Quim. Nova, Vol. 36, No.

8, 1236-1241, 2013

CONTEXTUALIZANDO REAES CIDO-BASE DE ACORDO COM A TEORIA PROTNICA DE BRNSTED-

LOWRY USANDO COMPRIMIDOS DE PROPRANOLOL E NIMESULIDA
Educao

Arlan de Assis Gonsalves*, Clenia Roberta Melo Arajo, Carlos Alberto Leite Filho e Felipe Santana de Medeiros
Universidade Federal do Vale do So Francisco, Campus Petrolina Centro, 56304-917 Petrolina PE, Brasil

Recebido em 26/9/12; aceito em 26/3/13; publicado na web em 14/5/13

CONTEXTUALIZING ACID-BASE REACTIONS ACCORDING TO BRNSTED-LOWRY PROTONIC THEORY USING

PROPRANOLOL AND NIMESULIDE TABLETS. This paper reports the use of alternative materials for teaching experimental
chemistry. In this context, nimesulide and propranolol tablets were used to teach chemical concepts about acid-base reactions according
to Brnsted-Lowry protonic Theory. Important topics of Organic, Analytical and Pharmaceutical Chemistry were discussed, such as
purification by acid-base extraction, solubility of organic compounds in aqueous solutions, buffers, the dissociation constant (pKa),
potentiometric titration and ionization of drugs in biological fluids. The purification of propranolol and nimesulide from tablets produced
yields of 75% and 90%, respectively. The experimental values of pKa for both drugs were in agreement with those from the literature.

Keywords: acid-base reactions; propranolol; nimesulide.

INTRODUO solvel em gua, solvel em etanol e em acetona e de ponto de fuso

A execuo de aulas prticas no ensino superior um recurso
didtico que aumenta a motivao dos estudantes, ensina habilidades
manuais, contribui para uma melhor aprendizagem, possibilita a
contextualizao e a fixao de princpios tericos ministrados em
sala de aula e desenvolve atitudes requeridas para a realizao de
pesquisa cientfica.1-3
O uso de materiais alternativos e que fazem parte do cotidiano dos
estudantes em aulas prticas de qumica uma estratgia didtico-
-pedaggica que vem sendo bastante empregada no ensino de qumica
experimental. Diante desta tendncia, o presente trabalho prope a
utilizao de dois medicamentos amplamente prescritos no Brasil,
comprimidos de propranolol e nimesulida, como materiais alternati-
vos de aulas prticas de Qumica Orgnica, Analtica ou Farmacutica.
As atividades propostas neste trabalho envolvem tcnicas comu-
mente ministradas em aulas prticas de qumica experimental, porm,
o foco principal ilustrar algumas aplicaes das reaes cido-base
fundamentando-se na teoria protnica de Brnsted-Lowry. Neste sen-
tido, sero abordados os temas: extrao cido-base, solues tampo,
determinao de pKa de substncias e importncia deste parmetro na
absoro de frmacos pelo organismo. No presente trabalho so aborda-
dos diferentes conceitos tericos, porm, os mesmos sero interligados
de forma a permitir ao estudante assimilar gradativamente, e de maneira
integrada, contedos terico-prticos acerca de reaes cido-base.
Em razo da simplicidade dos experimentos que sero apresenta-
dos, estes podem ser facilmente executados em laboratrios de qumi-
ca de instituies de ensino superior na forma de aulas prticas para
graduandos dos cursos de Farmcia, Qumica e Engenharia Qumica.
em torno de 96 C.5,6 Em medicamentos este frmaco est na forma
de cloridrato de propranolol, sendo solvel em gua e possuindo um
ponto de fuso entre 163 e 164 C.6 As apresentaes comercialmente
disponveis deste principio ativo so comprimidos e solues inje-
tveis, mas neste trabalho sero utilizados apenas comprimidos de
cloridrato de propranolol.
A nimesulida (Figura 1) um frmaco anti-inflamatrio no este-
roide (AINE) prescrito no Brasil como anti-inflamatrio, analgsico
e antitrmico.7 A segurana do uso farmacolgico de nimesulida tem
sido amplamente discutida pelos pases da Unio Europeia devido a
inmeros relatos de insuficincia heptica produzida pelo uso con-
tnuo e prolongado deste frmaco. Apesar disto, a ANVISA ainda
mantm a autorizao para a comercializao deste anti-inflamatrio
no Brasil para crianas acima de 12 anos de idade.8 Esta substncia
um p amarelo plido, inodoro, praticamente insolvel em gua,
pouco solvel em etanol e muito solvel em acetona,5 com ponto de
fuso em torno de 147 C.9 As apresentaes disponveis deste princi-
pio ativo so comprimidos, suspenses orais, gis e supositrios, mas
neste trabalho sero utilizados apenas comprimidos de nimesulida.

Fundamentos Tericos

Medicamentos utilizados nos experimentos

O propranolol (Figura 1) um frmaco da classe dos bloqueadores
de receptores cardacos b-adrengicos prescrito para o tratamento de
algumas doenas cardiovasculares tais como angina pectoris, hiper-
tenso, arritmias cardacas e infarto do miocrdio.4 Esta substncia
trata-se de um p branco amorfo, inodoro e de sabor amargo, pouco
*e-mail: arlangonsalves@hotmail.com
Figura 1. Estruturas qumicas do propranolol (a) e da nimesulida (b) desta-
cando os radicais dos grupos amino de cada frmaco
Teoria cido-base de Brnsted-Lowry
A teoria protnica de Brnsted-Lowry (1923) bastante uti-
lizada para explicar as reaes cido-base em sistemas aquosos.
Segundo esta teoria, cido a espcie qumica que tende a doar
Vol. 36, No. 8 Contextualizando reaes cido-base de acordo com a teoria protnica de Brnsted-Lowry
prtons (H+) e base a espcie qumica que tende a receber prtons.
Neste sentido, cada cido possuir sua base conjugada e cada base
possuir seu cido conjugado e, desta forma, um nico prton passa
a ser a diferena existente entre ambas as espcies de um mesmo
par conjugado.10 De acordo com esta teoria, o propranolol assume
um carter de base fraca, em razo do grupo amino secundrio, e
a nimesulida um carter de cido fraco, em funo do grupo meta-
nossulfonamida.7,11 Diante destas propriedades, a Figura 2 mostra
os pares cido-base conjugados do propranolol e da nimesulida
em meio aquoso.
Figura 2. Pares cido-base conjugados do propranolol (b1 e a1) e da nime-
sulida (a2 e b2) em meio aquoso
Purificao via extrao cido-base
A diferena de densidade de carga apresentada pelas molculas
de gua a torna um excelente solvente para substncias polares, como
as espcies inicas. Desta maneira, a solubilidade de molculas org-
nicas neutras em meio aquoso pode ser aumentada quando possvel
converter o composto neutro em uma espcie carregada.12 A extrao
cido-base um procedimento qumico de purificao de substncias
cidas e bsicas bastante simples e eficiente e fundamenta-se nas
diferenas de solubilidade, em um determinado solvente, das espcies
qumicas que formam um mesmo par cido-base conjugado. Em meio
aquoso, o propranolol, assim como a nimesulida, sofrem ionizao
e formam pares cido-base conjugados (Figura 2) cujas espcies de
um mesmo par apresentam solubilidades distintas, sendo as formas
neutras dos frmacos pouco solveis em gua e as formas carregadas
solveis neste solvente.
Solues tampo
Um tampo uma soluo capaz de amenizar eficientemente
alteraes de pH produzidas pela adio de cidos ou bases em seu
seio. Estas solues so formadas por um cido fraco e sua respectiva
base conjugada ou por uma base fraca e seu respectivo cido conjuga-
do. Nos tampes, as espcies conjugadas do cido ou da base fracos
esto presentes na soluo na forma de sais.10,13
As solues tampo so regidas pela equao de Henderson-
Hasselbalch, a qual, para qualquer tampo constitudo de um cido
fraco (HA) e sua respectiva base conjugada (A-), esta se torna equi-
valente Equao 1.13
(1)
1237
J para qualquer tampo constitudo de uma base fraca (B:) e
seu respectivo cido conjugado (BH+), a equao de Henderson-
Hasselbalch se torna equivalente Equao 2.
(2)
Neste sentido, em qualquer soluo tampo o mecanismo tam-
ponante dar-se- da seguinte forma: o componente bsico do tampo
(A- ou B:) ir reagir com os prtons oriundos da adio do cido
gerando o componente cido do tampo (HA ou BH+) e amenizando
a reduo de pH. J o componente cido do tampo (HA ou BH+)
ir reagir com as hidroxilas oriundas da adio da base gerando o
componente bsico do tampo (A- ou B:) e amenizando a elevao do
pH.13 A partir deste conhecimento os estudantes podem ser estimu-
lados a propor mecanismos reacionais de tamponamento utilizando
as estruturas qumicas simplificadas da Figura 2 e considerando o
efeito da adio de cido ou base sobre os tampes formados pelos
pares cido-base conjugados dos frmacos em estudo.
Titulao volumtrica cido-base
Titulao o processo onde uma soluo-padro misturada
a uma soluo de amostra visando descobrir a concentrao de um
determinado analito presente na mesma.14 Na titulao volumtrica
cido-base, alquotas da soluo-padro so geralmente introduzidas
atravs de uma bureta, sendo a reao qumica que ocorre entre o
analito de interesse e a substncia da soluo padronizada uma reao
cido-base segundo a teoria protnica de Brnsted-Lowry.
Toda curva de titulao associada a uma reao cido-base
possui regies e pontos caractersticos fundamentais. Analisando a
curva de titulao do cido maleico (HOOCC=CCOOH) mostrada
na Figura 3 podem-se observar os seguintes pontos: A (ponto de
tamponamento mximo da primeira regio de tamponamento), B
(ponto de equivalncia correspondente neutralizao do primeiro
prton), C (ponto de tamponamento mximo da segunda regio de
tamponamento) e D (ponto de equivalncia correspondente neu-
tralizao do segundo prton). A primeira regio de tamponamento
deve-se presena simultnea do par conjugado HOOCC=CCOOH/
HOOCC=CCOO no seio da soluo, sendo o ponto central A
aquele que representa o volume de titulante adicionado, no qual as
concentraes de ambas as espcies se igualam. J a segunda regio
de tamponamento deve-se presena simultnea do par conjugado
HOOCC=CCOO/OOCC=CCOO no seio da soluo, sendo o ponto
central C aquele que representa o volume de titulante adicionado,
no qual as concentraes de ambas as espcies se igualam. Assim,
durante a titulao do cido maleico e, considerando a equao
de Henderson-Hasselbalch, nos pontos A e C o pH da soluo do
titulado corresponder respectivamente ao pKa1 (1,9) e pKa2 (6,3)
desta substncia.14
Na titulao potenciomtrica o pH da soluo de amostra
monitorado, no decorrer da adio da soluo-padro, com auxlio
de um eletrodo de vidro combinado acoplado a um potencimetro
(medidor de pH). Desta forma, aps ser elaborada a curva de titulao
correspondente ao processo, o valor do pKa do analito de interesse
pode ser obtido a partir da anlise das regies e dos pontos caracte-
rsticos da curva.7
Ionizao de frmacos em fluidos biolgicos
A constante de ionizao de um frmaco, expressa normalmente
como pKa (independentemente do frmaco ser um cido ou uma
base originalmente), um parmetro essencial para a compreenso
1238
Figura 3. Curva de titulao do cido maleico delimitando suas principais
regies de tamponamento e zonas de inflexo e mostrando a localizao
aproximada dos pontos de tamponamento mximo (A e C) e de equivalncia
(B e D) (Adaptado de Baccan, 2001)
de sua farmacocintica no organismo, principalmente na fase de ab-
soro.15 Uma vez que as membranas biolgicas tendem a absorver
preferencialmente substncias lipoflicas, os frmacos em sua forma
ionizada se tornam mais hidroflicos e, portanto, menos propensos a
atravessarem as duplas camadas lipdicas das membranas. Contudo, os
frmacos em sua forma neutra so mais lipoflicos e, com facilidade,
podem ser absorvidos.
Em Qumica Farmacutica duas relaes extremamente impor-
tantes so discutidas com os estudantes para que os mesmos passem
a compreender melhor em qual pH de determinado fluido biolgico
um frmaco ter sua absoro favorecida em funo da percentagem
de ionizao da droga. Para frmacos que atuam como cidos fracos
(nimesulida) a percentagem da droga ionizada em um dado fluido bio-
lgico com determinado pH pode ser calculada a partir da Equao 3.16
(3)
J para frmacos que atuam como bases fracas (propranolol) a
percentagem da droga ionizada em um dado fluido biolgico com
determinado pH pode ser calculada a partir da Equao 4.16
(4)
Assim, a partir das Equaes 3 e 4, podem-se obter as relaes
apresentadas no Quadro 1.
Diante destas informaes e aps a realizao dos experimentos
para a determinao do pKa do propranolol e da nimesulida, os es-
tudantes podem ser estimulados a calcular em que percentagem de
ionizao o frmaco se encontrar predominantemente considerando o
pH normal do estmago (~ 2,0) e do intestino delgado (~ 8,0), rgos
do sistema digestivo que estas drogas percorrem aps a administrao
oral dos comprimidos.
PARTE EXPERIMENTAL
Reagentes e equipamentos
Nos experimentos foram empregados cido clordrico (Vetec)
Gonsalves et al. Quim. Nova
Quadro 1. Percentagem de ionizao de frmacos em funo do pH de
fluido biolgico
1. Frmacos que atuam como cidos fracos:
pH = pKa Ionizao = 50%
pH = pKa + 1 Ionizao = 90%
pH = pKa + 2 Ionizao = 99%
pH = pKa + 3 Ionizao = 99,9%
2. Frmacos que atuam como bases fracas:
pH = pKa Ionizao = 50%
pH = pKa 1 Ionizao = 90%
pH = pKa 2 Ionizao = 99%
pH = pKa 3 Ionizao = 99,9%
Adaptado de Cairns, 2008.
e hidrxido de sdio (Vetec), ambos de grau analtico. Acetona PA
(Vetec) foi usada sem purificao prvia. Etanol comercial 96 GL
foi utilizado nos experimentos de cristalizao. gua deionizada
foi empregada em todos os ensaios. Comprimidos de cloridrato de
propranolol (80 mg) e de nimesulida (100 mg) foram adquiridos
em farmcias locais pelo professor. Os comprimidos de propranolol
apresentavam, alm do princpio ativo, os seguintes excipientes:
lactose monoidratada, celulose microcristalina, dixido de silcio
coloidal, cido esterico e estearato de magnsio. J os compri-
midos de nimesulida continham os seguintes excipientes: lactose
monoidratada, estearato de magnsio, celulose microcristalina,
docusato de sdio, amidoglicolato de sdio, hiprolose e leo vegetal
hidrogenado.
As medidas de pH foram realizadas utilizando um medidor de
pH Tecnopon modelo mPA 210 (potencimetro), acoplado a um
eletrodo de vidro combinado de prata/cloreto de prata. O aparelho foi
calibrado seguindo as recomendaes do fabricante do instrumento,
sendo utilizadas solues tampo comerciais em pH 4,00, 7,00 e
10,00 no processo. As titulaes potenciomtricas foram realizadas
temperatura ambiente.
Os pontos de fuso foram determinados empregando-se um fu-
simetro SP Labor, modelo Q340S, equipado com um termmetro
de vidro com enchimento de mercrio (escala 0300 C). Na falta
deste aparelho, os pontos de fuso dos frmacos podem ser medidos
usando-se um tubo de Thiele.
Planejamento dos experimentos
Os experimentos descritos a seguir podem ser realizados em gru-
pos de trs estudantes, sendo que cada grupo poder ficar responsvel
pela purificao e determinao do pKa de um nico frmaco (propra-
nolol ou nimesulida). Sugere-se que seja destinada uma aula prtica
de 2 h para a realizao da purificao e, uma segunda aula prtica
de 2 h onde os trios de alunos iro determinar potenciometricamente
o pKa do frmaco que eles mesmos purificaram. Com o trmino da
segunda aula prtica o professor poder sortear dois grupos, um de
cada frmaco, para que os mesmos preparem uma apresentao, de
no mximo 15 minutos, descrevendo os experimentos, os resultados e
as discusses destas duas aulas prticas para exibi-los a toda a turma
na prxima aula da disciplina.
Para os procedimentos de purificao dos frmacos, os estudan-
tes devem conhecer as tcnicas de filtrao simples, recristalizao
e determinao de ponto de fuso, j para as determinaes de pKa
se faz necessrio conhecimentos de titulao cido-base e potencio-
metria. Sugere-se que cada grupo leve e utilize um notebook, com o
Vol. 36, No. 8 Contextualizando reaes cido-base de acordo com a teoria protnica de Brnsted-Lowry
software Microsoft Excel instalado, para a construo da curva de
titulao durante a aula.
Purificao do propranolol via extrao cido-base
Exatamente 10 comprimidos de cloridrato de propranolol de 80
mg cada (massa total de frmaco = 0,80 g) foram macerados em
almofariz. O p foi transferido para um bquer de 250 mL, onde
foram adicionados 100 mL de soluo de cido clordrico 0,10
mol/L. A mistura foi agitada e filtrada usando algodo umedecido
no funil como meio filtrante. O resduo slido foi desprezado
(excipientes insolveis), sendo adicionado sobre o filtrado 100
mL de soluo de hidrxido de sdio 0,20 mol/L. A suspenso foi
agitada e deixada em repouso por 15 minutos. Passado este tempo,
a mistura foi filtrada usando algodo umedecido no funil, sendo o
slido espalhado sobre um vidro de relgio e posto para secar em
estufa a 50C durante 1 h. O slido obtido foi pesado (massa de
frmaco extrado) e o rendimento percentual da extrao calculado
utilizando a Equao 5. Uma parte do slido branco foi purificada
atravs de cristalizao, utilizando uma soluo de gua deionizada/
etanol comercial 96GL 1:1, sendo posteriormente medido o ponto
de fuso do slido puro obtido.
(5)
Purificao da nimesulida via extrao cido-base
O procedimento realizado foi semelhante ao da purificao do
propranolol, contudo, as seguintes modificaes foram realizadas:
1) foram macerados comprimidos de nimesulida de 100 mg cada
(massa total de frmaco = 1,00 g); 2) a soluo de cido clordrico
0,10 mol/L foi substituda por uma soluo de hidrxido de sdio
de mesma concentrao; e 3) a soluo de hidrxido de sdio 0,20
mol/L foi substituda por uma soluo de cido clordrico de mesma
concentrao.
Titulao potenciomtrica do propranolol
Uma massa de 0,26 g do slido branco extrado foi pesada em
balana analtica. O p foi transferido para um bquer de 125 mL,
sendo adicionados 20,0 mL de soluo de cido clordrico 0,10 mol/L
e 30,0 mL de acetona. A mistura foi agitada, com auxlio de agitador
magntico, at a dissoluo completa do slido. Foram introduzidos
na soluo o eletrodo do medidor de pH e o sensor de temperatura.
Com auxlio de uma micropipeta foram introduzidas alquotas de
0,25 mL de soluo de hidrxido de sdio 0,20 mol/L, sendo anotado
todos os valores de pH medidos pelo aparelho aps cada adio e
estabilizao do sinal. A titulao foi realizada at ser adicionado 12,0
mL da soluo de titulante. A curva de titulao correspondente ao
processo foi construda plotando-se o volume de titulante gasto em
mililitros (eixo X) versus o pH medido (eixo Y) usando o software
Microsoft Excel.
Titulao potenciomtrica da nimesulida
O procedimento realizado foi semelhante ao da titulao do
propranolol, contudo, as seguintes modificaes foram realizadas:
1) uma massa de 0,31 g do slido amarelo plido extrado foi pesada
em balana analtica; 2) a soluo de cido clordrico 0,10 mol/L foi
substituda por uma soluo de hidrxido de sdio de mesma concen-
trao; e 3) a soluo de hidrxido de sdio 0,20 mol/L foi substituda
por uma soluo de cido clordrico de mesma concentrao.
1239
RESULTADOS E DISCUSSO
Purificao dos frmacos via extrao cido-base
As extraes cido-base do propranolol e da nimesulida a partir
dos comprimidos basearam-se nas diferenas de solubilidade em meio
aquoso dos pares cido-base conjugados destes frmacos.
A solubilidade do propranolol em meio aquoso cido deve-se
presena da amina secundria na molcula, a qual atua como uma
base fraca de Brnsted-Lowry. Aps a protonao da amina forma-se
o sal de amina quaternria (R1R2NH2+) que permite a formao de
interaes intermoleculares do tipo on-dipolo entre esta substn-
cia e a gua, alm das ligaes de hidrognio j existentes entre
este solvente e as funes ter e lcool. So todas estas interaes
atuando conjuntamente que permitem a solubilizao do frmaco
em meio aquoso cido. No processo de extrao, a alcalinizao
do meio desprotona a amina quaternria fazendo com que as in-
teraes ondipolo deixem de existir, reduzindo a solubilidade
do propranolol em gua, que consequentemente precipita como
molcula neutra.
A solubilidade da nimesulida em meio aquoso alcalino deve-se
presena do grupo metanossulfonamida, o qual atua como um
cido fraco de Brnsted-Lowry.11 Aps a desprotonao da meta-
nossulfonamida (R1R2N) a carga negativa resultante estabilizada
por ressonncia,7 e a exemplo do que ocorreu com o propranolol, as
interaes intermoleculares on-dipolo e ligaes de hidrognio entre
o frmaco ionizado e a gua so as foras que mantm a nimesulida
solubilizada em meio aquoso alcalino. No procedimento de extrao,
a acidificao do meio protona o grupo metanossulfonamida ionizado
fazendo com que as interaes on-dipolo deixem de existir, redu-
zindo a solubilidade da nimesulida em gua, que consequentemente
precipita como molcula neutra.
Os rendimentos das extraes cido-base do propranolol e da
nimesulida obtidos por dois alunos de iniciao cientfica foram apro-
ximadamente 75% (0,6 g) e 90% (0,9 g), respectivamente, da massa
esperada de frmaco considerando os 10 comprimidos utilizados nos
experimentos. Esta diferena de rendimento pode ser decorrente da
maior solubilidade em meio aquoso do propranolol em relao
nimesulida, fato que contribui para a perda de material por solubili-
zao. Alm disso, a forma de filtrao adotada, algodo umedecido,
tambm pode ter contribudo para estas diferenas de rendimento. O
algodo umedecido foi utilizado como meio filtrante, pois, durante a
filtrao, os ps-finos dos frmacos rapidamente entopem os poros
de um papel de filtro comum, tornando o processo extremamente
lento. Em adio, uma tentativa de filtrao a vcuo tambm levou
ao mesmo problema.
A confirmao de extrao dos frmacos foi realizada atravs
da medida do ponto de fuso dos ps obtidos aps purificao por
cristalizao. O p branco correspondente ao propranolol demonstrou
uma faixa de fuso entre 92 e 97 C, enquanto que no p amarelo
plido, correspondente nimesulida, esta faixa ficou entre 150 e
153 C. Apesar da proximidade destes valores com os declarados na
literatura para o propranolol (PF = 96 C) e nimesulida (PF = 147 C),
estas largas faixas de fuso podem indicar a presena de impurezas
associadas (excipientes inertes dos comprimidos extrados juntos
com os frmacos de interesse). Este fato sugere que o procedimento
de cristalizao no foi eficiente para a purificao dos frmacos,
contudo, como poder ser visto posteriormente, a presena destes
contaminantes no produzir interferncias significativas na deter-
minao potenciomtrica do pKa do propranolol e da nimesulida.
Caso seja desejado, uma forma de melhorar a pureza dos frmacos
realizar uma segunda cristalizao. A Tabela 1 resume os resultados
obtidos na etapa de extrao cido-base dos frmacos.
1240
Tabela 1. Resultados da extrao cido-base do propranolol e nimesulida a
partir de comprimidos
Frmaco Extrao Faixa de Fuso
Propranolol* 75% 92 97 C
Nimesulida** 90% 150 153 C
* PF = 96 C (Stott et al., 2001). ** PF = 147 C (Shoukri et al., 2009).
Extraes dos frmacos em torno de 75% e 90% para o propra-
nolol e nimesulida, respectivamente, indicam que o procedimento
cidobase proposto para a purificao dos frmacos eficaz, po-
rm, no to eficiente, dada a contaminao dos frmacos com os
excipientes dos comprimidos. vlido salientar que, na realidade,
manter uma elevada taxa de extrao no um fator essencial, mas
sim, fazer o estudante compreender o processo terico-prtico de
purificao via extrao cido-base.
Titulao potenciomtrica
A determinao potenciomtrica do pKa do propranolol e da
nimesulida baseou-se na determinao das mudanas de pH (men-
suradas atravs do medidor de pH), medida que eram adicionadas
alquotas iguais de titulante, at ser atingido o volume estabelecido
na parte experimental.
Na curva de titulao potenciomtrica do propranolol (Figura
4) possvel verificar duas zonas de inflexo (intervalos dos saltos
de pH), sendo a primeira delas correspondente neutralizao do
excesso de ons hidrnio (H3O+) no seio da soluo, enquanto que
a segunda, um pouco descaracterizada em consequncia da fraca
acidez e baixa concentrao do cido conjugado, correspondente
neutralizao da amina quaternria do frmaco. Com a delimitao
da regio de tamponamento, decorrente da presena simultnea do
par cido-base conjugado do propranolol na soluo de titulado
(R1R2NH2+/R1R2NH), o pH referente ao ponto central desta regio
corresponde ao valor do pKa do propranolol (9,30), j que foi o
cido conjugado deste frmaco a espcie titulada no ensaio. Este
valor concordante com o apresentado na literatura, entre 9,23 e
9,51,17 sendo portanto uma prova de que a titulao potenciomtrica
realizada mostrou-se apropriada para a determinao do valor do
pKa do propranolol.
Figura 4. Titulao potenciomtrica do cido conjugado do propranolol
mostrando a delimitao da regio de tamponamento e a localizao de seu
ponto de tamponamento mximo (pH = pKa = 9,30)
Gonsalves et al. Quim. Nova
Considerando agora a curva de titulao potenciomtrica da
nimesulida (Figura 5) possvel verificar novamente duas zonas de
inflexo, sendo a primeira delas correspondente neutralizao do
excesso de ons hidroxila (OH) no seio da soluo, e a segunda, cor-
respondente protonao do grupo metanossulfonamida do frmaco.
Figura 5. Titulao potenciomtrica da base conjugada da nimesulida
mostrando a delimitao da regio de tamponamento e a localizao de seu
ponto de tamponamento mximo (pH = pKb = 7,41)
Com a delimitao da regio de tamponamento, decorrente da
presena simultnea do par cido-base conjugado da nimesulida
na soluo de titulado (R1R2N/R1R2NH), o pH referente ao ponto
central desta regio corresponde ao pKb da nimesulida (7,41), uma
vez que foi a base conjugada deste frmaco a espcie titulada no
procedimento. A partir da Equao 6 possvel obter o valor de pKa
da nimesulida (6,59). Este valor concordante com o apresentado
na literatura, entre 6,46 e 6,56,7 sendo uma prova de que a titulao
potenciomtrica realizada, mais uma vez, mostrou-se apropriada para
a determinao do valor do pKa da nimesulida.
(6)
A introduo de acetona nos procedimentos de titulao poten-
ciomtrica foi necessria para manter o propranolol e a nimesulida
solveis no seio da soluo durante todo o processo. A presena
deste solvente na proporo inicial estipulada de 60%(v/v) no
interferiu significativamente na determinao do pKa dos frma-
cos em estudo. Alm disso, a fora inica do meio tambm no
foi ajustada, mas, dada a proximidade entre os valores tericos e
experimentais das constantes obtidas percebeu-se que o no ajuste
deste parmetro tambm no produziu erros significativos. A Tabela
2 mostra os valores de pKa do propranolol e nimesulida obtidos
experimentalmente e a percentagem de ionizao destas drogas em
Tabela 2. Valores de pKa experimental e percentagem de ionizao do pro-
pranolol e da nimesulida no pH estomacal e intestinal
pKa Ionizao Ionizao
Frmaco
Exp. Estmagoa Intestinob
Propranolol* 9,30 99,9 % 95,2 %
Nimesulida** 6,59 0,003 % 96,2 %
a
Estmago (pH ~ 2,0); Intestino (pH ~ 8,0). * pKa = 9,23 9,51 (Quigley et
b
al., 1994). ** pKa = 6,46 6,56 (Fallavena e Schapoval, 1997).
Vol. 36, No. 8 Contextualizando reaes cido-base de acordo com a teoria protnica de Brnsted-Lowry
funo do pH de fluido biolgico do estmago e intestino.
Observando a percentagem de ionizao dos frmacos no est-
mago e intestino na Tabela 2 pode-se dizer que, caso fossem consi-
derados apenas os aspectos qumicos, a absoro da nimesulida no
estmago seria mais efetiva que a do propranolol, visto que a maior
parte deste antiinflamatrio estaria na sua forma no ionizada e,
portanto, mais lipoflica, enquanto que o propranolol se encontraria
predominantemente ionizado. No pH intestinal, ambos os frmacos
seriam absorvidos de forma bastante similar, visto que o grau de
ionizao dos dois so bem prximos. Porm, cabe salientar que
morfologicamente, a mucosa estomacal especializada na secreo
de HCl, e assim, apenas em pequeno grau a absoro de gua e de
alguns medicamentos possvel.18 Desta maneira, pode-se afirmar
que, em razo das condies morfofisiolgicas do sistema digestivo
humano, a nimesulida e o propranolol sofrero majoritariamente
absoro no intestino delgado, que o rgo de nosso organismo
especializado nesta funo.
CONCLUSO
O presente trabalho demonstra procedimentos simples e de fcil
execuo para serem utilizados como aulas prticas de extrao
cido-base e de determinao de constante de ionizao (pKa),
sendo que tais experimentos podem ser aplicados nas disciplinas de
Qumica Orgnica, Qumica Analtica ou Qumica Farmacutica para
graduandos de Farmcia, Qumica ou Engenharia Qumica. Os proce-
dimentos de extrao dos frmacos descritos neste artigo revelaram
valores em torno de 75% e 90% para o propranolol e nimesulida,
respectivamente, indicando que o procedimento cido-base proposto
eficaz na extrao dos frmacos, contudo no to eficiente, dado a
contaminao dos frmacos com os excipientes dos comprimidos. As
titulaes potenciomtricas realizadas demonstraram valores de pKa
do propranolol (9,30) e da nimesulida (6,59) concordantes em relao
aos valores descritos na literatura. Neste trabalho, os estudantes tam-
bm podem verificar a importncia de se conhecer o pKa de frmacos
e as relaes existentes entre este parmetro e as respectivas taxas de
ionizao e absoro de drogas em fluidos biolgicos.
1241
REFERNCIAS
1. Lbo, S. F.; Quim. Nova 2012, 35, 430.
2. Guimares, C. C.; Qumica Nova na Escola 2009, 31, 198.
3. Rossi-Rodrigues, B. C.; Oliveira, E. A.; Galembeck, E.; Quim. Nova
2009, 32, 1059.
4. Sartori, E. R.; Barbosa, N. V.; Faria, R. C.; Fatibello-Filho, O.; Ecletica
Quim. 2011, 36, 110.
5. Farmacopia Brasileira 5 ed., Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria:
Braslia, 2010.
6. Stott, P. W.; Williams, A. C.; Barry, B. W.; Int. J. Pharm. 2001, 219, 161.
7. Pereira, A. V.; Garabeli, A. A.; Schunemann, G. D.; Borck, P. C.; Quim.
Nova 2011, 34, 1656.
8. Ferreira, T. R.; Dissertao de Mestrado, Universidade de Sorocaba,
Brasil, 2010.
9. Shoukri, R. A.; Ahmed, I. S.; Shamma, R. N.; Eur. J. Pharm. Biopharm.
2009, 73, 162.
10. Satyajit D. Sarker, S. D.; Nahar, L. Em Chemistry for Pharmacy
Students; John Wiley & Sons: Chichester, 2007, cap. 1.
11. Fallavena, P. R. B.; Schapoval, E. E. S.; Int. J. Pharm. 1997, 158, 109.
12. Lehninger, A. L.; Nelson, D. L.; Cox, M. M.; Em Lehninger Principles
of Biochemistry 4 ed.; W. H. Freeman: New York, 2005, cap. 2.
13. Fiorucci, A. R.; Soares, M. H. F. B.; Cavalheiro, . T. G.; Qumica Nova
na Escola 2001, 13, 18.
14. Baccan, N.; Andrade, J. C.; Godinho, O. E. S.; Barone, J. S.; Qumica
Analtica Quantitativa Elementar 3 ed, Edgard Blucher: Campinas,
2001, cap. 3.
15. anli, N.; anli, S.; zkan, G.; Denizli, A.; J. Braz. Chem. Soc. 2010,
21, 1952.
16. Cairns; D.; Em Essentials of Pharmaceutical Chemistry 3 ed.; Pharma-
ceutical Press: London, 2008, cap.1.
17. Quigley, J. M.; Jordan, C. G. M.; Timoney, R. F.; Int.J. Pharm. 1994,
101, 145.
18. Di Dio, L. J. A.; Tratado de Anatomia Sistmica Aplicada - v.2, 2 ed.,
Editora Atheneu: So Paulo, 2002, cap. 13.