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RESUMEN
Descargado desde www.medwave.cl el 18 Enero 2011 por VERONICA OLATE
Medwave. Ao IX, No. 9, Septiembre 2009. Derechos Reservados.

Actualizacin en Enfermedad de Kawasaki

Autor: Dr. Antonio Banfi.

Filiacin: Pediatra, Hospital Luis Calvo Mackenna, Universidad de Chile.
CONGRESOS

Este texto completo es una transcripcin editada de la conferencia que se dict en el XLVIII Congreso Chileno de Pediatra realizado en Via del Mar
entre el 26 y el 29 de Noviembre de 2008. El congreso fue organizado por la Sociedad Chilena de Pediatra bajo la presidencia de la Dra. Lidya
Telleras C.

HISTORIA DE LA ENFERMEDAD DE KAWASAKI

La enfermedad de Kawasaki (EK) tiene una presentacin clnica compleja y no se ha logrado demostrar su etiologa, por lo tanto no se sabe cmo
prevenirla; sin embargo existe un tratamiento efectivo.

Kawasaki describi por primera vez la enfermedad que lleva su nombre en 1967, como un sndrome febril culo-oro-cutneo, acrodescamativo, con
descamacin de la piel alrededor de uas, palmas y plantas, con o sin linfadenitis cervical aguda no supurativa en 50 lactantes y nios. Todos los
pacientes del estudio tenan fiebre mayor de 38C de al menos 6 das duracin, a pesar de recibir antibiticos; en 98% de ellos se constat inyeccin
conjuntival sin secrecin, signo que hoy se considera como el pilar del diagnstico clnico de la enfermedad; 86% present rash o eritema
palmoplantar sin vesculas ni bulas; 96% tena labios rojos, secos, erosionados y figurados, enantema sin vesculas ni aftas y, en forma ocasional,
lengua de fresa, lo que liga a la enfermedad con la posibilidad etiolgica de Streptococcus pyogenes; 66% de los pacientes desarroll linfadenitis
cervical aguda no supurativa; 44%, edema de manos y pies en lactantes y preescolares; y 98% tuvo acrodescamacin, que a partir de la segunda
semana, pasada la etapa aguda de la enfermedad, se limit slo a manos y pies. El rango de edad de los pacientes fue de 2 meses a 9 aos y 1 mes; 54%
eran menores de dos aos. El sndrome cur espontneamente, sin secuelas, recurrencias ni contagiosidad (1).

EPIDEMIOLOGA

La incidencia de EK en Japn ha aumentado en forma progresiva desde 1970, posiblemente debido a mejor registro de la patologa, llegando a 187 por
100.000 nios menores de 4 aos en 2007 y 132 por 100.000 en menores de 5 aos. Esta cifra es muy superior a la de Estados Unidos y Europa, donde
la incidencia es 3 a 10 por 100.000 nios menores de 5 aos. La mortalidad oscila entre 0,1 y 2%. La EK es ms frecuente en varones, con una relacin
de 1,6:1 y 90% de los casos ocurre en menores de 10 aos, aunque es poco frecuente en los menores de 6 meses en quienes la presentacin clnica es
incompleta (Kawasaki atpico) y tiene peor pronstico. Los nios mayores de 8 aos tienen mayor riesgo de desarrollar cardiopata (2).

Marian Melish fue la primera en describir la enfermedad fuera de Japn, especficamente en Hawaii, en un estudio en que describi nmero de
pacientes y porcentaje acumulativo de casos segn edad en nios menores de 18 aos (Fig. 1).
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Figura 1. Nmero y porcentaje acumulativo segn edad en nios menores de 18 aos con enfermedad de Kawasaki, Hawai
1996-2001.

Este estudio demostr la importancia del factor ambiental, ya que la incidencia en nios de origen japons residentes en Hawaii, quienes poseen un
estilo de vida occidental, fue superior a la de los nios japoneses y lo mismo ocurre con nios caucsicos residentes de Hawai, en comparacin a
aquellos que habitan en el continente (3) (Tabla I).

Tabla I. Incidencia de enfermedad de Kawasaki en nios segn origen.

ETIOLOGA DE LA ENFERMEDAD DE KAWASAKI

No est claro si la causa de la EK es un agente nico, viral o bacteriano, agentes mltiples con una patogenia comn o un superantgeno asociado a un
agente; lo que s est claro es que el resultado final es una marcada activacin del sistema inmune.

Trang public un estudio en un modelo de ratas en el que se inyect a estos animales un extracto de pared celular de Lactobacillus casei (EPCLC),
despus de lo cual se observ la aparicin de arteritis y aneurismas coronarios. La respuesta al EPCLC rene todas las caractersticas de la respuesta
mediada por superantgenos y lo ms relevante fue que la presencia de actividad superantignica se correlacion directamente con la induccin de
arteritis coronaria (4).

Rowley investig el origen de la enfermedad en un anlisis de varios estudios que describen la presencia de cuerpos de inclusin citoplasmtica
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asociados a mltiples agentes que desencadenan distintas patogenias (5). Para la mayor parte de estos agentes no existe evidencia adecuada o bien,
falta confirmacin. Actualmente est en investigacin la hiptesis de la existencia de un agente viral ARN persistente, previamente no reconocido, que
infecta a las clulas y desata la respuesta inmune induciendo la formacin de cuerpos de inclusin citoplasmtica persistentes (Tabla II).

Tabla II. Bsqueda de la causa de la enfermedad de Kawasaki en cuerpos de inclusin citoplasmtica causados por mltiples
agentes.

FISIOPATOLOGA DE LA ENFERMEDAD DE KAWASAKI

La formacin de aneurismas se explicara por el paso del agente desde el espacio intravascular al extravascular en el interior de un monocito o
macrfago, dando inicio a un fenmeno inflamatorio con agregacin plaquetaria y liberacin de metaloproteinasas de matriz que alteran la lmina
elstica interna y externa, lo que provoca la desestructuracin de la pared vascular con formacin posterior del aneurisma (Fig. 2).
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Figura 2. Eventos que causan los aneurismas coronarios en la enfermedad de Kawasaki.

La hiptesis sobre la patogenia de la EK postula que el agente ingresa por la va respiratoria y penetra a travs del epitelio bronquial, donde es captado
por los macrfagos tisulares lo que inicia la respuesta inmune innata. Posteriormente el antgeno se transporta hacia los ndulos linfticos locales,
donde desencadenan la respuesta inmune adaptativa. Adems estos macrfagos pasan al sistema circulatorio y se dirigen a travs de los vasos
sanguneos hacia distintos rganos como pncreas, glndulas salivales, prstata y otros. En el epitelio bronquial el agente desencadena la produccin
de protenas virales que se engloban dentro de cuerpos de inclusin citoplasmtica que no son reconocidos por el sistema inmune, por lo que pueden
permanecer en forma persistente (Fig. 3).
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Figura 3. Patogenia propuesta para la enfermedad de Kawasaki.

La patologa de la EK se caracteriza por un compromiso de las arterias medianas, con inflamacin de la tnica ntima y de la zona perivascular que
cursa en seis etapas, cuyas caractersticas se describen a continuacin.

Etapa I: Desarrollo de edema, proliferacin y degeneracin del endotelio con descamacin y edema del espacio
subendotelial; adherencia de fibrina y plaquetas, e inflamacin moderada de endotelio, subendotelio y zona
perivascular.
Etapa II: Infiltracin del subendotelio por clulas inflamatorias con desarrollo de edema y desestructuracin de la
lmina elstica interna. El edema intenso conduce a necrosis de la musculatura lisa media que coexiste con la
inflamacin de la adventicia.
Etapa III: Panarteritis necrosante, con infiltracin celular inflamatoria de todas las capas; degeneracin y necrosis de
la pared vascular con desestructuracin o fragmentacin de las lminas elsticas interna y externa.
Etapa IV: Proliferacin celular de miocitos y fibroblastos en ntima y media; infiltracin de clulas inflamatorias y
acumulacin fibrinoide en lumen.
Etapa V: Fibrosis de la ntima y media; en adventicia proliferan las fibras de elastina y colgeno; la pared se
engruesa y en casos severos ocurre oclusin o estenosis parcial del lumen.
Etapa VI: Las lminas elsticas interna y externa se estrechan y fragmentan lo que induce la formacin del
aneurisma. Las capas ntima, media y adventicia son indistinguibles y se pueden formar trombos en el lumen.

La disociacin de la capa media debido al edema ocurre entre 6 y 8 das despus del inicio de la enfermedad; el compromiso completo de la pared
ocurre a los 10 das; el dao severo y el aneurisma se presentan a los 12 das de evolucin, la inflamacin persiste hasta los 25 das y las clulas
inflamatorias desaparecen alrededor de los 40 das.

Los rganos afectados por la enfermedad y la correspondiente alteracin de stos se describe a continuacin:

Corazn: Endocarditis, miocarditis y/o pericarditis.

Tracto digestivo: Glositis, inflamacin de glndulas salivales, enteritis, adenitis, colangitis, pancreatitis.
Respiratorio: Inflamacin peribronquial, necrosis y descamacin de epitelio bronquial, neumona intersticial
segmentaria, pleuritis y ocasionalmente ndulos pulmonares.
Tracto urinario: Inflamacin intersticial periglomerular, prostatitis y/o cistitis.
SNC: Meningitis asptica.
Sistema linftico: Adenitis con hiperplasia reactiva y/o congestin esplnica.
La inflamacin pulmonar, esplnica, linftica y de glndulas salivales puede ser persistente o recurrente.

Se ha afirmado que la EK es la poliarteritis nodosa infantil (PNI); sin embargo los estudios anatomopatolgicos han demostrado que son entidades
distintas, porque el compromiso de la EK ocurre antes de que los vasos ingresen a los rganos, tiene una evolucin sincrnica con las etapas de la
enfermedad y tiene predominio de macrfagos y monocitos en la fase aguda, adems de edema; en cambio la PNI ocurre antes y despus del ingreso
vascular a los rganos, tiene una evolucin clnica asincrnica y en la histologa predominan los neutrfilos y la necrosis fibrinoide (6).

DIAGNSTICO DE ENFERMEDAD DE KAWASAKI

El patrn clnico consistente con EK incluye fiebre alta con alzas bruscas que dura ms de 5 das; desarrollo de eritema y edema palmoplantar, con
descamacin del lecho ungueal de dedos y ortejos a partir de la segunda a tercera semana desde el inicio; inyeccin no purulenta de la conjuntiva
bulbar; exantema maculopapular escarlatiniforme o multiforme precoz y de duracin breve, menor de 5 das; compromiso perianal con descamacin;
presencia de fisura labial, eritema de la mucosa oral y lengua con aspecto de fresa; adenopata cervical unilateral de ms de 1,5 cm de dimetro; y otras
manifestaciones como irritabilidad extrema, sntomas cardiovasculares, artritis, artralgias, diarrea, disfuncin heptica, meningitis asptica, leucocituria
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y uretritis.

No son signos compatibles con EK: fiebre moderada o baja con resolucin espontnea en menos de 5 das; descamacin palmoplantar precoz;
conjuntivitis purulenta; exantema tardo o de ms de 5 das de evolucin; faringitis sin otras alteraciones de la cavidad oral; adenopatas difusas y
paciente en buen estado general. En presencia de estos signos el diagnstico de EK es dudoso.

Otras pistas clnicas que apoyan el diagnstico son: eritema e induracin de la cicatriz de BCG, rash o descamacin perineal, hidrops vesicular, uvetis,
hipertensin, meningitis asptica, poliartritis, enfermedad vascular perifrica manifestada como pulso alterado o isquemia y gangrena de extremidades.
Asimismo se puede encontrar aumento de PCR y VHS, anemia moderada, leucocitosis y desviacin a izquierda, trombocitosis, piuria asptica,
hiponatremia, aumento de transaminasas y gama glutamiltransferasa, hipoalbuminemia, alteracin de lpidos plasmticos, hipereosinofilia ms IgE
srica aumentada e hiperrefringencia de las coronarias.

ENFERMEDAD DE KAWASAKI INCOMPLETA

La EK incompleta es una variante de la enfermedad en la cual el paciente no rene todos los criterios clnicos, por lo tanto se trata de un caso
incompleto o atpico que a menudo se diagnostica en forma tarda. Esta forma es ms frecuente en el primer ao de vida, especialmente en menores de
seis meses y los lactantes son ms propensos a desarrollar aneurismas coronarios; de hecho la incidencia de aneurismas coronarios en pacientes que no
renen los criterios diagnsticos alcanza a 25%. Se debe considerar el diagnstico en todo nio con fiebre de ms de cinco das de evolucin sin origen
explicable, ms la presencia de algn criterio adicional. Por ello es fundamental solicitar ecocardiografa en casos de fiebre inexplicable y evidencias
de inflamacin en los exmenes de laboratorio (VHS y PCR). Segn la investigacin realizada por Anderson el retardo en el diagnstico no se asocia
con el tipo de profesional mdico que atiende al paciente, el nmero de antimicrobianos utilizados o el nmero de visitas. Los pacientes con
diagnstico tardo presentan los signos clsicos, pero de comienzo disperso en el tiempo y desarrollan mayor cantidad de aneurismas que los que tienen
diagnstico precoz; por ello es necesario educar para sospechar la enfermedad en nios con fiebre y/o rash (7).

TRATAMIENTO

Newburger estableci en 1986 la efectividad de la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) en un estudio controlado, aleatorio y multicntrico en el cual
administr IgIV en dosis de 400 mg/kg/da por un perodo de cuatro das, asociada a Aspirina en dosis de 80 a 100 mg/kg/da durante 14 das, a un
grupo de pacientes; y slo Aspirina a otro grupo. En ambos casos se inici el tratamiento antes del dcimo da desde el comienzo de la fiebre. En el
grupo que se trat slo con Aspirina 28% de los pacientes desarroll anomalas coronarias, dilatacin y aneurismas; en cambio, los pacientes que
recibieron IgIV presentaron estas anomalas en slo 8% de los casos (8).

En 1991 el mismo autor determin que el mejor efecto se obtiene con una dosis nica de 2g/kg de IgIV, que es la indicacin que prevalece en la
actualidad, gracias a un estudio en que compar esta dosis con una dosis ms baja de 400mg/kg/da por un perodo de cuatro das, adems de
administracin de Aspirina en ambos grupos. La incidencia de anomalas coronarias fue inferior con la dosis nica (4,6% de los casos) que con la
dosis reiterada de 400 mg (9,1% de los casos). Adems los marcadores de inflamacin, como alfa-1 antitripsina y protena C reactiva redujeron su
valor en forma ms precoz con la dosis nica (9).

No se conoce con exactitud el mecanismo de accin de la IgIV, pero se recomienda administrar este tratamiento entre el quinto y el dcimo da de
evolucin aguda, puesto que antes de este plazo no previene alteraciones coronarias. Por otra parte se recomienda emplear tal esquema despus del
dcimo da en nios con evidencia de inflamacin sistmica, fiebre persistente y aneurismas coronarios. Alrededor de 5% de los nios desarrollan
aneurismas a pesar del tratamiento y otro 1% presenta aneurismas gigantes. Respecto a la Aspirina, se sabe que el uso de sta en dosis altas, 80 a 100
mg/kg/da junto a la IgIV tiene un efecto antiinflamatorio aditivo. El esquema se mantiene hasta que el paciente permanezca afebril durante 48 a 72
horas y posteriormente se utilizan dosis bajas hasta 6 a 8 semanas tras el inicio de la enfermedad o bien, en forma indefinida en caso de que existan
alteraciones coronarias. La Aspirina no previene el desarrollo de aneurismas aunque se utilice en dosis elevadas.

Se habla de fracaso del tratamiento cuando la fiebre persiste por 36 horas o ms tras la administracin de IgIV. La incidencia de fracaso de este
tratamiento es 10%.

La recomendacin actual es aplicar una segunda dosis de Ig de 2 g/kg antes de 10 das de evolucin aunque exista respuesta a la dosis inicial, porque
adems de inducir respuesta en los casos de fracaso al tratamiento inicial esta medida reduce la prevalencia de lesiones coronarias (10). En caso de
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aneurismas gigantes en fase aguda o subaguda se puede agregar al tratamiento descrito Abciximab, un inhibidor del receptor de la glicoprotena
plaquetaria IIb/IIIa, ya que esta medida mejora el pronstico a largo plazo debido a que disminuye el dimetro de los aneurismas. La adicin de
metilprednisolona en dosis de 30 mg/kg por va endovenosa a la terapia con IgIV y Aspirina dentro de los primeros 9 das de evolucin reduce el
tiempo de hospitalizacin y los parmetros inflamatorios, sin embargo no presenta diferencias significativas en la reduccin de anomalas coronarias y
de todos modos se requiere una segunda dosis de IgIV. Newburger, en un estudio aleatorio, doble ciego y controlado en el que participaron ocho
centros con un total de 195 pacientes con EK, concluy que no hay evidencia suficiente que apoye el uso de pulsos de metilprednisolona junto al
tratamiento primario convencional con IgIV (11).

EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD DE KAWASAKI

La EK es una enfermedad autolimitada que cursa con inflamacin del sistema vascular que normalmente se resuelve en dos a tres meses. La mayora
de los pacientes estn sanos antes de la enfermedad y se recuperan en forma permanente desde el punto de vista funcional, sin secuelas aparentes. El
pronstico a largo plazo (20 a 30 aos) depende del estado coronario uno o dos meses desde el comienzo de la enfermedad. La proporcin de nios que
se recuperan tras recibir el tratamiento con IgIV es superior a 95%; la mayora tienen un estado inmunolgico normal y slo manifiestan problemas
relacionados con el dao coronario.

El compromiso coronario presenta un espectro que vara desde la sobrevida hasta la muerte y puede presentar diversas manifestaciones: ausencia de
alteraciones en la ecocardiografa; dilatacin coronaria de corta evolucin que se resuelve en 2 a 6 meses de evolucin; desarrollo de aneurismas
medianos, de menos de 7 mm de dimetro; casos con aneurismas gigantes, que miden ms de 8 mm; y por ltimo, en menor proporcin, muerte precoz
durante el curso de la enfermedad.

RECOMENDACIONES DE MANEJO

Los pacientes sin alteracin en las ecocardiografas no tienen mayor riesgo de muerte o problemas cardacos en los siguientes 20 a 30 aos, aunque se
demuestre la presencia de cambios microscpicos. Por tal razn la recomendacin es suspender la dosis bajas de Aspirina a los dos o tres meses,
cuando los parmetros inflamatorios (VHS, PCR y plaquetas) se normalicen; y educar en estilos de vida saludable con nfasis en la prevencin del
dao cardiovascular o aterosclerosis. Con esto no es necesario hacer control cardiolgico entre los dos meses y el ao de edad. En los mayores de dos
aos es necesario controlar con perfil lipdico.

Los pacientes con dilatacin coronaria inicial que revierte en 2 a 6 meses tampoco tienen mayor tasa de mortalidad en los siguientes 20 a 30 aos; en
ella se recomienda administrar dosis bajas de Aspirina desde el ao de edad en forma permanente, adems de hacer nfasis en la vida saludable y el
control cardiovascular. Se debe repetir la ecocardiografa entre los seis meses y el ao de evolucin hasta obtener al menos dos ecocardiografas
normales. El control cardiolgico es opcional.

Los aneurismas medianos se resuelven dentro de los primeros dos aos en 50% de los casos, pero las reas afectadas son anormales, no se dilatan con
el ejercicio ni progresan a estenosis en los 20 aos siguientes, lo que otorga a la patologa un diagnstico reservado. En 50% de los casos estas
alteraciones persisten lo cual depende en parte de su localizacin, ya que son ms frecuentes en determinadas arterias coronarias, formas y tamaos; en
este caso pueden progresar a estenosis. Por lo tanto, en caso de aneurismas medianos se recomienda la administracin de dosis bajas de Aspirina en
forma indefinida, asociada a drogas antiplaquetarias como clopidogrel o persantina, adems de educacin en estilo de vida saludable y control
cardiovascular.

Los aneurismas gigantes se asocian a riesgo de infarto durante los primeros dos aos de evolucin. El riesgo de estenosis depende del tamao, forma y
localizacin del aneurisma, no obstante el riesgo de ruptura aneurismtica es bajo y parece estar limitado a los primeros dos aos. Por lo tanto, en esta
patologa se debe aplicar una batera de estudios que incluye ecocardiografa, ECG, holter de arritmias, angiografa, test de perfusin con tecnecio,
resonancia magntica, tomografa ultrarrpida y ultrasonido intravascular. El manejo consiste en mantener una adecuada anticoagulacin con warfarina
ms un antiagregante plaquetario, sea Aspirina o clopidogrel. Se debe realizar estudios imagenolgicos en forma peridica con test de ejercicio y
drogas, adems de SPECT. Se debe efectuar control cardiolgico regular y enfatizar en estilo de vida saludable. Se podra requerir tratamientos
intervencionales, como plasmingeno tisular, angioplasta con baln en caso de estenosis secundaria de las coronarias, instalacin de stent, tcnicas de
ablacin de trombos con rototblader, bypass coronarios en casos de estenosis severa y trasplante cardaco.

PRONSTICO
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El pronstico de la EK ha mejorado en los ltimos diez aos en forma concomitante con la expectativa de vida, gracias al apoyo cardiolgico y a la
mayor disponibilidad de tratamientos. Es importante derivar a estos nios a profesionales expertos y mantener una conexin estrecha con ellos;
aquellos con problemas graves e inusuales deben ser derivados rpidamente.

CONCLUSIONES

La etiologa de la EK an no est clara, despus de 40 aos de la primera descripcin.

La investigacin acerca de esta enfermedad ha estado restringida porque se ha supuesto que la EK y la PAN son la

REFERENCIAS
misma entidad.
La poblacin a investigar se ha establecido segn la definicin de caso, de modo que los estudios se han hecho en
aquellos nios que renen las condiciones de diagnstico clsico de EK, dejando fuera a las variantes incompletas o
atpicas y por lo tanto, a muchos casos de pacientes con aneurismas.
Kawasaki planteaba: si la EK es una enfermedad benigna, autolimitada y sin anomalas coronarias, entonces qu es
aquella otra entidad con compromiso coronario?
El riesgo de anomalas coronarias debe ser la base del diagnstico clnico en aquellos casos que no cumplen con
todos los criterios.
La etiologa es el foco de investigacin.
En Chile falta la notificacin obligatoria.

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