NEURO CIENCIA

La influencia
del intestino
en el cerebro
PETER ANDREY SMITH

ISTOCK / YAZOLINOGIRL

MENTE Y CEREBRO 72 N.O 78 - 2016

MICROBITICA Diversos estudios en ratones revelan que los microbios
intestinales influyen en el desarrollo del cerebro. Aunque se contina
investigando en esta direccin, muchos cientficos se muestran
escepticos ante los resultados y su posible aplicacin en los humanos
P
ronto se cumplir un ao desde que Rebec-
ca Knickmeyer, de la Escuela de Medicina
de la Universidad de Carolina del Norte en
Chapel Hill, se reuni con los participantes
de su ltimo estudio. Esta neurocientfica
especializada en el desarrollo cerebral in-
vestiga el modo en que 30 recin nacidos acaban convir-
tindose en nios de un ao que gatean curiosos en todas
direcciones. Para ello se valdr de una serie de pruebas
conductuales y de temperamento. Una de ellas consiste
en lo siguiente: la madre del beb desaparece de la habi-
tacin del laboratorio y, al cabo de un rato, vuelve acom-
paada de un desconocido. En otro experimento se usan
ms elementos extraos, entre estos, mscaras de Halloween.
En una fase final del estudio, el beb duerme plcidamen-
te la siesta mientras una ruidosa mquina de resonancia
magntica explora su cerebro. El escaneo solo resulta
efectivo si los participantes permanecen quietos durante
la sesin.
Adems de la actividad cerebral de los jvenes probandos,
a Knickmeyer le interesa su microbioma fecal. Analiza el
conjunto de bacterias, virus y otros microbios que habitan
en los intestinos de los nios. El proyecto, al que se refieren
cariosamente como estudio de la caca, forma parte de
los esfuerzos, todava tmidos pero en aumento, por des-
cubrir si los microbios que colonizan el intestino durante
la infancia pueden alterar el desarrollo cerebral.
Un creciente nmero de investigaciones apuntan en
esa direccin. En su mayora se han llevado a cabo con
animales criados en un entorno estril, sin grmenes.
Segn sus resultados, los microbios intestinales influyen
en la conducta y pueden modificar las caractersticas
fisiolgicas y neuroqumicas del cerebro. No obstante, los
datos en humanos resultan todava limitados. Aunque
los investigadores han establecido relaciones entre la
patologa intestinal y algunos trastornos neuropsiqui-
tricos, entre ellos la ansiedad, la depresin, el autismo, la
esquizofrenia y las enfermedades neurodegenerativas,
hasta ahora no se trata ms que de simples relaciones.
En general, la causalidad en los estudios del micro-
bioma es un problema sustancial, lamenta Rob Knight,
MENTE Y CEREBRO
microbilogo de la Universidad de California en San
Diego. Resulta muy difcil determinar si las diferencias
microbianas que se observan asociadas a las enfermeda-
des son una causa o una consecuencia, subraya. Todava
quedan muchas cuestiones por resolver. Si bien se estn
empezando a conocer los mecanismos por los que las
bacterias intestinales interactan con el cerebro, se des-
conoce la importancia que estos procesos ejercen para la
salud y el desarrollo humanos.
Con todo, este desconocimiento no ha impedido que
algunas empresas de la industria de suplementos alimen-
tarios aseguren que los probiticos (bacterias que, en
teora, poseen efectos digestivos beneficiosos) propician
el bienestar emocional. Las compaas farmacuticas,
interesadas en descubrir nuevas pistas para el tratamiento
de trastornos neurolgicos invierten cada vez ms en
investigaciones relacionadas con los microbios intesti-
nales y las molculas que producen.
En sntesis:
Del estmago al cerebro
1
El conjunto de microorganismos que habitan en
nuestro intestino, el microbioma, tambin influye en
el desarrollo cerebral. Al parecer, el microbioma
podra desempear un papel en las enfermedades
psquicas y neurodegenerativas.
2
Investigaciones en ratones que han crecido sin
grmenes, demuestran que las bacterias intestinales
modifican la conducta y la estabilidad en la barrera
hematoenceflica; tambin podran intervenir en la
esclerosis mltiple.
3
Todava se desconcen los mecanismos por los que
el intestino y el cerebro se influyen mutuamente.
Las hormonas, las inmunoprotenas y los metaboli-
tos de los microorganismos podran estar involucrados.
73 N.O 78 - 2016
 Tanto los cientficos como las entidades de financia-
miento buscan saber ms sobre el tema. En los dos ltimos
aos, el estadounidense Instituto Nacional de la Salud
Mental (NIMH, por sus siglas en ingls) en Bethesda ha
destinado hasta un milln de dlares para sufragar siete
estudios piloto que exploran el denominado eje micro-
bioma-intestino-cerebro (el estudio de Knickmeyer
forma parte del proyecto). En 2015, la Oficina de Inves-
tigacin Naval, con sede en Arlington, acord invertir
14,5 millones de dlares durante los prximos seis o
siete aos en trabajos que esclarezcan la influencia que
el intestino ejerce en la funcin cognitiva y la respuesta
al estrs. Asimismo, la Unin Europea ha financiado con
9 millones de euros un programa quinquenal denomina-
do MyNewGut, entre cuyos objetivos se encuentra estu-
diar comportamientos alimentarios que favorezcan la
salud y las funciones del cerebro.
Los ltimos esfuerzos en este campo intentan ir ms
all de las observaciones y correlaciones bsicas, pero los
resultados preliminares apuntan a respuestas complejas.
Se est descubriendo un vasto y variado sistema por el
que los microbios intestinales actan en el cerebro a
travs de las hormonas, las molculas del sistema inmu-
nitario y los metabolitos que producen. Lo ms proba-
ble es que ahora mismo existan ms especulaciones que
datos consistentes. Quedan muchos interrogantes abier-
tos sobre los mtodos de referencia que se deberan
aplicar. Nos encontramos en una fase muy incipiente,
afirma Knickmeyer.
Reacciones intestinales
Hasta hace poco se pensaba que los microbios apenas
interactuaban con el cerebro, excepto cuando los pat-
genos cruzaban la barrera hematoenceflica, es decir, la
fortaleza celular que protege al encfalo frente a infec-
ciones e inflamaciones [vase Barrera hematoenceflica,
por Grit Vollmer; Mente y Cerebro n. o 21, 2006].
Cuando los microbios logran atravesarla, sus efectos
pueden resultar intensos. El virus de la rabia, por ejemplo,
provoca agresividad, nerviosismo e incluso hidrofobia.
Sin embargo, durante dcadas se desconoca gran parte
del conjunto natural de microbios del organismo. Casi
nadie se planteaba que estos pudiesen tener un impacto
neurobiolgico, idea que est cambiando poco a poco.
Los estudios sobre brotes comunitarios de enferme-
dades han desempeado un papel importante en la in-
vestigacin de estas posibles conexiones. En 2000, una
inundacin en el pueblo canadiense de Walkerton pro-
voc que el agua potable se contaminara de patgenos
como Escherichia coli y Campylobacter jejuni. Alrededor
de 2300 personas sufrieron infecciones gastrointestinales
graves; muchas de ellas contrajeron, como consecuencia,
un sndrome del intestino irritable (SII) crnico.
En un estudio longitudinal de los residentes de Walker-
ton dirigido por Stephen Collins, gastroenterlogo de la
Universidad McMaster, se observ a lo largo de ocho
MENTE Y CEREBRO
aos de seguimiento que los problemas psicolgicos
(depresin y ansiedad) parecan constituir un factor de
riesgo en el SII persistente. Premysl Bercik, gastroente-
rlogo de la misma universidad, indica que esta interac-
cin suscit preguntas inquietantes: podran las infla-
maciones duraderas o un microbioma alterado a causa
de una infeccin desencadenar sntomas psiquitricos?
El grupo de la Universidad McMaster indag la res-
puesta en ratones. En 2011, el equipo trasplant microbioma
intestinal entre distintas cepas de roedores. Comprob
que los rasgos conductuales especficos de una cepa se
transmitan junto con el microbioma. Bercik explica que
los animales tmidos exhiban un comportamiento ms
exploratorio cuando portaban el microbioma de cong-
neres aventureros. Resulta sorprendente. El microbioma
influye en el fenotipo conductual del husped, seala
Bercik. Otros estudios todava por publicar revelan que
el trasplante de bacterias fecales de personas con SII y
ansiedad a ratones provoca un comportamiento ansioso
en los mridos, fenmeno que no sucede con las bacterias
de humanos sanos.
Con todo, estos resultados pueden tomarse con escep-
ticismo. Como indica Knight, a medida que se ha de-
sarrollado este campo, los microbilogos han aprendido
de los cientficos conductuales que la forma de tratar y
enjaular a los animales puede afectar aspectos como la
jerarqua social, el estrs e incluso el microbioma.
Por otro lado, dichos experimentos y otros similares
parten de un modelo poco natural: los ratones gnotobi-
ticos, es decir, libres de grmenes. Estos animales nacen
por cesrea con el objetivo de evitar que adquieran los
microbios presentes en los canales del parto de sus res-
pectivas madres. Tambin se cran en aisladores estriles,
donde reciben comida esterilizada y respiran aire filtrado.
En pocas palabras, crecen sin entrar en contacto con
muchos de los microbios con los que su especie ha evo-
lucionado durante siglos.
En 2011, el inmunlogo Sven Pettersson y la neuro-
cientfica Rochellys Diaz Heijtz, del Instituto Karolinska,
descubrieron que los ratones libres de grmenes mostra-
ban un comportamiento menos ansioso que los ejempla-
res con un microbioma intestinal natural. Cabe recordar
que, desde un punto de vista evolutivo, cierto grado de
ansiedad resulta una ventaja, sobre todo para un mam-
fero de pequeo tamao y con muchos depredadores.
Cuando el equipo examin el cerebro de los animales
detect que el cuerpo estriado de los individuos que se
E L AU TO R
Peter Andrey Smith es periodista cientfico.
74 N.O 78 - 2016
 NEURO CIENCIA / MICROBITICA

Eje intestino-cerebro
An no se conocen con certeza los mecanismos de comunicacin entre los microbios
y el cerebro, pero los cientficos investigan varias posibilidades.

1. Serotonina perifrica
Las clulas intestinales pro-
ducen grandes cantidades
del neurotransmisor seroto-
nina, fenmeno que puede
influir en la sealizacin ce- 2. Citocinas
1. Serotonina
rebral.

2. Sistema inmunitario
El microbioma intestinal es- 3. Metabolitos
timula la produccin de ci-
tocinas por parte de las clu-
las inmunitarias. Este
proceso puede tener un po-
sible impacto neurofisiol-
gico.

3. Molculas bacterianas
Los microbios producen me-
tabolitos, como el butirato,
que pueden alterar la activi-

YOUSUN KOH
dad de las clulas en la Microbios intestinales,
bacterias y virus
barrera hematoenceflica.

haban criado en un entorno sin grmenes presentaba
una cifra ms elevada de sustancias neuroqumicas aso-
ciadas con la ansiedad, incluido el neurotransmisor se-
rotonina. El estudio tambin revel que, tras introducir
los ratones adultos libres de grmenes en ambientes
normales no esterilizados no se normalizaba su compor-
tamiento. En cambio, su descendencia exhiba cierto
retorno al comportamiento habitual. Ello sugiere que
existe un perodo crtico durante el cual los microbios
ejercen un mayor efecto en el desarrollo cerebral.
Aunque el nmero creciente de pruebas despert el
inters de muchos neurocientficos, los resultados pro-
cedan en su mayora de campos ajenos a la neurociencia.
Los grupos que estudian este tema estn integrados
sobre todo por gastroenterlogos y cuentan con la cola-
boracin de algunos expertos en psicologa. Por tanto,
los hallazgos muestran cambios perifricos y conductua-
les, ms que alteraciones del sistema nervioso central,
seala Melanie Gareau, fisiloga de la Universidad de
California en Davis.
Sin embargo, el trabajo de Pettersson y Diaz Heijz
impuls este tipo de estudios, pues sugera que los inves-
tigadores podan traspasar la fenomenologa observacio-
nal y centrarse en los mecanismos que afectan el cerebro.
Nancy Desmond, responsable de programas encargada
de la revisin de las subvenciones del NIMH, afirma que
el instituto se interes por el artculo poco despus de su
publicacin. En 2013, el NIMH form una seccin de
estudios dedicada a investigaciones neurocientficas con
el objetivo de descubrir mecanismos funcionales y de-
sarrollar medicamentos o tratamientos no invasivos para
los trastornos psicolgicos.
Judith Eisen, de la Universidad de Oregn, consigui
financiacin para estudiar el pez cebra libre de grmenes.
Los embriones transparentes de esta especie permiten
observar con facilidad el cerebro en desarrollo. Por
supuesto, las condiciones de esterilidad son muy poco
naturales, pero nos dan la oportunidad de descubrir las
funciones microbianas esenciales para el desarrollo de
cualquier rgano o clula, indica Eisen.
Impacto en los neurotransmisores
Tambin se han hallado vas por las que las bacterias
intestinales transportan seales al cerebro. Pettersson,
junto con otros cientficos, descubri que, en los ratones
adultos, los metabolitos microbianos influyen en las ca-
ractersticas fisiolgicas bsicas de la barrera hematoen-
ceflica. Los microbios intestinales descomponen los

MENTE Y CEREBRO 75 N.O 78 - 2016

carbohidratos complejos, con lo que se producen cidos
grasos de cadena corta y una serie de efectos: el cido
butrico fortifica la barrera hematoenceflica al estrechar
las conexiones entre las clulas.
En estudios recientes se ha demostrado asimismo que
los microbios intestinales provocan un impacto directo
en los niveles de los neurotransmisores, lo cual supone
una forma de comunicacin con las neuronas. La bilo-
ga Elaine Hsiao, en la actualidad en la Universidad de
California en Los ngeles, public en 2015 un estudio en
el que examinaba el modo en que ciertos metabolitos de
microbios intestinales fomentan la produccin de sero-
tonina en las clulas que revisten el colon. Se trata de un
descubrimiento interesante, si se tiene en cuenta que la
accin de algunos antidepresivos se basa en incrementar
la cantidad de serotonina disponible en el cerebro. El
intestino de los ratones produce alrededor del 60 por
ciento de la serotonina perifrica; en las personas, ese
porcentaje alcanza incluso el 90 por ciento.
Al igual que el grupo de Karolinska, Hsiao detect que
los ratones gnotobiticos presentaban una concentracin
de serotonina en la sangre ms reducida. Tambin de-
mostr que estos niveles podan restablecerse si se intro-
duca en sus respectivos intestinos bacterias que forman
esporas (dominadas por el gnero Clostridium, que de-
grada los cidos grasos de cadena corta). En cambio, si
se administraban antibiticos a los ratones con microbioma
intestinal natural, la produccin de serotonina descenda.
Al menos, con estas manipulaciones queda bastante
claro que existe una relacin de causa-efecto, comenta
Hsiao.
Con todo, no se sabe con certeza si esta alteracin de
los niveles de serotonina en el intestino provoca una
ISTOCK / 1JOE
En el nacimiento natural, los microbios que proceden
del canal del parto de la madre pueblan el cuerpo del
recin nacido de manera distinta que en el caso de un
nacimiento por cesrea.
MENTE Y CEREBRO
EN BREVE:EL MICROBIOMA
Se calcula que en cada persona viven entre 40 y
100 billones de microbios, entre ellos bacterias,
virus y hongos. La mayora se encuentran en el
aparato digestivo, pero existen otros en la piel,
los pliegues cutneos y las mucosas. Al conjunto
de genes de estos microorganismos se denomi-
na microbioma. Todos los organismos juntos
reciben el nombre de microbiota. Cada cuerpo
aloja tantos microbios como clulas.
cadena de procesos moleculares que a su vez afectan a la
actividad cerebral. Tampoco se ha comprobado si este
fenmeno sucede tambin en la especie humana. Es
necesario replicar los hallazgos previos y adaptarlos a las
condiciones humanas para que puedan formar parte de
los libros de texto, advierte Hsiao.
Para John Cryan, neurocientfico del Colegio Univer-
sitario de Cork, no cabe duda de que as suceder. Su
laboratorio ha demostrado que los ratones libres de
grmenes poseen ms neuronas que los sanos en una
regin cerebral especfica cuando llegan a la edad adulta.
Cryan ha promovido la idea del eje intestino-cerebro
entre neurocientficos, investigadores de medicamentos
y el pblico general. Si nos fijamos en los estudios neu-
rolgicos cuantitativos que han surgido en este ltimo
ao [2015], todos los procesos fundamentales en los que
se estn centrando los neurocientficos se hallan contro-
lados por microbios, segn se desprende de los descu-
brimientos actuales, explica refirindose a la investiga-
cin sobre la regulacin de la barrera hematoenceflica,
la neurognesis en ratones y la activacin de la microgla
(clulas semejantes a las inmunitarias que se encuentran
en el cerebro y en la mdula espinal).
En la reunin de la Sociedad para la Neurociencia de
2015 en Chicago, Cryan y los otros investigadores presen-
taron su estudio, segn el cual los microbios intestinales
pueden influir en la mielinizacin (formacin de una
vaina que asla las fibras nerviosas), al menos en una
regin especfica del cerebro. Otros trabajos en ratones
gnotobiticos revelan que estos animales se encuentran
protegidos frente a una enfermedad inducida experimen-
talmente parecida a la esclerosis mltiple y que provoca
la desmielinizacin de las fibras nerviosas. Existe al
menos una compaa, la estadounidense Symbiotix Bio-
therapies, que ya investiga si un metabolito producido
por ciertos tipos de bacterias intestinales podra usarse
en un futuro para detener los daos que produce la es-
clerosis mltiple en los humanos.
Mtodos teraputicos, el siguiente paso
Tracy Bale, de la Universidad de Pensilvania, sospecha
que pronto se pondrn en prctica algunas intervencio-
76 N.O 78 - 2016
 NEURO CIENCIA / MICROBITICA
nes sencillas en los humanos. Bale supo del trabajo de
Cryan a travs del programa Radiolab, que escuch por
la radio har algo ms de tres aos. Por aquel entonces,
su investigacin se centraba en la placenta, aunque ya se
preguntaba cmo podran encajar los microbios en un
modelo sobre cmo el estrs materno influye en los hijos.
En un estudio publicado el ao pasado, la investigado-
ra someti a hembras de ratn gestantes a estmulos es-
tresantes. Observ que en las vaginas de los animales se
reducan los niveles de lactobacilos, la principal fuente de
microbios que colonizan los intestinos de la descendencia.
Estas alteraciones microbianas se transmitieron a las cras
nacidas por va vaginal. Tambin constat que el micro-
bioma poda afectar el desarrollo neuronal, sobre todo en
los machos. Junto con su grupo hall, adems, que si se
administraba el microbioma vaginal de ratones estresados
a roedores nacidos por cesrea podan reproducirse los
efectos que las progenitoras con estrs provocaban en
el desarrollo neurolgico de las cras. En la actualidad, el
equipo investiga la posibilidad de tratar a los mridos
nacidos de madres que presentan estrs con el microbioma
vaginal de hembras no estresadas.
Segn Bale, este trabajo podra resultar relevante para
los humanos. Un proyecto liderado por Mara Domnguez
Bello, microbiloga de la Escuela de Medicina de la
Universidad de Nueva York, ha empezado a investigar
estos fenmenos en los humanos. En uno de los experi-
mentos, los cientficos pasan por la boca y la piel de
neonatos nacidos por cesrea una gasa que haba estado
en contacto con la vagina de la madre, por lo que contie-
ne huellas del microbioma materno. Con ello pretenden
descubrir si los bebs desarrollan un microbioma similar
al que presentan los bebs nacidos por va vaginal. Por
ahora no se trata de un procedimiento habitual, pero
estoy segura de que un da lo ser, afirma Bale.
Aunque todava existe mucho escepticismo en torno
a la relacin entre los microbios y la conducta y sobre su
importancia en la salud humana, los cientficos se mues-
tran hoy ms dispuestos a considerar esa posibilidad. En
2007, Francis Collins, actualmente director de los Insti-
tutos Nacionales de la Salud estadounidenses, sugiri
que el Proyecto del Microbioma Humano, un estudio a
gran escala sobre los microbios que colonizan el cuerpo
humano, podra arrojar luz sobre los trastornos mentales.
Ello sorprendi a los cientficos que pensaban que est-
bamos estudiando aspectos intestinales ms que cerebra-
les. Fue una primera reaccin; cada vez contamos con
ms apoyo.
Los organismos financiadores respaldan este campo
emergente, el cual integra diversas disciplinas, entre ellas,
la inmunologa, la microbiologa y la neurociencia. El
NIMH ha ofrecido fondos para la investigacin en siste-
mas modelo y humanos. El proyecto europeo MyNewGut
se muestra todava ms optimista con respecto al valor
de este tipo de investigaciones: indaga recomendaciones
alimentarias que puedan aliviar trastornos cerebrales.
MENTE Y CEREBRO
Hoy, el proyecto que Knickmeyer lleva a cabo con
lactantes representa una muestra catica en la que todos
tienen cabida, segn describe. Entre las regiones cere-
brales que est explorando, las que ms le interesan son
la amgdala y la corteza prefrontal, pues ambas quedan
afectadas tras la manipulacin del microbioma intestinal
en los animales. Sin embargo, combinar estos datos con
las decenas de mediciones adicionales que se han efec-
tuado en los bebs supone un reto. La cuestin funda-
mental es cmo tratar con todos los factores de confusin.
La alimentacin de los nios, la vida en sus hogares y
otros factores de exposicin ambiental pueden influir en
su microbioma intestinal y desarrollo neurolgico, por
lo que es necesario aislarlos. No obstante, Knickmeyer
opina que interferir en los microbios del intestino huma-
no para tratar trastornos fsicos y neurolgicos podra
fracasar por otras razones. Por ejemplo, porque los mi-
crobios interactan con el genoma humano. Incluso si
los cientficos hallasen la combinacin perfecta de mi-
croorganismos, el cuerpo podra rechazarla y volver a la
situacin inicial. Nuestros propios genes promueven
ciertos tipos de bacterias, explica. Todava queda mucho
por desentraar. Siempre me sorprendo. Se trata de un
campo muy abierto, parece el Salvaje Oeste, concluye la
investigadora. H
Artculo original publicado en Nature,
vol. 526, pgs. 312-314, 2015
Traducido con el permiso de Macmillan Publishers Ltd.
2015
PA R A S A B E R M S
Bund frs Leben: Warum Bakterien unsere Freunde sind.
H. Charisius y R. Friebe. Hanser, Mnich, 2014.
The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability
in mice. V. Braniste et al. en Science Translational Medicine,
vol. 6, 263ra158, 2014. http://stm.sciencemag.org/
content/6/263/263ra158
Alterations in the vaginal microbiome by maternal stress are
associated with metabolic reprogramming of the offspring gut
and brain. E. Jaarevi et al. en Endocrinology, vol. 156, pgs.
3265-3276, 2015. http://press.endocrine.org/toc/endo/156/9
Adult hippocampal neurogenesis is regulated by the micro
biome. E. S. Ogbonnaya et al. en Biological Psychiatry, vol. 78,
pgs. e7e9, 2015. www.biologicalpsychiatryjournal.com/
article/S0006-3223(15)00007-4/abstract
EN NUESTRO ARCHIVO
El ecosistema microbiano humano. Jennifer Ackerman
en IyC, agosto de 2012.
El estmago como regulador del nimo. Stefanie Reinberger
en MyC n.o 61, 2013.
Gua para interpretar con escepticismo las investigaciones sobre
el microbiona. William P. Hanage en IyC, febrero de 2015.
77 N.O 78 - 2016