ENDOKRONOLOGI KEHAMILAN

Konsep janin, plasenta, dan ibu sebagai sebuah unit fungsional berasal dari tahun 1950-an.
Baru baru ini, plasenta dianggap sebagai organ endokrin yang mampu mensintesis
hampir setiap hormon, faktor pertumbuhan, dan sitokin yang telah diidentifikasi. Premis
bahwa plasenta, yang terdiri dari dua jenis sel-sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas-dapat
mensintesis dan mensekresi sejumlah zat aktif bahkan tidak terpikirkan hingga akhirnya
pada 1970-an diakui bahwa sebuah sel tunggal dapat mensintesis berbagai peptida dan
protein faktor. Konsep ini bahkan lebih luar biasa karena plasenta tidak memiliki koneksi
saraf ke ibu atau janin dan segera keluar setelah melahirkan. Namun plasenta adalah,
bagian fungsional tidak terpisahkan dari unit janin-plasenta-ibu, sehingga dapat dianggap
sebagai organ endokrin yang paling menakjubkan. Dalam bab ini, kami meninjau interaksi
hormonal unit janin-plasenta-ibu dan perubahan neuroendokrin dan metabolik yang terjadi
pada ibu dan janin selama kehamilan dan saat kelahiran.

Implantasi
Proses implantasi embrio diperkirakan berlangsung antara 6 dan 7 hari setelah ovulasi,
tetapi studi lebih kontemporer menunjukkan bahwa pada kehamilan banyak berhasil jika
embrio berimplantasi sekitar 8 sampai 10 hari setelah ovulasi. Proses ini melibatkan
serangkaian langkah-langkah yang kompleks: (1) aposisi blastokista dengan permukaan
endometrium; (2) awal adhesi dari blastokista ke endometrium; (3) pertemuan mikrovili
pada permukaan trofoblas dengan pinopoda, mikroprotrusi dari ujung apikal epitelium
uterus; (4) migrasi trofoblas melalui epitel permukaan endometrium; (5) invasi embrio
dengan gangguan lokal pada pembuluh kapiler endometrium; dan akhirnya (6) renovasi
pembuluh kapiler dan pembentukan lacuna trofoblas. Pada hari ke 10, blastokista sudah
benar-benar terbungkus dalam jaringan stroma uterus. Diagram dari proses ini ditunjukkan
pada Gambar 8-1. Meskipun studi terbaru pada teknik terkait fertilisasi in vitro (IVF)
seperti donor embrio dan transfer embrio beku transfer telah memberikan kontribusi
signifikan terhadap pemahaman kita tentang proses ini, banyak informasi fisiologis yang
berasal dari spesies mamalia lain karena percobaan jaringan manusia dibatasi oleh kendala
etika. Proses implantasi telah dikaji oleh Norwitz dkk dan Dey dkk.
Hasil dari teknologi reproduksi berbantu menunjukkan bahwa periode untuk implantasi
adalah ketika endometrium reseptif terhadap implantasi embrio. Dalam konsep ini,
sinkronisasi antara embrio dan penerimaan uterin diperlukan untuk keberhasilan nidasi.
Data IVF menunjukkan bahwa implantasi biasanya berhasil setelah transfer embrio ke
dalam rahim, antara hari ke 3 dan 5 setelah pembuahan (tahap delapan sel/blastokista).
Jika embrio ditransfer di luar periode ini atau di lokasi yang berbeda, risiko kematian
embrio atau kemungkinan kehamilan ektopik meningkat. Meskipun proses implantasi
embrio membutuhkan endometrium reseptif, proses ini tidak eksklusif untuk endometrium,
karena kehamilan ektopik (misalnya, pada abdomen) telah dilaporkan ditemukan juga pada
janin yang layak. Selama siklus IVF, embrio ditransfer ke rahim pada hari ke-3 atau hari
ke-5 setelah pembuahan. Pada kultur embrio hari ke tiga, perkembangan embrio adalah
pada tahap enam sampai delapan sel. Embrio ditempatkan kembali ke uterus pada tahap ini
dan terus berkembang ke tahap blastokista, mereka "menetas" atau melarikan diri dari zona
pelusida, dan mereka menanamkan diri pada hari ke 6 atau 7 dari siklus hidup embrio.
Dalam program IVF yang mentransfer pada hari ke 3, tingkat implantasi embrio adalah
sekitar 17% sampai 37% . Dengan demikian, untuk mencapai kesempatan kehamilan yang
tinggi, kebanyakan wanita yang menjalani IVF akan menjalani penempatan ulang 1-2
embrio berkualitas baik ke dalam rahim untuk mencapai tingkat kelahiran hidup 25%
sampai 44% per siklus IVF. Karena implantasi potensial untuk setiap embrio dipengaruhi
oleh usia ibu, dan karena morfologi embrio saja tidak tepat untuk memprediksi
kemungkinan implantasi, transfer beberapa embrio dapat menghasilkan tingkat kelahiran
kembar yang tinggi, seperti kembar dua, kembar tiga, atau kadang-kadang kembar empat.
Kebanyakan program IVF memiliki kemampuan untuk kultur embrio hingga 5 hari.
Embrio pada tahap ini berada di tahap blastokista atau morula. Tingkat implantasi
keseluruhan untuk setiap embrio berkualitas baik pada tahap ini adalah antara 30% dan
50% per embrio. Dengan demikian, untuk mencapai kesempatan kehamilan yang masuk
akal, kebanyakan wanita hanya memiliki satu atau dua blastokista berkualitas baik yang
ditransfer ke uterus, mengurangi kemungkinan tingkat kelahiran kembar. Sebuah studi
terbaru dari data terkontrol berbasis populasi menunjukkan bahwa penggunaan teknologi
reproduksi berbantu menyumbang jumlah bayi berat badan lahir rendah dan IUGR yang
tinggi, sebagian karena kelahiran kembar dan sebagian karena tingginya tingkat kelahiran
bayi tunggal dengan berat badan lahir rendah hasil dari teknologi reproduksi berbantu.
Diferensiasi seluler dan renovasi endometrium yang diinduksi oleh paparan estradiol dan
progesteron mungkin memainkan peran utama dalam penerimaan endometrium. Mulai dari
penerimaan endometrium yang bertepatan dengan down-regulasi reseptor progesteron dan
estrogen yang diinduksi oleh produksi korpus luteum progesteron. Proses ini memerlukan
regulasi ketat morfologi pengembangan mikrovili (pinopoda) di kelenjar epithelium dan
peningkatan angiogenesis yang diperlukan untuk keberhasilan nidasi embrio. Pengalaman
dengan teknik IVF, bagaimanapun, menunjukkan perbedaan morfologi endometrium yang
nyata antar tiap wanita dalam siklus yang sama atau antar siklus pada wanita yang sama.
Meskipun demikian, konsep yang saat ini diterima adalah ekspresi faktor perkembangan
oleh blastokista dan endometrium memungkinkan sel-sel berkomunikasi sehingga dapat
terjadi nidasi.
Pengkajian implantasi embrio telah mengidentifikasi peningkatan sejumlah faktor, seperti
integrin, mucins, L-selektin, sitokin, proteinase, dan glikoprotein, yang terlokalisasi
dengan baik pada embrio atau endometrium selama periode implantasi. Sebagian besar
informasi ini berasal dari studi hewan, dan aplikasi untuk implantasi manusia hanya secara
tidak langsung. Tabel 8-1 berisi beberapa faktor diyakini memediasi implantasi embrio.
Studi USG awal di kehamilan menunjukkan situs implantasi manusia terlokalisasi di dua
pertiga uterus dan lebih dekat ke sisi korpus luteum. Bertambahnya literatur menunjukkan
bahwa integrin, sejenis molekul adhesi, terlibat dalam implantasi. Integrin juga menjadi
komponen penting dari matriks ekstraseluler dan berfungsi sebagai reseptor yang menahan
adhesi protein ekstraseluler ke komponen cytoskeletal.
Integrin adalah famili heterodimer yang terdiri dari berbagai subunit dan subunit . Saat
ini, family reseptor integrin terdiri dari setidaknya 14 subunit yang berbeda dan lebih
dari sembilan subunit , membuat hingga 20 heterodimer integrin. Fungsi integrin adalah
sebagai molekul adhesi sel dan memiliki reseptor permukaan sel untuk fibrinogen,
fibronektin, kolagen, dan laminin. Reseptor ini mengenai asam amino tripeptide umum,
Arg-Gly-Asp (RGD), hadir dalam matriks protein ekstraseluler, seperti fibronektin.
Integrin telah ditemukan dalam sperma, oosit, blastokista, dan endometrium.
Satu integrin tertentu, v3, diekspresikan pada sel endometrium setelah hari ke 19 dari
siklus menstruasi. Integrin ini muncul untuk menjadi penanda periode implantasi. Karena
v3 adalah juga ditemukan dalam sel trofoblas, v3mungkin berpartisipasi dalam
interaksi sel ke sel antara trofoblas dan endometrium, bertindak melalui ligan bridging
umum. Hal ini menunjukkan bahwa setelah menetas, blastokista, melalui reseptor integrin
trofoblas, menempel pada permukaan endometrium. Sel-sel trofoblas tikus berinteraksi
dengan fibronektin secara eksklusif melalui pengenalan situs RGD. Munculnya subunit 3-
integrin tergantung pada down-regulasi progesteron dan reseptor estrogen dalam kelenjar
endometrium. Perubahan berikutnya dalam perekatan trofoblas dan perilaku bermigrasi
tampaknya berasal dari perubahan dalam ekspresi berbagai reseptor integrin. Antibodi
untuk v atau integrin menghambat aktivitas perlekatan blastosit. Peran integrin dalam
migrasi trofoblas tidak jelas, tapi ekspresi integrin 1 muncul untuk memicu fenomena ini.
Studi pada monyet rhesus menunjukkan bahwa trofoblas bermigrasi ke dalam
endometrium langsung di bawah situs implantasi, menyerang arteriol kecil tapi tidak vena.
L-selektin telah diidentifikasi pada antarmuka ibu-janin, dan berfungsi juga sebagai
molekul adhesi yang diperlukan untuk keberhasilan implantasi. Invasi dikendalikan dari
sistem vaskular ibu dan trofoblas diperlukan untuk pembentukan hemochorial plasenta.
Studi dengan eksplan vili plasenta manusia menunjukkan bahwa vili korionik sitotrofoblas
dapat dibedakan dengan dua jalur yang berbeda: dengan menyatu untuk membentuk
lapisan sinsitiotrofoblas atau sebagai ekstravili trofoblas yang memiliki potensi untuk
menyerang lapisan basalis dalam endometrium dan miometrium untuk mencapai arteri
spiralis. Setelah trofoblas menerobos pembuluh darah endometrium, sel stroma yang telah
berdesidualisasi diyakini menyebabkan hemostasis endometrium melalui pelepasan faktor
jaringan dan dengan pembentukan thrombin.
Tiga faktor pertumbuhan terlibat dalam proses ini. Faktor pertumbuhan epidermal (EGF)
dan interleukin-1 merangsang invasi oleh trofoblas ekstravili, sedangkan transformasi
faktor pertumbuhan- muncul untuk menghambat diferensiasi menuju fenotipe invasif dan
berfungsi untuk membatasi invasi trofoblas ekstravili dan untuk menginduksi pembentukan
syncytium. Proses invasi memuncak pada usia kehamilan 12 minggu. Trofoblas ini
kemudian akan membentuk vili chorionik, sebuah unit fungsional plasenta, yang terdiri
dari inti pusat jaringan ikat longgar dan kapiler berlimpah yang menghubungkannya
dengan sirkulasi janin. Di sekitar inti ini merupakan lapisan sinsitiotrofoblas luar dan
lapisan sitotrofoblas dalam. Secara umum, baik sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas
menghasilkan hormon peptida, sedangkan sinsitiotrofoblas menghasilkan hormon steroid.

Produksi Human Chorionic Gonadotropin

Human chorionic gonadotropin (hCG) adalah salah satu produk dari sel-sel pembentuk
embrio yang paling awal dan harus dilihat sebagai salah satu sinyal embrio pertama bahkan
sebelum implantasi. Glikoprotein ini adalah sebuah heterodimer (36 sampai 40a kDa).
Terdiri dari 92 subunit asam amino
ang homolog dengan tiroid-stimulating hormone, luteinizing hormon (LH), dan follicle-
stimulating hormon, dan 145 subunit asam amino yang mirip dengan LH. Gen subunit
untuk hCG terletak pada kromosom 6; gen subunit terletak pada kromosom 19, cukup
dekat dengan gen LH-.
Berbeda dengan LH, keberadaan residu asam sialat pada - hCG menyebabkan waktu
paruhnya dalam sirkulasi panjang. Setelah implantasi, hCG diproduksi terutama oleh
lapisan villus chorionic sinsitiotrofoblas dan disekresikan ke ruang intervillous.
Sitotrofoblas juga mampu menghasilkan hCG.
Secara klinis, hCG dapat dideteksi baik dalam serum atau urin 7 sampai 8 hari sebelum
perkiraan menstruasi sebelum diharapkan dan merupakan penanda biokimia awal
kehamilan (Gbr. 8-2). Dalam studi siklus IVF di mana embrio dipindahkan 2 hari setelah
pembuahan, -hCG terdeteksi di awal tahap delapan sel, sedangkan hCG tidak terdeteksi
sampai 8 hari setelah pengambilan telur. Peningkatan kadar hCG antara hari ke 5 dan 9
setelah pengambilan ovum merupakan hasil produksi -hCG bebas, sedangkan pada hari
ke 22 sebagian besar hCG yang beredar berada dalam bentuk dimer.
Pengamatan ini sesuai dengan penelitian in vitro yang menunjukkan kontrol dua-tahap
sintesis dimer yang dimediasi hCGterutama melalui suplai subunit. Berbeda dengan sekresi
kelenjar pituitari LH, hCG disekresi secara konstitutif sebagai suplai subunit dan tidak
disimpan dalam granul sekretori. Awalnya, sinsitiotrofoblas yang belum matang
menghasilkan subunit -hCG bebas, sedangkan kemampuan sitotrofoblas untuk
menghasilkan subunit tampaknya beberapa hari lebih lambat. Sebagai trofoblas dewasa,
rasio subunit dengan subunit mencapai 1:1, dan puncaknya sekitar 100.000 MU/ mL
dicapai pada minggu ke-9 atau ke-10 kehamilan (Gbr. 8-3). Pada usia kehamilan 22
minggu, plasenta memproduksi lebih banyak subunit daripada -hCG. Pada kehamilan
aterm, rasio subunit untuk pelepasan hCG adalah sekitar 10:1.
Kenaikan eksponensial hCG setelah implantasi ditandai oleh waktu penggandaan 30,9
3,7 jam. Waktu penggandaan hCG telah digunakan sebagai penanda karakteristik oleh
dokter untuk membedakan antara kehamilan normal dan kehamilan tidak normal (yaitu,
kehamilan ektopik). Kebanyakan studi terbaru menunjukkan bahwa laju kenaikan hCG
lebih bervariasi. Kenaikan hCG sebesar 35% selama interval 2 hari akan mencapai
sensitivitas dan spesifisitas optimal untuk diferensiasi kehamilan normal dari kehamilan
yang tidak diketahui lokasinya. Ketidakmampuan untuk mendeteksi kehamilan intrauterin
(gestational sac) dengan USG endovaginal ketika tingkat serum hCG mencapai 1100-
1500A MU/mL menunjukkan kehamilan normal atau kehamilan ektopik. Kadar hCG yang
lebih tinggi dari normal mungkin menunjukkan kehamilan molar atau kehamilan kembar.
Tingkat hCG dalam koaqmbinasi dengan -fetoprotein ibu dan estriol tak terkonjugasi
telah digunakan sebagai tes skrining untuk mendeteksi anomali janin (lihat Bab 30).

Pemeliharaan Kehamilan Dini: Human Chorionic Gonadotropin dan Corpus Luteum

Kehamilan
Peran biologis utama hCG selama awal kehamilan adalah untuk menyelamatkan korpus
luteum dari kematian dini sementara tetap mempertahankan produksi progesteron.
Meskipun pola sekretorik hCG tidak diketahui, hCG diperlukan untuk penyelamatan dan
pemeliharaan korpus luteum sampai terjadi pergeseran sintesis luteal placental dalam
sintesis progesteron. Konsep ini didukung oleh pengamatan bahwa imunonetralisasi hCG
menyebabkan keguguran diawal kehamilan.
Studi pada awal kehamilan menunjukkan bahwa sekresi hCG dan progesteron dari korpus
luteum tampaknya tidak teratur dan episodik dengan berbagai frekuensi dan puncak.
Dalam percobaan eksplan trimester pertama, pemberian gonadotropin releasing hormon
secara berselang meningkatkan sekresi pulsatif hCG dari eksplan tersebut, dan secara tidak
langsung melibatkan gonadotropin-releasing hormone plasenta sebagai regulator sekresi
parakrin hCG. Dalam siklus non konsepsi, korpus luteum diprogram untuk menjalani
luteolysis, yang diatur melalui mekanisme apoptosis. Bertindak melalui LH reseptor, hCG
juga mampu merangsang produksi paralel estradiol, 17-hidroksiprogesteron, dan peptida
lainnya, seperti relaxin dan inhibin, dari korpus luteum.

Waktu Pergeseran Luteal-Plasenta

Produksi progesteron ovarium sangat penting untuk pemeliharaan kehamilan awal. Jika
aksi progesteron diblokade oleh antagonis progesteron kompetitif, seperti mifepristone
(RU-486), akan terjadi terminasi kehamilan. Selama kehamilan, produksi progesteron
plasenta cukup untuk mempertahankan kehamilan. Untuk mengungkap waktu pergeseran
luteal-plasenta, Csapo dkk melakukan eksperimen ablasi korpus luteum. Mereka
menunjukkan bahwa menghilangnya korpus luteum sebelum, tapi tidak setelah, minggu
ke-7 kehamilan biasanya mengakibatkan abortus. Sedangkan setelah minggu ke-9
tampaknya memiliki sedikit atau tidak ada pengaruh pada kehamilan (Gbr. 8-4). Dengan
demikian, suplementasi progesteron diperlukan jika fungsi korpus luteum terganggu
sebelum usia kehamilan 9 sampai 10 minggu kehamilan.

Unit Fetoplasenta Sebagai Organ Endokrin

Janin dan plasenta harus berfungsi bersama-sama secara terpadu untuk mengontrol
pertumbuhan dan perkembangan serta kelahiran janin dari uterus. Perubahan yang terjadi
di lingkungan endokrin maternal berkontribusi dalam aktiitas plasenta dan janin. Estrogen,
androgen, dan progestin terlibat dalam kehamilan sejak sebelum implantasi hingga masa
nifas. Mereka disintesis dan dimetabolisme dalam jalur kompleks yang melibatkan janin,
plasenta, dan ibu.
Ovarium janin tidak aktif dan tidak mengeluarkan estrogen sampai pubertas. Sebaliknya,
sel-sel Leydig testis janin mampu produksi testosteron dalam jumlah besar, sehingga
konsentrasi testosteron pada janin laki-laki dalam trimester pertama sama dengan
konsentrasi pada pria dewasa. Stimulus awal testis adalah hCG. Testosteron janin
diperlukan untuk memicu diferensiasi dan maskulinisasi genitalia eksternal dan internal
laki-laki. Selain itu, konversi lokal testosteron menjadi dihidrotestosteron oleh 5-
reduktase in situ pada jaringan target genital memastikan pematangan akhir struktur
genitalia eksternal laki-laki. Lingkungan maternal dilindungi dari testosteron yang
dihasilkan oleh janin laki-laki karena banyaknya aromatase plasenta, yang dapat
mengkonversi testosteron menjadi estradiol.

PROGESTERON
Selama sebagian besar kehamilan, sumber utama progesteron adalah plasenta; untuk
minggu ke 6 sampai minggu ke 10, namun, sumber progesteron utama adalah korpus
luteum. Progesteron eksogen harus diberikan selama trimester pertama kepada penerima
donor oosit yang tidak memiliki fungsi ovarium.
Progesteron disintesis dalam plasenta terutama dari kolesterol ibu dalam sirkulasi. Pada
akhir kehamilan, produksi progesteron plasenta adalah sekitar 250 mg/hari, dengan tingkat
sirkulasi pada ibu sekitar 130 - 150 ng/mL. Sebagai perbandingan, dalam fase folikular,
produksi progesteron adalah sekitar 2.5 mg/hari; pada fase luteal, sekitar 25 mg/hari.
Sekitar 90% progesteron yang disintesis oleh plasenta memasuki kompartemen maternal.
Sebagian besar progesteron dalam sirkulasi maternal dimetabolisme menjadi pregnanediol
dan diekskresikan dalam urin sebagai glukuronat.
Selama 6 minggu pertama kehamilan, 17-hydroxyprogesterone juga meningkat pada
sirkulasi maternal dengan tingkat yang sebanding dengan progesterone. Setelah usia
kehamilan 6 minggu , tingkat 17-hidroksiprogesteron menurun secara progresif, hingga
tidak terdeteksi pada pertengahan kehamilan, sedangkan tingkat progesteron turun secara
sementara antara usia kehamilan 8-10 minggu dan kemudian meningkat setelahnya.
Penurunan 17-hidroksiprogesteron dan progesteron mencerminkan transisi dari sekresi
progesteron dari korpus luteum ke plasenta. Sekresi 17-hidroksiprogesteron selama
sepertiga terakhir kehamilan sebagian besar terjadi dari unit fetoplasenta.

ESTROGEN
Estrogen utama yang terbentuk pada kehamilan adalah estriol. Estriol tidak disekresi oleh
ovarium wanita hamil, tapi estrogen dalam urin ibu hamil lebih 90% dan diekskresikan
sebagai konjugasi sulfat dan glukuronida. Tingkat serum estriol ibu meningkat menjadi
antara 12 dan 20 ng/mL saat ater, (Gbr. 8-5). Berbeda dengan estradiol dan estron, estriol
memiliki afinitas yang sangat rendah untuk hormon seks binding globulin dan dibersihkan
(clearance) jauh lebih cepat dari sirkulasi. Selama kehamilan, seorang wanita
menghasilkan lebih banyak estrogen dari kadar estrogen yang diproduksi wanita yang
berovulasi selama lebih dari 150 tahun.
Biosintesis estrogen menunjukkan adanya ketergantungan antara komponen janin,
plasenta, dan maternal. Untuk membentuk estrogen, plasenta, yang memiliki kapasitas
aromatizing aktif, menggunakan androgen sirkulasi sebagai prekursor substrat. Prekursor
androgenic utama pembentukan estrogen plasenta adalah dehydroepiandrosterone sulfate
(DHEAS), yang merupakan androgen utama yang dihasilkan oleh korteks adrenal janin.
DHEAS diangkut ke plasenta dan dipecah oleh sulfatase, yang
Jumlahnya berlimpah dalam plasenta, untuk membentuk dehydroepiandrosterone bebas tak
terkonjugasi, yang kemudian diaromatisasi oleh aromatase plasenta menjadi estrone dan
estradiol. Sangat sedikit estrone atau estradiol yang dikonversi menjadi estriol oleh
plasenta. Sekitar 60% dari estradiol-17 dan estron terbentuk dari prekursor androgen
janin, dan sekitar 40% terbentuk dari DHEAS maternal.
Bagian terbesar dari DHEAS janin mengalami 16-hidroksilasi, terutama di hati janin
tetapi juga dalam kelenjar adrenal janin (Gbr. 8-6). DHEAS adrenal janin dalam sirkulasi
diambil oleh sel-sel sinsitiotrofoblas, dimana steroid sulfatase, enzim mikrosomal,
mengubah kembali ke DHEA yang kemudian diaromatisasi menjadi estriol. Estriol
kemudian disekresikan ke sirkulasi ibu dan terkonjugasi dalam hati ibu untuk membentuk
estriol sulfat, estriol glucosiduronate, dan konjugat campuran, yang diekskresikan dalam
urin ibu.
Di masa lalu, pengukuran estriol ibu sering digunakan sebagai indeks fungsi fetoplasenta.
Namun, banyak masalah telah didokumentasikan dalam menafsirkan tingkat estriol yang
rendah, sehingga membatasi penggunaan estriol. Variasi normal konsentrasi estriol dalam
urin pada setiap tahap tertentu kehamilan cukup besar (biasanya, dengan standar deviasi
1). Pengukuran plasma tunggal tidak bermakna karena selalu berfluktuasi dari waktu ke
waktu. Posisi tubuh (misalnya, istirahat tidur, ambulasi) mempengaruhi aliran darah ke
uterus dan ginjal dan oleh karena itu mempengaruhi tingkat estriol. Selain itu, banyak obat-
obatan, termasuk glukokortikoid dan ampisilin, mempengaruhi tingkat estriol.
Estetrol adalah estrogen unik untuk kehamilan. Ini adalah turunan15-hidroksi dari estriol
dan diturunkan secara eksklusif dari prekursor janin. Meskipun pengukuran estetrol di
kehamilan diusulkan sebagai penanda untuk memantau janin yang beresiko mengalami
kematian intrauterine, belum pengukuran estriol belum terbukti lebih baik dari pengukuran
estriol dalam urin. Steroid estrogenik saat ini digunakan dalam pengaturan klinis.
Hidroksilasi pada posisi C2 dari cincin fenolik A dihasilkan dari dalam pembentukan
katekolesterogen (2-hydroxyestrone, 2-hydroxyestradiol, dan 2-hydroxyestriol) dan
merupakan langkah besar dalam metabolisme estrogen. Ekskresi 2-Hydroxyestrone
diekskresikan paling tinggi dalam urin ibu selama kehamilan, dan ditemukan adanya
variasi individu (100 sampai 2500 mg/jam). Rupanya, tingkat 2-hydroxyestrone meningkat
selama trimester pertama dan kedua dan menurun di trimester ketiga. Signifikansi
fisiologis dari katekolesterogen tidak jelas, terutama karena mereka cepat dibersihkan dari
sirkulasi; Namun, mereka memiliki kapasitas untuk mengubah sintesis dan metabolisme
katekolamin selama kehamilan (menghambat inaktivasi katekolamin melalui kompetisi
dengan karboksil-O-metil transferase dan mengurangi sintesis katekolamin melalui inhibisi
tirosin hidroksilase). Katekolesterogen juga berfungsi sebagai antiestrogen, bersaing
dengan reseptor estrogen mereka. Dengan demikian, katekolesterogen dalam jumlah besar,
mungkin memiliki efek yang signifikan pada kehamilan. Sekitar 90% dari estradiol-17
dan estriol yang disekresikan oleh plasenta memasuki kompartemen maternal. Estron
secara istimewa disekresikan ke dalam kompartemen janin. Dua penyakit genetik
menunjukkan bahwa sintesis estrogen plasenta, setidaknya pada tingkat yang tinggi, tidak
benar-benar diperlukan untuk pemeliharaan kehamilan. Kehamilan manusia dapat
mencapai aterm jika janin dan plasenta kekurangan sulfatase. Dalam gangguan ini, gen
dilokalisasi ke lengan pendek distal kromosom X, dan menghasilkan keturunan laki-laki
dengan ichthyosis manifes selama beberapa bulan pertama kehidupan. Kehamilan tetap
mencapai aterm disertai dengan defisiensi aromatase berat janin dan plasenta. Meskipun
pada kedua kasus sintesis estrogen plasenta rendah, kehamilan tetap bertahan, namun
perubahan saluran reproduksi yang biasanya mendahului kelahiran, terutama pematangan
serviks, tidak terjadi, hal ini mengungkapkan peran penting estrogen plasenta dalam
persiapan untuk persalinan dan kelahiran. Selain itu, dalam kasus defisiensi aromatase,
baik janin dan ibu mengalami virilisasi sebagai konsekuensi dari berkurangnya aromatisasi
androgen.
Rendahnya tingkat estrogen juga terjadi setelah kematian janin dan pada kebanyakan
kehamilan anencephaly, di mana sinyal hipotalamus-hipofisis janin berkurang dan tidak
merangsang sintesis androgen adrenal janin. Pada kasus ketiadaan janin, seperti kehamilan
molar dan pseudocyesis, tingkat estrogen juga rendah.

PERAN PROGESTIN SELAMA KEHAMILAN DAN NIFAS

Progesteron tampaknya penting dalam menjaga ketenangan uterus selama kehamilan
dengan aksinya pada otot halus uterus. Progesteron tetap tinggi di kehamilan aterm, dan
progesteron tidak berubah pada awal persalinan, kondisi ini unik pada manusia. Karena
progestin memiliki sifat relaksasi uterus yang kuat, dua uji klinis penting telah meneliti
manfaat pemberian progestin untuk pencegahan persalinan prematur.
Pengujian pertama, yang dilakukan oleh Meis dan rekan pada tahun 2003, menunjukkan
bahwa pemberian 17-hidroksiprogesteron kaproat intramuskular mingguan pada usia
kehamilan 18 hingga 22 minggu secara signifikan mengurangi kelahiran prematur sebelum
37 minggu dibandingkan dengan plasebo pada populasi berisiko tinggi dengan riwayat
persalinan prematur. Sebuah uji coba multisenter kedua menunjukkan bahwa pada wanita
berisiko mengalami kelahiran prematur dengan serviks pendek, pemberian progesteron
vaginal harian pada usia kehamilan 18 hingga 22 minggu efektif dalam menunda kelahiran
prematur dibandingkan dengan plasebo. Mengingat tingginya tingkat progesteron pada
kehamilan, mengapa pemberian progesteron tambahan memodifikasi persalinan prematur
dan risiko yang menyertainya?
Progesteron mengatur kontraksi uterus dengan bertindak melalui dua reseptor progesteron
nuklir (PR) utama subtipe PR-A dan PR-B. PR-A muncul untuk menekan aktivitas
progesteron yang dimediasi oleh PR-B. Pada saat persalinan, ada peningkatan ekspresi PR-
A. Berdasarkan bukti klinis dan temuan ilmia, konsep kerja saat ini adalah bahwa rasio
PR-A ke PR-B dalam jaringan miometrium dapat memprediksi kontraktilitas uterus.
Ketika tingkat PR-B melebihi PR-A, progesteron memicu relaksasi uterus dan ekspresi gen
anti-inflamasi. Ketika tingkat ekspresi PR-A melebihi PR-B (selama persalinan), gen jalur
proinflamasi diaktifkan dan fenotipe kontraktil uterus menjadi merata.
Progesteron juga menghambat produksi prostaglandin uterus, mungkin mempertahankan
ketenangan uterus dan menunda pematangan serviks. Progesteron juga dapat membantu
untuk menjaga kehamilan dengan menghambat proses yang dimediasi T-limfosit yang
memainkan peran penting dalam penolakan jaringan. Konsentrasi progesteron lokal yang
tinggi tampaknya berkontribusi pada status imunologi uterus dalam kehamilan.
Progesteron penting untuk membentuk lendir serviks yang mencegah patogen berpenetrasi
ke uterus.

PLASENTA DAN FAKTOR PERTUMBUHAN

Dari perspektif teleologis, plasenta menguraikan faktor pertumbuhan untuk memungkinkan
pengalihan sumber daya maternal untuk pertumbuhan janin dan diferensiasi selular. Proses
umum yang terjadi adalah regulasi glukosa dan transportasi asam amino, sintesis DNA dan
replikasi sel, dan sintesis protein dan RNA.
Proses ini dapat diatur dalam modus autokrin atau parakrin dalam plasenta. Dengan tidak
adanya sumber daya maternal yang cukup (meskipun mekanisme plasenta cukup),
pertumbuhan janin mengikuti lintasan yang lebih rendah, mengakibatkan pertumbuhan
janin intrauterine terhambat. Kondisi klinis ini telah dikaitkan dengan "fenotipe
hemat/thrifty fenotipe" pada masa dewasa, hipotesis ini pertama kali diusulkan oleh David
JP Barker (hipotesis Barker). Individu dengan fenotipe ini beresiko untuk mengalami
berbagai penyakit kronis, seperti diabetes tipe 2, penyakit pembuluh darah koroner,
hipertensi, dan stroke. Hal ini menunjukkan bahwa perubahan pada orang dewasa dengan
fenotip ini melibatkan (1) sumber daya maternal yang tidak cukup bagi janin dalam rahim,
(2) efek pada mekanisme regulasi kunci faktor pertumbuhan plasenta, dan (3) perubahan
jangka panjang dianggap mewakili variasi epigenetik dalam faktor pertumbuhan plasenta,
sebuah fungsi yang dapat ditransmisikan secara genetik.
Meskipun banyak penelitian telah dilakukan pada sistem mamalia lain dan mungkin tidak
secara langsung berlaku untuk manusia, mungkin ada kesamaan jalur faktor pertumbuhan
untuk memastikan kelanjutan pertumbuhan dan perkembangan janin.
Pada manusia, sebagian besar pengetahuan kita terbatas pada studi deskriptif yang
menunjukkan lokalisasi banyak sistem faktor pertumbuhan. Pemahaman kita tentang peran
fungsional mereka baru dimulai. Tabel 8-2 adalah daftar parsial dari faktor pertumbuhan
yang telah diidentifikasi dalam plasenta. Penjelasan rinci tentang peran masing-masing
faktor tersebut di luar lingkup bab ini. Hanya sistem faktor pertumbuhan utama yang akan
dibahas.

Insulin-Like Growth Factor, Epidermal Growth Factor, dan Transformation Growth

Factor-
Dalam praimplantasi embrio, sistem insulin-like growth factor (IGF) (Gbr. 8-7),
transforming growth factor-, dan EGF telah dipelajari secara ekstensif. Secara umum,
reseptor IGF-2 dan IGF-1 bertanggung jawab untuk regulasi proliferasi sel, sedangkan
diferensiasi sel diatur oleh sistem transforming growth factor- dan EGF-reseptor.
IGF-1 tampaknya menjadi modulator penting pertumbuhan janin. Hal ini biasanya
diproduksi oleh hati sebagai respon hormon pertumbuhan hipofisis (GH). Pada kehamilan,
kadar IGF-1 mungkin sebagian diatur oleh GH plasenta, sebuah varian dari GH hipofisis.
Tingkat IGF-1 plasma tali pusat janin berkorelasi positif dengan berat badan lahir dan
panjang janin. Berdasarkan data dari hewan dan model manusia, tingkat IGF-2 menurun
pada janin dengan pertumbuhan terhambat.
EGF dan transformasi transformation growth factor- dalam plasenta berinteraksi baik
dengan reseptor EGF. Kedua faktor pertumbuhan ditemukan dalam sitotrofoblas dan
syncytiotrofoblas. Dalam sel-sel terakhir, EGF merangsang sekresi hCG dan laktogen
plasenta manusia.
Aktivitas proliferatif yang disebabkan oleh sejumlah faktor pertumbuhan tampak tumpang
tindih. Faktor-faktor ini termasuk IGF, platelet-derived growth factors, EGF, dan faktor
pertumbuhan fibroblastik.

Human Chorionic Somatomammotropin

Human chorionic somatotropin (hCS), yang awalnya bernama human placental lactogen
ketika diisolasi dari plasenta manusia pada tahun 1960, memiliki kesamaan struktural,
biologis, dan imunologi dengan hormon pertumbuhan hipofisis manusia (hGH) dan
prolaktin. hCS saat ini dikenal sebagai polipeptida rantai tunggal (~ 22A kDa) yang
mengandung 191 asam amino dan dua ikatan disulfida. Hormon ini sekitar 96% homolog
dengan GH dan sekitar 67% homolog dengan prolactin. Kelompok gen hCS/hGH telah
dilokalisasi ke lengan panjang kromosom 17 dan terdiri dari lima gen, dua coding untuk
hGH dan tiga untuk hCS. Dua dari tiga gen hCS disajikan memiliki tingkat yang setara
dalam plasenta aterm dan mensintesis protein identik, sementara gen ketiga tampaknya
pseudogene. hCS hanya diproduksi oleh sel-sel sinsitiotrofoblas dan muncul untuk
ditranskripsikan dengan laju konstan selama kehamilan. Akibatnya, kadar serum hCS
berkorelasi sangat baik dengan peningkatan massa dan ukuran plasenta selama kehamilan.
Pada kehamilan aterm, produksi plasenta mendekati 1-4 g/hari dan tingkat serum ibu hCS
antara 5 - 15A pg/mL (Gbr. 8-8), sehingga menjadi produk sekretori plasenta yang paling
melimpah.
Meskipun hCS dihasilkan dalam jumlah besar selama kehamilan, fungsi hCS masih kurang
dipahami. Telah dikemukakan bahwa hCS harus mengerahkan efek metabolik utama pada
ibu untuk memastikan bahwa kebutuhan nutrisi janin terpenuhi, berfungsi sebagai "hormon
pertumbuhan" kehamilan. Selama kehamilan, kadar glukosa plasma ibu menurun, asam
lemak bebas plasma meningkat, dan sekresi insulin meningkat dengan resistensi terhadap
insulin endogen sebagai konsekuensi dari efek GH-like dan kontra-insulin dari hCS (Gbr.
8-9). Pengambilan glukosa perifer pada ibu terhambat tetapi glukosa melintasi plasenta
secara bebas. Asam amino yang aktif diangkut ke janin melawan gradien konsentrasi, dan
jalur transplasental asam lemak bebas lambat. Akibatnya, ketika ibu dalam keadaan puasa
atau kelaparan, glukosa disediakan sebagian besar untuk janin dan asam lemak bebas
digunakan secara oleh ibu. Plasenta impermeabelterhadap insulin dan hormon protein
lainnya.
Diluar pengamatan ini, mengaturan hCS belum banyak dipahami. Faktor-faktor yang
mengatur sekresi GH hipofisis sebagian besar tidak efektif dalam mengubah konsentrasi
hCS. Selain itu, meskipun struktur GH dan prolaktin homolog, hCS memiliki sangat
sedikit aktivitas memicu pertumbuhan dan laktogenik pada manusia. Selain itu, kehamilan
normal yang menghasilkan bayi sehat telah dilaporkan pada individu dengan produksi hCs
sangat rendah atau tidak ada.
Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa hCS tidak begitu penting untuk kehamilan
tetapi dapat berfungsi sebagai redundansi evolusi dan sistem cadangan untuk hipofisis GH
dan prolaktin. Apakah kehamilan dengan penurunan produksi hCS akan memberikan hasil
yang lebih baik dalam kondisi kekurangan gizi, masih belum diketahui.

Human Placental Growth Hormone

Dua bentuk GH plasenta manusia adalah bentuk 22-kDa dan bentuk glikosilasi 25-kDa.
Keduanya dikodekan oleh gen hGH-V dalam cluster gen hCS/hGH pada kromosom. hCG
hipofisis dikodekan oleh gen hGH-N pada kelompok gen yang sama.
Selama trimester pertama, hipofisis GH dapat diukur dalam serum ibu dan disekresi secara
pulsatif. Tingkat GH plasenta mulai naik setelah tingkat GH hipofisis mengalami
penurunan; GH plasenta manusia disekresi dalam waktu yang relatif konstan (berbeda
dengan pulsatif). Tampaknya GH plasenta manusia merangsang produksi IGF-1, yang
pada gilirannya menekan sekresi hipofisis GH di paruh kedua kehamilan.

Perubahan Metabolik Endokrin Selama Kehamilan

Kehamilan disertai dengan serangkaian perubahan metabolik, termasuk hiperinsulinemia,
resistensi insulin, hipoglikemia relatif puasa, peningkatan plasma lipid dalam sirkulasi, dan
hypoaminoacidemia. Semua perubahan ini tampaknya dimaksudkan untuk memastikan
pasokan metabolisme bahan bakar untuk pertumbuhan janin tidak terganggu, dan mereka
diarahkan oleh hormon yang dielaborasikan dalam unit fetoplasenta.
Resistensi insulin yang berhubungan dengan kehamilan disertai dengan hiperplasia sel islet
ibu (Gbr. 8-10). Mekanisme yang bertanggung jawab untuk meningkatkan resistensi
insulin dalam kehamilan tidak sepenuhnya jelas. Tampaknya hCS dan GH plasenta
manusia khususnya mengurangi reseptor insulin dan transportasi glukosa pada jaringan
yang sensitif terhadap insulin pada ibu (Gbr. 8-11). Tidak ada bukti bahwa glukagon
memiliki peran signifikan sebagai faktor diabetogenic. Pesatnya metabolisme glukosa
normal setelah melahirkan pada wanita dengan diabetes gestational telah dianggap sebagai
bukti terbaik yang menunjukkan bahwa hormon fetoplasenta sebagian besar diabetogenik
pada ibu.
Total lipid plasma meningkat secara signifikan dan progresif setelah usia kehamilan 24
minggu, peningkatan trigliserida, kolesterol, dan asam lemak bebas terlihat paling jelas
(Tabel 8-3). Pre-lipoprotein, low-density lipoprotein, yang biasanya merupakan
persentase yang sangat kecil dari total lipoprotein, meningkat pada kehamilan. Kadar high-
density lipoprotein kolesterol meningkat pada di kehamilan, sedangkan kadar low-density
lipoprotein meningkat diakhir kehamilan.
Kadar trigliserida plasma meningkat sebagai respons terhadap beban glukosa oral pada
akhir kehamilan. Karena plasenta kurang permeabel terhadap lemak tetapi mudah ditembus
oleh glukosa dan asam amino, mekanisme ini membantu memastikan pasokan glukosa
yang cukup untuk janin. Puasa berkepanjangan pada kehamilan disertai dengan
hipoglikemia, hypoinsulinism, dan hyperketonemia yang berlebihan. Glukoneogenesis,
tidak meningkat, seperti yang diharapkan. Jadi, meskipun tuntutan janin selama ibu
berpuasa dipenuhi sebagian oleh akselerasi pemecahan otot, hal ini mengorbankan ibu,
dimana mekanisme homeostasis ini memiliki cukup glukoneogenesis untuk mencegah
hipoglikemia ibu. Tidak jelas apakah katabolisme otot yang normal tidak bisa mengikuti
hilangnya glukosa dan asam amino ke janin selama puasa atau apakah ada pembatasan
tambahan pada kerusakan otot selama kehamilan.
Meskipun kortisol adalah hormon diabetogenik kuat, inhibisi pengambilan glukosa perifer
dan sekresi insulin, dan kadar serum kortisol bebas jelas meningkat pada akhir kehamilan,
tidak jelas seberapa besar peran kortisol dalam sifat diabetogenik kehamilan. Peningkatan
konsentrasi estrogen dan progesteron dalam sirkulasi pada kehamilan mungkin juga
penting dalam perubahan homeostasis glukosa-insulin selama kehamilan.

INHIBIN RELATED PROTEIN

Plasenta manusia memiliki kapasitas untuk mensintesis inhibin, aktivin, dan follistatin.
Inhibin merupakan protein dimer yang terdiri dari subunit (18 kDa) dan subunit (14
kDa), awalnya terbukti memiliki efek penghambatan pada pelepasan follicle stimulating
hormone hypofisis. Dua subunit yang ditandai sebagai A dan B. Masing-masing
subunit berbeda sehingga dapat menimbulkan dua inhibins yang berbeda (inhibin A, A,
dan inhibin B, B). Aktivin terkait erat dengan protein dan ditemukan segera setelah
inhibin, diberi nama berdasarkanpelepasan follicle stimulating hormone hipofisis.
Aktivin terdiri dari dua subunit . Tiga kemungkinan konfigurasi aktivin telah
diidentifikasi AA, AB, dan BB. Follistatin adalah glikoprotein rantai tunggal yang
dapat menghambat pelepasan follicle-stimulating hormone hipofisis melalui pengikatan
aktivin. Selain trofoblas manusia, desidua maternal, amnion, chorion dan telah terbukti
mengekspresikan mRNA dan protein yang immunoreactif terhadap inhibin, aktivin, dan
follistatin.
Tingginya kadar protein inhibin-like telah dilaporkan pada pasien dengan sindrom Down
dan pasien dengan mola; tingkat yang lebih rendah diamati pada wanita dengan kehamilan
abnormal, seperti kehamilan ektopik, dan kehamilan yang berakhir dengan abortus.
Tingkat aktivin yang tinggi telah diamati pada kehamilan dengan komplikasi preeklamsia,
diabetes, dan persalinan prematur.
Pada titik ini, tidak ada model in vivo yang digunakan untuk mempelajari peran fungsional
inhibin related protein pada sekresi hormon plasenta, sehingga peran biologis dari sistem
ini didasarkan dari kultur sel in vitro. Dalam kultur sel plasenta, aktivin tampaknya
meningkatkan pelepasan hCG dan progesteron, sedangkan inhibin menurunkan tingkat
hCG dan progesteron. Follistatin telah dilaporkan untuk membalikkan pelepasan hCG dan
progesterone yang dipicu aktivin. Peristiwa tampaknya paralel dengan yang terjadi pada
kelenjar pituitari, di mana aktivin meningkatkan pelepasan follicle-stimulating hormone,
sedangkan follistatin dan inhibin melawan efek ini.
CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE DAN CORTICOTROPIN-
RELEASING HORMON-BINDING PROTEIN SYSTEM
Plasenta, korion, amnion, dan desidua semua mampu mensintesis corticotropin-releasing
hormone (CRH). Peptida asam amino ini pertama kali diisolasi dari hipotalamus dan
bertanggung jawab untuk menstimulasi hormon adrenokortikotropik dan
proopiomelanocortin peptida dari hipofisis. CRH terdeteksi pada usia kehamilan 7 sampai
8 minggu, dan kadar plasma CRH ibu meningkat secara progresif di akhir kehamilan. CRH
ibu meningkat secara signifikan saat persalinan, mencapai puncak pada saat persalinan;
tingkatnya tetap stabil ketika persalinan tidak terjadi atau seksio cesarean. Dalam plasenta
aterm, CRH telah dilokalisasi di sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas. Penambahan CRH ke
sel plasenta atau amnion manusia merangsang pelepasan prostaglandin E dan
prostaglandin F2, menunjukkan bahwa secara lokal penguraian CRH memainkan peran
prnting dalam inisiasi kontraktilitas miometrium dan persalinan.
CRH-binding protein juga telah diidentifikasi dalam plasenta dan tampaknya diproduksi
oleh sinsitiotrofoblas, desidua, dan membran janin. Fungsi protein ini secara konseptual
sebagai reseptor CRH dalam sirkulasi, mengurangi aktivitas biologis CRH, dan dengan
demikian dapat memodulator aktivitas CRH lokal.

OKSITOSIN
Oksitosin, sebuah nonapeptida yang dihasilkan oleh inti hipotalamus supraoptik dan
paraventrikular, hormone ini juga terlokalisasi pada sinsitiotrofoblas. Dalam kultur sel
plasenta, peningkatan konsentrasi estradiol berhubungan dengan peningkatan tingkat
oksitosin mRNA. Tingkat oksitosin immunoreaktif meningkat selama kehamilan dan
parallel dengan meningkatnya volume darah ibu. Kadar oksitosin plasenta diperkirakan
lima kali lipat lebih besar daripada kadar oksitosin di lobus hipofisis posterior,
menunjukkan bahwa plasenta mungkin merupakan sumber utama oksitosin selama
kehamilan.
Peran oksitosin ibu dalam kehamilan dan inisiasi persalinan masih belum jelas. Tingkat
sirkulasi oksitosin rendah selama kehamilan dan meningkat tajam hanya selama tahap kala
II persalinan. Reseptor oksitosin ditemukan dalam miometrium dan meningkat secara
dramatis hanya sesaat sebelum timbulnya persalinan. Sensitivitas miometrium, menjadi
perubahan yang lebih dramatis dalam persiapan persalinan daripada tingkat sirkulasi
hormon.
Oksitosin juga dapat merangsang produksi prostaglandin oleh desidua. Data studi manusia
tidak mendukung peran utama oksitosin dalam memicu timbulnya persalinan dan
menyiratkan bahwa mungkin bukan inisiator kunci kelahiran manusia.

RELAXIN
Relaxin, hormon peptida sekitar 6 KDA, masuk dalam famili insulin. Hormon ini terdiri
dari dua rantai disulfida-linked, A dan B (lihat Gambar. 8-7). Relaxin diproduksi di
sejumlah situs, termasuk korpus luteum dalam kehamilan dan pada wanita tidak hamil di
desidua, plasenta, prostat, dan atrium jantung.
Relaxin pertama kali ditemukan dalam serum ibu hamil dalam rentang waktu yang sama
dengan hCG. Tingkatnya selama kehamilan sekitar 1 ng/mL. Konsentrasi relaxin tertinggi
selama trimester pertama dan mencapai puncak pada sekitar 1.2 ng/mL antara usia
kehamilan 8 dan 12 minggu dan kemudian secara bertahap turun menjadi 1 ng/mL Selama
sisa kehamilan. Tidak ada bukti adanya ritme sirkadian, dan tidak ada perubahan signifikan
selama persalinan.
Bukti yang ada menunjukkan bahwa semua relaxin yang beredar di sirkulasi ibu selama
kehamilan berasal dari luteal. Konsentrasi relaxin paling tinggi pada draining darah corpus
luteum.
Dengan profil imunohistokimia, relaxin dapat dideteksi hanya dalam korpus luteum
ovarium. Luteectomy pada saat aterm menyebabkan penurunan cepat relaxin dalam
sirkulasi dengan waktu paruh kurang dari 1 jam. Jika tidak dilakukan luteectomy, tingkat
relaxin turun hingga tidak terdeteksi dalam 3 hari pertama setelah melahirkan, konsisten
dengan kerangka waktu luteolysis postpartum. Mungkin yang paling meyakinkan adalah
pengamatan bahwa relaxin tidak terdeteksi di serum ibu hamil dengan IVF dan donasi telur
yang tidak memiliki corpora lutea.
Relaxin tampaknya memiliki berbagai aktivitas biologis, termasuk renovasi kolagen dan
pelunakan resultan serviks dan saluran reproduksi yang lebih rendah, dan penghambatan
kontraktilitas uterus. Namun, relaxin dalam sirkulasi tampaknya tidak diperlukan untuk
pemeliharaan kehamilan atau persalinan normal pada wanita. Wanita hamil yang
mendapatkan donasi telur menjalani persalinan spontan aterm dan mampu melahirkan
pervaginam. Hal ini mungkin terjadi karena plasenta dan desidua dapat memberikan
relaxin yang cukup untuk proses kelahiran yang normal dalam situasi seperti itu.
Dua kondisi yang berhubungan dengan peningkatan tingkat relaxin dalam sirkulasi adalah
kehamilan kembar multipel dan stimulasi ovarium dengan penggunaan agen perangsang
ovulasi. Konsentrasi relaxin lebih tinggi pada pasien yang hamil dari IVF dan menerima
pengobatan gonadotropin eksogen dibandingkan subyek kontrol. Dalam kedua situasi, ada
beberapa situs ovulasi dengan beberapa corpora lutea, dan kehamilan ganda masing-
masing memproduksi peningkatan tambahan konsentrasi serum relaxin.
Kehamilan ganda berhubungan dengan risiko kelahiran prematur lebih tinggi, satu
kelompok menyatakan bahwa hyperrelaxinemia di trimester pertama dapat memprediksi
risiko persalinan premature. Pengamatan ini, berpotensi penting dan membutuhkan
penyelidikan lebih lanjut.

PROLAKTIN KEHAMILAN
Selama trimester pertama kehamilan, tingkat serum prolaktin ibu meningkat secara
progresif hingga mencapai 125-180A ng/mL (Gbr. 8-12). Peningkatan dramatis kadar
prolaktin hingga 10 kali lipat ini diyakini merupakan cerminan dari peningkatan ukuran
lactotropes hipofisis yang distimulasi estrogen, berkontribusi pada pembesaran volume
hipofisis dua sampai tiga kali lipat. Meskipun peningkatan konsentrasi prolaktin cukup
besar selama kehamilan, peningkatan kadar prolaktin saat tidur tetap bertahan. Pada
persalinan, tingkat prolaktin yang lebih tinggi bertanggung jawab untuk menyiapkan
jaringan payudara untuk laktasi.
Setelah melahirkan, kadar prolaktin tetap tinggi, sekitar 200-250 ng/mL dan turun secara
bertahap menuju kisaran normal (<25 ng/mL) selama interval 3 sampai 4 minggu pada
wanita tidak menyusui. Pada wanita yang sedang menyusui, kadar prolaktin tetap tinggi
dan meningkat dengan setiap episode. Kondisi hiperprolaktinemik konstan ini mungkin
ikut berperan dalam menunda pengembalian fungsi ovulasi pada wanita menyusui.
Desidua adalah sumber prolaktin utama cairan ketuban. Sel-sel desidua mampu mensekresi
prolaktin setelah hari ke 23 dari siklus menstruasi. Prolaktin desidua secara imunologis
identik dengan prolaktin 23-kDa yang dihasilkan oleh kelenjar hipofisis, dan DNA
komplementer dari desidua muncul hampir identik dengan hipofisis prolactin. Berbeda
dengan kelenjar hipofisis, prolaktin desidua tidak diatur oleh dopamin atau thyrotropin-
releasing hormone. Sintesis prolaktin desidua digabungkan dengan progesteron
menginduksi desidualisasi. Sekali sel dirangsang untuk desidualisasi, produksi prolaktin
terus berlanjut bahkan tanpa adanya progesteron. Karena kadar prolaktin yang abnormal
dalam cairan ketuban telah ditemukan pada kehamilan dengan komplikasi polihidramnion
atau oligohidramnion, diyakini bahwa peran biologis yang diproduksi prolaktin secara
lokal adalah untuk mengatur zat terlarut dan transportasi air di kompartemen amnion.

PROSTAGLANDIN
Meskipun konsentrasi prekursor prostaglandin tinggi di kompartemen endometrium selama
kehamilan, ada penurunan tajam produksi prostaglandin oleh desidua endometrium.
Tingkat-siklooksigenase 1, enzim yang mengekspresikan siklooksigenase, turun secara
drastis selama fase mid-luteal dari siklus menstruasi pada saat implantasi. Di bawah
pengaruh progesteron, desidua endometrium menghasilkan komponen sekretori, inhibitor
prostaglandin endogen. Pemberian prostaglandin eksogen mampu menginduksi aborsi atau
persalinan di semua spesies, termasuk manusia. Secara bersama-sama, pengamatan ini
menunjukkan beberapa mekanisme yang menghambat produksi prostaglandin selama
kehamilan. Progesteron mungkin salah satu faktor yang menekan sintesis prostaglandin.