SANTA C.F.; B. L.

LPEZ OSORIO - MATERIALES POLIMRICOS EN NANOMEDICINA: TRANSPORTE Y LIBERACIN CONTROLADA DE FRMACOS 115

QUMICA

MATERIALES POLIMRICOS EN NANOMEDICINA: TRANSPORTE

Y LIBERACIN CONTROLADA DE FRMACOS

Cristiam Fernando Santa*, Betty Lucy Lpez Osorio**

RESUMEN

Santa C.F., B.L. Lpez Osorio. Materiales polimricos en nanomedicina: transporte y liberacin controlada
de frmacos. Rev. Acad. Colomb. Cienc. 37 (142): 115-124, 2013. ISSN 0370-3908.

/DDSDULFLyQGHQXHYDVHQIHUPHGDGHVDVtFRPRODIDOWDGHXQSURFHGLPLHQWRHFD]\PHQRVWy[LFRSDUDHO
tratamiento enfermedades como el cncer, han impulsado el desarrollo de sistemas de transporte y liberacin
controlada de frmacos. La nanomedicina, un rea de gran crecimiento durante las ltimas decadas, hace uso
de ensambles nanomtricos (nanotransportadores) para la liberacin controlada de medicamentos. Esta, no solo
supera los inconvenientes de los tratamientos clsicos de las enfermedades, si no que tambin aporta diversas
mejoras y nuevas posibilidades. El presente trabajo presenta una revisin de los principales aspectos del diseo
de nanotransportadores polimricos para la liberacin controlada de medicamentos.

Palabras clave: nanomedicina, transporte y liberacin controlado de frmacos, nanotranportadores polimricos.

ABSTRACT

The appearance of new diseases and the lack of effective treatments of diseases like cancer have enhanced the
development of controlled drug transport and delivery systems. Nanomedicine, one area that has grown through
the last decades, uses nanometric assemblies (nanotransporters), for controlled drug delivery. Nanomedicine
QRWRQO\RYHUFRPHVWKHGUDZEDFNVRIFODVVLFDOWUHDWPHQWVRIGLVHDVHVEXWSUHVHQWVEHQHWVDQGQHZSRVVLELOL-
ties. This papers review the main aspects for the design of the polymeric nanotransporters for controlled drug
delivery.

Keywords: nanomedicine, controlled drug transport and delivery, polymeric nanotransporters.

*
Grupo Ciencia de los Materiales, Instituto de Qumica, Universidad de Antioquia, A.A. 1226, Medelln, Colombia.
**
Betty.lope@gmail.com
116
1. Introduccin
El rea conocida como nanomedicina, emplea ensambles o
materiales nanomtricos para el transporte y liberacin con-
trolada de frmacos en el tratamiento de diversas enfermeda-
des. Es un campo multidisciplinario donde convergen reas
como la ingeniera, la qumica, la biologa, la medicina y la
ciencia de materiales. Esta disciplina ha presentado un gran
desarrollo durante las ltimas dcadas donde se encuentra
TXH HO Q~PHUR GH UHSRUWHV FLHQWtFRV SDWHQWHV \ UHFXUVRV
HFRQyPLFRV UHODFLRQDGRV FRQ HOOD KDQ H[SHULPHQWDGR XQ
FUHFLPLHQWR H[SRQHQFLDO Grund et al., 2011). La necesi-
dad del desarrollo de la nanomedicina como una alternativa
para el tratamiento de enfermedades radica en el hecho de
TXHODPHGLFLQDWUDGLFLRQDOEDVDGDHQODGRVLFDFLyQGLUHF-
ta del frmaco, falla a la hora de tratar enfermedades como
el cncer e incluso carece de opciones cuando se requiere
tratar enfermedades cerebrales (Vilar et al. 2012, Ogier et
al., 2009). Las principales fallas consisten en una incorrecta
REV. ACAD. COLOMB. CIENC.: VOLUMEN XXXVII, NMERO 142 - MARZO 2013
diversos efectos a los cuales estn sujetos los nanotranspor-
tadores cuando se encuentran en el torrente sanguneo. Sub-
VLJXLHQWHPHQWHVHUHYLVDQODVIXQFLRQDOL]DFLRQHVTXHSXHGHQ
\RGHEHQUHDOL]DUVHDOQDQRWUDQVSRUWDGRUHQEXVFDGHXQD
liberacin del frmaco en el sitio de inters. Estas funcio-
QDOL]DFLRQHV SXHGHQ RWRUJDU YHQWDMDV DGLFLRQDOHV FRPR GH-
tectar y controlar los nanotransportadores y diagnosticar las
HQIHUPHGDGHVPHGLDQWHIDFWRUHVH[WHUQRV6HGLVFXWHSRVWH-
riormente la amplia versatilidad de los polmeros en cuanto a
su composicin y topologa, y como estos aspectos afectan
el desempeo del nanotransportador, as como el mecanismo
de liberacin del frmaco, donde se discuten el caso especial
de los polmeros sensibles a estmulos. Por ltimo se resalta
en qu direccin estn yendo las nuevas investigaciones en
HOFDPSRGHODQDQRPHGLFLQDDVtFRPRODVGHFLHQFLDVTXH
an presentan este tipo de tratamientos.
2. Aspectos relevantes para el diseo de nanotrans-
ELRGLVWULEXFLyQGHOIiUPDFREDMDHVSHFLFLGDG\XQDEDMD
HVWDELOLGDGRVROXELOLGDGGHHVWHORFXDOFRQOOHYDDDOWDVWR[L-
cidades de los tratamientos, ya que se deben usar mayores
GRVLFDFLRQHV GHO IiUPDFR SDUD ORJUDU HO HIHFWR GHVHDGR
/RV QDQRWUDQVSRUWDGRUHV QR VROR VXEVDQDQ HVWDV GHFLHQ-
cias, sino que ofrecen mayores ventajas como la posibilidad
GHKDFHUXQFRQWURO\GLDJQyVWLFRH[WHUQRGHOWUDWDPLHQWR\
adems abren la posibilidad de tratamientos mltiples em-
SOHDQGRGLYHUVRVIiUPDFRVVLPXOWiQHDPHQWHGRVLFDFLRQHV
controladas del medicamento permitiendo tratamientos a
FRUWRPHGLDQR\ODUJRSOD]RMartn del Valle et al., 2009).
Los polmeros han probado ser de los materiales ms pro-
misorios para la fabricacin de los nanotransportadores, en
parte gracias a la gran variedad y versatilidad que presentan
estas macromolculas (Gil & Hudson, 2004). Centenares de
HVWUXFWXUDVTXtPLFDVPRGXODFLyQGHVXVSURSLHGDGHVVLFR-
qumicas desde su sntesis, propiedades como biodegradabili-
dad y biocompatibilidad, los hacen grandes candidatos como
materia prima en la produccin de nanotransportadores.
Los nanotransportadores son sistemas de alta complejidad,
que deben cumplir con caractersticas como ser biocompa-
tibles, no generar respuestas inmunes, y llegar al sitio espe-
FtFR GH DFFLyQ HQWUHRWUDV 'HELGR D HVWD FRPSOHMLGDGVH
UHTXLHUHFRQRFHUFDGDXQRGHORVDVSHFWRVTXHLQX\HQWDQWR
en la preparacin como en el uso de dichos nanotransporta-
dores. Por lo tanto en este artculo de revisin se pretende
resaltar los aspectos ms relevantes en el diseo de nano-
WUDQVSRUWDGRUHV SROLPpULFRV GH IiUPDFRV FRPHQ]DQGR SRU
la correcta eleccin del material con el que se fabricara el
nanotrasportador, donde se resaltan las ventajas del uso de
polmeros as como los pros y contras de los polmeros sin-
WpWLFRV\QDWXUDOHV/XHJRVHDQDOL]DHOFRPSRUWDPLHQWR\ORV
portadores polimricos
2.1 Materiales
2.1.1 Ventajas de los materiales polimricos
/DTXtPLFDGHSROtPHURVKDGRWDGRDORVFLHQWtFRVFRQXQ
gran catlogo de estructuras qumicas, que sigue creciendo
GHELGRDOGHVDUUROORGHQXHYRVPpWRGRVGHSROLPHUL]DFLyQ\
la sntesis de nuevos monmeros. Las diversas metodologas
sintticas con que se cuenta, no solo permiten una correcta
escogencia de la estructura qumica si no tambin una modu-
ODFLyQH[DFWDGHODVSURSLHGDGHVVLFRTXtPLFDVGHHVWRVOR
cual permite la posibilidad de encontrar un material polimri-
FRTXHFXPSODFRQODVHVSHFLFDFLRQHVQHFHVDULDVHQXQJUDQ
UDQJRGHDSOLFDFLRQHV/DQDQRPHGLFLQDQRHVXQDH[FHSFLyQ
y se encuentran polmeros que poseen caractersticas necesa-
rias en esta rea como biodegradabilidad, biocompatibilidad,
EDMDRQXODLQPXQRJHQLFLGDG\FLWRWR[LFLGDG
Finalmente la versatilidad de los polmeros y sus mtodos de
VtQWHVLVSHUPLWHQRVRORHOFRQWUROGHVXQDWXUDOH]DTXtPLFD
\SURSLHGDGHVVLFRTXtPLFDVVLQRTXHDGHPiVSHUPLWHQOD
IiFLOPRGLFDFLyQGHHVWRVGXUDQWHROXHJRGHVXVtQWHVLVOR
cul proporciona un mayor rango posibilidades de ser usados
como nanotransportadores.
2.1.2 Polmeros sintticos y Polmeros naturales
Los polmeros obtenidos de fuentes naturales (plantas, hon-
gos, animales y/o bacterias) son una gran opcin debido a su
alta biocompatibilidad y biodegradabilidad. Sin embargo el
uso de este tipo de polmeros en nanomedicina puede ser di-
fcil debido a variaciones en sus propiedades que se presen-
SANTA C.F.; B. L. LPEZ OSORIO - MATERIALES POLIMRICOS EN NANOMEDICINA: TRANSPORTE Y LIBERACIN CONTROLADA DE FRMACOS 117

tan de lote a lote. Por otra parte la produccin de polmeros
VLQWpWLFRV SXHGH HVWDQGDUL]DUVH FRQ PD\RU IDFLOLGDG \ FRQ
un escalamiento ms sencillo. Estos presentan desventajas
en el momento de evaluar sus propiedades biolgicas, ya que
muchos de ellos son altamente inmunognicos y no biocom-
patibles y/o biodegradables. Aun as dada la gran variedad de
2.2.1 El efecto EPR y la captura por parte del SRE
El tamao de los sistemas de liberacin controlada de droga
HVGHH[WUHPDLPSRUWDQFLD\DTXHHVWHHVXQRGHORVIDFWRUHV
que determinan, el tiempo de circulacin del nanotransporta-
dor y el destino donde estos se acumulan y liberan el medi-
estructuras polimricas conocidas hoy en da, se presentan FDPHQWRPHGLDQWHODXWLOL]DFLyQGHOHIHFWR(35)LJXUD
varias opciones dentro de las cuales destacan el policido En el caso ideal los nanotransportadores se mantienen en
lctico (PLA), y sus derivados, el polietilenglicol (PEG), las HO WRUUHQWH VDQJXtQHR HO WLHPSR VXFLHQWH SDUD OOHJDU DO VL-
SROLFDSURODFWRQDV3&/HQWUHRWUDV'HEHWHQHUVHHQFXHQWD
a la hora de escoger el polmero que se va a emplear, no
VRORVXHVWUXFWXUDTXtPLFD\VXVSURSLHGDGHVVLFRTXtPLFDV
\ELROyJLFDVVLQRWDPELpQODPHWRGRORJtDGHSROLPHUL]DFLyQ
a ser empleada, esta debe permitir obtener el polmero sin
LPSXUH]DVTXHDIHFWHQVXGHVHPSHxRELROyJLFR
WLR GH DFFLyQ (VWR VH ORJUD FRQ XQ WDPDxR  OR VXFLHQWH-
mente grande (>5nm) para impedir la permeabilidad de los
nanoensambles por los intersticios endoteliales. Partculas
con este tamao presentan efecto de retencin mejorada
FRPSDUDGDFRQHOIiUPDFROLEUH(OWDPDxRPi[LPRGHORV
transportadores se determina por dos factores: Primero estos
GHEHQVHUORVXFLHQWHPHWHSHTXHxRVQPSDUDTXHORV
2.2 Nanotransportadores en el torrente sanguneo macrfagos del cuerpo no los detecten, segundo (este aspec-
to es de suma importancia en el tratamiento de enfermedades
Para el tratamiento de muchas enfermedades, es necesario
cancergenas), luego de evadir los macrfagos el transporta-
que el frmaco viaje a travs del torrente sanguneo, hasta
dor tiene mas posibilidades de llegar al tejido enfermo, en el
llegar a su sitio de accin. Primero debe de evitarse la ad-
cual los intersticios endoletiales son ms grandes (200nm-
hesin de los nanotransportadores a las paredes de los va-
600nm dependiendo del tipos de tumor) debido a la creacin
sos, o su agregacin debido a una baja estabilidad coloidal,
acelerada y descontrolada de nuevos vasos causada por el
situaciones que desembocan en la formacin de trombos o
cncer (Cho et al., 2008). Los nanotransportadores podrn
embolias (Grund et al., 2011). Adems de esto deben con-
entonces atravesar dichos intersticios y ser retenidos prefer-
siderarse dos efectos que afectan de sobremanera la biodis-
encialmente en los tejidos afectados por el tumor (Grund et
tribucin de los nanotransportadores y posteriormente del
al. 2011, Greish 2012, Greish 2007).
frmaco liberado. Estos efectos son el efecto de retencin
y permeabilidad mejorada (EPR por sus singlas en ingls) y
la captura de los nanotransportadores por parte del sistema
retculo endotelial (SRE) (Chaudhari et al., 2012).

Figura 1. (VTXHPDWL]DFLyQGHOHIHFWR(35
118
2.2.2 El efecto mscara y la funcionalizacin con polieti-
lenglicol.
Otra forma de evitar la captura del nanotransportador por
SDUWHGHOPDFUyIDJRHVXQDIXQFLRQDOL]DFLyQVXSHUFLDOGH
este que impida el reconocimiento por parte del macrfago,
esto se conoce como efecto mscara. El polmero usado para
esto debe ser un polmero hidroflico, para que provea estabi-
lidad coloidal en el sistema sanguneo, no-inico para evitar
REV. ACAD. COLOMB. CIENC.: VOLUMEN XXXVII, NMERO 142 - MARZO 2013
durante la formacin del nanotransportador (Bodnar et al.,
2006) o luego de haber preparado el nanotransportador. En la
IRUPDFLyQGHFRSROtPHURVHO3(*SXHGHVHUXWLOL]DGRFRPR
macroiniciador (Xiao et al., 2010), o como macromonmero
(Papadimitriou et al., 2012).
2.3 Funcionalizacin de los nanotransportadores
/DVIXQFLRQDOL]DFLRQHVGHORVQDQRWUDQVSRUWDGRUHV,QFOXLGD
LQWHUDFFLRQHVFRQSURWHtQDVHVSHFtFDVTXHPDUFDQHOWUDQV- ODIXQFLRQDOL]DFLyQFRQ3(*\DPHQFLRQDGDVHFODVLFDQ
SRUWDGRUSURFHVRFRQRFLGRFRPRRSVRQL]DFLyQSDUDVXSRV- principalmente en dos tipos, segn la funcin a cumplir. El
terior fagocitosis, y de un peso molecular considerable para SULPHUWLSRGHIXQFLRQDOL]DFLyQWLHQHFRPRREMHWLYRTXHHO
SURYHHUXQDSURWHFFLyQHVWpULFDHFLHQWH(OSROLHWLOHQJOLFRO nanotransportador llegue y se acumule en el sitio deseado,
N'D R SROLy[LGR GH HWLOHQR !N'D HV HO SROtPHUR
PDVXWLOL]DGRFRQHVWHSURSyVLWRKnop et al., 2010). Se ha
reportado por ejemplo que nanopartculas de poli(n-butilci-
anoacrilato) recubiertas con PEG, son fagocitadas tres veces
menos que partculas de poli(n-butilcianoacrilato) sin modi-
FDU Chaudhari et al., 2012). Adems, esta estrategia se
KD XWLOL]DGR WDPELpQ SDUD IXQFLRQDOL]DU SpSWLGRV SURWHtQDV
y otros frmacos directamente (Harris & Veronese, 2003),
GHPRVWUDQGRXQDPHQRURSVRQL]DFLyQ\FDSWXUDGHORVIiU-
macos. A pesar de su gran uso el PEG presenta varias desven-
tajas como son la posibilidad de una respuesta inmunolgica,
cambios en el comportamiento frmaco-cintico del medi-
FDPHQWRODWR[LFLGDGGHORVVXESURGXFWRVGHODVtQWHVLVGHO
3(*  GLR[DQR \ y[LGR GH HWLOHQR SRU OR FXDO VH GHEH
ya sea un tumor, un rgano o un tejido mediante fnomenos
como el efecto EPR o mediante interacciones con receptores
o dianas teraputicas que poseen las clulas de este sitio. Este
SULPHUWLSRGHIXQFLRQDOL]DFLRQHVVHFRQRFHQFRQHOQRPEUH
YHFWRUL]DFLyQODFXDOSXHGHVHUSDVLYDRDFWLYD(OVHJXQGR
WLSRGHIXQFLRQDOL]DFLRQHVVHOOHYDQDFDERSDUDFRQWURODUHO
transporte, diagnstico y seguimiento de la biodistribucin
GHOQDQRWUDQVSRUWDGRUPHGLDQWHHVWtPXORVH[WHUQRV
2.3.1 Vectorizacin pasiva
Consiste en el control del tamao del nanotransportador o
HQODIXQFLRQDOL]DFLyQFRQDJHQWHVTXHSURYHDQHIHFWRPDV-
cara, lo cul evita (o propicia en el caso de la necesidad de
XWLOL]DU3(*JUDGRIDUPDFpXWLFRHQWRGDVODVDSOLFDFLRQHV transporte a rganos como el rin) la fagocitosis. El proceso
Adems el PEG no es biodegradable, y por lo tanto debe ser IXQFLRQDOL]DFLyQFRQ3(*SDUDGRWDUHOQDQRWUDQVSRUWDGRUGH
GHEDMRSHVRPROHFXODUSDUDSRGHUVHUH[FUHWDGRYtDUHQDO\ una proteccin contra la captura por el SRE, tambin es con-
no bioacumularse (Knop et al., 'LYHUVDVDOWHUQDWLYDV
como el policido glutmico, poliglicerol, poliacrilamidas,
HQWUHRWUDVHVWiQVLHQGRHYDOXDGDVFRPRUHPSOD]RVSHURVX
estudio est an en etapas muy preliminares en comparacin
con el amplio uso y conocimiento que se tiene del PEG.
2.2.3 Herramientas sintticas para la funcionalizacin con
PEG.
(O3(*SXHGHVHUHQOD]DGRRDEVRUELGRDOQDQRWUDQVSRUWD-
dor. En el caso de nanopartculas polmericas el proceso de
adsorcin de PEO se puede llevar acabo mediante la estabili-
]DFLyQFRORLGDOGHHVWDVXVDQGRVXUIDFWDQWHVWLSRFRSROtPHUR
HQEORTXH$%R$%$GRQGHHOEORTXH$HVSROLy[LGRGH
HWLOHQR3(2\HOEORTXH%SROLy[LGRGHSURSLOHQR332GL-
FKRVVXUIDFWDQWHVVHFRPHUFLDOL]DQFRQHOQRPEUHGH3ROR[-
ameros o Pluronic (Stolnik et al., 1995). El enlace cova-
OHQWHGHO3(*FRQHOQDQRWUDQVSRUWDGRUVHUHDOL]DXWLOL]DQGR
los grupos funcionales terminales tipo alcohol del PEG, que
SXHGHQVHUPRGLFDGRVWUDQVIRUPDGRVHQiFLGRVFDUER[tOL-
VLGHUDGR XQD YHFWRUL]DFLyQ SDVLYD Farokhzad & Langer,
2009). Basile y colaboradores (Basile et al., 2012) resumen
YDULRVVLVWHPDVTXHXWLOL]DQODYHFWRUL]DFLyQSDVLYDSDUDOOH-
gar al sitio de accin.
2.3.2 Vectorizacin activa
(VWDYHFWRUL]DFLyQVHUHDOL]DFRQHOQGHDWUDYHVDUODVEDU-
UHUDV ELROyJLFDV HVSHFtFDV TXH HO QDQRWUDQVSRUWDGRU GHEH
FUX]DUSDUDOXHJROLEHUDUHOPHGLFDPHQWRHQHOVLWLRGHVHDGR
Ya sabemos que mediante el efecto EPR las nanopartculas
se acumulan en los tejidos infectados por tumores, luego
de esto, mediante una interaccin entre los vectores activos
(molculas ancladas al nanotransportador) y las dianas tera-
puticas (receptores situados en la membrana de las clulas)
HOQDQRWUDQVSRUWDGRUHVLQWHUQDOL]DGRFRQXQDPD\RUHFLHQ-
FLD\HVSHFLFLGDGHQODVFpOXODVDIHFWDGDVDXPHQWDQGROD
HVSHFLFLGDG GHO WUDWDPLHQWR OR FXiO UHGXFH ORV HIHFWRV VH-
cundarios del medicamento (Farokhzad & Langer, 2009).
(VWD YHFWRUL]DFLyQ WDPELpQ HV XVDGD QR VROR SDUD SHUPHDU
FRVFORUXURVGHiFLGRHWF(VWHSURFHVRSXHGHUHDOL]DUVHDQ- la membrana celular, si no tambin para permear barreras
WHVGHODVtQWHVLVGHOQDQRWUDQVSRUWDGRUFRSROLPHUL]DFLyQ como la hematoenceflica, que debe ser atravesada en los
SANTA C.F.; B. L. LPEZ OSORIO - MATERIALES POLIMRICOS EN NANOMEDICINA: TRANSPORTE Y LIBERACIN CONTROLADA DE FRMACOS 119

proceso de transporte de frmacos al cerebro (Costantino
et al., 2005). Los vectores activos, van desde molculas
SHTXHxDVFRPRORVD]~FDUHVHQWUHHOORVODPDQRVDYu et al.,
2013), vitaminas como el cido flico (Basile et al., 2012),
pasando por protenas pequeas, cidos nucleicos, oligo-pro-
conocido como hipertermia magntica, el cul consiste en
el calentamiento de dichas partculas cuando son sometidas
a campos magnticos alternantes. Esto ha sido usado en el
tratamiento del cncer y ha sido tambin acoplado a partcu-
las termosensibles, creando as un mtodo de liberacin con
tenas (Costantino et al., 2005) hasta llegar a los anticuerpos
monoclonales (Nobs et al., 2004). Este proceso se encuentra
FDGDYH]PDV\PiVUHSRUWDGR\VHEXVFDHVWDEOHFHUFRPR
una parte mandatoria del proceso de diseo y produccin de
ORVQDQRWUDQVSRUWDGRUHVJUDFLDVDODJUDQHVSHFLFLGDGTXH
provee a estos.
2.3.3 Funcionalizacin para el diagnstico y control externo 
FRQWUROH[WHUQRYHUVHFFLyQS. Wang et al., 2013)
2.4 Topologa
/DWRSRORJtDRDUTXLWHFWXUDGHORVSROtPHURVDXWLOL]DUHQOD
IDEULFDFLyQGHOQDQRWUDQVSRUWDGRULQXHQFLDHOSRVWHULRUGHV-
HPSHxRGHHVWRV/RVSROtPHURVDXWLOL]DUSXHGHQVHUOLQHDOHV
KRPRSROtPHURVFRSROtPHURVHQEORTXHDOD]DU\DOWHUQD-
GRVUDPLFDGRVSROtPHURVWLSRHVWUHOODFRSROtPHURVGHLQ-
/RVQDQRWUDQVSRUWDGRUHVKDQVLGRPRGLFDGRVWDPELpQPH- jerto, dendrmeros, dendrmeros en bloque, dendrmeros de
diante la inclusin de partculas metlicas magnticas (Mah-
moudi et al., 2011), puntos cunticos (Qi & Gao, 2008) y
PROpFXODVXRUHVFHQWHVHuang et al., 2004). Este tipo de
PRGLFDFLRQHVSHUPLWHPHGLDQWHPHGLRVH[WHUQRVPDJQp-
ticos y espectroscpicos), el seguimiento y control (en el
caso de las partculas magnticas) de la biodistribucin del
nanotransportador, adems de un diagnstico de las enfer-
medades. Los nanotransportadores que incluyen partculas
metlicas (magnticas y puntos cunticos) en su estructura,
generalmente se preparan mediante el recubrimiento de di-
chas partculas con una capa polimrica. En el caso de las
PROpFXODVXRUHVFHQWHVHVWDVVRQHQOD]DGDVFRYDOHQWHPHQWH
al polmero antes de la preparacin del nanotransportador.
(VWDV WUHV SRVLEOHV PRGLFDFLRQHV WLHQHQ FRPR YHQWDMDV
que son inhertes, y que las posibilidades de su deteccin y
control permanecen invariantes con el tiempo. Una ventaja
adicional de las nanopartculas magnticas, es el fenmeno
Figura 2.(VTXHPDWL]DFLyQGHXQSURIiUPDFR
LQMHUWR\SROtPHURVDOWDPHQWHUDPLFDGRVRHQWUHFUX]DGRV
(Redes polmericas simples, interpenetrantes y semi-inter-
penetrantes) (Qiu & Bae, 2006). Queda fuera del alcance
GHHVWDUHYLVLyQODGLVFXVLyQGHODLQXHQFLDGHFDGDWLSRGH
arquitectura en el desempeo del nanotransportador y solo
VHHMHPSOLFDUiHVWRHQHOXVRGHFRSROtPHURVHQEORTXHGH
injerto y homopolmeros.
(QOD)LJXUDVHHVTXHPDWL]DODHVWUXFWXUDGHXQSROtPHUR
OLQHDO VLHQGR XWLOL]DGR GLUHFWDPHQWH FRPR QDQRWUDQVSRUWD-
dor. El ensamble entre este y el frmaco, es conocido como
pro-frmaco. El frmaco o principio activo es generalmente
HQOD]DGRDOSROtPHURPHGLDQWHXQHVSDFLDGRU(VPDQGDWRULR
que este ensamble sea soluble en agua, por eso adems del
IiUPDFRHOSROtPHURSXHGHVHUIXQFLRQDOL]DGRFRQXQDJHQWH
GH VROXELOL]DFLyQ DGHPiV GH XQ YHFWRU DFWLYR (Q HVWH WLSR
de nanotransportador, el polmero escogido no solo afecta la
120
solubilidad, si no que en conjunto con el espaciador son los
responsables del mecanismo y la cintica de la liberacin del
principio activo y en conjunto con el vector son los respon-
VDEOHVGHODELRGLVWULEXFLyQ\ODFLWRWR[LFLGDGGHOQDQRWUDQV-
portador (Qiu & Bae, 2006).
Los copolmeros eQ EORTXH PiV XWLOL]DGRV HQ OD OLEHUDFLyQ
FRQWURODGD GH PHGLFDPHQWRV VRQ ORV DQItOLFRV (VWRV FR-
polmeros poseen al menos un bloque con caractersticas hi-
droflicas y uno con caractersticas hidrofbicas (Figura 2).
(QHVWRVFRSROtPHURVFXDQGRVHUHTXLHUHXWLOL]DUODHVWUDWHJLD
GHIXQFLRQDOL]DFLyQFRQ3(*HVWHFRUUHVSRQGHDOVHJPHQWR
KLGURItOLFRGHOFRSROtPHUR/DULJLGH]ORQJLWXG\SURSRUFLyQ
de los bloques, controlan el tipo de ensamble que constituir
el nanotransportador (ver seccin 2.5), adems en conjunto
con el segmento hidroflico controlan la biodistribucin y el
tiempo de circulacin del nanotransportador; y en conjunto
con el segmento hidrofbico regirn tanto la encapsulacin
como la liberacin del principio activo (Qiu & Bae, 2006).
8QFODURHMHPSORGHHVWRIXHUHSRUWDGRSRU5RGUtJXH]*DU-
ca y colaboradores (Rodrguez-Garca et al., 2011) quienes
REV. ACAD. COLOMB. CIENC.: VOLUMEN XXXVII, NMERO 142 - MARZO 2013
PEG causada por la arquitectura. Adems tambin se report
una velocidad de liberacin diferente para los tres casos sien-
do mayor la del copolmero en bloque.
2.5 Autoensamble de copolmeros en bloque, tipos
de nanotransportadores
$XQTXH VH FRQWLQ~DQ HVWXGLDQGRXWLOL]DQGR DOJXQRV KRPR-
polmeros (Rancan et al., 2009) como sistemas de transpor-
WHGHIiUPDFRVODJUDQWHQGHQFLDHVODPRGLFDFLyQGHHV-
tos, lo cual provee mltiples ventajas (Dash & Konkimalla,
2012). La sntesis de copolmeros es una de las herramientas
PDVUHSRUWDGDVFRQHVWHQ(VWRVSURYHHQQRVRORODSRVLEL-
OLGDGGHPRGLFDUFRQ3(*HOQDQRWUDQVSRUWDGRUVLQRTXH
brindan la posibilidad de tener topologas ms diversas las
FXDOHVLQXHQFLDQHOFRPSRUWDPLHQWRGHOQDQRWUDQVSRUWDGRU
HQGLIHUHQWHVPDQHUDV'HQWURGHORVFRSROtPHURVORVFRSR-
lmeros en bloque y de injerto (Incluyendo los dendrmeros
de bloque e injerto) llaman la atencin por su habilidad de
autoensamblarse en medios acuosos formando diferentes ti-
pos de ensambles que pueden ser usados como nanotrans-
PHGLDQWH HO FRQWURO GH OD ULJLGH] H KLGURIRELFLGDG GHO VHJ- portadores (Homberg et al.,'HQWURGHHVWRVWLSRVVH
PHQWRKLGUyIRELFR3ROLEXWDGLHQR3'%YVSROLy[LGRGHHWL- encuentran las micelas (esfricas, reversas, cilindrcas, tipo
OHQRHQYHVtFXODVSUHSDUDGRVDSDUWLUFRSROtPHURV3%'E
PEO PEO-b-PPO-b-PEO, pudieron controlar la liberacin
de calcena y rodamina. La hidrofobicidad del segmento de
3'%HVWDQDOWDTXHODELFDSDIRUPDGDSRUHVWRVHVPX\UtJL-
da, e impide por completo la liberacin de ambas sustancias.
Como ocurre para los copolmeros en bloque, tambin los
FRSROtPHURVGHLQMHUWRPiVXWLOL]DGRVVRQDTXHOORVTXHSR-
VHHQFDUDFWHUtVWLFDVDQItOLFDV(QJHQHUDOHVWiQFRPSXHVWRV
GH XQ HVTXHOHWR KLGURIREtFR \ UDPLFDFLRQHV KLGURItOLFDV
(Figura 3). Para este tipo de ensambles, a parte de los pol-
PHURVXWLOL]DGRVFRPRVHJPHQWRVKLGURIyELFRHKLGURItOLFR
la cantidad de injerto o grado de sustitucin determina, en
el caso de hidrogeles termosensibles (ver seccin 2.7) pre-
parados a partir de estos, a que temperatura se liberar el
frmaco, o en el caso de uso de micelas, determina su con-
centracin crtica micelar.
No solo cada arquitectura en particular tiene parmetros que
permiten el control de la liberacin, si no que al cambiar de
DUTXLWHFWXUDPDQWHQLHQGRFRQVWDQWHORVSROtPHURVXWLOL]DGRV
se afectan las caractersticas del nanotransportador. Essa y
colaboradores reportaron (Essa et al., 2010) el uso nano-
partculas de PLA y de dos tipos de copolmeros de PLA
y PEG, uno tipo tribloque (PLA-b-PEG-b-PLA) y uno de
injerto (PLA-g-PEG). La arquitectura afect la disposicin
de las cadenas de PEG en las nanopartculas, y la estabilidad
coloidal de ests, donde las NP de PLA-g-PEG fueron ms
HVWDEOHV GHELGR D XQD PD\RU H[SRVLFLyQ GH ODV FDGHQDV GH
gusano), ensambles lamelares, estructuras bicontinuas, las
nanopartculas y las vesculas (Figura 3).
Las micelas son ensambles dinmicos compuestos por un
ncleo lquido hidrofbico y recubierto por cadenas hidrof-
licas. Las micelas presentan tamaos entre los 10 y 100nm,
por lo cul son ideales para la nanomedicina. Estos ensam-
EOHVSHUPLWHQODVROXELOL]DFLyQGHSULQFLSLRVDFWLYRVKLGUR-
fbicos en su centro lquido. Estos ensambles son amplia-
mente usados no solo en los campos de la medicina, si no
en todas las reas de la qumica de coloides debido a sus
caractersticas tensoctivas. Por su parte las nanopartculas
preparadas a partir de copolmeros en bloque son ensambles
con un ncleo slido hidrofbico, recubiertas por cadenas hi-
droflicas, con tamaos entre 10-1000 nm, en este tipo de en-
sambles el principio activo, que es hidrofbico, se adsorbe,
HQOD]DRHQFDSVXODHQHOFDVRGHSDUWtFXODVFX\RQ~FOHRHV
un cascarn esfrico) en el ncleo. Por ltimo las vesculas
son ensambles tambin con estructura dinmica, compuestas
por un nclero lquido hidroflico, recubierto por una o ms
ELFDSDV KLGURIyELFDV ODV FXDOHV HVWiQ D VX YH] UHFXELHUWDV
por cadenas hidroflicas. Estos ensambles presentan tamaos
entre 100-5000nm y poseen una ventaja en comparacin con
los otros ya que permite transportar simultneamente frma-
cos hidroflicos e hidrofbicos, lo cul es til en el desarrollo
de terapias mltiples.
El tipo de ensambles formados por los copolmeros depende
GHODORQJLWXGGHORVEORTXHVVXQDWXUDOH]D\ODSURSRUFLyQ
SANTA C.F.; B. L. LPEZ OSORIO - MATERIALES POLIMRICOS EN NANOMEDICINA: TRANSPORTE Y LIBERACIN CONTROLADA DE FRMACOS
Figura 3. (VTXHPDWL]DFLyQGHORVFRSROtPHURHQEORTXH\FRSROtPHURVGHLQMHUWR1DQRWUDQSRUWDGRUHVSUHSDUDGRVDSDUWLUGHHOORV
entre estos (Blanazs et al., 2009). Para copolmeros PLA-b-
PEG se han determinado la siguientes relaciones: cuando la
fraccin de PEG es menor de 0.2 los copolmeros tienden a
formar ensambles tipo nanopartcula, cuando esta fraccin
HVWDHQWUHVHIRUPDQYHVtFXODVQDOPHQWHVLODUH-
ODFLyQVHHQFXHQWUDHQWUH\VHREWLHQHQPH]FODVGH
micelas tipo gusano y esfricas (Ahmed & Discher, 2004).
Los ensambles obtenidos tambin son afectados tambin por
la concentracin del copolmero, el medio de preparacin
XWLOL]DGR\ODXWLOL]DFLyQGHPH]FODVGHYDULRVFRSROtPHURV
Los dendrmeros en bloque o de injerto, tambin llamados
micelas dendrmericas o micelas unimoleculares (Cao &
Zhu, 2011), se consideran como nanotransportadores en s
(Albertazzi et al., 2012), lo cul presenta una ventaja por
que evita el paso de preparacin del nanotransportador,
2.7 Mecanismos de liberacin
El mecanismo por el cual se da la liberacin del frmaco es
LQXHQFLDGRSRUGLYHUVRVIDFWRUHVFRPRHOPDWHULDOGHOQD-
notransportador (composicin, estructura, degradabilidad),
HOPHGLRHQHOFXiOVHGDODOLEHUDFLyQS+HQ]LPDVIXHU]D
121
dos para nanotransportadores preparados tanto con polme-
ros no biodegradables como con polmeros biodegradables,
los modelos matemticos que se derivan de cada uno de es-
tos mecanismos, y que son usados para predecir la cintica
de la liberacin estn fuera del alcance de esta revisin y
pueden ser consultados en (Fu & Kao, 2010). Finalmente
se aborda el gran avance del uso de polmeros sensibles a
HVWtPXORVSDUDWHQHUXQFRQWUROHQODHVSHFLFLGDGGHOPHFD-
nismo de liberacin.
2.7.1 Liberacin controlada por polmeros no degradables
y polmeros degradables
Para los polmeros no biodegradables que han sido usado
HQ VLVWHPDV GH OLEHUDFLyQ FRQWURODGD FRPR SROLVLOR[DQRV
poliuretanos y polietileno-co-vinilacetato, se encuentran re-
portados principalmente el uso de dos tipos de nanopartcu-
ODVQDQRSDUWtFXODVWLSRFDSVXOD\QDQRSDUWtFXODVWLSRPDWUL]
donde cada una posee un mecanismo de liberacin diferen-
te. Para las capsulas, la membrana que contiene el frmaco
debe ser permeable permitiendo as la liberacin de los me-
dicamentos desde su interior. Esta liberacin es controlada
SULQFLSDOPHQWHSRUODQDWXUDOH]DTXtPLFDGHODPHPEUDQD\
LyQLFDWHPSHUDWXUD\HOWLSRGHIiUPDFRKLGUROLFLGDGHV- VXJURVRU/RVQDQRWUDQVSRUWDGRUHVWLSRPDWUL]FRQWLHQHQHO
WDELOLGDGHLQWHUDFFLyQFRQODPDWUL]Fu & Kao, 2010). En material adsorbido y la liberacin se da principalmente me-
esta seccin se discutirn primero los mecanismos reporta- diante difusin y por ende es controlada por las diferencias
122
de concentracin del frmaco entre el nanotransportador y el
medio. (Fu & Kao, 2010)
Para los polmeros biodegradables, generalmente se reporta
un mecanismo de erosin del polmero y liberacin simult-
QHDGHOIiUPDFR(VWDHURVLyQSXHGHVHUVXSHUFLDORHQWRGR
HOYROXPHQGHOQDQRWUDQVSRUWDGRU/DHURVLyQVXSHUFLDOKD
sido reportada para polanhdridos, policianoacrilatos y po-
licarbonatos, por su parte la erosin en todo el volumen del
nanotransportador se reporta para polisteres como el PLA
REV. ACAD. COLOMB. CIENC.: VOLUMEN XXXVII, NMERO 142 - MARZO 2013
racin de la droga sera igual al pKa de los grupos cidos del
SROtPHUR /D FRSROLPHUL]DFLyQ VH SUHVHQWD GH QXHYR FRPR
una herramienta til ya que mediante el control de la propor-
FLyQGHORVPRQyPHURVHQHOFRSROtPHURVHSXHGHLQXHQFLDU
HOQLYHOGHVHQVLELOLGDGGHHVWHDOS+XWLOL]DQGRXQSROtPHUR
sensible y otro inerte), esto fue reportado para NP preparadas
DSDUWLUGHPH]FODVGHTXLWRVDQR\SROLQLVRSURSLODFULODPLGD
(Fan et al., 2008).
Los polmeros sensibles a la temperatura, usados en nano-
\ OD 3ROL FDSURODFWRQD 3DUD GURJDV DOWDPHQWH VHQVLEOHV
al medio de liberacin es preferible la degradacin super-
FLDO\DTXHVHHYLWDXQFRQWDFWRH[FHVLYRHQWUHHOPHGLR\
el frmaco (Grund et al., 2011). El proceso de degradacin
\DVHDVXSHUFLDORHQWRGRHOYROXPHQGHSHQGHQRVRORGHO
polmero y el medio en el que se encuentra si no tambin en
gran parte de la cristalinidad de este, donde polmeros amor-
fos se degradan con mayor velocidad que polmeros semi-
cristalinos (Fu & Kao, 2010).
2.7.2 Liberacin controlada por polmeros con respuesta
a estmulos
Algunos polmeros presentan cambios apreciables en sus
SURSLHGDGHVFXDQGRVRQVRPHWLGDVDHVWtPXORVH[WHUQRVIt-
VLFRVTXtPLFRVRELROyJLFRVFRPRODOX]WHPSHUDWXUDHVWt-
PXORVHOpFWULFRVHOHFWURTXtPLFRVIXHU]DLyQLFDFDPELRVGH
S+FRQFHQWUDFLyQGHDOJXQDVVXVWDQFLDVPRUQDJOXFRVD
medicina generalmente son sistemas que poseen una tempe-
ratura crtica de solucin, sea inferior o superior, esto quiere
decir que el polmero ser insoluble por encima o por de-
bajo de esta temperatura, respectivamente. Estas temperatu-
ras dependen no solo de la identidad qumica del polmero,
si no tambin de su peso molecular y en el caso de copo-
OtPHURV GH OD SURSRUFLyQ HQWUH VXV EORTXHV 'HQWUR GH ORV
VLVWHPDVSROLPpULFRVPDVXVDGRVFRQHVWHQVHHQFXHQWUDQ
la poli n-isopropilacrilamida y sus copolmeros, los copol-
meros tipo pluronic y los copolmeros de PLA-PEG (Du &
OReilly, 2009). Lo que se pretende es que luego de que el
nanotransportador llegue al sitio de accin, se de un cambio
en temperatura que cause un cambio estructural (por ejem-
polo desagregacin de micelas o vesculas) dndose as la
liberacin del principio activo (Du & OReilly, 2009). Para
ejercer control sobre el cambio en la temperatura pueden ser
incorporadas partculas magnticas y hacer uso de la hiper-
WHUPLDPDJQpWLFDFRQHVWHQVHKDQHQFDSVXODGRSDUWtFXODV
urea) (Vilar et al., DJHQWHVUHGXFWRUHVR[LGDQWHVRHQ-
]LPDV'LFKRVSROtPHURVVRQFRQRFLGRVFRPRSROtPHURVFRQ
UHVSXHVWDDHVWtPXORVRSROtPHURVLQWHOLJHQWHV\VRQXWLOL]D-
GRVHQODOLEHUDFLyQFRQWURODGDGHIiUPDFRV6HHMHPSOLFD
el uso de los polmeros sensibles al pH, la temperatura y con
respuestas biolgicas ya que son los ms reportados en sis-
temas de liberacin de medicamentos. Varios autores dan un
recuento ms detallado de polmeros sensibles a cada uno
de estos estmulos (Hu et al., 2012, Cabane et al., 2012, F.
Meng et al., 2009, Gil & Hudson 2004).
Los polmeros sensibles al pH, son potencialmente aplica-
bles en el tratamiento de tumores, donde el pH en los tejidos
afectados es ligeramente menor (J. H. Park et al., 2010),
GHR[LGRGHKLHUURHQJHOHVGH3OXURQLF)UHSRUWDQGRXQ
sistema promisorio en la liberacin tanto sostenida como a
FRUWRSOD]RS. Wang et al., 2013).
Los nanotransportadores sensibles a estmulos biolgicos
son de gran inters debido a que presentan una alta espe-
FLFLGDGHQODOLEHUDFLyQ8QVLVWHPDTXHSUHVHQWDXQYDORU
comercial son los nanotransportadores sensibles a la glucosa,
aplicables en la liberacin controlada de insulina, estos se
EDVDQHQODPRGLFDFLyQGHXQSROtPHURVHQVLEOHDOS+FRQ
XQDHQ]LPDFDSD]GHR[LGDUODJOXFRVDDiFLGRJOXFyQLFRHO
cual al ser producido genera un cambio en el pH que afecta
el polmero cambiando la estructura del nanotransportador
y generando as la liberacin de la insulina (Chaterji et al.,
KHFKRTXHVHSXHGHXWLOL]DUSDUDGHVHQFDGHQDUODOLEHUDFLyQ
del frmaco solo en estos tejidos. Generalmente los pol-
meros sensibles a cambios de pH son aquellos que pueden
sufrir reacciones de protonacin/ desprotonacin (policidos
o polibases), entre ellos se encuentran algunas poliaminas
como la polivinilpirrolidona, poliacrilatos con grupos amina
colgantes, algunos policidos, como el cido poliacrlico. La
 2WUD HVWUDWHJLD GH OLEHUDFLyQ FRQWURODGD HV XWLOL]DU
HQ]LPDV FRPR HVWtPXOR ELROyJLFR \ FRQVLVWH HQ KDFHU TXH
una parte o todo el nanotransportador puedan ser degradados
SRUHQ]LPDVHQWUHHOODVODVOLSDVDVSURWHDVDVRJO\FRVLGDVDV
/DDOWDHVSHFLFLGDGGHHVWRVVLVWHPDVORVKDFHDPSOLDPHQWH
deseados (De la Rica et al., 2012).
Un tipo de sistema de liberacin controlada de frmacos que
SROLPHWDFULORLOR[LHWLOIRVIRULOFROLQD\ODVSROLJOXFRVDPL-
an no se ha discutido son los hidrogeles polimricos. Esta
nas, como el quitosan se presentan como una gran opcin
discusin se posterg hasta este momento debido a que estos
debido a su biocompatibilidad. El pH al cual se dara la libe-
generalmente se usan siempre como sistemas de respuestas a
SANTA C.F.; B. L. LPEZ OSORIO - MATERIALES POLIMRICOS EN NANOMEDICINA: TRANSPORTE Y LIBERACIN CONTROLADA DE FRMACOS
estmulos, en el rea de los nanotransportadores, se han pre-
parado nanopartculas con estos, y adems son muy estudia-
dos en sistemas de liberacin con sensibilidad a dos estimu-
los simultneamente (F. Li et al., 2009). Generalmente son
SUHSDUDGRVPHGLDQWHHOXVRGHDJHQWHVHQWUHFUX]DQWHVWDQWR
qumicos como fsicos, logrando as la formacin de una red
continua del polmero que forma el esqueleto del gel. Estos
ensambles poseen la habilidad de hincharse o contraerse, al
ser sometidos cambios de pH, de solvente, temperatura, o
pueden estar hechos de polmeros sensibles a ciertas biomo-
lculas, y en su presencia degradarse para dar la liberacin
controlada (Caldorera-Moore & Peppas, 2009).
2.8 Futuro y desarrollos faltantes
El rea de los nano-transportadores de frmacos y la libera-
cin controlada de estos usando polmeros, es un rea que
seguir creciendo debido no solo a las nuevas metodologas
de sntesis de polmeros, nuevos mtodos de preparacin de
diversos ensambles nanomtricos, la emergencia de nuevas
enfermedades, las enfermedades grandes a las cuales an
nos enfrentamos, el creciente desarrollo en la liberacin no
solo de frmacos si no la terapia con genes y protenas. Los
estudios se estn enfocando en la formulacin de nanotrans-
portadores multifuncionales, o el transportador ideal, que
contenga polmeros sensibles a uno o varios estmulos (pro-
bablemente biolgicos), polietilenglicol u otro polmero con
HIHFWRPiVFDUDPRGLFDFLyQSDUDVXGLDJQyVWLFRFRQPROp-
FXODVRSDUWtFXODVXRUHVFHQWHV\RPDJQpWLFDV3RUWRGRHVWR
este campo seguir creciendo y gracias a la gran variedad de
RSFLRQHV\FRQRFLPLHQWRTXHVHKDSURGXFLGRVHFRPLHQ]DD
hablar de la posibilidad del diseo de tratamientos persona-
OL]DGRV\DODPHGLGDCho et al., 2008) para cada paciente
en particular. A pesar de ser un campo muy amplio y con
tantos participantes, se le ha dado una menor importancia a
los estudios bsicos por ejemplo del control de la estabilidad
no solo qumica si no coloidal de los nanotransportadores,
el diseo de modelos que permitan simular las condiciones
biolgicas que enfrentaran los nanotransportadores para ha-
cer pruebas invitro de este tipo de estabilidad y se piensa que
estas son las bases que servirn para nuevos desarrollos y se
deben tratar mas a fondo.
3. Conclusiones
&UHDUQXHYRVPpWRGRVTXHSHUPLWDQODGRVLFDFLyQGHIiU-
PDFRVHQXQDIRUPDFRQWURODGD\HFLHQWHHVQHFHVDULR/D
nanomedicina se presenta como una de las mejores opciones
para satisfacer estas necesidades. Los materiales polimricos
debido a su gran variedad, versatilidad, facilidad de sntesis
\ FRQWURO GH VXV SURSLHGDGHV VLFRTXtPLFDV VH SRVLFLRQDQ
como unos de los mejores materiales para usar el transpor-
123
te y liberacin controlada de frmacos. Para impulsar an
ms el desarrollo de la nanomedicina hace falta un mejor
conocimiento de cada uno de los parmetros involucrados
en dicho transporte, tanto desde la escogencia de la materia
prima, los efectos que sufren los nanotransportadores cuan-
do estn al interior del cuerpo humano, el control de dichos
HIHFWRVGHVGHODVSURSLHGDGHVVLFRTXtPLFDVGHOQDQRWUDQV-
portador, el proceso de liberacin, y su posterior proceso de
H[FUHFLyQ/DTXtPLFDHLQJHQLHUtDGHSROtPHURVDSRUWDQGR
GHVGHHOGLVHxRGHQXHYRVPpWRGRVGHVtQWHVLVFDUDFWHUL]D-
cin y procesamiento de polmeros, seguro constituirn dos
de las tantas reas que seguir impulsando el desarrollo de
la nanomedicina.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la estrategia de Sostenibilidad
GHO&RPLWpSDUDHO'HVDUUROORGHOD,QYHVWLJDFLyQ
&2',GHOD8QLYHUVLGDGGH$QWLRTXLD/RVDXWRUHVWDPELpQ
DJUDGHFHQD&ROFLHQFLDVSRUHOVRSRUWHQDQFLHURQDOSUR\HF-
to 111552128297. Contrato RC. No. 4252011 correspon-
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Recibido: 25 de enero de 2013
Aceptado para publicacin: 28 de febrero de 2013