Halaman 1

ULASAN
Risiko Kematian Dengan Antipsikotik atipikal
Pengobatan Obat untuk Demensia
Meta-analisis Percobaan Placebo-Controlled Randomized
Lon S. Schneider, MD, MS
Karen S. Dagerman, MS
Philip Insel, MS
Sebuah MAYORITAS PA LANSIA -
tensi dengan demensia de-
agresi velg, delusi,
dan neuropsikiatri lainnya
gejala saat sakit.
Obat antipsikotik adalah com-
Secara umum digunakan untuk mengobati perilaku ini,
bersama dengan psikososial dan lingkungan-
intervensi mental Mereka pernah
andalan psychopharmacologi-
perawatan kal untuk tujuan ini selama
beberapa dekade terakhir meskipun mereka
Terlalu sering digunakan pada tahun 1980an dan federal
peraturan diimplementasikan di awal
1990s membutuhkan pengawasan dan
pemantauan di panti jompo 1

Selama dekade terakhir, yang lebih baru

obat antipsikotik atipikal (yaitu, ris-
peridone, olanzapine, quetiapine, dan
aripiprazole, dalam urutan pendahuluan)
sebagian besar telah menggantikan konvensi yang lebih tua-
generasi atau antipsy generasi pertama-
obat-obatan (misalnya, haloperidol dan thio-
ridazine) dan telah dipertimbangkan
perawatan yang lebih disukai untuk perilaku-
gangguan ioral yang terkait dengan de-
mentia Alasan untuk preferensi ini
2,3

termasuk uji klinis yang muncul evi-

dence, dirasakan relatif aman ad-
4-8

Kelebihannya dibandingkan dengan antipsy tua-

obat - obatan dan obat - obatan lainnya
pendapat dokter ahli, dan mantan-
Untuk komentar editorial lihat hal. 1963.
Penulis Afiliasi tercantum pada akhir artikel ini.
Sesuai Penulis: Lon S. Schneider, MD, MS,
Departemen Psikiatri dan Behavioral
Ilmu Pengetahuan, Fakultas Kedokteran Keck, Universitas South-
California, 1510 San Pablo St, HCC 600, Los An-
geles, CA 90033 (lschneid@usc.edu).
Konteks obat antipsikotik atipikal yang banyak digunakan untuk mengobati delusi, Ag
gress, dan agitasi pada penderita penyakit Alzheimer dan demensia lainnya; bagaimana-
pernah, kekhawatiran muncul tentang peningkatan risiko kejadian buruk serebrovaskular,
penurunan kognitif cepat, dan kematian dengan penggunaannya.
Tujuan Untuk menilai bukti untuk peningkatan mortalitas dari antipsy- atipikal
Pengobatan obat-obatan untuk penderita demensia.
Sumber Data MEDLINE (1966-April 2005), Ujian Cochrane Controlled Reg-
ister (2005, Issue 1), presentasi pertemuan (1997-2004), dan informasi dari
sponsor digeledah menggunakan istilah untuk obat antipsikotik atipikal (aripiprazole,
clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone, dan ziprasidone), demensia, Alzhei-
penyakit mer, dan uji klinis.
Seleksi studi Diterbitkan dan tidak dipublikasikan acak terkontrol plasebo, paralel
uji klinis kelompok obat antipsikotik atipikal yang dipasarkan di Amerika Serikat
mengobati pasien dengan penyakit Alzheimer atau demensia dipilih dengan konsensus dari
penulis.
Data Ekstraksi Trials, karakteristik dasar, hasil, semua penyebab putus sekolah, dan
kematian diekstraksi dengan satu reviewer; paparan pengobatan diperoleh atau esti-
dikawinkan Data diperiksa oleh reviewer kedua.
Uji coba Data Sintesis Lima belas (9 tidak dipublikasikan), umumnya 10 sampai 12 minggu di
dura-
termasuk 16 kontras obat antipsikotik atipikal dengan kriteria metastasis
(aripiprazole [n = 3], olanzapine [n = 5], quetiapine [n = 3], risperidone [n = 5]). Jumlah
dari 3353 pasien diacak untuk belajar obat dan 1757 diacak ke pla-
cebo Hasil dinilai menggunakan metode standar (dengan metode acak atau fixed-
efek model) untuk menghitung odds ratios (OR) dan perbedaan risiko berdasarkan pasien
risiko acak dan relatif berdasarkan total paparan pengobatan. Tidak ada
perbedaan putus sekolah Kematian terjadi lebih sering di antara pasien yang diacak
obat-obatan (118 [3.5%] vs 40 [2.3%]. OR dengan meta-analisis adalah 1,54; 95% confi-
interval dence [CI], 1,06-2,23; P = 0,02; dan perbedaan risiko adalah 0,01; 95% CI, 0,004-
0,02; P = 0,01). Analisis sensitivitas tidak menunjukkan bukti untuk risiko diferensial untuk in-
obat-obatan, tingkat keparahan, seleksi sampel, atau diagnosis.
Kesimpulan obat antipsikotik atipikal mungkin terkait dengan kecil meningkat
risiko kematian dibandingkan dengan plasebo. Risiko ini harus dipertimbangkan dalam con-
teks kebutuhan medis untuk obat-obatan, bukti kemanjuran, komorbiditas medis, dan
khasiat dan keamanan alternatif. Pasien individu menganalisis kelangsungan hidup model dan
penyebab kematian sangat dibutuhkan
JAMA. 2005; 294: 1934-1943
www.jama.com
1934 JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 (Dicetak ulang)
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 02/25/2013

Halaman 2
pektations of efficacy Ada sedikit
2,3

bukti uji klinis yang mendukung

kemanjuran kelas psiko-
pengobatan tropik, seperti benzodi-
azepin, antikonvulsan, dan anti-
depresan, untuk perawatan
agresi, gejala psikotik, atau agi-
Pada pasien dengan demensia. 9

Yang dianggap relatif aman advan-

tages obat atipikal dibandingkan dengan
obat antipsikotik konvensional atau
Obat lain termasuk mobil-
efek samping diovaskular (misalnya, orto-
hipotensi statis dan repolarisasi
penundaan), kurang sedasi, postural insta-
bility, fall, movement disorders, dan
termodisregulasi Beberapa langsung
percobaan perbandingan, bagaimanapun, adalah inad-
sama dengan alamat ini.5,10-12Selain itu,
baik penggunaan antipsikotik konvensional
dan kehadiran psikotik symp-
tom telah dikaitkan dengan lebih
Penurunan kognitif cepat pada pasien dengan
demensia 13-18

Baru-baru ini, ada kekhawatiran

tentang peningkatan risiko serebrova-
efek samping ringan (terutama stroke dan
episode iskemik transien, dan beberapa
contoh hilangnya kesadaran atau
sinkop), sindrom metabolik, dan
efek samping lainnya yang mungkin bersifat spe-
Secara khusus disebabkan oleh atipikal tertentu
narkoba. Bukti untuk cerebrovas-
19-22

efek samping kular ditemukan melalui

analisis gabungan terutama panti jompo
uji klinis risperidone dan olanza-
pinus untuk penderita demensia per-
dibentuk oleh regulator yang memiliki akses
untuk data yang tidak dipublikasikan analisi ini
20,23

ses menilai kejadian selama clini-

Percobaan cal semuanya menunjukkan peningkatan risiko relatif
(RRs) atau odds ratios (OR) mulai dari
2 sampai 4, meski dengan beberapa tidak sampai
P val- nominal yang signifikan secara statistik
ues
Kesehatan Kanada menasihati orang Kanada
dokter di akhir tahun 2002 "untuk menilai ulang
risiko dan manfaatnya. . . pada usia lanjut
pasien dengan demensia . . [dan untuk]
menasihati pasien / pengasuh mereka
segera laporkan tanda dan symp-
tom berpotensi serebrovaskular
Efek samping sehingga diagnosis bisa terjadi
dibuat dan pilihan pengobatan con-
sidered. . . . The Food and
24

Drug Administration (FDA) diikuti

dengan peringatan tambahan meningkat
efek samping serebrovaskular ke
AS meresepkan informasi untuk ris-
peridone pada bulan April 2003 (http: // www
.risperdal.com), olanzapine pada bulan Januari
2004 (http://www.zyprexa.com), dan
aripiprazole pada bulan Februari 2005 (http:
//www.abilify.com). Ada yang terbatas
akses publik terhadap data ini, bagaimanapun,
Penyebab sebagian besar persidangan belum
diterbitkan, merugikan serebrovaskular
kejadian tidak dilaporkan dalam beberapa percobaan,
dan kejadian buruk yang terjadi kurang dari
5% dari waktu sering tidak dilaporkan.
Kematian saat antipsikotik klinis
uji coba bisa jadi merugikan
kejadian yang disebabkan oleh obat - obatan terlarang, dan
karena mereka diklasifikasikan oleh federal
peraturan sebagai "merugikan serius
umumnya termasuk dalam
Peristiwa25

laporan percobaan klinis Di tempat medis

konferensi pada tahun 2002, FDA melaporkan
pada kematian yang terjadi pada sampel
1452 penderita demensia dari
percobaan terkontrol plasebo secara atipikal
obat antipsikotik (kurang lebih
32% menerima plasebo, 59% atipikal
obat-obatan, dan sisanya sebagian besar diterima
haloperidol). Ada tingkat tinggi
kematian pada kelompok plasebo (164,7 per
1000 pasien-tahun) dan tingkat yang lebih tinggi
242,5 dan 276,3 per 1000 pasien-
tahun untuk atipikal dan konvensional
obat, masing-masing, menyiratkan RR dari
26

1,47 dan 1,68 untuk atipikal dan conven-

masing obat, masing-masing dibandingkan
dengan plasebo Pada tanggal 11 April 2005,
FDA mengeluarkan peringatan penasehat kesehatan
dari peningkatan risiko kematian dengan
obat atipikal pada orang dengan demen-
tia tapi tidak menyediakan data. Meskipun
27

peringatan FDA dan kurangnya con-

percobaan trolled membuktikan khasiat, konsultasi-
Semut ditemukan antipsikotik atipikal
Obat bermanfaat dalam menenangkan gelisah atau
pasien lansia agresif dan mencatat
bahwa tidak ada alternatif yang baik.
28

Mengingat kejadian ini dan mantan-

basis bukti panding, kami lakukan
studi individu independen meta-
analisis obat antipsikotik atipikal
percobaan untuk menilai bukti mortal-
Hal ini terkait dengan penggunaannya pada lansia
pasien dengan demensia
METODE
Strategi Pencarian, Seleksi Ujian,
dan Data Retrieval
MEDLINE (1966 sampai April 2005) dan
Register Uji Controller Cochrane
(2005, Edisi 1) digeledah, menggunakan
29

istilah aripiprazole, clozapine,

olanzapine, quetiapine, risperidone, dan
ziprasidone (antipsikotik atipikal
obat-obatan yang dipasarkan di Amerika Serikat),
demensia, penyakit Alzheimer, dan clini-
cal sidang. Program konferensi, ab-
buku, proses, Web post-
Dari konferensi yang tersedia,
proses, abstrak, poster presen-
tations, dan slide dari geriatric medi-
cine, psikiatri, neurologis, dan geri-
atrik psikiatri profesional masyarakat
pertemuan sejak tahun 1999 adalah hand-
dicari Manufaktur farmasi-
Saya ditanyai dan informasinya
diminta sesuai kebutuhan
Ujian disertakan dalam penelitian ini
analisis jika mereka bertemu dengan cri-
teria: kelompok sejajar, buta ganda,
plasebo-dikontrol dengan acak as-
penandatanganan ke an-
tipikotik atau plasebo; pasien memiliki Alz-
penyakit heimer, demensia vaskular,
demensia campuran, atau demen-
tia; dan jumlah pasien acak-
ized, putus sekolah, dan kematian adalah ob-
tainable. Informasi tambahan harus
tersedia berkenaan dengan contoh contoh
Kriteria lection, lokasi pasien, ran-
dominasi, double-blinding, uji coba du-
jatah, rentang dosis pengobatan dan
formulasi, dan hasil. Percobaan memang
tidak perlu dipublikasikan atau peer-
ditinjau dan dilaporkan di
manuskrip, laporan uji teknis,
poster, surat, atau format slide. (Beberapa
sumber yang disajikan tidak lengkap informa-
dan informasi tambahan adalah ob-
tegang meski ada data lain-
tions atau dari sponsor).
Informasi yang diekstraksi meliputi de-
tanda, kriteria seleksi (demensia diag-
hidung dan adanya psikosis de-
mentia dosis obat, lokasi,
30),

durasi percobaan, usia, jenis kelamin, garis dasar cog-

skor nitive, angka acak, dan
hasil, semua penyebab putus sekolah, dan
kematian terjadi selama double-
masa percobaan buta atau dalam waktu 30 hari sejak
PERAWATAN OBAT KEMATIAN DAN ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC UNTUK
DEMENTIA
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
(Dicetak ulang) JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 1935
Diunduh Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 02/25/2013

Halaman 3
menghentikan perawatan double blind-
ment. Karena ada sedikit dosis-
mulai percobaan, hasil yang jarang, dan untuk
hindari beberapa perbandingan dengan
Kelompok plasebo yang sama, kami mengumpulkan dos-
kelompok usia dalam setiap percobaan untuk membuatnya
Berbeda dengan kelompok plasebo. Data
disarikan oleh satu penyidik
(KSD) dan diperiksa oleh petugas in-
vestigator (PI). Data berbeda
Ditinjau kembali oleh penyidik
pastikan data yang akurat diperoleh.
Setelah persidangan untuk diikutsertakan adalah
Diidentifikasi, kami diekstraksi atau dihitung
total paparan obat dan plasebo dura-
(pasien-tahun pengobatan) setelah
memperhatikan bahwa informasi ini bisa jadi
diperoleh dari beberapa sumber, termasuk-
ing presentasi oleh FDA, a 23

Naskah di bawah review, surat untuk

31

profesional perawatan kesehatan "dari perusahaan phar-

Perusahaan maceutical, dan informal setiap
32

mation yang bisa diestimasi dari an-

artikel lainnya
33

Analisis Statistik
Para putus sekolah atau kematian dan num-
beracak ke masing-masing obat dan pla-
cebo untuk setiap percobaan secara statistik
dikombinasikan dengan menggunakan DerSimonian dan
Model efek acak laird untuk drop-
out dan Mantel-Haenszel tetap-
model efek untuk kematian Efeknya adalah
dinyatakan sebagai OR dan risiko mutlak dif-
ferences dengan 95% kepercayaan mereka di-
tervals (CI) dan nilai-nilai P menggunakan Re-
lihat perangkat lunak Manager versi 4.2.7
(Cochrane Collaboration, Ox-
ford, Inggris). Efeknya adalah calcu-
lated untuk kontras kontrasepsi obat-placebo, seperti
ringkasan meta-analitik untuk setiap obat,
dan untuk semua kombinasi obat atipikal. SEBUAH
plot corong di mana ukuran sampelnya
diplot terhadap log OR dari out-
datang digunakan untuk mengevaluasi potensi re-
bias segitiga dan untuk membandingkan pub-
Mencoba uji coba dengan yang tidak dipublikasikan
percobaan.
2 Tes dan I 2 statistik berasal
dari nilai yang digunakan untuk menguji het-
2

erogeneitas di antara perbedaan. Aku ap-

2

Proporsi proporsi total varia-

dalam perkiraan ukuran efek yaitu
karena heterogenitas daripada sam-
kesalahan pling Kesalahan P 0,20 dan saya
34 2

setidaknya 50% diambil sebagai indica-

tingkat heterogenitas hasil.
Kami membandingkan sub-
kelompok sebagai analisis sensitivitas: apakah
atau tidak seleksi sampel mensyaratkan itu
pasien harus memiliki psikosis de-
mentia, rawat jalan vs panti jompo
30

status, keparahan kognitif (mean base-

line Mini-Mental State Examination
skor per percobaan 10 atau 10), atau dengan obat
bekas. Perbedaan antara 2 atau lebih
subkelompok diselidiki oleh sub-
Menempel jumlah heterogenitas
2 statistik dari subkelompok dari
keseluruhan statistik dan membandingkan
2

hasil dengan distribusi dengan df sebuah

2

dari 1 kurang dari jumlah

subkelompok 35

Sebagai analisis tambahan, tarif untuk

kematian dinyatakan sebagai nomornya
kejadian dibagi dengan durasi total
paparan obat atau plasebo pada pasien-
tahun dan RRs dihitung untuk masing-masing
obat dan diringkas oleh meta-
analisis menggunakan model efek acak.
HASIL
Alur Pencarian
Strategi pencarian menghasilkan 352
Kutipan MEDLINE dan 118 Coch-
rane Controlled Trials Daftar cita-
tions. Sebanyak 27 MEDLINE dan 24
Register Uji Controller Cochrane
Kutipan diambil kemungkinan
percobaan terkontrol plasebo, dari mana
5 dan 6 kutipan, masing-masing
dipertahankan sesuai kriteria pencarian
(F IGURE 1). Satu kontrol plasebo
trial olanzapine (n = 16 pasien) 36

tidak termasuk karena satu-satunya

Dokumentasi yang tersedia adalah a
abstrak dengan informa-
tion. 6 percobaan dari Cochrane
Hasilnya termasuk 5 uji coba dari
MEDLINE; 5 adalah percobaan utama
artikel, 1 adalah ulasan dengan informa-
tentang percobaan olanzapine tidak
terkandung di tempat lain. Satu baru-baru ini
37

percobaan quetiapine yang dipublikasikan adalah

termasuk namun tidak diidentifikasi
pencarian literatur karena memang demikian
belum dipublikasikan saat di cari
dilakukan. 33
Dua puluh empat poster dan slide pra-
pidato dari konferensi medis
diperoleh, yang berisi infor-
uji coba terkontrol plasebo, dan
13 dengan informasi unik pada 10 percobaan
dipertahankan.
Dari sumber lain, termasuk medi-
huruf kal dan komunikasi langsung
dari perusahaan farmasi dan
artikel berita dalam jurnal medis, 18 pla-
dikendalikan cebo, acak con-
percobaan trolled diidentifikasi. Tiga ris-
percobaan peridone tidak disertakan
karena tidak tersedianya data, termasuk-
Dalam satu percobaan di rumah jompo selama 4 minggu
di Belgia (RIS-BEL-14, n = 39), satu 12-
rumah panti asuhan multicenter selama seminggu
sidang dihentikan lebih awal (RIS-INT-83,
n = 18), dan satu outpa-
Percobaan di Jerman, yang menggunakan het-
erogen, pasien dengan "psy organik-
chosissyndrome "(RIS-GER-16, n = 815)
(A. Greenspan, Janssen Pharmaceuti-
cals Inc, komunikasi tertulis, De-
7 cemberan 2004). Tidak ada plasebo-
percobaan terkontrol obat atipikal di Indonesia
pasien dengan demensia diidentifikasi
Uji Coba dan Karakteristik Pasien
Lima belas uji coba memenuhi kriteria dan
termasuk dalam review
(T MAMPU). uji coba ini di-
4-8,11,12,33,37-51

melipat 3 percobaan aripiprazole, 2 di nurs-

ing rumah dan 1 dengan pasien rawat jalan (10-
durasi minggu); 5 percobaan olanzapine, 2
di panti jompo, 3 dengan pasien rawat jalan,
dan 1 dengan perbandingan risperidone (6-
untuk durasi 26 minggu); 5 risperidone
uji coba, termasuk uji coba rawat jalan
di atas dengan olanzapine compari-
anak laki-laki, 4 di panti jompo, 1 dengan halo-
Perbandingan peridol (8- sampai 12 minggu du-
ransum); dan 3 keperawatan quetiapine
rumah percobaan, 1 dengan haloperidol com-
parison dan lainnya dengan rivastig-
tambang (durasi 10 sampai 26 minggu). Satu
Uji coba dihitung baik sebagai risperidone
percobaan dan percobaan olanzapine. Jadi, 11
Percobaan dilakukan di panti jompo
dan 4 pasien rawat jalan. Delapan percobaan al-
Penyesuaian dosis rendah, 2 uji coba
dosis tetap, dan 5 uji coba adalah dosis-
mulai dengan 2 atau 3 dosis tetap studi
obat.
Secara keseluruhan, 3353 pasien acak-
ized to drug (603 diacak ke
aripiprazole, 1184 sampai olanzapine, 391
PERAWATAN OBAT KEMATIAN DAN ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC UNTUK
DEMENTIA
1936 JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 (Dicetak ulang)
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 02/25/2013

Halaman 4
untuk quetiapine, dan 1175 untuk risperi-
dilakukan) dan 1757 diacak
plasebo. Dalam 2 percobaan, satu membandingkan
quetiapine dan yang lainnya membandingkan ris-
peridone dengan haloperidol dan pla-
cebo, 293 diacak
haloperidol.
Secara keseluruhan, 87% dari semua pasien memiliki Alz-
penyakit heimer; mean tertimbang (SD)
umur per percobaan adalah 81,2 (7,8) tahun; dan
70% adalah wanita. Sembilan persidangan diperbolehkan
pasien dengan penyakit Alzheimer saja
dan terdiri dari 53% pasien; 6
memungkinkan pasien untuk memiliki berbagai de-
diagnosa mentia dan termasuk 73% dari
pasien dengan penyakit Alzheimer. Itu
Tingkat penurunan kognitif berkisar
dari ringan sampai parah dengan 13 uji coba hav-
ing mean Mini-Mental State Examina-
skor 11,3 (kisaran mean per
percobaan, 5.4-21.5) pada skala 30 poin.
Hasil Analisis Meta
Kami menemukan 118 kematian di atipikal an-
kelompok obat tipikotik dan 40 di
kelompok plasebo, gabungan sederhana-
dence 3,5% dan 2,3% per percobaan, re-
secara spektral. OR keseluruhan oleh meta-
analisis kematian pada pasien yang diobati dengan
Obat antipsikotik dibandingkan dengan pla-
cebo adalah 1,54 (95% CI, 1,06-2,23;
P = 0,02), dan risiko perbedaan adalah 0,01
(95% CI, 0,004-0,02; P = 0,01). Disana ada
tidak ada heterogenitas yang signifikan antara
hasil (untuk OR:2

15 = 8.45, P = 0,90, dan

untuk perbedaan risiko:
2

15 = 13,63, P = 0,55;
Aku = 0% untuk kedua analisis; F IGURE 2). SEBUAH
2

corong grafik grafik ORs melawan

Ukuran sampel tidak menunjukkan bukti
Bias seleksi dengan simetri sekitar
efek keseluruhan rata-rata, atau asimetri
antara diterbitkan dan tidak dipublikasikan
uji coba (data tidak ditunjukkan).
Perbedaan risiko kematian di pa-
Pasien diobati dengan aripiprazole vs pla-
cebo adalah 0,01 (95% CI, -0,01 sampai 0,03;
P = 0,20); untuk olanzapine vs plasebo, 0,01
(95% CI, -0,00 0,03; P = 0,07); untuk
quetiapine vs plasebo, 0,02 (95% CI,
-0,01 sampai 0,05; P = 0,22); dan untuk risperi-
dilakukan vs plasebo, 0,01 (95% CI, -0,01
sampai 0,02; P = 0,33). Semua kecuali 3 percobaan menunjukkan
Perbedaan risiko yang mendukung plasebo
kelompok.
Kami menemukan 1079 orang putus sekolah
(32,2%) di antara kelompok yang diobati dengan obat
dan 551 (31,4%) di antara plasebo-
kelompok perlakuan (F IGURE 3). Secara keseluruhan, disana
Tidak ada perbedaan bermakna dalam drop-
out oleh meta-analisis, meskipun ada
adalah heterogenitas yang signifikan diantara
putus sekolah dari persidangan ke pengadilan dan narkoba ke
obat(2

15 = 30,89, P = 0,009; Aku 2 = 51,4%).

Perbedaan risiko untuk putus sekolah di pa-
Pasien diobati dengan aripiprazole vs pla-
cebo adalah -0,07 (95% CI, -0,15 sampai 0,01;
P = 0,10); untuk olanzapine vs plasebo, 0,06
(95% CI, -0,02 sampai 0,15; P = 0,12); untuk
quetiapine vs plasebo, 0,02 (95% CI,
-0,08 sampai 0,11; P = 0,73); dan untuk risperi-
dilakukan vs plasebo, 0,03 (95% CI, -0,03
menjadi 0,08; P = 0,31). Statistik lemah
tren untuk lebih banyak pasien yang menerima
olanzapine vs plasebo dan lebih sedikit pa-
Penerima menerima aripiprazole vs pla-
cebo untuk putus sekolah mungkin telah berkontribusi
untuk keseluruhan heterogenitas ef-
fects Tidak ada hubungan-
tween risiko kematian per kontras dengan
putus sekolah per kontras (log ATAU kematian
vs log OR putus: r = 0,23, df = 14,
P = 0,40).
Analisis subkelompok tidak mengungkapkan het-
erogenisitas antara uji coba pasien
fungsi kognitif yang lebih tinggi (Mini-
Mental State Examination score 10)
dibandingkan dengan fungsi kognitif yang lebih rendah,
Gambar 1. Trials Identifikasi dan Proses Seleksi
15 RCT yang Dikontrol Placebo Termasuk (Didokumentasikan oleh
7 Publikasi Primer, 13 Poster / Presentasi, dan
5 Sumber Miscellaneous)
14 Dikecualikan
5 RCT Dikecualikan Dari MEDLINE (Redundansi Dengan Cochrane)
9 Kutipan Dari Sumber Miscellaneous (Redundansi Dengan Lainnya
Sumber atau informasi yang tidak memadai)
55 Dikecualikan
40 Dikecualikan dari MEDLINE dan Cochrane (Bukan RCTs, Not
Placebo-Controlled, Not Demented, Intra-muscular
Administrasi, Data Tidak Memenuhi [n = 1], atau Redundansi)
22 Dari MEDLINE
18 Dari Cochrane
11 Poster / Presentasi (Redundansi)
4 RCT dari Sumber Miscellaneous
1 Pengobatan Intramuskular
2 Tidak Memiliki Data yang Tersedia (N = 39, N = 18)
1 Diagnosis Nonspesifik dan Data Tidak Tersedia (N = 815)
419 Kutipan yang Dikecualikan (Bukan RCT, Bukan Placebo-Controlled,
atau redundansi)
325 Dikecualikan dari MEDLINE
94 Dikecualikan dari Cochrane
513 Kutipan yang Berpotensi Relevan dari Pencarian Awal
352 Dari MEDLINE
118 Dari Register Uji Controller Cochrane
24 Poster / Presentasi Dari Konferensi
18 Kutipan RCT dari Sumber Miscellaneous
1 RCT Dari Publikasi Terbaru yang Belum Terungkap
94 Kutipan Diperoleh untuk Detil Review
27 Dari MEDLINE
24 Dari Cochrane
24 Dari Poster / Presentasi
18 Dari Sumber Miscellaneous
1 RCT Dari Publikasi Terbaru yang Belum Terungkap
39 RCT yang Dikontrol Placebo-Controlled
5 Dari MEDLINE
6 Dari Cochrane
13 Dari Poster / Presentasi
14 Kutipan Dari Sumber Miscellaneous
1 RCT Dari Publikasi Terbaru yang Belum Terungkap
RCT menunjukkan uji coba terkontrol secara acak.
PERAWATAN OBAT KEMATIAN DAN ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC UNTUK
DEMENTIA
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
(Dicetak ulang) JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 1937
Diunduh Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 02/25/2013

Halaman 5
Meja. Karakteristik Uji dan Penderita Placebo-Controlled yang termasuk dalam Analisis
sumber *
Jumlah
Pasien
Acak
Inklusi kunci
Kriteria
Obat harian
Dosis, mg
Lokasi
Lamanya,
wk
Umur, Rata-rata
(SD) [Range], y
Wanita,
%
Skor MMSE,
Berarti (SD)
Aripiprazole
CN 138-004 38

487
AD dengan psikosis
2, 5, dan 10 dosis
kelompok
Panti jompo
10
82,5 [56-97]
79
12.4 (4.4)
CN 138-005 39-41

256
AD dengan psikosis
2-15 (rata-rata, 8,6)
Panti jompo
10
83 [59-96]
76
12.9
CN 138-006 40-42

208
AD dengan psikosis
2-15 (mean, 10)
Rawat jalan
10
81,5 (6.5) [56-99]
72
13.6 (4.3)
Olanzapine
HGAO 37,43-45

238
AD dengan psikosis
1-8 (dosis modal,
2.4)
Rawat jalan
8
78,6 [64-94]
66
NA
HGEU 6,45

206
AD dengan agitasi,
delusi, atau
halusinasi, tidak
terbaring di tempat tidur
5, 10, dan 15 dosis
kelompok
Panti jompo
6
82,8 (6,6) [61-97]
61
6.7 (6.4)
HGGU 45-47

494
Demensia dengan
halusinasi atau
delusi (78%
AD, 5% vaskular
demensia, 17%
campur aduk)
2,5-10 (mean, 5.2);
risperidone:
0,5-2 (mean, 1,0)
Rawat jalan
10
78,4 (7,4)
66
14,5 (5.6)
HGIC 45,48

268
AD, nonpsikotik,
tidak beradab,
nondepressed,
Skor MMSE
14-26
5
Rawat jalan
26
78 (8.0)
56
21,5 (3.6)
HGIV 8,45

652
AD dengan delusi atau
halusinasi
1, 2.5, 5, dan 7.5
kelompok dosis
Panti jompo
10
76,6 (10.4)
75
13.7 (5.1)
Quetiapine
Ballard 33

80
AD dengan agitasi
50-100; juga
rivastigmine:
6-12
Panti jompo
26
83,8 (7,7)
80
NA
5077 US-039 11,12

378
Pasien lansia dengan
psikosis, tidak
terbaring di tempat tidur (75%
AD, 15% vaskular
demensia, 10%
lain)
25-600 (median,
97); haloperidol:
0,5-12 (median,
1.9)
Panti jompo
10
83,9 (6.5) [66-99]
73
12,8 (5,4)
5077 US-046 49

333
Demensia dengan
agitasi (73% AD,
7% vaskular
demensia, 8%
campur aduk)
100 dan 200 dosis
kelompok
Panti jompo
10
83.2 (7.5)
74
5.4 (4.0)
Risperidone
RIS-AUS-05 7

345
Demensia dengan
agresi, MMSE
skor 23 (58%
AD, 29% vaskular
demetia, 13%
campur aduk)
0.50-2 (rata-rata, 0,95)
Panti jompo
12
82,7 (7.1)
71
5.3 (8.0)
RIS-INT-24 5,50

344
Demensia, MMSE
skor 23,
Skala BEHAVE-AD
8 (67% AD, 26%
demensia vaskular,
7% dicampur)
0.50-4 (mean, 1.1);
haloperidol:
0.50-4 (rata-rata,
1.2)
Panti jompo
12
81 [56-97]
56
8.4 (7.8)
RIS-USA-63 4

625
Demensia, MMSE
skor 23,
Skala BEHAVE-AD
8 (73% AD, 15%
demensia vaskular,
12% campuran)
0,5, 1, dan 2 dosis
kelompok
Panti jompo
12
82,7 (7,7)
68
6.6 (6.3)
RIS-USA-232 51

473
AD dengan psikosis,
Skor MMSE
5-23, rawat jalan
dengan bantuan
0,5-1,5 (mean, 1,0)
Panti jompo
8
83.3 (7.3)
77
13.2 (5.0)
Singkatan: AD, penyakit Alzheimer; BEHAVE-AD, Behavioral Pathology in Alzheimer Disease
Rating Scale (skala penilaian untuk gejala perilaku); MMSE, Mini-Mental State Ex-
aminasi; NA, tidak dinilai
* Kode identifikasi unik, yang mengidentifikasi studi atau koleksi poster, abstrak, manuskrip
yang tidak diterbitkan, atau uji coba penelitian obat yang diterbitkan.
PERAWATAN OBAT KEMATIAN DAN ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC UNTUK
DEMENTIA
1938 JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 (Dicetak ulang)
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 02/25/2013

Halaman 6
pasien dengan psikosis Alzheimer dis-
mudah dibandingkan dengan percobaan yang mereka lakukan
Tidak memilih pasien atas dasar ini, uji coba itu
termasuk pasien rawat inap dibandingkan dengan out-
pasien, atau di antara 4 obat in-
terjepit.
Analisis Ad Hoc
Menggunakan data yang tersedia tentang pemaparan total
Untuk obat atau plasebo, kami menghitung RRs
untuk kematian dengan mengumpulkan data untuk setiap obat,
menghasilkan RR keseluruhan 1,65 (95%
CI, 1.19-2.29; P = 0,003) untuk atypi- yang
obat kaleng gabungan dan tren lemah untuk
meningkatkan risiko dengan obat individu
(F IGURE 4).
Meski bukan analisis yang direncanakan, data
tersedia dari 2 kontras dengan
haloperidol dari 12 minggu risperi-
dilakukan percobaan dan quetiapine 10 minggu
5

trial dan digabungkan. Ada

11,12

15 kematian (6,2%) dengan haloperidol dan

9 (3,8%) dengan plasebo di antara 243 pa-
Penerima menerima haloperidol dan 239 pa-
Mereka menerima plasebo. Risiko kematian
dihitung sebagai OR dari 1,68 (95%
CI, 0,72-3,92; P = 0,23). Menggunakan expo-
Data pasti untuk haloperidol dari ris-
peridone trial (A. Greenspan, Janssen
Pharmaceuticals Inc, tertulis commu-
nikasi, 7 Desember 2004) dan dari
sidang quetiapine, kita menghitung
11,12

RR untuk haloperidol 2,07 (95% CI,

0,78-5,51; P = 0,15). 31

KOMENTAR
Secara keseluruhan, penggunaan antipsy atipikal-
obat-obatan untuk periode yang relatif singkat
kurang dari 8 sampai 12 minggu adalah associ-
ditanggung dengan sedikit peningkatan risiko kematian
dibandingkan dengan plasebo. Meningkat
risiko hanya bisa diidentifikasi bila
Gambar 2. Kematian oleh perbandingan Individu dengan Obat dan keseluruhan Dibandingkan
Dengan Placebo
Kematian
sumber *

Pengobatan,
Jumlah Acara /
Jumlah No.
Placebo,
Jumlah Acara /
Jumlah No.
ATAU
(95% CI)
(Fixed-Effects Model)
Nikmat
Pengobatan
Nikmat
Kontrol
0,01
0,1
1.0
10
100
ATAU (95% CI)
Tes untuk Heterogenitas = 8.45, saya = 0% (P = 0,90)
2

Uji untuk keseluruhan Efek z = 2,28 (P = 0,02)

Secara keseluruhan
118/3353
41/1851
1,54 (1,06-2,23)
2
15
Aripiprazole
CN 138-004 38

15/366
3/121
1,68 (0,48-5,91)
CN 138-005 39-41

2/131
3/125
0,63 (0,10-3,84)
CN 138-006 40-42

4/106
0/102
9.00 (0.48-169.32)
Tes untuk Heterogenitas 2

2 = 2,42, I 2 = 17,2% (P = 0,30)

Uji untuk keseluruhan Efek z = 1,18 (P = 0,24)
Subtotal
21/603
6/348
1,73 (0,70-4,30)
HGAO 37,43-45

3/120
2/118
1,49 (0,24-9,06)
HGEU 6,45

6/159
0/47
4.02 (0.22-72.73)
HGGU 45-47

6/204
1/94
2,82 (0,33-23,75)
HGIC 45,48

1/178
1/90
0,50 (0,03-8,13)
HGIV 8,45

15/523
2/129
1,88 (0,42-8,30)
Olanzapine
Tes untuk Heterogenitas 2

4 = 1,34, I 2 = 0% (P = 0,85)
Uji untuk keseluruhan Efek z = 1,44 (P = 0,15)
Subtotal
31/1184
6/478
1,91 (0,79-4,59)
Quetiapine
5077 US-039 11,12

4/124
4/125
1,01 (0,25-4,12)
5077 US-046 49

16/241
3/92
2.11 (0,60-7,42)
Ballard33

1/26
0/29
3,47 (0,14-88,99)
Tes untuk Heterogenitas 2

2 = 0,82, I 2 = 0% (P = 0,66)
Uji untuk keseluruhan Efek z = 1,15 (P = 0,25)
Subtotal
21/391
7/246
1,67 (0,70-4,03)
HGGU 45-47

4/196
1/94
1,94 (0,21-17,58)
RIS-AUS-05 7

6/167
5/170
1,23 (0,37-4,11)
RIS-INT-24 5,50

1/115
5/114
0,19 (0,02-1,66)
RIS-USA-232 51

9/235
6/238
1,54 (0,54-4,40)
RIS-USA-63 4

25/462
5/163
1,81 (0,68-4,80)
Risperidone
Tes untuk Heterogenitas 2

4 = 3.69, saya 2 = 0% (P = 0,45)

Uji untuk keseluruhan Efek z = 0,94 (P = 0,35)
Subtotal
45/1175
22/779
1,30 (0,76-2,23)
CI menunjukkan interval kepercayaan; ATAU, rasio odds.
* Kode identifikasi unik yang mengidentifikasi studi atau koleksi poster, abstrak, manuskrip
yang tidak diterbitkan, atau uji coba penelitian obat yang diterbitkan. Jumlah seluruhnya
jumlah pasien plasebo adalah 1757 dan kematian, 40. Kelompok plasebo HGGU percobaan
digunakan untuk perbandingan risperidone dan olanzapine.
PERAWATAN OBAT KEMATIAN DAN ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC UNTUK
DEMENTIA
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
(Dicetak ulang) JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 1939
Diunduh Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 02/25/2013

Halaman 7
Obat atipikal digabungkan dalam meta-
analisis. Meta-analisis dari masing-masing obat
tidak signifikan secara statistik, al-
meskipun perkiraan titik OR
berkisar antara 1,3 dan 1,9. Bagian atas
batas dari CI, bagaimanapun, berkisar dari
2,2 sampai 4,6 dan kompatibel dengan
kemungkinan risiko cukup meningkat.
Analisis tambahan tentang tingkat risiko
menggunakan waktu paparan obat sup-
porting temuan ini
Kesehatan FDA baru-baru ini advi-
sory melaporkan peningkatan risiko be-
27

tween 1.6 dan 1.7 konsisten dengan

perkiraan dan juga mengurangi kemungkinan
kap bias atau kesalahan yang signifikan dalam
perolehan data yang tersedia Itu
fakta bahwa 12 dari 15 obat atipikal com-
parap menunjukkan lebih banyak kematian dengan an-
Obat tipikotik dibandingkan plasebo berkurang
kemungkinan ada bias di
pemastian dan pelaporan
kematian dalam percobaan tertentu Tak pernah-
Tidak, karena bias apapun tidak peduli bagaimana caranya
kecil bisa aditif untuk keseluruhan
Efeknya, akan lebih baik jika jelas
laporan percobaan lengkap yang tidak ambigu
telah tersedia daripada poster dan
presentasi dengan data parsial yang dimilikinya
untuk direkonstruksi Dalam hal ini, itu
penting bahwa sebagian besar unpub-
uji coba telah selesai
beberapa tahun dan terbitannya sudah lama
terlambat.
Namun, uji coba yang tidak dipublikasikan
memiliki kualitas yang sama dengan pub-
Mencoba uji coba. Semua diminta berlari-
domized dan double-blinded. Semua kecuali
salah satu percobaan disponsori dan
dilakukan oleh produsen obat. Itu
kemungkinan alasan penundaan di publi-
kation adalah yang paling tidak menunjukkan sta-
Gambar 3. All-Penyebab Terputus-putus oleh perbandingan Individu dengan Obat dan
keseluruhan Dibandingkan Dengan Placebo
All-Cause Dropout
sumber*

Pengobatan,
Jumlah Acara /
Jumlah No.
Placebo,
Jumlah Acara /
Jumlah No.
ATAU
(95% CI)
(Model Random-Effects)
Nikmat
Pengobatan
Nikmat
Kontrol
0,01
0,1
1.0
10
100
ATAU (95% CI)
Tes untuk Heterogenitas = 30,89, I = 51,4% (P = 0,009)
2

Uji untuk keseluruhan Efek z = 0,68 (P = 0,50)

Secara keseluruhan
1079/3353
570/1851
1,07 (0,88-1,30)
2
15
Aripiprazole
CN 138-00438

147/366
56/121
0,78 (0,52-1,18)
CN 138-00539-41

44/131
61/125
0,53 (0,32-0,88)
CN 138-00640-42

18/106
18/102
0,95 (0,47-1,96)
Tes untuk Heterogenitas 2

2 = 2.13, saya 2 = 5,9% (P = 0,35)

Uji untuk keseluruhan Efek z = 2,23 (P = 0,03)
Subtotal
209/603
135/348
0,71 (0,52-0,96)
HGAO 37,43-45

57/120
57/118
0,97 (0,58-1,61)
HGEU 6,45

43/159
11/47
1,21 (0,57-2,60)
HGGU 45-47

77/204
19/94
2,39 (1,34-4,26)
HGIC 45,48

71/178
24/90
1,82 (1,05-3,18)
HGIV 8,45

146/523
38/129
0,93 (0,61-1,42)
Olanzapine
Tes untuk Heterogenitas 2

4 = 9.48, saya 2 = 57,8% (P = 0,05)

Uji untuk keseluruhan Efek z = 1,51 (P = 0,13)
Subtotal
394/1184
149/478
1,34 (0,92-1,96)
Quetiapine
5077 US-039 11,12

29/124
36/125
0,75 (0,43-1,33)
5077 US-046 49

86/241
32/92
1,04 (0,63-1,72)
Ballard 33
3/26
0/29
8,79 (0,43-178,69)
Tes untuk Heterogenitas 2

2 = 2,86, I 2 = 30,1% (P = 0,24)

Uji untuk keseluruhan Efek z = 0,19 (P = 0,85)
Subtotal
118/391
68/246
0,95 (0,58-1,58)
HGGU 45-47

61/196
19/94
1,78 (0,99-3,21)
RIS-AUS-05 7

45/167
56/170
0,75 (0,47-1,20)
RIS-INT-24 5,50

47/115
40/114
1,28 (0,75-2,18)
RIS-USA-232 51

59/235
59/238
1,02 (0,67-1,54)
RIS-USA-63 4

146/462
44/163
1,25 (0,84-1,86)
Risperidone
Tes untuk Heterogenitas 2

4 = 5.95, saya 2 = 32,7% (P = 0,20)

Uji untuk keseluruhan Efek z = 0,97 (P = 0,33)
Subtotal
358/1175
218/779
1,14 (0,88-1,47)
CI menunjukkan interval kepercayaan; ATAU, rasio odds.
* Kode identifikasi unik, yang mengidentifikasi studi atau koleksi poster, abstrak, manuskrip
yang tidak diterbitkan, atau uji coba penelitian obat yang diterbitkan. Jumlah seluruhnya
jumlah pasien plasebo adalah 1757 dan putus sekolah, 551. Kelompok plasebo HGGU percobaan
digunakan untuk perbandingan risperidone dan olanzapine.
PERAWATAN OBAT KEMATIAN DAN ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC UNTUK
DEMENTIA
1940 JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 (Dicetak ulang)
 2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 02/25/2013

Halaman 8
secara signifikan hasil yang signifikan pada pri-
Hasil kemanjuran mary mungkin
mengurangi antusiasme spon-
sors untuk menyerahkan manuskripnya. Itu
presentasi poster mungkin memiliki repre-
Mengutus kompromi dalam hal ini.
Sehubungan dengan kematian sebagai hasil,
Namun, alur corong log OR
terhadap ukuran sampel adalah simetris
sekitar efek keseluruhan rata-rata, sehingga tidak
memberikan bukti untuk bias seleksi.
Selain itu, tingkat kematian dan putus sekolah melakukan
tidak berbeda antara 6 percobaan diterbitkan
(Kematian: OR, 1,42; 95% CI, 0,80-2,51;
dan putus: OR, 1,05; 95% CI, 0.84-
1,33) dan 9 percobaan yang tidak dipublikasikan
(Kematian: OR, 1,63; 95% CI, 1,00-2,65;
dan putus: OR, 1,07; 95% CI, 0.81-
1,42).
Hal ini dapat dipahami bahwa kelebihan mor-
tality tidak bisa diakui
dengan memeriksa setiap percobaan individu. Itu
Peristiwa terlalu jarang dan cobaan terlalu
kecil untuk dapat bermakna menilai
untuk respon dosis yang mungkin bisa membuat di-
tribution bahkan lebih menarik. Sub-
Kelompok analisis, terbatas dalam statistik
listrik, yang unenlightening dan tidak
memberikan bukti bahwa kekuatan risiko
berbeda dengan obat, gejala psikotik seperti
kriteria inklusi, hidup arrange-
KASIH, atau gangguan kognitif. analisi
ses oleh usia, jenis kelamin, kemampuan untuk ambulasi, atau
interaksi potensial tidak bisa memiliki
telah dilakukan kecuali pa- individu
Data rawat telah tersedia.
Itu di luar potensi kami
meta-analisis untuk meninjau setiap kematian, al
meskipun penyelidikan yang cermat dari masing-masing
kasus dibenarkan. Ada tidak cukup
informasi yang tersedia di masing-masing
kasus, menyebabkan atau keadaan, dasar-
baris karakteristik klinis, medis
kondisi, dan medica- bersamaan
tions. Sebuah meta-individu pasien
Analisis mungkin bisa mengidentifikasi char-
acteristics terkait dengan kematian
berpotensi karena obat-obatan. Mengingat
bahwa uji coba di masa depan tidak mungkin, farmakokinetik yang
produsen maceutical, yang sendiri-
ers sebagian besar data ini, mungkin en-
couraged untuk memungkinkan data mereka untuk menjadi
digabungkan dan dianalisa oleh indepen-
organisasi penyok tanpa di- bahan
terest dalam hasil.
Perbedaan risiko absolut dari 1% mantan
kematian cess (dengan batas atas ke CI
dari 4% sampai 5% tergantung pada obat),
mengingat bahwa uji coba sekitar
8 sampai 12 minggu dan dengan asumsi proporsional
cara kerja dalam risiko (dan bahwa risiko
bukan hanya efek awal memperlakukan
ment), menyiratkan risiko berbeda- 4% sampai 5%
Ence lebih dari satu tahun pengobatan dengan
atas menuju beberapa obat setinggi
25%. Sebuah argumen dapat dibuat, bagaimana-
pernah, bahwa risiko tertinggi sebelumnya di
pengobatan dengan risiko berkurang lebih
waktu. Asumsi tidak ada kelebihan
kematian lebih plasebo dari setelah yang pertama
3 bulan pengobatan dan berlanjut
selama satu tahun akan efektif menurunkan
estimasi risiko atas sekitar
25% dan menghasilkan sama mark
, menduduki lebih rendah diproyeksikan RR untuk kematian
1,15 selama memperlakukan satu tahun
ment dibandingkan dengan RR diamati
1,65 selama panjang persidangan.
Sayangnya, ada tidak adanya
studi terkontrol jangka panjang yang dapat
mengatasi masalah ini.
Mengekspresikan berbeda- risiko absolut
ence sebagai inverse menghasilkan angka
dibutuhkan untuk bahaya dari 100 dengan sangat luas
95% CI 53-1000, menyiratkan bahwa
mungkin ada 1 kematian akibat atipikal
penggunaan narkoba untuk setiap 100 pasien yang diobati
lebih dari 10 sampai 12 minggu. Mengingat bahwa
banyak dari percobaan ini menunjukkan bahwa
obat ini hanya sedikit-upaya
fective dengan nomor perlu untuk mengobati
mulai dari 4 sampai 12 di meta tertentu
menganalisa, kemungkinan untuk membantu vs
merugikan mungkin agak sederhana juga,
sehingga untuk setiap 9-25 orang
membantu dalam percobaan ini ada kemungkinan akan
menjadi 1 kematian.
Mengingat konsistensi
risiko antara percobaan, ada kemungkinan bahwa
ada peningkatan risiko dari salah satu
obat dan bukan dari atypi- tertentu
cal obat. Hal ini didukung oleh ob-
servation bahwa risiko untuk haloperidol,
yang secara acak dan ganda
blindedly ditugaskan di 2 dari pencobaan, itu
sama besarnya dengan yang atypi- yang
obat kal, meskipun secara statistik tidak sig-
nificant. Sebuah spekulasi yang adil adalah bahwa dalam
Gambar 4. Kematian Berdasarkan Jumlah Obat dan Placebo Eksposur Pooled oleh Obat
Kematian
Obat
RR
(95% CI)
(Random-Effects Model)
nikmat
Pengobatan
nikmat
Kontrol
0,1
1.0
10
RR (95% CI)
olanzapine
2,31 (1,00-5,35)
aripiprazole
1,99 (0,86-4,62)
quetiapine
1,86 (0,88-3,93)
risperidone
1,35 (0,85-2,14)
Tes untuk Heterogenitas
2

3 = 1,63, saya 2 = 0% ( P = 0,65)

Uji untuk keseluruhan Efek z = 3,01 ( P = 0,003)
Secara keseluruhan
Pengobatan,
Nomor Peristiwa /
Total No.
31/217
21/95
21/58
45/201
118/571
placebo,
Nomor Peristiwa /
Total No.
6/97
6/54
7/36
22/133
41/320
1,65 (1,19-2,29)
Jumlah populasi adalah pasien-tahun eksposur terhadap pengobatan (obat) atau plasebo. CI
menunjukkan interval kepercayaan; RR, risiko relatif. waktu paparan pengobatan untuk 4 risperi-
dilakukan dan 3 percobaan olanzapine diperoleh dari data yang disajikan oleh Food and Drug
Administration AS. Waktu pajanan untuk sidang 1 risperidone, 2 uji coba olanzapine,
23 46 8,46

dan 1 quetiapine sidang diperkirakan dari ukuran sampel, panjang trial, dan angka putus
33

sekolah. Waktu eksposur untuk aripiprazole dihitung dari ukuran sampel dan kejadian
data yang disediakan dalam surat dari Bristol-Myers Squibb (10 Februari 2005), dan 2 32

percobaan quetiapine dari data yang disediakan di Schneider et al. Jumlah total
31

kematian plasebo adalah 40 dan paparan plasebo adalah 303 pasien-tahun (lihat catatan kaki
untuk Gambar 2).
KEMATIAN DAN atipikal antipsikotik PENGOBATAN OBAT UNTUK DEMENSIA
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
(Dicetak ulang) JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 1941
Download Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 2013/02/25

Halaman 9
lemah, sering sakit medis, pa- tua
tients dengan demensia berbagai
golongan obat (antidepresan, seda-
tives, hipnotik, anxiolytics, mood sta-
bilizers, antikonvulsan, dan cardio
pembuluh darah atau obat antihipertensi)
sama bisa dikaitkan dengan ini
tingkat risiko. Ulasan ini juga demon-
strates bahwa ada substansial lebih besar
tubuh uji coba terkontrol plasebo dari
obat atipikal vs ner- sentral lainnya
vous sistem-bertindak narkoba di sangat el-
pasien derly (81 tahun), terutama di
populasi dilembagakan dengan de-
mentia, dan koleksi ini dari percobaan adalah
lebih besar dari sebelumnya telah iDEN-
tified dalam literatur yang diterbitkan.
9,52

Tidak adanya bukti baik-upaya

ficacy atau keselamatan dengan anti nonatypical
obat psikotik diamati dan
uji coba yang ada bukan dari sta- memadai
kekuatan tistical atau kualitas untuk mendeteksi
peningkatan risiko di tingkat dilaporkan
di sini dengan obat atipikal. Ini adalah plau-
sible bahwa peningkatan mortalitas adalah asso-
diasosiasikan dengan penggunaan banyak atau semua kelas
obat yang digunakan untuk mengobati gejala-gejala ini
dan sindrom. Pada pasien usia lanjut, hal itu
kemungkinan bahwa setiap obat yang diberikan akan
baik bantuan dan bahaya, dan keselamatan
obat harus dipertimbangkan dalam con- yang
teks khasiat dikenal. Ironisnya, analisi
ses seperti ini mengekspos risiko per-
membentuk uji klinis pada pasien usia lanjut
serta dan cenderung mengecilkan
perusahaan farmasi, pemerin-
KASIH, dan lembaga dari undertak-
ing percobaan masa depan di daerah ini.
Temuan ini menekankan perlunya
untuk mempertimbangkan perubahan tertentu dalam beberapa
praktek klinis. obat antipsikotik
telah ditiadakan cukup sering
untuk pasien dengan demensia dan digunakan untuk
waktu yang lama. Risiko yang didirikan untuk
efek samping serebrovaskular ke-
gether dengan pengamatan ini
menunjukkan bahwa obat antipsikotik harus
digunakan dengan hati-hati pada pasien ini. Itu
Fakta bahwa kematian kelebihan dan cerebrovas-
Efek samping cular dapat diamati
dalam waktu 10 sampai 12 minggu memulai
obat, ditambah dengan observa-
tions dari uji klinis individu re-
sults bahwa ada improve- substansial
ment pada kedua kelompok obat dan plasebo
selama 1 sampai 4 minggu memperlakukan
ment, menyebabkan pertimbangan bahwa an-
obat tipsychotic harus pra-
jelaskan dan dosis disesuaikan dengan
harapan perbaikan klinis
dalam waktu itu. Jika perbaikan tidak
diamati, obat bisa dis-
lanjutnya. Selain itu, karena sub a
proporsi stantial pasien respond-
ing dapat menanggapi di-studi
efek, peningkatan asuhan keperawatan, gus
perubahan ronmental, atau perubahan medi-
Status kal, dan tidak benar-benar untuk medica-
tion, n salah satu uji coba obat
penarikan dapat dilakukan di fre-
interval Quent untuk menilai melanjutkan
perlu. Tentu saja, jika risiko untuk serius
efek samping lebih terkait dengan ini-
tiation obat daripada perlu terus
asi, memulai dan menghentikan mungkin mantan-
menimbulkan pasien untuk risiko yang lebih besar.
Sebagai meta-analisis, hasil kami harus
diambil sebagai hipotesis-pembangkit untuk
peningkatan risiko kematian di pa-
tients dengan demensia menerima atypi-
obat antipsikotik cal. walaupun
Temuan konsisten dari sidang ke
percobaan dan dari obat obat tanpa-bukti
dence untuk heterogenitas, mereka di-
cluded jumlah relatif kecil dari pa-
tients dan peristiwa jarang dalam setiap 1
obat antipsikotik. Hanya ketika semua
uji coba digabungkan bahwa statistik
efek yang signifikan ditemukan. Tidak ada obat
individual bertanggung jawab untuk efek,
melainkan masing-masing memberikan kontribusi terhadap berlebihan
semua efek. Efek ini mungkin tidak lim-
ited untuk obat atipikal sebagai kelas dan mungkin
dikaitkan dengan haloperidol dan lainnya
obat yang belum mengalami
uji khasiat pada pasien usia lanjut dengan
demensia
Penulis Afiliasi: Departemen Psikiatri dan
Ilmu Perilaku (Dr Schneider dan Ms Dagerman),
Neurology (Dr Schneider), dan Departemen Preven-
tive Medicine (Mr Insel), Keck School of Medicine, dan
Leonard Davis School of Gerontology (Dr Schneider),
University of Southern California, Los Angeles.
Penulis Kontribusi: Dr Schneider memiliki akses penuh ke
semua data dalam penelitian ini dan mengambil tanggung jawab untuk
integritas data dan akurasi data
analisis.
Konsep studi dan desain: Schneider.
Akuisisi data: Schneider, Dagerman, Insel.
Analisis dan interpretasi data: Schneider,
Dagerman, Insel.
Penyusunan naskah: Schneider, Dagerman, Insel.
revisi kritis dari naskah untuk di- penting
konten tellectual: Schneider.
Analisis statistik: Schneider, Dagerman, Insel.
Dana yang diperoleh: Schneider.
Administratif, teknis, atau dukungan material:
Schneider, Dagerman.
Pengawasan studi: Schneider.
Pengungkapan Keuangan: Dr Schneider telah menjabat sebagai
konsultan untuk AstraZeneca, Eli Lilly, Bristol-Myers
Squibb, Johnson & Johnson, Novartis, dan Pfizer, semua
produsen obat antipsikotik. Tidak ada yang lain
penulis melaporkan pengungkapan keuangan.
Pendanaan / Support: Penelitian ini didukung oleh hibah
03-75274 dari Penyakit Pusat Alzheimer dari Cali-
Fornia dan oleh University of Southern California Alz-
Pusat Heimer Penyakit Penelitian (NIH AG 05.142).
Peran Sponsor: Organisasi pendanaan lakukan
tidak berpartisipasi dalam desain dan pelaksanaan penelitian,
dalam pengumpulan, analisis, dan interpretasi data,
atau dalam persiapan, review, atau persetujuan dari manu- yang
naskah.
REFERENSI
1. 42 CFR 483.
2. Alexopoulos GS, Perak JM, Kahn DA, Frances A,
Carpenter D. Ahli Konsensus Pedoman Ketahanan
Ries: Pengobatan Agitasi di Lanjut Usia Dengan
Demensia. Minneapolis, Minn: McGraw-Hill Co; 1998:
1-88.
3. Alexopoulos GS, Jeste DV, Chung H, Carpenter D,
Ross R, Docherty J. Ahli Pedoman Konsensus
Seri: Pengobatan Demensia dan Its Perilaku
Gangguan. Minneapolis, Minn: McGraw-Hill Co;
2005: 1-111.
4. Katz IR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napoli-
tano J, Brecher M. Perbandingan risperidone dan pla-
Cebo untuk psikosis dan perilaku gangguan asso-
diasosiasikan dengan demensia: acak, percobaan double-blind:
Kelompok Studi risperidone. J Clin Psychiatry . 1999; 60:
107-115.
5. De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A random
percobaan domized dari risperidone, plasebo, dan haloperi-
Dol untuk gejala perilaku demensia. Neurologi .
1999; 53: 946-955.
6. Jalan JS, Clark WS, Gannon KS, et al. Olanzapine
pengobatan gejala psikotik dan perilaku dalam
pasien dengan penyakit Alzheimer di facili- asuhan keperawatan
ikatan: double-blind, acak, terkontrol plasebo
percobaan. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57: 968-976.
7. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. A random
ized terkontrol plasebo dari risperidone untuk memperlakukan para
ment agresi, agitasi, dan psikosis dari
demensia J Clin Psychiatry . 2003; 64: 134-143.
8. De Deyn PP, Carrasco MM, Deberdt W, et al.
Olanzapine dibandingkan dengan plasebo dalam pengobatan psy-
chosis dengan atau tanpa-gangguan perilaku terkait
gangguan-pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Int J Geri-
atr Psychiatry . 2004; 19: 115-126.
9. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Farmakologi memperlakukan
ment gejala neuropsikiatri demensia: a re-
pandangan bukti. JAMA. 2005; 293: 596-608.
10. Chan W, Lam L, Choy C, Leung V, Li S, Chiu H.
Perbandingan acak double-blind dari risperi-
dilakukan dan haloperidol dalam pengobatan perilaku
dan gejala psikologis di demensia Cina
pasien. Int J Geriatr Psychiatry. 2001; 16: 1156-1162.
11. Tariot PN, Schneider LS, Katz IR, Mintzer JE, Jalan
JS. Quetiapine di penghuni panti jompo dengan Alzhei-
demensia dan psikosis mer ini. Poster dipresentasikan pada:
15 Pertemuan Tahunan Asosiasi Amerika untuk
Psikiatri Geriatri; 24-27 Februari 2002; Orlando,
Fla.
12. Tariot PN, Schneider LS, Katz IR, Mintzer JE, Jalan
JS. Quetiapine di penghuni panti jompo dengan Alzhei-
demensia dan psikosis [abstrak] mer ini. Am J Geri-
atr Psychiatry . 2002; 10 (2 suppl 1): 93.
13. McShane R, Keene J, Gedling K, Fairburn C, Janine
COBY R, Harapan T. Apakah obat neuroleptik mempercepat cogni-
tive penurunan demensia? studi prospektif dengan nec-
ropsy menindaklanjuti. BMJ. 1997; 314: 266-270.
KEMATIAN DAN atipikal antipsikotik PENGOBATAN OBAT UNTUK DEMENSIA
1942 JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 (Dicetak ulang)
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
Download Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 2013/02/25

Halaman 10
14. Chui HC, Lyness SA, Sobel E, Schneider LS. Ex-
tanda-tanda trapyramidal dan gejala kejiwaan memprediksi
lebih cepat penurunan kognitif pada penyakit Alzheimer. Lengkungan
Neurol . 1994; 51: 676-681.
15. Drevets W, Rubin E. gejala psikotik dan
Tentu saja longitudinal pikun dari Alzhei-
mer Jenis. Biol Psychiatry . 1989; 25: 39-48.
16. Lopez O, Becker J, Brenner R, Rosen J, Bajaulaiye
O, penyakit Reynolds C. Alzheimer dengan delusi dan
halusinasi: neuropsikologi dan electrocephalo-
berkorelasi grafis. Neurologi . 1991; 41: 906-912.
17. Stern Y, Albert M, Brandt J, et al. Utility ekstra
tanda-tanda piramidal dan psikosis sebagai prediktor cogni-
tive dan penurunan fungsional, panti jompo masuk,
dan kematian pada penyakit Alzheimer: calon analisi
ses dari Prediktor Study. Neurologi .
1994; 44: 2300-2307.
18. Stern Y, Mayeux R, Sano M, Hauser W, Bush T.
Prediktor tentu saja penyakit pada pasien dengan kemungkinan
Penyakit Alzheimer. Neurologi . 1987; 37: 1649-1653.
19. Wooltorton E. risperidone (Risperdal): di-
Tingkat berkerut kejadian serebrovaskular di demensia
percobaan. CMAJ . 2002; 167: 1269-1270.
20. Obat dan Kesehatan produk Pengatur
Agen. Ringkasan data percobaan klinis pada cerebrovas-
Efek samping cular (CVAEs) di acak klinis
uji coba risperidone yang dilakukan pada pasien dengan de-
mentia: 9 Maret 2004. Tersedia di: http: // obat-obatan
.mhra.gov.uk. Aksesibilitas diverifikasi September 6, 2005.
21. Wooltorton E. Olanzapine (Zyprexa): meningkat
kejadian kejadian serebrovaskular dalam uji demensia.
CMAJ . 2004; 170: 1395.
22. US Food and Drug Administration. Data keamanan di
Zyprexa (olanzapine): hiperglikemia dan diabetes.
Tersedia di: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY
/2004/zyprexa.htm. Aksesibilitas diverifikasi September
6, 2005.
23. Racoosin JA. Mengevaluasi sinyal keselamatan di pos-
menandai periode: efek samping serebrovaskular as-
sociated dengan risperidone dan olanzapine. kertas pra
sented di: 17 Pertemuan Tahunan American
Asosiasi Geriatric Psychiatry; 21-24 Februari,
2004; Baltimore, Md.
24. Kesehatan CanadaTherapeutic Produk Directorate
makan, surat peringatan Risperdal, 11 Oktober 2002. Avail-
mampu di: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff
/ Nasihat-avis / prof / 2002 / risperdal_hpc-cps_e
.html. Aksesibilitas diverifikasi September 20, 2005.
25. 21 CFR 312.32.
26. Mosholder A. FDA presentasi lisan. kertas pra
sented di: 42 Tahunan New Clinical Drug evaluasi penawaran
tion Satuan Meeting (NCDEU); 10-13 Juni 2002; boca
Raton, Florida.
27. US Food and Drug Administration. FDA Umum
Kesehatan Penasehat: kematian dengan antipsikotik di el-
pasien derly dengan gangguan perilaku. Faedah-
mampu di: http://www.fda.gov/cder/drug/advisory
/antipsychotics.htm. Diakses April 13, 2005.
28. antipsikotik atipikal pada orang tua. Med Lett
Obat Ther . 2005; 47: 61-62.
29. The Cochrane Library, Issue 1, 2005 . Chichester,
Inggris: John Wiley & Sons; 2005.
30. Jeste DV, Finkel SI. Psikosis dari dis- Alzheimer
kemudahan dan terkait demensia: kriteria diagnostik untuk
sindrom yang berbeda. Am J Geriatr Psychiatry . 2000; 8: 29-
34.
31. Schneider LS, Tariot PN, Mintzer J, Minkwitz M,
Zhong K. Cerebrovascular efek samping dan queti-
apine: analisis dikumpulkan pada pasien usia lanjut dengan
demensia Makalah disampaikan pada: 18 Pertemuan Tahunan
Asosiasi Amerika untuk Geriatric Psychiatry;
3-6 Maret 2005; San Diego, California.
32. Pelabelan Perubahan untuk Abilify pada Risiko CVA di
Tua. Surat Medis Squibb Bristol-Myers. Februari-
ary 10, 2005.
33. Ballard C, Margallo-Lana M, Juszczak E, et al.
Quetiapine dan rivastigmine dan penurunan kognitif pada
Penyakit Alzheimer: acak ganda pla- buta
Cebo terkontrol. BMJ. 2005; 330: 874.
34. Higgins J, Thompson S, Deeks J, Altman D. Measures
suring inkonsistensi dalam meta-analisis. BMJ. 2003; 327:
557-560.
35. Deeks J, Altman D, Bradburn M. statistik meth-
ods untuk memeriksa heterogenitas dan menggabungkan kembali
sults dari beberapa penelitian di meta-analisis. Dalam: Egger
M, Davey Smith G, Altman D, eds. sistematis Re-
pandangan dalam Perawatan Kesehatan: Meta-Analisis dalam Konteks . 2
ed. London, Inggris: BMJ Publikasi Grup; 2001.
36. Howanitz E, Wisotzek I. Olanzapine vs pla-
Cebo dalam pengobatan gangguan perilaku sebagai-
sociated dengan demensia vaskular. Disampaikan pada: 14
Pertemuan Tahunan Asosiasi Amerika untuk Geri-
atric Psikiatri; 23-26 Februari 2001; San Fran-
cisco, California.
37. Satterlee WG, Reams SG, Luka bakar PR, Hamilton S,
Tran PV, Tollefson GD. Sebuah update klinis pada olanza-
pengobatan pinus di skizofrenia dan pada usia lanjut Alzhei-
mer ini pasien penyakit [abstrak]. Psychopharmacol Banteng .
1995; 31: 534.
38. Breder C, Swanink R, Marcus R, et al. Dosis-
mulai studi aripiprazole pada pasien dengan Alzhei-
demensia mer ini. Disampaikan pada: 9th International Con-
ference Penyakit Alzheimer dan Gangguan Terkait;
17-22 Juli 2004; Philadelphia, Pa.
39. Streim J, Breder C, Swanink R, McQuade R, Iwa-
moto T, Carson W. aripiprazole dosis Fleksibel di psy-
chosis demensia Alzheimer (AD). poster pra
sented di: 157 American Psychiatric Association
Pertemuan tahunan; 01-06 Mei 2004; New York, NY.
40. Kujawa M, Marcus R, Breder C, et al. pro keselamatan
file aripiprazole di psikosis dari demen- Alzheimer
tia: dikumpulkan analisis. Poster dipresentasikan pada: 9 Interna-
Konferensi tional Penyakit Alzheimer dan Terkait
gangguan; 17-22 Juli 2004; Philadelphia, Pa.
41. Bursa E, Breder C, Goyvaerts H, et al. pro keselamatan
file aripiprazole di psikosis dari demen- Alzheimer
tia: dikumpulkan analisis. Poster dipresentasikan pada: Amerika Psy-
Pertemuan Tahunan chiatric Association; 01-06 Mei 2004;
New York, NY.
42. De Deyn PP, Jeste DV, Mintzer JE, et al. Aripipra-
zole di demensia tipe Alzheimer. disajikan
di: 16 Pertemuan Tahunan Associa- Amerika
tion untuk Psychiatry Geriatric; 01-04 Maret 2003; Ho-
nolulu, Hawaii.
43. Jalan JS, Tollefson GD, Tohen M, et al. Olanza-
pinus untuk kondisi psikotik pada orang tua. Psychiatr
Ann . 2000; 30: 191-196.
44. Jalan JS, KINON B, Stauffer V. Olanzapine di
demensia Dalam: Tran PV, ed. Olanzapine (Zyprexa): A
Novel antipsikotik . Philadelphia, Pa: Lippincott Wil-
Liams & Wilkins; 2000: 416-426.
45. Cavazzoni P, Young CA, Polzer J, et al. SEWAKTU
dence efek samping serebrovaskular dan mortal-
ity selama uji klinis antipsikotik dari pa- lansia
tients dengan demensia. Makalah disampaikan pada: 44 Tahunan
New Clinical Drug Unit Evaluasi (NCDEU), dianjurkan
ing (modifikasi ditambahkan); 01-04 Juni 2004; Phoenix,
Ariz.
46. Deberdt W, Dysken MW, Rappaport SA, et al. Pla-
perbandingan Cebo-dikendalikan olanzapine dan ris-
peridone dalam pengobatan psikosis dan prilaku
gangguan ioral pada pasien dengan demensia. Kertas
dipresentasikan pada: Amerika Geriatrics Society; mungkin 17-
21, 2004; Las Vegas, Nev.
47. Kennedy JS, Young CA, Hoffman VP, Feldman
PD, Deberdt W. A 10-minggu pro terkontrol plasebo
perbandingan masing- terjadinya jatuh di de-
mentia: olanzapine vs risperidone. poster pra
sented di: International College of Geriatric
Psychoneuropharmacology; 10-12 Oktober 2002; Bar-
celona, Spanyol.
48. Kennedy JS, Deberdt W, Micca J, et al. Efeknya
olanzapine pada kognisi pada pasien dengan Alzhei-
Penyakit mer tanpa psikosis atau agitasi. Poster
disajikan di: International College of Geriatric Psy-
choneuropharmacology; 14-16 Oktober 2004; Basel,
Swiss.
49. Zhong K, Tariot P, Minkwitz M, Devine N, Mint-
zer J. Quetiapine untuk pengobatan agitasi di
pasien dilembagakan tua dengan demensia: a random
domized, percobaan double-blind. Poster dipresentasikan pada: 9
Konferensi Internasional tentang Penyakit Alzheimer
dan Gangguan Terkait; 17-22 Juli 2004; Philadel-
Phia, Pa.
50. De Deyn PP, DeSmedt G. risperidone di memperlakukan para
ment dari gangguan perilaku pada pasien usia lanjut dengan
demensia Disampaikan pada: Kedelapan Kongres In-
Asosiasi Psychogeriatric sional; Agustus 17-
22, 1997; Yerusalem, Israel.
51. Mintzer J, Weiner M, Greenspan A, et al. Effi-
keampuhan dan keamanan dosis fleksibel risperidone ver-
plasebo sus dalam pengobatan psikosis dari Alzhei-
Penyakit mer ini. Poster dipresentasikan pada: International College
of Psychopharmacology Geriatric; 14-17 Oktober,
2004; Basel, Swiss.
52. Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill SE, Hillmer
MP, Rochon PA. obat antipsikotik atipikal di
pengobatan symp- perilaku dan psikologis
tom demensia: review sistematis. BMJ. 2004;
329: 75.
KEMATIAN DAN atipikal antipsikotik PENGOBATAN OBAT UNTUK DEMENSIA
2005 American Medical Association. Seluruh hak cipta.
(Dicetak ulang) JAMA, 19 Oktober 2005-Vol 294, No. 15 1943
Download Dari: http://jama.jamanetwork.com/ pada 2013/02/25