(Fig. 3.103~) ce qui donne une coordination de I I pour le cation. Ces
molcules deau sont elles-mme lies par liaisons hydrogne des anions
thiocyanate ; aucun de ces anions nest cependant coordin directement au
cation.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 337
(al ( C l
S
C
C
s
Figure 3.103 Structure des cryptates de baryum [2.2.2Ba(SCN)(H20)]' (a) et
[3.2.2Ba(H,0)J2+(c). La figure b reprsente l'agencement du complexe [Ba2+C 2.2.21
dans la maille cristalline. [D'aprs R. Weiss et coll., J. Am. Chem. Soc., 93, 1806, 1971,
(249a)l.
fL = 1, fc = fM et K, ?I Kth.
Diverses mthodes ont t utilises pour mesurer exprimentalement K, :
potentiomtrie au moyen d'lectrodes slectives du cation, pH-mtrie,
conductimtrie, calorimtrie, (( saut de temprature D, RMN, extraction par
solvant, osmomtrie, spectroscopie UV etc.
a) Complmentarit cationicavit
0.51 Ica?* , , , , ,
0,7 1 1.3
Dia. M"'/Oia Cavit
Figure 3.104 Variation de la constante de stabilit dans l'eau pour les complexes de
la 18-couronne-6 avec les cations alcalins et alcalino-terreux, en fonction du rapport
des tailles du cation et de la cavit (69, 251).
1.0
1
o q Ks
1,2
nq+
l,L
TI+
1.b
I
1,8<8i
,'I
O
a
Y
/\
Sr" Ba2+
Na' K+ Rb+ Cs' H F Pb2+
I l I I
1.0 1.2 1.L 1.6 1.8 [Hl 1.0 1.2 l,i
Rayon du cation
C d
O X cis-syn-cis O
cis-anti-cis
Cs'
2,78"'
4,62
4,30"'
4,61
3,49
33"
5,02
4,20
24-0-8(10).................................. 4,15
Dibenzo-24-0-8(1 I) .............................................. 3,78
Dibenzo-30-O-lO(IZ)..............
5 21 c7
18 C6
4
VI
Y
8
3
2 15CS
1 I I I I
Na' Ag+ K+ db' Cs*
Figure 3.107 Variation de log y pour les complexes des macrocycles [15-0-51,
[ 18-0-61 et [21-0-71 avec les cations monovalents, dans le mthanol 2 5 C , en fonction
du rayon du cation (254).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 343
IC)
3,&NO2
C I
a-+
P , a, , I
- 1 0 1 2 3
X 1 0 - ~ K, (M-l>
NH, 8,2 1
CH, 3,96
H 3944
Br 2,05
CO,H 1,61
CO,CH, 1,23
CHO 1,ll
NO, 0,365
Dinitro-3,4 0,15
1 0 - ~ K,(M-I)
X
Na+ K+
CH, 1,23 3,83
H 0,52 1,27
CHO 0,39 0,77
CONHC,H, 0,32 0,56
NO2 0,41 0,63
c) Eget macrocyclique
L + M + + LM+ (Ki)
LM+ +
L + L>M+(Ki)
successifs sont spars par trois atomes de carbone et non plus par deux,
comme dans la quasi-totalit des polythers macrocycliques rencontrs
jusquici.
R\C/R
/ \
H2: y2
w U
lai
161
(Cl
Figure 3.111 Conformations de la couronne [16-0-41 sous forme libre ( a ) et com-
plexe ( b ) ; structure du complexe avec LiSCN (c). [Daprs P. Groth, Acta Chern.
Scand., A35, 460, 1981, (258c, d)].
348 Complexes macrocycliques. Cryptates
Les slectivits par rapport NH4 et Na+ sont faibles; elles deviennent
plus substantielles pour les cations alcalins plus gros et trs bonnes vis--vis
des cations divalents. Linterfrence avec H + nest gnante quen milieu acide.
Les macrocycles I et 2 sont donc de bons transporteurs de Li+.
Ces composs rpondent certains des critres suggrs pour llaboration
dun bon transporteur de Li : a) la substitution des molcules deau dans
Li(H20), doit se faire par tapes, les sites dinteraction du ligand remplaant
graduellement les molcules deau (259a, page 139); ce processus suppose une
assez bonne souplesse conformationnelle, ce qui est le cas avec les composs
I et 2, grce la prsence de trois atomes de carbone entre les htroatomes;
b) la complexation de Li+ induit une contraction du macrocycle afin de
favoriser de bonnes interactions entrs Li+ et les fonctions ther.
Du fait de limportance de Li+ dans le traitement de certaines maladies
mentales (259a,b) de nombreux ligands et transporteurs potentiels de ce
Ligands macrobicycliques. Cryptants 349
n n
Eoon
\ a::I
3 U
2
7
3 4
fl Eflet du milieu
Le solvant a un effet trs important la fois sur la stabilit, la slectivit,
la vitesse dchange et dans certains cas sur la stoechiomtrie.
La constante de stabilit dun complexe augmente quand le pouvoir
solvatant du solvant vis--vis du cation diminue. En effet, la formation du
complexe est en comptition avec la solvatation du cation (253, 260).
Des exemples dvolution des constantes de stabilit des complexes en
fonction de la composition MeOH : H20 du solvant sont donns dans le
O O 62 0,79 63 1,80
20 0,123 30,9 1,49 151 2,18
40 0,273 51,o 1,71 293 2,47
60 0,458 164 2,2 1 644 2,81
80 0,692 448 2,65 1 759 3,25
90 0,835 926 2,97 5 378 3,73
1O0 1,000 1780 3,25 22580 4,35
Tableau 3.17 et illustrs dans la figure 3.113. Dans les deux cas lorsquon
remplace leau par le mthanol, les constantes de stabilit augmentent
denviron 300 fois (261, 262).
4s -
O
4 -
35 .
3 -
Y
B 25 -
O
Methanol - Eau I % en Poids)
I X:CONMe2 2
1ai lbl
iUly0-I I Tr P O - I
l+ RH
R R
Les groupes latraux ont une grande influence sur la stabilit des
complexes, comme le montre, dans la figure 3.117, la variation de K, pour
le complexe de potassium dans leau, en fonction de la nature de R (269,270).
O,[ N
/,
;H3
CH3
O ; -Ooc\
HN,
c
4 0
HToo.
HN,
cgo
I l I
I
K, i H Z O 1 70 300 O00 200 55 O00
Interactions Pm tec ti ons
lectrostatiques Iipophiles
Xoc& XO&'O
Co3 I Effets
lectrostatiques
[Ki
'
Protection
0 NHI lipophile
U
I
I I o O 0
1 I I ~ ' O I
NMe, GlqOMe PyoO- TrpO' GluO2- 2.6 Napht- EO'
I
r
2 NHMe , GlyO- PheO- Q- UNapht- AqO' Nic'
GROUPES
NEUTRES
+ GROUPES 4 GROUPES
ANIONIQUES 1 CATIONIUES
I PheO- 1 I ED' 1
so,
12.6 - N a p h t - l (2.3 -Napht 1 I Nic' 1
Figure 3.118 Variation de la stabilit des complexes de K' et NH,+ des macrocycles
I, en fonction de la nature de la chane latrale X, en solution aqueuse. Le compos
2 est le macrocycle [IS-0-61. Nous donnons ici les formules dveloppes des
substituants qui n'taient pas fournies dans la figure 3.1 16 (269, 270).
est comparable celle des cryptates alcalins les plus stables. Ce macrocycle
ttracarboxylate complexe aussi fortement le cation NH4+.
L'intervention de groupes lipophiles protecteurs qui gnent la solvatation
des groupes polaires permet d'expliquer l'augmentation de stabilit remar-
quable des complexes lorsque les groupes glycinate (GlyO-) sont rempla-
cs par des rsidus amino-acide avec des chanes latrales de plus en
plus lipophiles : prolinate (Pro-), phnylalaninate (PheO-), tryptophanate
(TrpO-).
L'introduction de groupes lipophiles dans la couronne de type I renforce
donc les interactions lectrostatiques et conduit des ligands plus efficaces.
Les effets constats sont comparables ceux qui semblent impliqus dans la
354 Complexes macrocycliques. Cryptates
liaison des substrats avec les rcepteurs biologiques, et dans les sites actifs
contenant des rsidus hydrophobes dans les protines.
Une srie de polythers macrocycliques portant un groupe acide car-
boxylique et un seul groupe amide longue chane (Fig. 3.119) a t
synthtise. Ces composs possdent plusieurs des caractristiques ncessai-
res pour tre de bons transporteurs de cations travers une membrane :
- ils contiennent des sites de complexation (fonctions ther de la couronne);
- ils sont lipophiles, de ce fait ils sont solubles, ainsi que leurs complexes,
dans le chloroforme;
- la fonction latrale, acide carboxylique, joue un double rle : en milieu
basique elle fournit u n site de liaison supplmentaire; elle permet en outre,
le transport des cations l'oppos du gradient de concentration des ions
transports, grce la formation d'un contre-courant simultan de protons
(voir plus loin) (271).
K+
ti+
1
E
'4
-0,c
f - O 9
O
Co3
K+ O1
Figure 3.119 Macrocycles [15-0-51 et [18-0-61 possdant une fonction acide et une
fonction amide portant une chane alkyle; mcanisme du transport de K' et du
contre-transport de H'. Les ractions aux interfaces, l'entre (E) et la sortie (S)
sont respectivement (271, 272) :
K' (aq) + H Crn(org) + K' Crn(org) +
H + (as)
K' Crn(org) + H' (aq) + H Crn(org) +
K + (as)
Ligands macrobicycliques. Cryptants 355
Les techniques faisant appel, soit aux lectrodes slectives cations (ISE),
soit aux mesures de pH, ont t utilises pour les ligands l a et 2d (Ta-
bleau 3.1 8); les deux mthodes conduisent des rsultats trs similaires.
Na K Rb
Constantes
de stabilit ISE pH ISE pH ISE pH
la log Ki 2,7 2,7 2,2 2,1 - 1,8
log K, 3,4 3,4 3,O 2,9 24 2,7
2d log Ki 3,3 3,1 4,5 4,2 44 3,8
log K, 4,4 42 53 5,5 5,O 427
laI Ibl
Dans les complexes forms par les sels RNH3+ avec les macrocycles
[ 18-0-61 substitus par des groupes latraux, les rsidus R sont vraisembla-
blement localiss entre les groupes X (Fig. 3.120~)avec lesquels ils peuvent
tablir des interactions (270).
Les structures aux rayons X montrent que lion ammonium est situ
au-dessus du plan moyen des atomes doxygne du macrocycle (Fig. 3.121).
Cet cart est de 1 A avec NH4+ (278a) et de 0,84 A avec CH3NH3 (278b).
(al
Figure 3.121 Structures des complexes de la couronne [18-0-61 avec le bromure
dammonium (a) et le perchlorate de mthylammonium (b). [Dapres O. Nagano et
coll., Bull. Chem. Soc. Japan, 51, 790, 1978 (278a) et K.N. Trueblood et coll., J. Am.
Chem. Soc. 104, 1355, 1982, (278b)l.
Ligands macrobicycliques. Cryptants 357
7 2 R = CO; +HN(CH2CH,0H13 4
3 R = CONMe,
Tableau 3.19 Effet de la substitution de loxygne par lazote ou le soufre sur les
constantes de stabilit des drivs de la 18-couronne-6
Polyther Log Ki
a) Type 1 = A(CH,CH,0CH2CH20CH2CH2)iB;
Type 2 = A[CH2CH*O(o-C6H4)OCH2CH2]*B;
b) R = n-CsH,,
(Daprs H.K. Frensdorf, J. Am. Chem. Soc. 93, 600, 1971.)
trans en forme cis, en esprant que la forme cis complexerait plus efficace-
ment les gros cations alcalins que la forme trans.
(7
I Na K Rb Cs
Trans-1.................................... 29,6 1,3 29,3 24,l
1 photo-irradi...................... 17,l 29,O 49,6 29,9
cis- I ...................................... 5,3 55,2 683 36,2
(aI __f
LiCi
tH,
Figure 3.124 Structures du sphrant I et de son complexe avec le cation Li'. [D'aprs
D.J. Cram, Angew. Chem., Znt. Ed. Engl. 25, 1039, 1986, (283c)I.
et K =
[LM Pic] -
- - ki
[LI [M Pic] k-i
2 3 4 7
3,8.105 3.105 -
I I
(a) K en I.mole-I; (b) k , en I.mol.-'.secc'; (c) k - , en sec-'; (d) mesures effectues dans le
mthanol (283e).
(D'aprs D.J. Cram et C O L ,J. Am. Chem. Soc. 107, 3657, 1985.)
Ligands Log k
- -
cs+ Ba2+
Nonactine'"' .............................. 2,91 1,I2
Monactine'"' .............................. 3,15 2,15
VaIinomycine'b' ........................ 4,90 4,41 3,34
Enniatine B'b' .......................... 2,34 2,93
[I 8-0-6]'b' .............................. :... 4,19 1,04
B [ 18-0-6]'b' .............................. 3,66 5,35
DB [I 8-0-6fb'.......................... 3,55 4,28
- Temprature de mesure : (a) = 300C; (b) = 25oC.
- Les constantes de stabilit de ce tableau proviennent de deux revues cites dans la rfrence
(284).
- Les formules des quatre antibiotiques sont donnes dans les figures 2.5 et 2.32.
Avec les cations plus gros, Rb+ et CS+,ces ligands forment des complexes
dont les stabilits sont proches de celles observes avec K + (les slectivits
K + / R b + et K+/Cs+ sont donc faibles).
Ces trois antibiotiques se caractrisent par la grande taille du macrocycle
(32 atomes dans le cycle pour les nactines, 36 pour la valinomycine); les
structures aux rayons X des complexes (Fig. 2.1 1-2.12, 2.34-2.35) montrent
que le ligand s'enroule autour du cation. Cet agencement permet d'expliquer
la trs forte slectivit K'/Na' de ces antibiotiques ainsi que leurs faibles
slectivits K'/Rb+ et K+/Cs'.
Pour complexer efficacement le cation Naf (c'est--dire atteindre des
distances Na'-.O optimales pour de bonnes interactions, et ceci avec tous
les sites donneurs) le ligand doit se contracter trs fortement; ce processus
est limit par des facteurs striques, ce qui entrane une faible complexation
de Na'. Pour complexer les cations plus gros (Rb', Cs') le ligand doit
s'ouvrir lgrement; cette opration n'entrane aucune gne strique impor-
tante, ce qui explique que les constantes de stabilit restent fortes avec ces
cations. (voir la discussion sur les structures des complexes de nactines
page 244). En ce qui concerne les slectivits, il est utile de noter que, dans
Ligands macrobicycliques. Cryptants 365
Les plus fortes stabilits sont observes pour les cryptates [Li+ c 2.1 .l]
[Na+c2.2.1] et [ K + ~ 2 . 2 . 2 ]ce
, qui correspond chaque fois une compl-
mentarit des tailles de la cavit et du cation.
Les ligands de type rigide comme les [2.1.1], [2.2.1] et [2.2.2] prsentent un
pic de slectivit pour le cation le mieux adapt, alors que les ligands plus
flexibles comme le [3.2.2] et les cryptants plus grands ont une slectivit en
plateau. Dans ce dernier cas, la discrimination est bonne entre Na+ et K + ,
mais la stabilit est peu prs la mme avec K + , Rb+, CS'. Les deux types
de slectivit sont bien visibles dans la figure 3.126.
i';
M/W
IO t. 12 2 Il
5 ; I'\ O L
I
-
Li' No+ K f Rb+CCr'
Figure 3.126 Constantes de stabilit des cryptates des cations alcalins (solvant :
mthanol/eau 95/5 : M/W ou mthanol : M) (162, 163, 265, 269).
AioqK, -L -5
12-1) (4-31
4 5 6
Figure 3.128 Macrobicycles analogues aux cryptants [2.2.2] et [2.2.1] dans lesquels
certains atomes doxygne ont t remplacs par des atomes dazote (286).
.;22 I S 1
, O l N M e I I I
,/
1
2 i
Figure 3.129 Variation des constantes de stabilit des cryptates des cations alcalins
et alcalino-terreux suivant le nombre datomes dazote dans les chanes. Avec le
macrobicycle 4NMe (3) les complexes avec Na+ et Rb ont des stabilits trop faibles
pour tre mesures (286).
Ligands macrobicycliques. Cryptants 369
Les cations des mtaux de transition forment les complexes les plus stables
avec le ttraaza-cryptant 4 analogue du [2.1.1]; les drivs polyaza I - 3 du
[2.2.2] dont les cavits sont trop grandes donnent des complexes moins stables
avec ces cations.
Dans le cas des complexes des mtaux de transition et des mtaux lourds,
la stabilit est lie au nombre datomes dazote et la taille de la cavit : elle
augmente avec le nombre de sites azots, les effets du premier ou des deux
premiers sites introduits tant les plus importants; les petits cations Co2+,
Niz+,Cuz+,Zn2+forment des complexes nettement plus stables avec le ligand
4 qui a une petite cavit quavec les ligands 1 3 dont les cavits sont trop
grandes. Les ligands 1 - 4 forment tous des complexes trs stables avec les
cations lourds Cdz+, Pb2+, Hgz+ (Fig. 3.130).
5 1 2 3 4 6
Figure 3.130 Constantes de stabilit pour les complexes forms par les cryptants 1
6 avec les cations C o 2 + ,Ni2+,Zn2+,Cd2+,Cu2+,Pb et Hg2 (286).
3(X=CH21
1 2 4 (X=Ol 5
I
Ligands macrobicycliques. Cryptants 37 1
-Z2 e2 1
AGe =
2a
(1 -> E
0
complexation du cation
/O\
L O
(al M (bl
On voit clairement que dans le cas dun cation en solution (Fig. 3.132a)
la distance cation-deuxime couche de solvatation est impose par la nature
du cation et du solvant; dans le complexe (Fig. 3.132b) cette distance dpend
de lpaisseur s du ligand. Suivant la valeur de s, la deuxime couche de
solvatation sera plus ou moins loigne du cation. Lloignement de la
deuxime couche de solvatation (augmentation de a) entrane une diminution
de la contribution de AGe au bilan nergtique global de la raction, do
une diminution de la stabilit du complexe. Cependant, cause du terme Z2
cette diminution sera plus marque pour les cations divalents que pour les
cations monovalents. Lpaisseur du ligand permet donc de contrler la
slectivit M ~ + / M + .
Les cryptants 4, 1, 2 de la figure 3.131 ont le mme nombre datomes dans
les chanes et prsentent une lipophilie croissante : 4 < I < 2 (Ta-
bleau 3.24) (287c). Lvolution de la slectivit Ba2+/KCest donne dans le
tableau 3.25.
Laddition dun premier cycle benznique au cryptant [2.2.2] dans I
naffecte pas beaucoup la slectivit Ba2+/K+, probablement parce que
lapproche du solvant dun ct du systme bicyclique nest pas gne;
I
Ligands macrobicycliques. Cryptants 373
que celles constates avec les ions plus gros. Dans les complexes [Na+C 21
et [Ca C 21 les effets destabilisateurs (lipophilie, moindre pouvoir donneur)
sont compenss par la bonne adquation de la taille du cation avec la taille
de la cavit.
Limportance de la seconde couche de solvatation a t mise en vidence
par des mesures calorimtriques qui ont permis de calculer AG, AH, AS pour
les complexes des cryptants 4, I, 2 avec K + et Ba2+(287e).
Pour les complexes de ces ligands avec K+, les enthalpies et entropies de
complexation varient faiblement (Tableau 3.27); AH et AS contribuent tous
les deux la diminution de stabilit, relativement faible, qui accompagne
laugmentation de la lipophilie.
4,73
1,O6
5,15
2,OS
7,95
4,02
Ligand Cation
Li+ Na+ K Rb+ 1 Ca Sr2+ 1 Ba2+
[2.2.IIb - AGc 3,4 7,2 5,4 3,45 9,5 I0,O 8,6
- AHc 0,O 5,35 6,8 5,4 2,9 6,1 6,3
TAS, 3,4 1,85 - 1,4 - 1,95 6,6 3,9 2,3
+ AS, 11,4 62 - 4,l - 6,5 22 13,l 7,7
[2.2.2Ib - AGc 5,3 72 5,9 6 I0,9 12,9
- AH, 7,4 11,4 11,8 0,2 10,3 14,l
TAS, - 2,l - 4,2 - 5,9 5,8 0,6 - 1,2
+
AS, -7 - 14,l - 19,8 19,5 2 - 4,0
[18-C-6] - AG, 28 3,7 5,3
- AHc 62 3,6 7,6
TAS, - 3,4 O,] - 2,3
+
AS, - 11,4 0,3 - 7,7
-AGc kcai I
-AH= I, <I
8 .O
Figure 3.133 Enthalpies libres -AG, (ligne continue), enthalpies -AHc (ligne interrom-
pue), et entropies + ASc (pointill) pour la formation des cryptates de cations alcalins
et alcalino-terreux, avec les ligands [2.2.1] et I2.2.21, dans leau 25oC (289).
+
-AH = 5,4 kcal/mol. est compense par un terme entropique dfavorable,
TAS = - 1,95 kcal/mol. La mme observation peut tre faite avec les cations
alcalino-terreux, laugmentation de - AH en passant de Ca2+ Ba2+ est
compense par une diminution de TAS. Comme on peut le constater les
mmes volutions se produisent avec les complexes du [2.2.2].
En tudiant tous les rsultats de la littrature h o u e et coil. ont pu tablir
quune relation linaire existait entre TAS et AH (292c). Pour chaque type
de ligand (glyme, podant, ther-couronne, cryptant, antibiotique macrocycli-
que) la droite TAS=f(AH) a une pente a caractristique (Fig. 3.134).
EC / ,y
(a=0.76>
I p
,I ia=0.86)
-15
AH
I 1 I I I I I
-25 -20 -15 -10 -5 O 5 kcal*moi-
Figure 3.134 Courbes TAS = f(AH) pour les cryptants (C), thers-couronnes (EC)
et podants (P). Les trois droites de rgression ont t obtenues partir des rsultats
exprimentaux des trois types de composs (respectivement 39, 207 et 23 points pour
C, EC et P). Les complexes, forms avec une grande varit de cations, ont t
considrs : alcalins, Ca2+,S?+, Ba, Ag, Pb2+,Tl, NH,, Hg, Co2+,Eu3, Cd2+,
etc. Note : moins de 5 % des complexes prsentent des carts trs importants par
rapport aux droites moyennes (292c).
Les trois droites reprsentes concernent les podants (P), les systmes
macrocycliques (EC) et les cryptates (C). On remarque que la contribution
dfavorable (TAS < O) du terme entropique diminue dans le sens P > EC > C.
Cette volution est attribue la prorganisation du ligand; en effet un
systme acyclique doit rduire considrablement ses degrs de libert pour
adopter la conformation pseudo-cyclique prsente ltat de complexe. Cette
diminution des degrs de libert est videmment moins importante dans le
cas dun compos macrocyclique et a fortiori dans un ligand bicyclique,
systmes dans lesquels la conformation et la disposition des sites dinteraction
sont plus proches, dans ltat libre, de celles de ltat complex. Dans tous
les cas (P, EC, C) on peut de plus relever que pour AH = O le terme TAS est
Ligands macrobicycliques. Cryptants 379
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Illustrations : crdits spciaux
Nous avons fait tout ce qui tait en notre pouvoir pour obtenir les autorisations de
reproduction ncessaires pour cet ouvrage. Toute omission qui nous sera signale se verra rectifie
dans la prochaine dition.
INDEX
support Ttrathiaquatrnes : 87
externe : 45, 54-78, 294-305 Thiaporphyrines : 84
interne : 44, 46-54, 290-294 Thiolactones : 156
mtallodique : 45, 54-62
polymrique : 41, 151 Transamidation : 46
Supramolculaire : XII1 Transamination : 66, 70
Suzukacilline : 253 Transestrification : 42
Translactonisation : 143
Tartro-couronne : 106, 200, 351-357 Transfert de charge : 16
Template (effet) : 45, 62, 294 Transfert d'lectron : 23, 24, 298
Tension d'un cycle : 4 Transfert de proton : 309-320, 323-331
NH,'-NH, : 310
Terres rares : 375, 378
intramolculaire : 3 15, 329
Ttes de pont (des macrobicycles) trs lent : 317, 325, 329
azote : 262-271 dans les cryptates de proton : 328
carbone : 261, 271-278
carbone-azote : 278 Trichothcnes : 155
Ttrahtrocycliques (macrocycles) : 85 Valinomycine : 223-229
Ttranactine : 244 - K' : 225, 364
- Na+ : 228, 364
Ttraoxaquatrenes : 86
Ttrapyrrole : 85 Zip (Raction) : 46-49
LOUIS-JEAN
avenue d'Embrun, OS003 GAP cedex
Tl. : 92.53.17.00
Dpt lgal : 597 - Juillet 1991
Imprim en France