Encyclopédie Médico-Chirurgicale 9-027-A-10 (2004)

9-027-A-10

Adénocarcinome gastrique : notions

fondamentales, diagnostic et traitement
T. Aparicio
M. Yacoub
P. Karila-Cohen
Résumé. – Bien que leur incidence annuelle ait notablement décru, les adénocarcinomes gastriques
E. René
demeurent l’une des dix premières causes mondiales de mortalité liée au cancer, en raison de leurs mauvais
pronostic. La reconnaissance du rôle carcinogène de l’infection par Helicobacter pylori est la principale
avancée de la dernière décennie. Une prévention de l’infestation par ce germe serait peut-être susceptible de
faire diminuer l’incidence de ce cancer. La plupart des cancers de l’estomac sont diagnostiqués chez des
patients symptomatiques, présentant des formes évoluées. En dehors d’une politique de dépistage ciblée, il
n’y a pas eu de progrès notable dans le diagnostic précoce des lésions malgré le développement de
l’endoscopie. Le traitement curateur repose essentiellement sur l’exérèse chirurgicale, la place et les modalités
d’un traitement adjuvant restent à préciser. Pour les tumeurs non resécables, la chimiothérapie a démontré
un bénéfice qui reste modeste.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Adénocarcinome gastrique ; Helicobacter pylori ; Épidémiologie de l’adénocarcinome gastrique ;

Carcinogenèse ; Chimiothérapie

Aspects fondamentaux Tableau 1. – Incidence annuelle des cancers de l’estomac (cas pour
100 000 habitants). Données de l’International Agency for Research
on Cancer concernant l’incidence annuelle en fonction du sexe
ÉPIDÉMIOLOGIE
L’incidence des cancers de l’estomac est l’objet de grandes variations Pays Femmes Hommes Ratio (%)
géographiques (Tableau 1). C’est au Japon qu’elle est le plus élevée, Japon 34 78 44
suivi de la Chine, de l’Amérique du Sud, de l’Europe de l’Est et du Costa Rica 28 58 48
Sud, notamment le Portugal. L’Europe Occidentale et l’Amérique du Chine 27 57 47
Nord sont des régions à risque moyen et l’Afrique à risque faible. Brésil 26 54 48
En France, il n’y a pas de disparité régionale notable, [41] l’incidence Yougoslavie 18 37 49
Pologne 16 34 47
est un peu plus élevée dans le nord du pays que dans le sud. Allemagne 12 28 43
L’incidence globale en France était en 1992 de 11,1/100 000 chez Angleterre 10 20 50
l’homme et de 4/100 000 chez la femme. [8] La prédominance États-Unis (Noirs) 9 18 50
masculine avec un sex-ratio de 2 est retrouvée dans les autres pays. Canada 8 15 53
Les cancers de l’estomac surviennent rarement avant l’âge de 40 ans. États-Unis (Blancs) 7 13 54
L’incidence augmente rapidement au-delà, avec un pic pendant la L’incidence est plus élevée au Japon et plus faible aux États-Unis et au Canada.
septième décennie. Plusieurs études épidémiologiques révèlent que
l’incidence du cancer de l’estomac est plus élevée dans les classes La diminution d’incidence reflète une réduction des cancers de
socioéconomiques défavorisées, les causes en sont probablement l’estomac distal, corps et antre. [26, 47] L’évolution de l’incidence des
multifactorielles. [7, 16, 150] cancers de la jonction œsogastrique est controversée, une
L’incidence des cancers de l’estomac a nettement diminué au cours augmentation de celle-ci a été suggérée par plusieurs études. [10, 57, 58,
de la seconde moitié du XXe siècle dans la plupart des pays 117]
Cependant, celle-ci n’est pas retrouvée par une autre étude [79]
(Tableau 2). Cependant, l’incidence du cancer gastrique demeure qui suggère plutôt une stabilité de l’incidence des cancers de la
élevée avec 755 000 nouveaux cas par an ; le cancer gastrique reste jonction œsogastrique. Le cancer du cardia n’a été codé séparément
au deuxième rang des cancers dans le monde [114] et au cinquième dans les registres que dans les années 1970 ce qui a pu biaiser
rang des cancers en France. [41] certaines études avec une sous-déclaration de cette localisation sur
les périodes anciennes. [36] Néanmoins, l’évolution non superposable
de l’incidence des cancers distaux et du cardia suggère que sont
impliqués des mécanismes de cancérogenèse distincts.
T. Aparicio
Adresse e-mail: thomas.aparicio@bch.ap-hop-paris.fr
Service d’hépatogastroentérologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,
FACTEURS ÉTIOLOGIQUES
75877 Paris cedex 18, France. Des facteurs environnementaux, génétiques, et un certain nombre
M. Yacoub
Service d’anatomopathologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, d’affections ont été incriminés dans le développement des cancers
75877 Paris cedex 18, France. gastriques.
P. Karila-Cohen
Service de radiologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex
18, France.
¶ Facteurs environnementaux
E. René
Service d’hépatogastroentérologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,
La responsabilité de facteurs environnementaux est suggérée par
75877 Paris cedex 18, France. l’incidence variable du cancer gastrique à l’intérieur d’un même
9-027-A-10 Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement Gastro-entérologie

polymorphisme d’une grande variété de gènes susceptibles de

Tableau 2. – Décroissance de l’incidence des cancers de l’estomac modifier l’effet de l’exposition aux carcinogènes environnementaux.
Pays 1950-1952 1977-1979 Modification
[115]
La susceptibilité génétique individuelle peut être impliquée à
différentes étapes de la carcinogenèse [48].
Finlande 109 29 - 73 %
Suisse 56 16 - 71 % – Protection de la muqueuse gastrique : le rôle d’un polymorphisme
Norvège 61 19 - 68 % des mucines, notamment MUC1 et MUC6, a été évoqué dans
États-Unis 27 9 - 66 % plusieurs études portugaises. [45, 138]
Suède 46 16 - 65 %
Danemark 43 15 - 65 % – Réponse inflammatoire : l’interleukine-1b (IL1b), cytokine pro-
Belgique 47 18 - 61 % inflammatoire, et l’antagoniste du récepteur à l’IL1 (IL1ra) modulent
Canada 35 14 - 60 % la réponse inflammatoire dans la muqueuse gastrique. Une étude
Allemagne 66 27 - 59 %
cas-témoins en Écosse et en Pologne a révélé que certains variants
France 41 17 - 58 %
Australie 32 14 - 56 %
génétiques de IL1b et IL1ra étaient associés à la présence d’une
Irlande 60 27 - 55 % hypochlorhydrie chronique en réponse à l’infection par Helicobacter
Angleterre 45 22 - 55 % pylori et qu’ils étaient associés à la survenue d’un cancer
Tchécoslovaquie 75 43 - 44 % gastrique. [37] Une seconde étude au Portugal a confirmé l’association
Japon 130 73 - 43 % entre polymorphisme pro-inflammatoire de l’IL1 et la survenue de
Italie 62 35 - 43 %
cancer gastrique. [89]
La fréquence annuelle ajustée pour l’âge de mortalité par cancer de l’estomac en 1950-1952 est comparée avec la
fréquence observée en 1977-1979. La décroissance de la mortalité reflète la diminution de l’incidence de l’affection – Détoxification des carcinogènes : plusieurs études ont recherché si
(adapté de Boland CR, Scheiman JM. Tumors of the stomach. In: Yamada T, Alpers DH, Owyang C et al. eds.
Textbook of gastroenterology. Philadelphia: JB Lippincott; 1991, p. 1355.).
le polymorphisme des enzymes de détoxification était associé à la
survenue d’un cancer gastrique. Les données sont contradictoires
pour les cytochromes P450 et les glutathion S-transférases. [48] En
pays et par des études chez les migrants révélant que dès la revanche, la survenue d’un cancer gastrique est associée à un allèle
deuxième génération, le risque de cancer gastrique se rapproche de variant (NAT1*10) de la N-acétyltransférase-1, d’après deux études,
celui de la population d’accueil. [ 5 3 ] Parmi les facteurs l’une en Angleterre [11] et l’autre au Japon. La dernière étude souligne
environnementaux, les facteurs alimentaires jouent un rôle que le risque est particulièrement élevé chez les gros fumeurs, ce
important dans la carcinogenèse gastrique. [62, 72, 146] qui suggère que NAT1 est peut-être impliqué dans la survenue des
Une alimentation riche en sel est associée à un risque accru de cancer cancers gastriques liés au tabac. [71]
de l’estomac. [112] Les études chez l’animal révèlent qu’une diète riche
en sel provoque une gastrite atrophique [ 7 5 ] et favorise la – Oncogène : la perte de fonction de la protéine d’adhésion cellulaire
carcinogenèse gastrique. [142] E-cadhérine, liée à des mutations germinales du gène CDH1 de
transmission autosomique dominante, provoque l’apparition de
Les nitrites ont été également impliqués sur la foi de données cancer gastrique de type diffus avec une très forte pénétrance. [52]
épidémiologiques, ainsi que de modèles de carcinogenèse gastrique Cependant, cette mutation constitutionnelle est rare et ne
chez les rongeurs. [ 9 5 ] Les nitrites gastriques proviennent concernerait que moins de 3 % des cancers gastriques. Lorsqu’elle
essentiellement des nitrites alimentaires contenus en quantité est présente, un conseil génétique et la discussion d’une gastrectomie
importante, soit du fait des procédés de fabrication (salaisons, prophylactique sont nécessaires.
fumaisons, conserve), soit en raison de la conversion de nitrate en
nitrite par les bactéries. Cette dernière réaction ne se produit pas à Les patients atteints de syndrome de Lynch II (HNPCC pour
moins de 2 °C. La quantité de nitrites alimentaires a hereditary nonpolyposis colorectal cancer) qui présentent des mutations
considérablement diminué dans les pays développés du fait de la sur certains gènes de réparation de l’acide désoxyribonucléique
modification du stockage des aliments ce qui est une des (ADN) ont un risque accru de développer un cancer gastrique
explications avancées pour expliquer la diminution de l’incidence (risque relatif de 19). [152] À un moindre degré, les patients atteints
du cancer de l’estomac dans ces pays. [23, 78] Les bactéries qui d’une polypose adénomateuse familiale qui présentent une mutation
colonisent l’estomac en cas de gastrite atrophique peuvent convertir, du gène APC ont un risque de transformation maligne des polypes
à pH supérieur à 5, les nitrates alimentaires en N-nitrocomposés gastriques. [61]
particulièrement carcinogènes. [24] Cependant, une étude de cohorte
prospective ne retrouve pas, aux Pays-Bas, de corrélation entre ¶ Conditions pathologiques de prédisposition
l’ingestion de nitrates et de nitrites et le cancer de l’estomac. [149] Une grande variété de conditions pathologiques sont associées à un
À l’inverse, de nombreuses études cas-témoins ont suggéré un rôle risque accru de cancer gastrique. Malgré ces associations, le rôle du
protecteur d’une alimentation riche en fruits frais, en légumes crus dépistage reste controversé.
ou en vitamine C112. Les antioxydants contenus dans ces aliments
inhibent les radicaux libres potentiellement carcinogènes. [34, 134] Gastrite chronique atrophique
Plusieurs études cas-témoins et de cohortes ont rapporté un risque Au cours de la gastrite chronique atrophique avec métaplasie
accru de cancer de l’estomac associé au tabagisme [20, 164] notamment intestinale, 11 % des patients développeront un cancer gastrique ;
en cas d’infection par Helicobacter pylori. [139] Ce risque pourrait être récemment, il a été rapporté que la pratique d’une endoscopie
influencé par le polymorphisme génétique d’enzymes de annuelle permettait de découvrir les cancers à un stade moins
détoxification des carcinogènes. [ 1 8 , 7 1 , 1 5 4 ] D’autre part, la évolué avec un retentissement sur la survie. [159] L’origine de la
consommation de tabac favorise la progression de lésions gastrite chronique atrophique est multifactorielle. La cause la plus
prénéoplasiques. [74] fréquemment retrouvée est l’infection à Helicobacter pylori ;
La relation entre consommation d’alcool et la survenue d’un cancer beaucoup plus rarement il peut s’agir d’une anémie de Biermer.
de l’estomac a été explorée par plusieurs études qui ne permettent Cette dernière cause augmente le risque de cancer gastrique d’un
pas d’établir clairement que l’alcool soit un facteur de risque pour le facteur 2 à 3. [63]
cancer de l’estomac. [25, 29, 67, 107, 131]
« Helicobacter pylori »
¶ Facteurs génétiques
Il est actuellement reconnu comme facteur étiologique de cancer
La présence de facteurs génétiques influençant le risque individuel gastrique depuis 1994 en raison d’études physiopathologiques et
de développer un cancer gastrique est suggérée, d’une part par épidémiologiques concordantes. Un modèle animal chez des
l’existence d’un risque multiplié par 2 ou 3 chez les apparentés au gerbilles de Mongolie a confirmé que l’infection par Helicobacter
premier degré d’un sujet atteint, [78, 168] d’autre part par le pylori était responsable de l’apparition d‘adénocarcinomes

2
Gastro-entérologie Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement
gastriques. [ 1 5 7 ] L’identification d’Helicobacter pylori dans la
muqueuse à distance des lésions cancéreuses a constitué la première
évidence d’une association possible.
Plusieurs méta-analyses regroupant de vastes études
épidémiologiques ont établi que le risque relatif de cancer gastrique
est de 2 à 6 fois plus élevé chez les sujets infectés par Helicobacter
pylori par rapport à une population non infectée. [39] Cependant,
certaines populations, notamment en Inde et en Thaïlande,
présentent des taux élevés d’infection par Helicobacter pylori mais
une faible incidence du cancer de l’estomac. [98] Certaines souches
d’Helicobacter pylori produisent des cytotoxines (CagA et VacA) qui
sont des facteurs de virulence pour la survenue de lésions
muqueuses inflammatoires. Les bactéries possédant spécifiquement
le gène VacA de génotype s1/m1 ont été associées à la survenue de
cancer gastrique en Europe [94] et au Japon. [135] Cependant, les
populations infectées par des souches virulentes ne sont pas
systématiquement celles où l’incidence du cancer de l’estomac est
élevée. [65] L’acquisition d’Helicobacter pylori pendant l’enfance
représente un facteur important. Les individus infectés plus tard au
cours de leur existence sont plus à risque de développer des ulcères
gastriques que des cancers. [9]
Achlorhydries « iatrogènes »
Elles sont liées à l’utilisation prolongée des inhibiteurs des
récepteurs H2 à l’histamine ou des inhibiteurs de la pompe à
protons. Elles ne sont pas associées à un risque accru, soit
d’adénocarcinomes gastriques, soit de tumeurs carcinoïdes. [80]
Cependant, l’administration prolongée au long cours lors d’un
traitement d’entretien par l’oméprazole augmente le risque de
gastrite atrophique chez les sujets infectés par Helicobacter pylori. [77]
Ulcère gastrique
Le risque relatif de cancer gastrique est de 1,5 à 2 fois plus élevé
chez les sujets présentant un ulcère gastrique par rapport à une
population témoin. [100] La présence d’une gastrite atrophique
notamment liée à Helicobacter pylori n’a pas été étudiée
conjointement dans ces travaux.
Polypes
Les polypes de l’estomac sont le plus fréquemment des polypes
hyperplasiques qui comportent une dégénérescence maligne dans
2 % des cas. Les polypes adénomateux, plus rares, sont plus
fréquemment le siège d’une dégénérescence. [111]
Maladie de Ménétrier
L’incidence du cancer gastrique est estimée à 14 % dans la gastrite
hypertrophique de Ménétrier. [124]
Gastrectomie partielle
Une méta-analyse a estimé le risque relatif de développer un cancer
sur estomac résiduel à 1,5. Ce risque apparaît 15 ans après la
gastrectomie. Il est majoré si la gastrectomie avait été effectuée pour
un ulcère gastrique et si l’intervention était de type Billroth II. [145]
Le bénéfice d’un dépistage endoscopique systématique des patients
ayant un antécédent de gastrectomie n’a cependant pas été
démontré. [108]
MODÈLE DE CARCINOGENÈSE GASTRIQUE
¶ Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs
Au cours des cancers de l’estomac, des altérations génétiques
d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeur ont été identifiées
comme au cours des cancers colorectaux. Une délétion allélique de
certains gènes suppresseurs de tumeurs est observée : mutated in
colon cancer (MCC) 10 à 33 %, adenomatous polyposis coli (APC) 8 à
34 %, [141] P53 40 à 64 % [122, 148] et deleted in colon cancer (DCC) 35 à
61 %. [42, 148] À l’inverse, les mutations des proto-oncogènes ras sont
9-027-A-10
rares dans les cancers gastriques. [105] La chronologie de l’apparition
de ces événements est moins bien connue que dans le cancer du
côlon. Il semble que les altérations de P53 précèdent celles de
DCC. [42] Plus tardivement apparaissent des surexpressions de
certains récepteurs aux facteurs de croissance : c-met, c-erbB-2. [162]
Selon le type de tumeur, intestinale ou diffuse, il est mis en évidence
un profil d’expression différent de certains de ces gènes. [162] Une
instabilité des microsatellites est retrouvée dans 9 à 11 % des cancers
gastriques ; [141] elle est plus fréquente dans les cancers de types
intestinaux. [84]
Trois profils de carcinogenèse sont suggérés :
– une première voie impliquant une mutation de P53 survenant
dans un contexte de dysplasie et associée à la survenue de cancer de
forme intestinale ;
– des altérations du système de réparation de l’ADN provoquant
une instabilité des microsatellites associée aux cancers de types
intestinaux de localisation antrale. Des anomalies des gènes
transforming growth factor (TGF)b RII, IGF II R et BAX surviennent
fréquemment dans ce contexte en raison de leurs séquences
microsatellites ;
– une altération de E-cadhérine provoquant une perte de la polarité
cellulaire associée aux tumeurs de type diffus. [43]
¶ Modèle de carcinogenèse gastrique
Ce modèle a été proposé par Correa [24] et peut être schématisé de la
façon suivante. Une gastrite superficielle chronique ancienne,
potentiellement liée à une infection à Helicobacter pylori, à une
anémie de Biermer, voire à une diète trop riche en sel, pourrait
déterminer l’apparition d’une gastrite atrophique chronique avec
métaplasie intestinale.
Celle-ci s’accompagne d’une diminution de la masse cellulaire
pariétale, provoquant une réduction de la sécrétion d’acide
gastrique, source d’une prolifération bactérienne, d’une diminution
de l’absorption de l’acide ascorbique et d’une augmentation de la
gastrinémie, facteur inducteur potentiel de la prolifération cellulaire
épithéliale gastrique.
L’inflammation chronique déterminerait également une destruction
cellulaire épithéliale d’où une augmentation de la production de
radicaux libres, une réduction de la concentration intraluminale
d’acide ascorbique et une augmentation du renouvellement
cellulaire.
La triade d’évènements : augmentation de la prolifération cellulaire
secondaire à l’hypergastrinémie et/ou le reflux biliaire-
augmentation de la concentration intraluminale de mutagènes (tels
que les N-nitrocomposés et les radicaux libres)-réduction de celle
des facteurs protecteurs (tels que les antioxydants comme la
vitamine C) fournit un milieu idéal pour accroître le risque
carcinogène chez les sujets à risque.
La séquence métaplasie, dysplasie puis adénocarcinome est bien
caractérisée pour les cancers de type intestinal et semble
particulièrement influencée par les facteurs carcinogènes décrits
précédemment. En revanche, les tumeurs de types diffus sont moins
clairement explicitées par ce schéma et il faut noter que leur
incidence est comparable dans les zones de forte ou de faible
incidence et ne diminue pas avec la diminution de l’exposition aux
facteurs carcinogènes (infection à Helicobacter pylori, facteurs
alimentaires).
Aspects cliniques et diagnostiques
Les cancers de l’estomac sont le plus souvent diagnostiqués chez
des patients symptomatiques, présentant des formes évoluées. Les
tumeurs débutantes sont habituellement asymptomatiques et
rarement détectées en dehors d’une politique de dépistage ciblée.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Une perte de poids et des douleurs abdominales représentent les
symptômes les plus fréquents lors du diagnostic initial. Un
antécédent d’ulcère gastrique est retrouvé dans environ un quart
3
9-027-A-10 Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement Gastro-entérologie

des cas. [156] La réduction pondérale résulte plus d’une réduction des
Figure 1 Transit œso-
apports alimentaires que d’une augmentation du catabolisme, et
gastroduodénal couche
peut être rapportée à l’anorexie, la nausée, les douleurs abdominales, mince. Linite gastrique :
la sensation de satiété précoce, et/ou la dysphagie. La dysphagie est épaississement des plis gas-
un symptôme des cancers du cardia ou de la jonction œsogastrique triques (flèche noire), aspect
alors que les vomissements surviennent plus fréquemment lorsque d’estomac en « chaussette »
la tumeur envahit le pylore. constant sur toutes les inci-
dences.
Un saignement extériorisé par une hématémèse ou un méléna est
retrouvé dans 20 % des cas. Une anémie par carence martiale
témoignant d’un saignement occulte est fréquente. La présence
d’une masse abdominale palpable indique généralement une
extension régionale. [156]
Un syndrome de pseudoachalasie survenant chez un sujet âgé doit
faire évoquer la possibilité d’un cancer de la jonction œsogastrique
envahissant les plexus d’Auerbach. [69]
Les signes d’extension tumorale peuvent représenter les premiers
éléments révélateurs : ganglion de Troisier ; carcinose péritonéale
révélée par une ascite ou une occlusion ; métastases hépatiques ou
ovariennes (tumeurs de Krükenberg).
À l’inverse, les manifestations systémiques des cancers gastriques
sont rarement inaugurales ; il peut s’agir de manifestations cutanées
(kératose séborrhéique diffuse, [31] acanthosis nigricans [17]), d’anémie
hémolytique, de microangiopathie. [ 5 ] de néphropathies
membranoprolifératives, [155] de syndromes d’hypercoagulation
(syndrome de Trousseau). [128]

DIAGNOSTIC

¶ Endoscopie œsogastroduodénale
Une suspicion clinique de cancer gastrique doit faire pratiquer une
endoscopie œso-gastro-duodénale. Associée à des biopsies,
l’endoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. [32]
Les cancers superficiels gastriques ne sont pas aisés à diagnostiquer.
Ce sont des tumeurs localisées à la muqueuse ou à la sous-
muqueuse, indépendamment de l’envahissement ganglionnaire.
Elles sont classées en trois types : type I polypoïde, type II
superficiel, type III excavé. Elles peuvent donner à la muqueuse un
aspect polypoïde localisé, ou celui d’une induration en plaque, d’une
décoloration, d’une dépression, ou d’une ulcération. [96]
Généralement, en l’absence de politique de dépistage, les tumeurs
sont diagnostiquées à un stade plus évolué. Elles peuvent avoir un
aspect polypoïde, bourgeonnant, ulcéré ou infiltrant. Un aspect
infiltré, rigide diffus est évocateur d’une linite gastrique.
L’endoscopie permet d’évaluer la taille, la localisation et l’extension
de la tumeur. La biopsie est le temps essentiel du diagnostic. Quel
que soit son aspect, tout ulcère gastrique doit être biopsié. Les Figure 2 Transit œsogastroduodénal. Adénocarcinome gastrique de la petite cour-
biopsies doivent être multiples ; en effet, une biopsie isolée possède bure, atteignant l’antre. Lésion volumineuse (flèches noires), ulcérée avec des spicules
(flèche blanche).
une sensibilité de 70 % pour le diagnostic de cancer gastrique, alors
que la pratique de sept biopsies de la marge et de la base de l’ulcère
augmente la sensibilité à 98 %. [51] Le contrôle endoscopique 8 à L’endoscopie virtuelle est capable de détecter des cancers gastriques
12 semaines après traitement d’un ulcère gastrique est recommandé débutants mais l’intérêt de cet examen dans le dépistage n’est pas
avec biopsies systématiques des zones non cicatrisées ou des démontré. [83]
cicatrices visibles. Dans le cas particulier des linites, les biopsies
muqueuses peuvent être négatives jusque dans 50 % des cas. [4] Une Les marqueurs tumoraux sérologiques n’ont pas d’intérêt à visée
macrobiopsie à l’anse ou une biopsie sous échoendoscopie sont diagnostique. L’antigène carcinoembryonnaire (ACE) et le CA 19-9
parfois nécessaires. sont élevés respectivement chez 40 et 30 % des patients atteints de
cancers métastatiques. [116] En revanche, ils peuvent être utiles dans
¶ Autres examens le suivi après traitement curateur ou l’évaluation de l’efficacité d’une
chimiothérapie.
Un transit baryté peut identifier à la fois les ulcères malins et les
lésions infiltrantes, mais la fréquence des faux négatifs évaluée de ¶ Bilan d’extension
façon prospective peut atteindre 50 % ; [33] de plus, cet examen ne
permet pas de faire un diagnostic histologique. Cependant, cet Le scanner hélicoïdal abdominopelvien est l’étape initiale du bilan
examen peut mettre en évidence un aspect évocateur de linite d’extension. Cependant, cet examen a tendance à sous-estimer
(Fig. 1) ou préciser les données de l’endoscopie sur l’étendue de la l’extension locorégionale. Selon les séries, la concordance avec le
lésion (Fig. 2). tumor-nodes-metastases (TNM) est pour le T de 51 à 67 %, pour le N

4
Gastro-entérologie Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement
Figure 3 Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale, coupes axiales, injec-
tée et opacifiée par voie haute par de la Gastrografinet diluée. Carcinose péritonéale avec
gâteau épiploïque antérieur (flèche noire).
Figure 4 Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale avec ingestion d’eau
(hydroscanner), coupes axiales, injectée. Linite gastrique : important épaississement
pariétal circonférentiel (flèche noire).
de 51 à 73 %, pour les métastases hépatiques de 57 à 87 % et pour la
carcinose péritonéale de 30 à 71 % (Fig. 3). Le scanner avec ingestion
d’eau augmente la sensibilité de l’examen en permettant une
meilleure étude de la paroi gastrique [147] (Fig. 4). L’envahissement
des organes de voisinage est suspecté en cas de perte du liseré
graisseux. Les ganglions sont considérés comme envahis s’ils
mesurent 15 mm.
L’échoendoscopie permet de déterminer l’envahissement pariétal avec
une concordance pTNM de 85 à 88 % et l’extension ganglionnaire
périgastrique avec une sensibilité de 80 % et une spécificité de 80 à
90 %. [147] L’ascite est détectée avec une sensibilité de 100 % mais elle
n’est pas toujours associée à une carcinose macroscopique. [21]
L’échoendoscopie ne fait cependant pas partie du bilan d’extension
systématique de tous les cancers gastriques ; en revanche, il s’agit
d’un examen indispensable avant une tentative de résection
endoscopique d’une lésion superficielle.
La résonance magnétique nucléaire (RMN) est légèrement plus sensible
que le scanner pour l’extension pariétale mais elle est moins
performante que le scanner pour déterminer l’envahissement
ganglionnaire. [147] La RMN peut être une alternative au scanner en
cas de contre-indication de celui-ci.
La laparoscopie est proposée par certains comme un examen
indispensable au bilan d’extension avant une résection à visée
curatrice. Cet examen permet d’éviter une laparotomie inutile
jusqu’à 38 % des patients, en cas de diagnostic notamment de
carcinose péritonéale ou de métastases hépatiques. [100]
9-027-A-10
Classifications, facteurs pronostiques
PRINCIPAUX TYPES PATHOLOGIQUES
Plus de 90 % des cancers de l’estomac sont des adénocarcinomes, le
restant correspondant essentiellement à des lymphomes ou des
tumeurs stromales. Il existe plusieurs classifications
anatomopathologiques. La classification de l’Organisation mondiale
de la santé (OMS) décrit quatre types histologiques : papillaire,
tubuleux, mucineux et à cellules indépendantes en « bague à
chaton ». La classification de Goseki repose sur le degré de
différenciation et la quantité de mucus dans le cytoplasme. [49] Sa
valeur pronostique est controversée. [153] La classification de Lauren
est la plus couramment utilisée. Elle distingue deux catégories : la
forme intestinale bien différenciée caractérisée par des cellules
néoplasiques formant des structures glandulaires et la forme diffuse
caractérisée par une prolifération cellulaire en amas non organisés,
infiltrant de façon diffuse le mur gastrique.
La forme intestinale est fréquemment ulcérée, elle survient dans
l’estomac distal et est souvent précédée d’une phase précancéreuse
prolongée. [81] Il s’agit de la forme la plus fréquente dans les zones à
forte incidence d’adénocarcinome gastrique. La diminution de son
incidence est responsable de la diminution de l’incidence globale
des cancers de l’estomac. [103]
La forme diffuse survient plus fréquemment chez des patients jeunes
et atteint plutôt l’estomac proximal. La forme particulière de la linite
gastrique, dont le diagnostic est macroscopique (paroi rigide
blanchâtre épaissie ayant l’aspect du lin) (Fig. 5) avec presque
toujours présence de cellules indépendantes en « bague à chaton »
au sein d’un stroma fibreux (Fig. 6) , est classée parmi les formes
diffuses dans la classification de Lauren.
La dysplasie épithéliale est reconnue comme lésion précancéreuse ;
elle est classée en bas et haut grades. La dysplasie de haut grade
présente un risque très élevé de survenue d’un cancer gastrique. [130]
La classification post-thérapeutique repose sur la classification de
TNM de l’Union internationale contre le cancer (UICC) réactualisée
en 1997 (Tableau 3).
Figure 5 Aspect macroscopique d’une linite gastrique.
Figure 6 Cellules en
« bagues à chaton », colora-
tion au bleu alcian.
5
9-027-A-10 Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement
Tableau 3. – Classification tumor-nodes-metastases (TNM) des can-
cers de l’estomac (Union internationale contre le cancer, 1997)
Tumeur primitive (T)
Tis : intraépithéliale
T1 : atteinte du chorion ou de la sous-muqueuse
T2 : atteinte de la musculeuse ou de la sous-séreuse
T3 : atteinte de la séreuse
T4 : atteinte d’un organe de voisinage
Adénopathies régionales (N)
Nx : ganglions non évalués ou moins de 15 ganglions examinés
N0 : pas de métastase ganglionnaire
N1 : 1 à 6 ganglions métastatiques régionaux envahis
N2 : 7 à 15 ganglions métastatiques régionaux envahis
N3 : plus de 15 ganglions métastatiques régionaux envahis
Métastases à distance (M)
Mx : inconnu
M0 : pas de métastase
M1 : métastase à distance (dont ganglions sus-claviculaires)
Stades
Stade 0 Tis N0 M0
Stade IA T1 N0 M0
Stade IB T1 N1 M0 T2 N0 M0
Stade II T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0
Stade IIIA T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0
Stade IIIB T3 N2 M0
Stade IV T4 N1-2-3 M0 T1-2-3 N3 M0 Tous T tous N M1
FACTEURS PRONOSTIQUES
Le pronostic des adénocarcinomes gastriques est mauvais. D’après
une étude réalisée à partir des données du registre des cancers
digestifs de la Côte-d’Or sur la période 1976-1995, le taux global de
survie à 5 ans était de 14,4 %. [102] Seuls 44,4 % des patients avaient
pu bénéficier d’une résection à visée curatrice. Parmi ces patients, la
survie à 5 ans était de 32,6 %, étroitement liée au stade TNM : stade
IA 81 %, stade IB 77 %, stade II 50 %, stade IIIA 24 %, stade IIIB
5,6 % et stade IV 5,2 %. [101] Le stade de la maladie au moment du
diagnostic est le principal facteur pronostique. Au Japon, un
dépistage de masse organisé justifié par l’incidence élevée des
cancers gastriques permet d’obtenir un diagnostic précoce et en
conséquence un bien meilleur pronostic global du cancer gastrique.
[163]
Dans les essais randomisés occidentaux récents incluant les
patients ayant bénéficié d’une chirurgie sans résidu tumoral
microscopique (R0), la survie à 5 ans varie de 17 %, [54] 47 % [12] à
48 %. [127]
Les facteurs de mauvais pronostic les plus importants après
résection chirurgicale sont : l’âge (> 70 ans), la localisation proximale,
[101]
la présence d’un résidu tumoral macro- (R2) ou microscopique
(R1), [133] la découverte de métastases, la présence de ganglions
envahis, le ratio ganglions envahis/nombre total prélevé (> 20 %), le
degré d’invasion transpariétale (T3-T4), la taille tumorale
(> 4 cm), [136] le type diffus de la classification de Lauren. [156] La linite
gastrique est particulièrement de mauvais pronostic. [55] Enfin, la
présence de cellules néoplasiques [6] ainsi qu’un taux élevé d’ACE
dans le liquide de lavage péritonéal [1] sont des éléments prédictifs
de la survenue de récidive péritonéale et de mauvais pronostic pour
la survie.
Une valeur pronostique a été mise en évidence pour de nombreux
paramètres biologiques. Ils ne sont pas utilisés en pratique courante
mais certains pourraient permettre de stratifier les patients dans les
essais cliniques. Il s’agit de l’expression dans la tumeur de certains
récepteurs facteurs de croissance, notamment le c-erbB-2 et des
protéases impliquées dans l’invasion tumorale : métalloprotéases
matricielles (MMP-2), inhibiteurs de l’activateur du plasminogène
de type 1 (PAI-1), récepteurs à activateur du plasminogène de type
urokinase (uPAR). [3] La détection de cellules tumorales gastriques
exprimant uPAR en immunohistochimie, disséminées dans la moelle
osseuse est également de mauvais pronostic. [59] D’autres paramètres,
concernant le cycle cellulaire comme la perte d’expression de
p27Kip1, un inhibiteur de cyclines kinases induisant l’apoptose [109]
ou l’angiogenèse comme l’augmentation d’expression du vascular
endothelial growth factor (VEGF) [90] ont également été reconnus
6
Gastro-entérologie
comme étant de mauvais pronostic. De même, l’expression tumorale
de certains antigènes de surface comme le CD44 [93] ou l’antigène
sialylé Lewis (x) [104] sont de mauvais pronostic.
Enfin, il semble que les tumeurs avec instabilité microsatellite aient
un meilleur pronostic. [140]
Aspects thérapeutiques
RÉSECTION CURATIVE
Après un bilan d’extension n’ayant pas révélé de métastases, la
résection chirurgicale complète de la tumeur primitive et des
adénopathies régionales constitue la seule possibilité curatrice des
cancers gastriques. L’exploration de la cavité abdominale première
permet de s’assurer de l’absence de métastases péritonéales
notamment dans le cul-de-sac de Douglas et sous les coupoles
diaphragmatiques ou de métastases hépatiques ou ovariennes. Tout
aspect suspect doit être biopsié, avec examen histologique
extemporané.
Le type de résection dépend de la localisation tumorale.
La gastrectomie polaire inférieure est adaptée aux tumeurs distales ;
elle résèque les deux tiers ou 4/5 de l’estomac, la partie mobile du
premier duodénum, le tablier épiploïque et les aires ganglionnaires
juxtagastriques ainsi que les ganglions coronaires stomachiques. Le
rétablissement de la continuité se fait par une anastomose
gastrojéjunale. Pour les tumeurs de l’antre, cette intervention procure
une survie comparable à celle des gastrectomies totales avec moins
de morbidité et de mortalité périopératoires. [50]
La gastrectomie totale est destinée aux tumeurs de l’antre remontant
sur la portion verticale de la petite courbure, aux tumeurs du fundus
ou de la grosse tubérosité ; elle résèque la totalité de l’estomac, la
partie libre du premier duodénum, la partie terminale de
l’œsophage, le grand épiploon et les chaînes ganglionnaires
juxtagastriques, coronaires et hépatiques. Le rétablissement de la
continuité est fait sur une anse en Y. Un examen extemporané de la
tranche de section œsophagienne est recommandé en cas de tumeur
cardiotubérositaire.
La gastrectomie totale élargie permet l’exérèse des ganglions de la
chaîne splénique en effectuant une splénopancréatectomie caudale.
Elle est indiquée en cas d’envahissement de la queue du pancréas ;
de même que la colectomie transverse en cas d’envahissement
macroscopique.
L’envahissement ganglionnaire étant un facteur pronostique majeur,
la qualité du curage ganglionnaire est essentielle à la fois pour la
classification de la tumeur et pour la qualité carcinologique de
l’exérèse. Les équipes japonaises ont précisément décrit 16 sites
ganglionnaires répartis en quatre groupes (N1, N2, N3, N4). Ces
regroupements sont modifiés en fonction du siège du primitif
(Tableau 4). Généralement, les ganglions péri-gastriques le long de
la petite courbure (sites 1, 3 et 5) et de la grande courbure gastrique
(sites 2, 4 et 6) correspondent au groupe N1. Les ganglions le long
de l’artère coronaire stomachique (site 7), de l’artère hépatique
commune (site 8), du tronc cœliaque (site 9) et de l’artère splénique
(site 10 et 11) correspondent au groupe N2 (Fig. 7) . Trois types de
curages ont été décrits, le curage D1 correspond à l’exérèse du
groupe N1, le curage D2 correspond à l’exérèse des groupes
N1 + N2 et le curage D3 correspond à l’exérèse des groupes N1 +
N2 + N3 (Fig. 8) .
La nécessité d’un curage ganglionnaire D2 ou D3 a été débattue. Les
travaux japonais sont en faveur d’un curage extensif. [92] Cependant,
une étude randomisée a comparé un curage D1 et D3 et retrouvé
une survie plus faible ainsi qu’un fort taux de morbidité dans le
groupe traité par curage extensif. [ 1 2 3 ] Deux autres études
prospectives randomisées européennes n’ont pas mis en évidence
de bénéfice à faire un curage D2 comparé à un curage D1 pour la
survie. [12, 28] L’augmentation de la mortalité et de la morbidité
périopératoire était en partie liée à la splénopancréatectomie
Gastro-entérologie Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement 9-027-A-10

RÉSECTIONS PALLIATIVES
Tableau 4. – Classification de la Japanese Research Society for Gas-
tric Cancer Les résections incomplètes avec résidu tumoral macroscopique (R2)
ou microscopique (R1) ont un très mauvais pronostic. [133] Les résidus
Sites ganglionnaires peuvent être clippés en vue d’une éventuelle radiochimiothérapie
Siège de la tumeur N1 N2 N3 N4 postopératoire. En cas de cancer métastatique, il ne paraît pas y
Antre 3, 4, 5, 6 1, 7, 8, 9 2, 10, 11, 12, 13, 14 15, 16
avoir de bénéfice de survie à effectuer une gastrectomie. [13, 56]
Corps 1, 3, 4, 5, 6 2, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14 15, 16 Cependant, une intervention à visée curatrice doit être discutée s’il
Cardia, fundus 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14 15, 16 existe des métastases hépatiques résécables. [121] Une résection
Estomac total 1, 2, 3, 4, 5, 6 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14 15, 16 palliative peut être indiquée en cas de tumeur symptomatique
sténosante ou hémorragique. Lorsque la tumeur est inextirpable, une
gastroentérostomie peut être réalisée en cas de tumeur distale
(2) Paracardiaque gauche sténosante ou une pose de prothèse. [119]
(1)
Paracardiaque droit
TRAITEMENT ENDOSCOPIQUE
Ce type de traitement ne s’adresse qu’aux cancers superficiels dont
Petite courbure gastrique (3) le diagnostic est établi par l’échoendoscopie (usT1N0) qui ne
présentent un risque de métastase ganglionnaire que de 4 %. La
(5)
Artère pylorique mucosectomie endoscopique est la technique la plus utilisée, elle
(4) permet d’obtenir un taux de récidive de seulement 2,8 % lorsque la
tumeur fait moins de 20 mm. [144] Cette technique permet un examen
Grande histologique complet de la tumeur réséquée. En cas de résection
courbure
incomplète ou d’invasion de la sous-muqueuse, un traitement
(6) (4) gastrique
complémentaire doit être envisagé. Le plasma argon peut être une
Artère gastroépiploïque droite
alternative à la mucosectomie lorsque celle-ci n’est pas réalisable
mais le pronostic des patients à long terme est mal établi. [129] Le
plasma argon peut également être utilisé à visée palliative pour
contrôler un saignement ou tenter une désobstruction tumorale. [2]
Tronc cœliaque
(gauche, droit)
Artère hépatique commune Artère coronaire stomachique TRAITEMENT ADJUVANT
Pédicule hépatique En raison du pronostic médiocre des adénocarcinomes gastriques
(Groupe antérieur, après résection curatrice, le recours à un traitement adjuvant ou
postérieur) (7) Artère splénique
(12)
néoadjuvant apparaît nécessaire. Cependant, malgré de nombreux
(11) essais thérapeutiques, les modalités et le bénéfice d’un traitement
(9) (10) adjuvant ne sont toujours pas clairement établis.
(8)

(16) ¶ Chimiothérapie

Hile splénique De nombreux essais randomisés ont comparé une chimiothérapie

(14)
(13) Latéro-aortique
(6)
(droite et gauche)
Artère mésentérique
supérieure
Pré-et rétro-
pancréatique
Artère gastroépiploïque droite
Figure 7 Numérotation des différents sites ganglionnaires selon la Japanese Re-
search Society for Gastric Cancer, 1981.
caudale. [28] Une récente étude randomisée a montré que la
splénectomie n’apportait pas de bénéfice de survie pour les curages
D2. [ 2 7 ] La comparaison curage D1 versus curage D2 sans
splénectomie n’a pas été faite par une étude prospective randomisée.
Les recommandations actuelles chez un patient en bon état général
sont de pratiquer un curage D2 sans splénectomie sauf en cas
d’adénopathies de l’artère splénique ou de cancer de la grosse
tubérosité atteignant la séreuse. En cas de mauvais état général ou
de cancer superficiel ou avancé (stade I ou IV), un curage plus limité
est licite. [38] Un minimum de 15 ganglions doit être analysé pour un
curage D1 et de 25 ganglions pour un curage D2. [137]
Le traitement chirurgical doit être suivi des mesures de prophylaxies
habituelles. Injection de vitamine B12, 1 mg i.m. tous les 3 mois si
gastrectomie totale. En cas de splénectomie, vaccination contre le
pneumocoque (rappel tous les 5 ans), Haemophilus influenzae B
(rappel tous les 3 ans) et méningocoque A et C (rappel tous les 3 ans)
ainsi qu’une antibiothérapie par pénicilline V, 1 MUI, 2 fois par jour
pendant au moins 2 ans après la splénectomie.
postopératoire adjuvante au seul suivi. En 1993, une méta-analyse
de 14 essais randomisés sur 2 096 patients était négative. [60] Depuis,
plusieurs autres méta-analyses incluant des essais de
polychimiothérapie plus récents ont révélé un léger avantage en
faveur du bras traité. [35, 91, 113]
Parmi les essais randomisés de polychimiothérapie récents, il faut
noter la positivité de deux essais de faible puissance, l’un comparant
une chimiothérapie par mitomycine associée au tégafur (prodrogue
orale du 5-fluorouracile (5-FU) à la chirurgie seule (148 patients,
survie à 5 ans 56 versus 36 %, p = 0,04) ; [22] l’autre comparant une
association épirubicine, acide folinique et 5-FU à la chirurgie seule
(137 patients avec envahissement ganglionnaire, survie à 5 ans
30 versus 13 %, p < 0,01). [106] En revanche, un essai comparant
l’association 5-FU + cisplatine à la chirurgie seule est négatif
(260 patients, 48 versus 43 %). [127]
¶ Radiothérapie
La récidive locorégionale est fréquente après chirurgie d’exérèse
même si celle-ci est complète. Pour les tumeurs T3, les récidives sont
dans 66 % des cas locorégionales. [166] Ces données ont justifié la
réalisation d’essais de radiothérapie adjuvante le plus souvent
couplée à une chimiothérapie. Une augmentation de la survie à 5 ans
(23 % versus 4 %) a été observée dans un essai randomisé chez
62 patients identifiés de mauvais pronostic, après résection
chirurgicale comparant radiothérapie associée à du 5-FU bolus ou
chirurgie seule. [99] À l’inverse, un autre essai sur 436 patients
randomisés en trois bras : chirurgie seule, radiothérapie adjuvante
et chimiothérapie adjuvante (FAM) n’a pas retrouvé de bénéfice de
survie à 5 ans chez les patients traités en adjuvant (20, 12 et 19 %
respectivement). [54]

7
9-027-A-10 Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement
1 1
1 1
1
10
Plus récemment, une étude sur un large effectif a comparé la
chirurgie seule à la chirurgie suivie d’un traitement combiné
associant une cure de FUFOL (Mayo Clinic) suivie d’une
radiothérapie de 45 grays sur 5 semaines avec FUFOL les 4 premiers
et 3 derniers jours de la radiothérapie puis 1 mois après la
radiothérapie deux cycles de FUFOL espacés de 1 mois. Une
prolongation de la survie médiane qui passe de 27 mois pour le bras
témoin à 36 mois pour le bras radiochimiothérapie a été mise en
évidence. [88] La principale critique de cette étude est le très limité
curage ganglionnaire effectué, 54 % des patients n’ayant eu qu’un
curage D0. [64] D’autre part, la toxicité de ce schéma est élevée avec
54 % de toxicité hématologique grade 3-4, 33 % de toxicité gastro-
intestinale grade 3-4 et 1 % de décès toxiques. Une étude de phase II
a montré que le remplacement du FUFOL par un LV5FU2 réduit la
toxicité de ce protocole. [30] Actuellement, la radiochimiothérapie
postopératoire est recommandée lorsque le curage ganglionnaire a
été insuffisant (moins de 15 ganglions examinés) ou chez un patient
jeune, informé de la toxicité du traitement, opéré d’une tumeur T3
ou N+, quelle que soit la qualité du curage ganglionnaire. [121]
¶ Chimiothérapie néoadjuvante
Il s’agit d’une chimiothérapie administrée en préopératoire soit à
des patients atteints d’un cancer a priori résécable mais à haut risque
de récidive (T3, N+), soit à des patients atteints d’un cancer jugé
non résécable mais non métastatique. La chimiothérapie a pour but
de réduire la taille tumorale ce qui va augmenter le taux de résection
R0. Les études de phase II réalisées ont rapporté un taux de réponses
objectives de 20 à 50 % et un taux de résections curatives de 60 à
70 %. [87, 126, 133] Dans la plupart de ces études, la réponse à la
chimiothérapie était un facteur pronostique pour la résection R0 et
la survie ce qui souligne l’importance de réaliser des progrès dans
l’efficacité de la chimiothérapie préopératoire. Les résultats des
quelques études de phase III réalisées sont discordants : deux études
ont rapporté une amélioration du taux de résection R0 et de la survie
chez les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante. [143, 165]
mais une autre étude n’a pas retrouvé d’effet sur la survie malgré
une amélioration du taux de résection curatrice. [70] Cependant, dans
cette étude uniquement publiée sous forme d’abstract, des stades
8
Gastro-entérologie
1 Figure 8 Comparaison
des curages ganglionnaires
D1 et D2 en fonction de la lo-
calisation tumorale.
10
11
peu évolués avaient été inclus qui ne tiraient probablement pas de
bénéfice de la chimiothérapie. Lorsqu’une analyse de sous-groupe
était réalisée chez les patients ayant les tumeurs les plus évoluées,
un bénéfice de survie était retrouvé chez les patients traités par
chimiothérapie néoadjuvante.
Ainsi, il n’est pas recommandé actuellement de chimiothérapie
préopératoire pour les tumeurs localisées résécables hors essai
clinique. En revanche, pour les patients atteints d’une tumeur jugée
non résécable mais non métastatique, une chimiothérapie
d’induction, voire une radiochimiothérapie sont recommandées
avant une réintervention second look. Les essais futurs devraient
avoir pour but d’augmenter la réponse tumorale grâce à des
associations nouvelles.
¶ Chimiothérapie intrapéritonéale
Ces traitements complexes sont proposés par certaines équipes
expérimentées, soit après résection de tumeurs gastriques à haut
risque de récidive, soit après résection complète d’une carcinose
péritonéale. Conceptuellement, cette approche thérapeutique doit
permettre à la chimiothérapie d’éradiquer les micrométastases
intrapéritonéales. Plusieurs techniques ont été développées. La
chimiothérapie intrapéritonéale en postopératoire immédiat consiste
en des irrigations péritonéales de chimiothérapie dans les jours
suivant la chirurgie. Une étude randomisée sur un effectif de
248 patients a mis en évidence une prolongation de la survie pour
les tumeurs réséquées de stades III et IV. [167] Les sepsis abdominaux
étaient plus nombreux dans le groupe traité mais pas le nombre
global de patients avec complications, ni les décès postopératoires.
La chimiohyperthermie intrapéritonéale consiste en une perfusion
péritonéale de chimiothérapie dans les suites immédiates de
l’exérèse afin d’éviter que des dépôts de fibrine ne protègent les
cellules tumorales disséminées. La chimiothérapie est instillée à une
température supraphysiologique afin de potentialiser son action, la
procédure est effectuée sous anesthésie et nécessite un contrôle
complexe de la température et la circulation des fluides pour baigner
la totalité de la cavité péritonéale. Une étude randomisée chez des
patients atteints de tumeurs T3 a mis en évidence une diminution
des récidives intrapéritonéales et une prolongation de la survie chez
Gastro-entérologie Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement 9-027-A-10

Tableau 5. – Chimiothérapie des cancers métastatiques : essais de phase III

Auteurs Protocole Nombre de patients Réponses objectives (%) Survie médiane (mois)

Wils [161] FAM 105 9 6,7

FAMTX 107 41 * 9,7 *
Kim [73] 5-FU 94 26 7,5
FUP 103 51 * 9
Ohtsu [110] 5-FU 105 11 7,1
FUP 105 34 * 7,3
UFT + mitomycine 70 9 6
Vanhoefer [151] ELF 132 9 7,2
FUP 134 20 7,2
FAMTX 133 12 6,7
Waters [158] FAMTX 116 21 6,1
ECF 121 46 * 8,7 *

* p < 0,001

ne s’est pas généralisée du fait de la contrainte de la perfusion

Tableau 6. – Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés
ECF
Épirubicine 50 mg/m2 + cisplatine 60 mg/m2 tous les 21 j + 5-FU 200 mg/m2/j en
intraveineuse continue au long cours pendant 20 semaines.
ELF
Étoposide 120 mg/m2/j puis acide folinique 300 mg/m2/j puis 5-FU 500 mg/m2/j
en perfusion de 10 min dans 100 ml de glucose 5 % de j1 à j3 tous les 21 jours.
FUP
5-FU 1 000 mg/m2/j en perfusion continue de j1 à j5 ; cisplatine 100 mg/m2 en 1 h à
j1 ou j2, tous les 28 jours.
LV5FU2-P
j1 : acide folinique 200 mg/m2 en 2 h puis 5-FU 400 mg/m2 en bolus, puis 5-FU
600 mg/m2 en perfusion continue de 24 h. j2 idem à j1. Cisplatine 50 mg/m2 en 1 h à
j1 ou j2 du LV5FU2. Tous les 14 jours.
HLFP
Hydroxyurée 1,5 à 2 g/j per os à j1-j2-j3. j1 : acide folinique 200 mg/m2 en 2 h puis
5-FU 400 mg/m2 en bolus, puis 5-FU 600 mg/m2 en perfusion continue de 24 h. j2
idem à j1. Tous les 14 jours. Cisplatine 80 mg/m2 en 1 h à j3 tous les 28 jours.
Radiochimiothérapie postopératoire
Un cycle de FUFOL faible : 5-FU 425 mg/m2/j, acide folinique 20 mg/m2/j pendant
5 j. Puis 45 Gy (1,8 Gy/j) associés à deux cycles de FUFOL faible modifié (5-FU
400 mg/m2/j et acide folinique 20 mg/m2/j) pendant les 4 premiers et les 3 derniers
jours de la radiothérapie. Un mois après la fin de la radiochimiothérapie : deux
cycles de FUFOL faible standard (comme avant la radiochimiothérapie ) espacés de
1 mois
les patients traités par chimiohyperthermie intrapéritonéale
comparés aux patients traités par chirurgie seule. [44] Après résection
complète de carcinose péritonéale localisée avec granulations de
moins de 5 mm, des survies prolongées ont été obtenues. [132]
Ces traitements réservés pour l’instant à des centres expérimentés
doivent être discutés chez un patient en bon état général chez qui
une carcinose péritonéale limitée a été mise en évidence lors de
l’exploration de la cavité abdominale, cœlioscopique ou premier
temps de l’exérèse.
CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS AVANCÉS
Les adénocarcinomes gastriques sont relativement chimiosensibles
mais les réponses sont de courte durée. Malgré de nombreux essais,
les progrès de la chimiothérapie au stade métastatique sont
modestes, la survie médiane ne dépassant pas les 12 mois dans la
grande majorité des essais (Tableau 5). Néanmoins, il a été démontré
que la chimiothérapie prolongeait la survie des patients d’environ
6 mois par rapport aux soins palliatifs. [46, 120]
Les protocoles utilisés font une large place au 5-FU, généralement
associé à un sel de platine ou une anthracycline (Tableau 6).
Plusieurs schémas ont été testés, aucun ne s’est réellement imposé.
Les associations 5-FU, adriamycine, mitomycine C (FAM) puis 5-FU,
adriamycine, méthotrexate (FAMTX) ont longtemps été considérées
comme des standards. Cependant, le FAMTX bien que plus efficace
que le FAM [161] s’est révélé moins efficace que l’association de 5-FU
en perfusion continue, épirubicine et cisplatine (ECF). [158] L’ECF est
actuellement le protocole de référence ; néanmoins, son utilisation
continue de 5-FU sur 20 semaines. Le remplacement de celle-ci par
une prodrogue orale du 5-FU, notamment UFT ou capécitabine
rendrait ce schéma plus acceptable ; plusieurs études de phase I-II
ont été publiées [40, 66] mais des études de phase III sont nécessaires
pour établir l’efficacité de ces schémas modifiés.
L’association 5-FU-cisplatine (FUP), largement utilisée en France, a
montré une augmentation significative du taux de réponse objective
et de survie sans progression comparée au 5-FU seul sans
augmentation de la survie globale ni de la qualité de vie. [73, 110]
Cependant, le FUP n’est pas supérieur au FAMTX. [151] Un schéma
associant le protocole LV5FU2 et le cisplatine (LV5FU2-P) permet de
réduire la toxicité du FUP sans altérer le taux de réponse. [82, 97] Le
LV5FU associé au cisplatine et à l’hydréa (HLFP) a également été
testé et permis d’obtenir un taux de réponse objective élevé. [86]
L’association 5-FU-acide folinique-étoposide (ELF) est moins toxique
que le FUP ou le FAMTX. Elle est recommandée en cas de contre-
indication aux sels de platine ou aux anthracyclines ainsi que chez
les patients âgés. [160] Cette association ne permet d’obtenir que de
faibles taux de réponse avec cependant une survie comparable à
celle obtenue avec les schémas FAMTX et FUP. [151]
Aucun essai n’a établi le bénéfice d’une deuxième ligne de
chimiothérapie ; cependant, certaines études de phase II avec de
nouvelles drogues de chimiothérapie ont rapporté des survies
prolongées. La multiplicité des protocoles devrait pouvoir rendre
possible une stratégie thérapeutique intégrant plusieurs lignes de
chimiothérapie. Un essai de phase II randomisé a rapporté
récemment une proportion élevée de patients ayant pu recevoir une
deuxième et troisième ligne de chimiothérapie (50 et 25 %
respectivement). [14]
De nombreux essais de phase II ont testé les nouvelles drogues de
chimiothérapie avec des résultats intéressants (Tableau 7).
L’irinotécan a été utilisé en association au LV5FU2, [14] au 5-FU
hebdomadaire ou au cisplatine. [118] Le paclitaxel a été associé au
5-FU et au cisplatine [76]. L’oxaliplatine a été associée au LV5FU2. [85]
D’autres thérapeutiques alternatives ou complémentaires à la
chimiothérapie sont en cours de développement. Un inhibiteur de
métalloprotéases, le marimastat, a permis d’obtenir un bénéfice de
survie versus placebo (8,3 versus 5,7 mois) chez les patients
prétraités par chimiothérapie. [15] Des inhibiteurs de l’angiogenèse et
des inhibiteurs des signaux de transduction induits par les facteurs
de croissance sont en cours de développement, notamment
anti-EGFR. [68]
Dépistage et surveillance
Au Japon, en raison de la forte incidence de l’adénocarcinome
gastrique, le dépistage annuel des personnes de plus de 50 ans par
endoscopie a permis de diagnostiquer 40 % des tumeurs à un stade
superficiel et de diminuer la mortalité spécifique due au cancer
gastrique. [163] Aucune étude n’a évalué l’intérêt d’un dépistage

9
9-027-A-10 Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement Gastro-entérologie

Tableau 7. – Chimiothérapie des cancers métastatiques : essais de phase II récents

Auteurs Protocole Nombre de patients Réponses objectives (%) Survie médiane (mois)

Mitry [97] LV5FU2-P 31 55 11

Louvet [86] HLFP 102 62 11
Cascinu [19] LV5FU2-P + mitomycine C 45 47 11
Bouché [14] LV5FU2 45 28 6,8
LV5FU2-P 44 33 9,5
LV5FU2-irinotécan 45 45 11,3
Pozzo [118] Irinotécan-CDDP 72 28 7
Irinotécan-5-FU (hebdomadaire) 74 34 11
Kollmannsberger [76] Paclitaxel + 5-FU + cisplatine 45 51 14
Roth [125] Docetaxel + cisplatine 48 56 9
Louvet [85] LV5FU2 + oxaliplatine 54 45 8,6

systématique dans les pays occidentaux à plus faible incidence de la
maladie. Le dépistage systématique n’est pas recommandé en
France. En cas d’antécédents d’adénocarcinomes gastriques
sporadiques familiaux, il est simplement recommandé d’effectuer
une endoscopie avec biopsies à la recherche d’Helicobacter pylori
chez les apparentés aux premier degré suivie d’éradication si
positive. [121] En revanche, dans les rares cas d’anomalies génétiques
favorisantes responsables de formes familiales (syndrome HNPCC,
mutation de la E-cadhérine), le dépistage est recommandé.
La surveillance après résection à visée curatrice est largement
empirique, aucune étude n’ayant démontré l’utilité d’une modalité
de surveillance pour prolonger la survie. Il est recommandé, chez
les patients capables de supporter une réintervention ou une
chimiothérapie, de pratiquer un examen clinique tous les 3 à 6 mois,
une échographie abdominale tous les 6 mois et une radiographie
tous les ans pendant 5 ans. [121]
Remerciements à Jean Pierre Laigneau (Inserm U410, Faculté Xavier
Bichat) pour l’aide précieuse apportée à l’élaboration des schémas.

Références
[1] Abe N, Watanabe T, Toda H, Machida H, Suzuki K, Masaki T
et al. Prognostic significance of carcinoembryonic antigen
levels in peritoneal washes in patients with gastric cancer.
Am J Surg 2001; 181: 356-361
[2] Akhtar K, Byrne JP, Bancewicz J, Attwood SE. Argon beam
plasma coagulation in the management of cancers of the
esophagus and stomach. Surg Endosc 2000; 14: 1127-1130
[3] Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, Tarabichi A, Schildberg
FW, Heiss MM. c-erbB-2 is of independent prognostic rele-
vance in gastric cancer and is associated with the expres-
sion of tumor-associated protease systems. J Clin Oncol
2000; 18: 2201-2209
[4] Andriulli A, Recchia S, De Angelis C, Mazzucco D, Berti E,
Arrigoni A et al. Endoscopic ultrasonographic evaluation of
patients with biopsy negative gastric linitis plastica. Gas-
trointest Endosc 1990; 36: 611-615
[5] Antman KH, Skarin AT, Mayer RJ, Hargreaves HK, Canellos
GP. Microangiopathic hemolytic anemia and cancer: a
review. Medicine 1979; 58: 377-384
[6] Bando E, Yonemura Y, Takeshita Y, Taniguchi K, Yasui T,
Yoshimitsu Y et al. Intraoperative lavage for cytological
examination in 1 297 patients with gastric carcinoma. Am
J Surg 1999; 178: 256-262
[7] Barker DJ, Coggon D, Osmond C, Wickham C. Poor
housing in childhood and high rates of stomach cancer in
England and Wales. Br J Cancer 1990; 61: 575-578
[8] Benhamiche AM, Colonna M, Aptel I, Launoy G, Schaffer P,
Arveux P et al. Estimation of the incidence of digestive tract
cancers by region. Gastroentérol Clin Biol 1999; 23:
1040-1047
[9] Blaser MJ, Chyou PH, Nomura A. Age at establishment of
Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric
ulcer, and duodenal ulcer risk. Cancer Res 1995; 55:
562-565
[10] Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JFJr. Rising inci-
dence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric
cardia. JAMA 1991; 265: 1287-1289
[11] Boissy RJ, Watson MA, Umbach DM, Deakin M, Elder J,
Strange RC et al. A pilot study investigating the role of
NAT1 and NAT2 polymorphisms in gastric adenocarci-
noma. Int J Cancer 2000; 87: 507-511
[12] Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ.
Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch
Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999; 340: 908-914
[13] Bonenkamp JJ, Sasako M, Hermans J, van de Velde CJ.
Tumor load and surgical palliation in gastric cancer. Hepa-
togastroenterology 2001; 48: 1219-1221
[14] Bouché O, Raoul JL, Milan C, Bedenne L, Giovanini M,
Etienne PL et al. Etude randomisée de phase II de chimio-
thérapie par LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou LV5FU2-
irinotécan dans les adénocarcinomes gastriques métasta-
tiques : résultats intermédiaires (essai FFCD 9803).
Gastroentérol Clin Biol 2003; 27: A68[abstract]
[15] Bramhall SR, Hallissey MT, Whiting J, Scholefield J, Tierney
G, Stuart RC et al. Marimastat as maintenance therapy for
patients with advanced gastric cancer: a randomised trial.
Br J Cancer 2002; 86: 1864-1870
[16] Brown J, Harding S, Bethune A, Rosato M. Longitudinal
study of socio-economic differences in the incidence of
stomach, colorectal and pancreatic cancers. Popul Trends
1998; 94: 35-41
[17] Brown J, Winkelmann RK. Acanthosis nigricans: a study of
90 cases. Medicine 1968; 47: 33-51
[18] Cai L, Yu SZ, Zhang ZF. Glutathione S-transferases M1, T1
genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control
study. World J Gastroenterol 2001; 7: 506-509
[19] Cascinu S, Baldelli AM, Catalano V, Giordani P, Beretta GD,
Silva RR et al. Infusional 5-fluorouracil, cisplatin and mito-
mycin C in advanced gastric cancer: a low cost effective
regimen. Br J Cancer 2002; 86: 213-217
[20] Chao A, Thun MJ, Henley SJ, Jacobs EJ, McCullough ML,
Calle EE. Cigarette smoking, use of other tobacco products
and stomach cancer mortality in US adults: The Cancer
Prevention Study II. Int J Cancer 2002; 101: 380-389
[21] Chen CH, Yang ML, Yeh YH. Preoperative staging of gastric
cancer by endoscopic ultrasound: the prognostic useful-
ness of ascites detected by endoscopic ultrasound. J Clin
Gastroenterol 2002; 35: 321-327
[22] Cirera L, Balil A, Batiste-Alentorn E, Tusquets I, Cardona T,
Arcusa A et al. Randomized clinical trial of adjuvant mito-
mycin plus tegafur in patients with resected stage III gastric
cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3810-3815
[23] Coggon D, Barker DJ, Cole RB, Nelson M. Stomach cancer
and food storage. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1178-1182
[24] Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and
multifactorial process: First American cancer society award
lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer
Res 1992; 52: 6735-6740
[25] Correa P, Fontham E, Pickle LW, Chen V, Lin YP, Haenszel
W. Dietary determinants of gastric cancer in south Loui-
siana inhabitants. J Natl Cancer Inst 1985; 75: 645-654
[26] Craanen ME, Dekker W, Blok P, Ferwerda J, Tytgat GN.
Time trends in gastric carcinoma: changing patterns of
type and location. Am J Gastroenterol 1992; 87: 572-579
[27] Csendes A, Burdiles P, Rojas J, Braghetto I, Diaz JC,
Maluenda F. A prospective randomized study comparing
D2 total gastrectomy versus D2 total gastrectomy plus
splenectomy in 187 patients with gastric carcinoma.
Surgery 2002; 131: 401-407
[28] Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J,
Joypaul V et al. Patient survival after D1 and D2 resections
for gastric cancer: long-term results of the MRC randomi-
zed surgical trial. Surgical Cooperative Group. Br J Cancer
1999; 79: 1522-1530
[29] D’Avanzo B, La Vecchia C, Franceschi S. Alcohol consump-
tion and the risk of gastric cancer. Nutr Cancer 1994; 22:
57-64
[30] Dahan L, Atlan D, Mitry E, Bouché O, Ries P, Richard K et al.
Radiochimiothérapie après gastrectomie pour cancer :
peut-on réduire la toxicité du schéma de Mac Donald en
utilisant le protocole LV5FU2 simplifié? Résultats prélimi-
naires chez 14 patients. Gastroentérol Clin Biol 2003; 27:
A57[abstract]
[31] Dantzig PI. Sign of Leser-Trelat. Arch Dermatol 1973; 108:
700-701
[32] Dekker W, Tytgat GN. Diagnostic accuracy of fiberendos-
copy in the detection of upper intestinal malignancy. A
follow-up analysis. Gastroenterology 1977; 73: 710-714
[33] Dooley CP, Larson AW, Stace NH, Renner IG, Valenzuela JE,
Eliasoph J et al. Double-contrast barium meal and upper
gastrointestinal endoscopy. A comparative study. Ann
Intern Med 1984; 101: 538-545
[34] Drake IM, Davies MJ, Mapstone NP, Dixon MF, Schorah CJ,
White KL et al. Ascorbic acid may protect against human
gastric cancer by scavenging mucosal oxygen radicals. Car-
cinogenesis 1996; 17: 559-562
[35] Earle ML, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after cura-
tive resection for gastric cancer in non-Asian patients: revi-
siting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer
1999; 35: 1059-1064
[36] Ekstrom AM, Signorello LB, Hansson LE, Bergstrom R, Lind-
gren A, Nyren O. Evaluating gastric cancer misclassifica-
tion: a potential explanation for the rise in cardia cancer
incidence. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 786-790
[37] El Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, Bream
JH, Young HA et al. Interleukin-1 polymorphisms associa-
ted with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404:
398-402
[38] Elias D. Reflections and proposals for the worldwide stan-
dardization of lymphadenectomy for gastric carcinoma.
J Surg Oncol 1999; 71: 120-122
[39] Eslick GD, Lim LL, Byles JE, Xia HH, Talley NJ. Association of
Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: a meta-
analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2373-2379
[40] Evans TR, Pentheroudakis G, Paul J, McInnes A, Blackie R,
Raby N et al. A phase I and pharmacokinetic study of cape-
citabine in combination with epirubicin and cisplatin in
patients with inoperable oesophago-gastric adenocarci-
noma. Ann Oncol 2002; 13: 1469-1478
[41] Faivre J, Benhamiche AM. Stomach cancer: what’s new?.
Gastroentérol Clin Biol 1995; 19: 793-796
[42] Fang DC, Jass JR, Wang DX. Loss of heterozygosity and loss
of expression of the DCC gene in gastric cancer. J Clin Pathol
1998; 51: 593-596
[43] Fiocca R, Luinetti O, Villani L, Mastracci L, Quilici P, Grillo F
et al. Molecular mechanisms involved in the pathogenesis
of gastric carcinoma: interactions between genetic altera-
tions, cellular phenotype and cancer histotype. Hepatogas-
troenterology 2001; 48: 1523-1530

10
Gastro-entérologie Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement
[44] Fujimoto S, Takahashi M, Mutou T, Kobayashi K, Toyosawa
T. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfu-
sion for the prevention of postoperative peritoneal recur-
rence in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer
1999; 85: 529-534
[45] Garcia E, Carvalho F, Amorim A, David L. MUC6 gene poly-
morphism in healthy individuals and in gastric cancer
patients from northern Portugal. Cancer Epidemiol Biomar-
kers Prev 1997; 6: 1071-1074
[46] Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, Graf W, Sjoden PO,
Haglund U et al. Randomized comparison between che-
motherapy plus best supportive care with best supportive
care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8:
163-168
[47] Golematis B, Tzardis P, Hatzikostas P, Papadimitriou K, Hari-
topoulos N. Changing pattern of distribution of carcinoma
of the stomach. Br J Surg 1990; 77: 63-64
[48] Gonzalez CA, Sala N, Capella G. Genetic susceptibility and
gastric cancer risk. Int J Cancer 2002; 100: 249-260
[49] Goseki N, Takizawa T, Koike M. Differences in the mode of
the extension of gastric cancer classified by histological
type: new histological classification of gastric carcinoma.
Gut 1992; 33: 606-612
[50] Gouzi JL, Huguier M, Fagniez PL, Launois B, Flamant Y,
Lacaine F et al. Total versus subtotal gastrectomy for ade-
nocarcinoma of the gastric antrum. A French prospective
controlled study. Ann Surg 1989; 209: 162-166
[51] Graham DY, Schwartz JT, Cain GD, Gyorkey F. Prospective
evaluation of biopsy number in the diagnosis of esopha-
geal and gastric carcinoma. Gastroenterology 1982; 82:
228-231
[52] Guilford P, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N,
Harawira P et al. E-cadherin germline mutations in familial
gastric cancer. Nature 1998; 392: 402-405
[53] Haenszel W, Kurihara M, Segi M, Lee RK. Stomach cancer
among Japanese in Hawaii. J Natl Cancer Inst 1972; 49:
969-988
[54] Hallissey MT, Dunn JA, Ward LC, Allum WH. The second
British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiothe-
rapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-
year follow-up. Lancet 1994; 343: 1309-1312
[55] Hamy A, Letessier E, Bizouarn P, Paineau J, Aillet G, Mirallie
E et al. Study of survival and prognostic factors in patients
undergoing resection for gastric linitis plastica: a review of
86 cases. Int Surg 1999; 84: 337-343
[56] Hanazaki K, Sodeyama H, Mochizuki Y, Igarashi J,
Yokoyama S, Sode Y et al. Palliative gastrectomy for advan-
ced gastric cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48:
285-289
[57] Hansen S, Wiig JN, Giercksky KE, Tretli S. Esophageal and
gastric carcinoma in Norway 1958-1992: incidence time
trend variability according to morphological subtypes and
organ subsites. Int J Cancer 1997; 71: 340-344
[58] Hansson LE, Sparen P, Nyren O. Increasing incidence of
carcinoma of the gastric cardia in Sweden from 1970 to
1985. Br J Surg 1993; 80: 374-377
[59] Heiss MM, Simon EH, Beyer BC, Gruetzner KU, Tarabichi A,
Babic R et al. Minimal residual disease in gastric cancer:
evidence of an independent prognostic relevance of uroki-
nase receptor expression by disseminated tumor cells in
the bone marrow. J Clin Oncol 2002; 20: 2005-2016
[60] Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S,
Sasako M et al. Adjuvant therapy after curative resection for
gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin
Oncol 1993; 11: 1441-1447
[61] Hofgartner WT, Thorp M, Ramus MW, Delorefice G, Chey
WY, Ryan CK et al. Gastric adenocarcinoma associated with
fundic gland polyps in a patient with attenuated familial
adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 1999; 94:
2275-2281
[62] Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The decline in gastric
cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol
Rev 1986; 8: 1-27
[63] Hsing AW, Hansson LE, McLaughlin JK, Nyren O, Blot WJ,
Ekbom A et al. Pernicious anemia and subsequent cancer. A
population-based cohort study. Cancer 1993; 71: 745-750
[64] Hundahl SA, Macdonald JS, Benedetti J, Fitzsimmons T.
Surgical treatment variation in a prospective, randomized
trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of
undertreatment. Ann Surg Oncol 2002; 9: 278-286
[65] Ito S, Azuma T, Murakita H, Hirai M, Miyaji H, Ito Y et al.
Profile of Helicobacter pylori cytotoxin derived from two
areas of Japan with different prevalence of atrophic gastri-
tis. Gut 1996; 39: 800-806
[66] Jeen YT, Yoon SY, Shin SW, Kim BS, Mok YJ, Kim CS et al.
Phase II trial of epirubicin, cisplatin, oral uracil and tegafur,
and leucovorin in patients with advanced gastric carci-
noma. Cancer 2001; 91: 2288-2293
[67] Ji BT, Chow WH, Yang G, McLaughlin JK, Gao RN, Zheng W
et al. The influence of cigarette smoking, alcohol, and
green tea consumption on the risk of carcinoma of the
cardia and distal stomach in Shanghai, China. Cancer
1996; 77: 2449-2457
[68] Jung YD, Mansfield PF, Akagi M, Takeda A, Liu W, Bucana
CD et al. Effects of combination anti-vascular endothelial
growth factor receptor and anti-epidermal growth factor
receptor therapies on the growth of gastric cancer in a
nude mouse model. Eur J Cancer 2002; 38: 1133-1140
[69] Kahrilas PJ, Kishk SM, Helm JF, Dodds WJ, Harig JM, Hogan
WJ. Comparison of pseudoachalasia and achalasia. Am J
Med 1987; 82: 439-446
[70] Kang YK, Choi DW, Im YH, Kim CM, Lee JI, Moon NM et al.
A phase III randomized comparison of neoadjuvant chemo-
therapy followed by surgery versus surgery for locally
advanced stomach cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;
15: A215[abstract]
[71] Katoh T, Boissy R, Nagata N, Kitagawa K, Kuroda Y, Itoh H
et al. Inherited polymorphism in the N-acetyltransferase 1
(NAT1) and 2 (NAT2) genes and susceptibility to gastric
and colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer 2000; 85:
46-49
[72] Khuroo MS, Zargar SA, Mahajan R, Banday MA. High inci-
dence of oesophageal and gastric cancer in Kashmir in a
population with special personal and dietary habits. Gut
1992; 33: 11-15
[73] Kim NK, Park YS, Heo DS, Suh C, Kim SY, Park KC et al. A
phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin
versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus
5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric
cancer. Cancer 1993; 71: 3813-3818
[74] Kneller RW, You WC, Chang YS, Liu WD, Zhang L, Zhao L et
al. Cigarette smoking and other risk factors for progression
of precancerous stomach lesions. J Natl Cancer Inst 1992;
84: 1261-1266
[75] Kodama M, Kodama T, Suzuki H, Kondo K. Effect of rice and
salty rice diets on the structure of mouse stomach. Nutr
Cancer 1984; 6: 135-147
[76] Kollmannsberger C, Quietzsch D, Haag C, Lingenfelser T,
Schroeder M, Hartmann JT et al. A phase II study of pacli-
taxel, weekly, 24-hour continous infusion 5-fluorouracil,
folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric
cancer. Br J Cancer 2000; 83: 458-462
[77] Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Festen
HP, Liedman B et al. Atrophic gastritis and Helicobacter
pylori infection in patients with reflux esophagitis treated
with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;
334: 1018-1022
[78] La Vecchia C, Negri E, D’Avanzo B, Franceschi S. Electric
refrigerator use and gastric cancer risk. Br J Cancer 1990;
62: 136-137
[79] Laheij RJ, Straatman H, Verbeek AL, Jansen JB. Mortality
trend from cancer of the gastric cardia in The Netherlands,
1969-1994. Int J Epidemiol 1999; 28: 391-395
[80] Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Review
article: potential gastrointestinal effects of long-term acid
suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharma-
col Ther 2000; 14: 651-668
[81] Lauren PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of intestinal and
diffuse types of gastric carcinoma. A time-trend study in
Finland with comparison between studies from high and
low-risk areas. Cancer 1993; 71: 2926-2933
[82] Lecomte T, Mitry E, Taïeb J, Boige V, Desramé J, Vaillant JN
et al. Chimiothérapie des cancers de l’estomac et du pan-
créas métastatiques : comparaison non randomisée de
2 schémas d’association 5FU-CDDP (FUP et LV5FU2-P).
Gastroentérol Clin Biol 2001; 25: A105[abstract]
[83] Lee DH. Three-dimensional imaging of the stomach by
spiral CT. J Comput Assist Tomogr 1998; 22: 52-58
[84] Lee HS, Choi SI, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kang GH et al.
Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers
with microsatellite instability. Mod Pathol 2002; 15:
632-640
[85] Louvet C, Andre T, Tigaud JM, Gamelin E, Douillard JY,
Brunet R et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and
folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer
patients. J Clin Oncol 2002; 20: 4543-4548
[86] Louvet C, Carrat F, Mal F, Mabro M, Beerblock K, Vaillant JC
et al. Prognostic factor analysis in advanced gastric cancer
patients treated with hydroxyurea, leucovorin,
5-fluorouracil, and cisplatin (HLFP regimen). Cancer Invest
2003; 21: 14-20
[87] Lowy AM, Mansfield PF, Leach SD, Pazdur R, Dumas P,
Ajani JA. Response to neoadjuvant chemotherapy best pre-
dicts survival after curative resection of gastric cancer. Ann
Surg 1999; 229: 303-308
[88] Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes
NC, Stemmermann GN et al. Chemoradiotherapy after
surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma
of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med
2001; 345: 725-730
[89] Machado JC, Pharoah P, Sousa S, Carvalho R, Oliveira C,
Figueiredo C et al. Interleukin 1 and interleukin 1RN poly-
morphisms are associated with increased risk of gastric
carcinoma. Gastroenterology 2001; 121: 823-829
[90] Maeda K, Chung YS, Ogawa Y, Takatsuka S, Kang SM,
Ogawa M et al. Prognostic value of vascular endothelial
growth factor expression in gastric carcinoma. Cancer
1996; 77: 858-863
[91] Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M
et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative
resection for gastric cancer: a meta-analysis of published
randomised trials. Ann Oncol 2000; 11: 837-843A study of
the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi
dell’Apparato Digerente)
9-027-A-10
[92] Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, Sano T, Katai H, Hada
M et al. Should systematic lymph node dissection be
recommended for gastric cancer?. Eur J Cancer 1998; 34:
1480-1489
[93] Mayer B, Jauch KW, Gunthert U, Figdor CG, Schildberg FW,
Funke I et al. De-novo expression of CD44 and survival in
gastric cancer. Lancet 1993; 342: 1019-1022
[94] Miehlke S, Kirsch C, Agha-Amiri K, Gunther T, Lehn N,
Malfertheiner P et al. The Helicobacter pylori vacA s1, m1
genotype and cagA is associated with gastric carcinoma in
Germany. Int J Cancer 2000; 87: 322-327
[95] Mirvish SS. The etiology of gastric cancer. Intragastric nitro-
samide formation and other theories. J Natl Cancer Inst
1983; 71: 629-647
[96] Misumi A, Misumi K, Murakami A, Harada K, Honmyo U,
Akagi M. Endoscopic diagnosis of minute, small, and flat
early gastric cancers. Endoscopy 1989; 21: 159-164
[97] Mitry E, Artru P, Taïeb J, Boige V, Vaillant JN, Clavero-Fabri
MC et al. Chimiothérapie des cancers avancés de l’œso-
phage, du cardia et de l’estomac par l’association LV5FU2
+ CDDP. Gastroentérol Clin Biol 2000; A177[abstract]
[98] Miwa H, Go MF, Sato N. H. pylori and gastric cancer: the
Asian enigma. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1106-1112
[99] Moertel CG, Childs DS, O’Fallon JR, Holbrook MA, Schutt
AJ, Reitemeier RJ. Combined 5-fluorouracil and radiation
therapy as a surgical adjuvant for poor prognosis gastric
carcinoma. J Clin Oncol 1984; 2: 1249-1254
[100] Molloy RM, Sonnenberg A. Relation between gastric
cancer and previous peptic ulcer disease. Gut 1997; 40:
247-252
[101] Msika S, Benhamiche AM, Jouve JL, Rat P, Faivre J.
Prognostic factors after curative resection for gastric
cancer. A population-based study. Eur J Cancer 2000; 36:
390-396
[102] Msika S, Benhamiche AM, Rat P, Faivre J. Long-term
prognosis of gastric cancer in the population of Côte-
d’Or. Gastroentérol Clin Biol 2000; 24: 649-655
[103] Munoz N, Connelly R. Time trends of intestinal and
diffuse types of gastric cancer in the United States. Int J
Cancer 1971; 8: 158-164
[104] Nakagoe T, Fukushima K, Sawai T, Tsuji T, Jibiki M,
Nanashima A et al. Increased expression of sialyl Lewis(x)
antigen as a prognostic factor in patients with stage 0, I,
and II gastric cancer. Cancer Lett 2002; 175: 213-221
[105] Nanus DM, Kelsen DP, Mentle IR, Altorki N, Albino AP.
Infrequent point mutations of ras oncogenes in gastric
cancers. Gastroenterology 1990; 98: 955-960
[106] Neri B, Cini G, Andreoli F, Boffi B, Francesconi D,
Mazzanti R et al. Randomized trial of adjuvant
chemotherapy versus control after curative resection for
gastric cancer: 5-year follow-up. Br J Cancer 2001; 84:
878-880
[107] Nomura A, Grove JS, Stemmermann GN, Severson RK. A
prospective study of stomach cancer and its relation to
diet, cigarettes, and alcohol consumption. Cancer Res
1990; 50: 627-631
[108] Offerhaus GJ, Tersmette AC, Giardiello FM, Huibregtse K,
Vandenbroucke JP, Tytgat GN. Evaluation of endoscopy
for early detection of gastric-stump cancer. Lancet 1992;
340: 33-35
[109] Ohtani M, Isozaki H, Fujii K, Nomura E, Niki M, Mabuchi
H et al. Impact of the expression of cyclin-dependent
kinase inhibitor p27Kip1 and apoptosis in tumor cells on
the overall survival of patients with non-early stage
gastric carcinoma. Cancer 1999; 85: 1711-1718
[110] Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, Boku N, Hyodo I, Saito H
et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone
versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur
plus mitomycin in patients with unresectable, advanced
gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group study
(JCOG9205). J Clin Oncol 2003; 21: 54-59
[111] Orlowska J, Jarosz D, Pachlewski J, Butruk E. Malignant
transformation of benign epithelial gastric polyps. Am
J Gastroenterol 1995; 90: 2152-2159
[112] Palli D. Epidemiology of gastric cancer: an evaluation of
available evidence. J Gastroenterol 2000; 35 suppl12:
84-88
[113] Panzini I, Gianni L, Fattori PP, Tassinari D, Imola M,
Fabbri P et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer:
a meta-analysis of randomized trials and a comparison
with previous meta-analyses. Tumori 2002; 88: 21-27
[114] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide
incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer 1999;
80: 827-841
[115] Perera FP, Weinstein IB. Molecular epidemiology: recent
advances and future directions. Carcinogenesis 2000; 21:
517-524
[116] Posner MR, Mayer RJ. The use of serologic tumor markers
in gastrointestinal malignancies. Hematol Oncol Clin
North Am 1994; 8: 533-553
[117] Powell J, McConkey ML. Increasing incidence of
adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites.
Br J Cancer 1990; 62: 440-443
11
9-027-A-10 Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement
[118] Pozzo C, Bugat R, Peschel C, Gorbunova V, Valvere V,
Zaluski J et al. Irinotecan in combination with CDDP or
5-FU and folinic acid is active in patients with advanced
gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma:
final results of a randomised phase II study. pASCO 2001;
328a[abstract]
[119] Profili S, Meloni GB, Bifulco V, Conti M, Feo CF, Canalis
GC. Self-expandable metal stents in the treatment of
antro-pyloric and/or duodenal strictures. Acta Radiol
2001; 42: 176-180
[120] Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M.
Randomized comparison of fluorouracil, epidoxorubicin
and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with
supportive care alone in patients with non-resectable
gastric cancer. Br J Cancer 1995; 71: 587-591
[121] Recommandation de la Fédération francophone de
cancérologie digestive Fédération francophone de
cancérologie digestive. Que faire devant un cancer
digestif en 2003. Gastroentérol Clin Biol 2003; 26:
1140-1164
[122] Rhyu MG, Park WS, Jung YJ, Choi SW, Meltzer SJ. Allelic
deletions of MCC/APC and p53 are frequent late events
in human gastric carcinogenesis. Gastroenterology 1994;
106: 1584-1588
[123] Robertson CS, Chung SC, Woods SD, Griffin SM, Raimes
SA, Lau JT et al. A prospective randomized trial
comparing R1 subtotal gastrectomy with R3 total
gastrectomy for antral cancer. Ann Surg 1994; 220:
176-182
[124] Roseau G, Leport J, Cerf M. Malignant degeneration of
Menetrier disease. Ann Gastroentérol Hépatol 1987; 23:
247-249
[125] Roth AD, Maibach R, Martinelli G, Fazio N, Aapro MS,
Pagani O et al. Docetaxel (Taxotere)-cisplatin (TC): an
effective drug combination in gastric carcinoma. Ann
Oncol 2000; 11: 301-306Swiss group for clinical cancer
research (SAKK), and the european institute of oncology
(EIO)
[126] Rougier P, Mahjoubi M, Lasser P, Ducreux M, Oliveira J,
Ychou M et al. Neoadjuvant chemotherapy in locally
advanced gastric carcinoma: a phase II trial with
combined continuous intravenous 5-fluorouracil and
bolus cisplatinum. Eur J Cancer 1994; 30A: 1269-1275
[127] Rougier P, Milan C, Ychou M, Bouché O, Baulieux J,
Bedenne L et al. Adénocarcinomes gastriques réséqués :
essai randomisé de chimiothérapie adjuvante par 5FU-
cisplatine. Gastroentérol Clin Biol 2000; 24:
A128[abstract]
[128] Sack GHJr, Levin J, Bell WR. Trousseau’s syndrome and
other manifestations of chronic disseminated
coagulopathy in patients with neoplasms: clinical,
pathophysiologic, and therapeutic features. Medicine
1977; 56: 1-37
[129] Sagawa T, Takayama T, Oku T, Hayashi T, Ota H,
Okamoto T et al. Argon plasma coagulation for
successful treatment of early gastric cancer with
intramucosal invasion. Gut 2003; 52: 334-339
[130] Saraga EP, Gardiol D, Costa J. Gastric dysplasia. A
histological follow-up study. Am J Surg Pathol 1987; 11:
788-796
[131] Sasazuki S, Sasaki S, Tsugane S. Cigarette smoking,
alcohol consumption and subsequent gastric cancer risk
by subsite and histologic type. Int J Cancer 2002; 101:
560-566
[132] Sayag-Beaujard AC, Francois Y, Glehen O, Sadeghi-
Looyeh B, Bienvenu J, Panteix G et al. Intraperitoneal
chemo-hyperthermia with mitomycin C for gastric
cancer patients with peritoneal carcinomatosis.
Anticancer Res 1999; 19: 1375-1382
[133] Schuhmacher CP, Fink U, Becker K, Busch R, Dittler HJ,
Mueller J et al. Neoadjuvant therapy for patients with
locally advanced gastric carcinoma with etoposide,
doxorubicin, and cisplatinum. Closing results after 5
years of follow-up. Cancer 2001; 91: 918-927
12
[134] Serafini M, Bellocco R, Wolk A, Ekstrom AM. Total
antioxidant potential of fruit and vegetables and risk of
gastric cancer. Gastroenterology 2002; 123: 985-991
[135] Shimoyama T, Yoshimura T, Mikami T, Fukuda S,
Crabtree JE, Munakata A. Evaluation of Helicobacter pylori
vacA genotype in Japanese patients with gastric cancer. J
Clin Pathol 1998; 51: 299-301
[136] Siewert JR, Bottcher K, Stein HJ, Roder JD. Relevant
prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of
the German Gastric Cancer Study. Ann Surg 1998; 228:
449-461
[137] Siewert JR, Kestlmeier R, Busch R, Bottcher K, Roder JD,
Muller J et al. Benefits of D2 lymph node dissection for
patients with gastric cancer and pN0 and pN1 lymph
node metastases. Br J Surg 1996; 83: 1144-1147
[138] Silva F, Carvalho F, Peixoto A, Seixas M, Almeida R,
Carneiro F et al. MUC1 gene polymorphism in the
gastric carcinogenesis pathway. Eur J Hum Genet 2001;
9: 548-552
[139] Siman JH, Forsgren A, Berglund G, Floren CH. Tobacco
smoking increases the risk for gastric adenocarcinoma
among Helicobacter pylori-infected individuals. Scand J
Gastroenterol 2001; 36: 208-213
[140] Simpson AJ, Caballero OL, Pena SD. Microsatellite
instability as a tool for the classification of gastric cancer.
Trends Mol Med 2001; 7: 76-80
[141] Sud R, Talbot IC, Delhanty JD. Infrequent alterations of
the APC and MCC genes in gastric cancers from British
patients. Br J Cancer 1996; 74: 1104-1108
[142] Takahashi M, Kokubo T, Furukawa F, Kurokawa Y,
Tatematsu M, Hayashi Y. Effect of high salt diet on rat
gastric carcinogenesis induced by N-methyl-N’-nitro-N-
nitrosoguanidine. Gann 1983; 74: 28-34
[143] Takiguchi N, Nunomura M, Koda K, Oda K, Suzuki H,
Miyazaki M. Neoadjuvant chemotherapy with CDDP and
5-fluorouracil for gastric cancer with serosal invasion.
Oncol Rep 2003; 10: 433-438
[144] Tanabe S, Koizumi W, Mitomi H, Nakai H, Murakami S,
Nagaba S et al. Clinical outcome of endoscopic
aspiration mucosectomy for early stage gastric cancer.
Gastrointest Endosc 2002; 56: 708-713
[145] Tersmette AC, Offerhaus GJ, Tersmette KW, Giardiello
FM, Moore GW, Tytgat GN et al. Meta-analysis of the risk
of gastric stump cancer: detection of high risk patient
subsets for stomach cancer after remote partial
gastrectomy for benign conditions. Cancer Res 1990; 50:
6486-6489
[146] Tsubono Y, Takahashi T, Iwase Y, Iitoi Y, Akabane M,
Tsugane S. Nutrient consumption and gastric cancer
mortality in five regions of Japan. Nutr Cancer 1997; 27:
310-315
[147] Tunaci M. Carcinoma of stomach and duodenum:
radiologic diagnosis and staging. Eur J Radiol 2002; 42:
181-192
[148] Uchino S, Noguchi M, Ochiai A, Saito T, Kobayashi M,
Hirohashi S. p53 mutation in gastric cancer: a genetic
model for carcinogenesis is common to gastric and
colorectal cancer. Int J Cancer 1993; 54: 759-764
[149] van Loon AJ, Botterweck AA, Goldbohm RA, Brants HA,
van Klaveren JD, van den Brandt PA. Intake of nitrate and
nitrite and the risk of gastric cancer: a prospective cohort
study. Br J Cancer 1998; 78: 129-135
[150] van Loon AJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA.
Socioeconomic status and stomach cancer incidence in
men: results from The Netherlands Cohort Study. J
Epidemiol Community Health 1998; 52: 166-171
Gastro-entérologie
[151] Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H, Ducreux MP, Lacave AJ,
Van Cutsem E et al. Final results of a randomized phase
III trial of sequential high-dose methotrexate,
fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide,
leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil
and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the
European organization for research and treatment of
cancer gastrointestinal tract cancer cooperative group. J
Clin Oncol 2000; 18: 2648-2657
[152] Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, Kleibeuker JH, Taal BG,
Griffioen G et al. Cancer risk in families with hereditary
nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation
analysis. Gastroenterology 1996; 110: 1020-1027
[153] Ventura L, Chiominto A, Discepoli S, Ventura T, Di
Giacomo C, Leocata P. Lack of prognostic significance in
Goseki grading of gastric carcinoma. J Exp Clin Cancer Res
2002; 21: 225-227
[154] Vogel A, Ockenga J, Ehmer U, Barut A, Kramer FJ, Tukey
RH et al. Polymorphisms of the carcinogen detoxifying
UDP-glucuronosyltransferase UGT1A7 in proximal
digestive tract cancer. Z Gastroenterol 2002; 40: 497-502
[155] Wakashin M, Wakashin Y, Iesato K, Ueda S, Mori Y,
Tsuchida H et al. Association of gastric cancer and
nephrotic syndrome. An immunologic study in three
patients. Gastroenterology 1980; 78: 749-756
[156] Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, Steele GJr, Winchester
D, Osteen R. Cancer of the stomach. A patient care study
by the American College of Surgeons. Ann Surg 1993;
218: 583-592
[157] Watanabe T, Tada M, Nagai H, Sasaki S, Nakao M.
Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in
mongolian gerbils. Gastroenterology 1998; 115: 642-648
[158] Waters JS, Norman A, Cunningham D, Scarffe JH, Webb
A, Harper P et al. Long-term survival after epirubicin,
cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a
randomized trial. Br J Cancer 1999; 80: 269-272
[159] Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, Hallissey MT,
Fielding JW. The long-term results of endoscopic
surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002;
50: 378-381
[160] Wilke H, Preusser P, Fink U, Achterrath W, Meyer HJ,
Stahl M et al. New developments in the treatment of
gastric carcinoma. Semin Oncol 1990; 17: 61-70
[161] Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, Bleiberg H, Reis H,
Korsten F et al. Sequential high-dose methotrexate and
fluorouracil combined with doxorubicin: a step ahead in
the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the
European organization for research and treatment of
cancer gastrointestinal tract cooperative group. J Clin
Oncol 1991; 9: 827-831
[162] Wu MS, Shun CT, Wang HP, Sheu JC, Lee WJ, Wang TH
et al. Genetic alterations in gastric cancer: relation to
histological subtypes, tumor stage, and Helicobacter
pylori infection. Gastroenterology 1997; 112: 1457-1465
[163] Yamazaki H, Oshima A, Murakami R, Endoh S, Ubukata
T. A long-term follow-up study of patients with gastric
cancer detected by mass screening. Cancer 1989; 63:
613-617
[164] Ye W, Ekstrom AM, Hansson LE, Bergstrom R, Nyren O.
Tobacco, alcohol and the risk of gastric cancer by sub-
site and histologic type. Int J Cancer 1999; 83: 223-229
[165] Yonemura Y, Sawa T, Kinoshita K, Matsuki N, Fushida S,
Tanaka S et al. Neoadjuvant chemotherapy for high-
grade advanced gastric cancer. World J Surg 1993; 17:
256-261
[166] Yoo CH, Noh SH, Shin DW, Choi SH, Min JS. Recurrence
following curative resection for gastric carcinoma. Br J
Surg 2000; 87: 236-242
[167] Yu W, Whang I, Chung HY, Averbach A, Sugarbaker PH.
Indications for early postoperative intraperitoneal
chemotherapy of advanced gastric cancer: results of a
prospective randomized trial. World J Surg 2001; 25:
985-990
[168] Zanghieri G, Di Gregorio C, Sacchetti C, Fante R,
Sassatelli R, Cannizzo G et al. Familial occurrence of
gastric cancer in the 2-year experience of a population-
based registry. Cancer 1990; 66: 2047-2051