2.3.

Pengertian Antijamur

Dari segi terapeutik infeksi jamur pada manusia dapat dibedakan atas infeksi sistemik,
dermatofit,dan mukokutan. Infeksi sistemik dapat lagi dibagi atas:

1. Infeksi dalam (internal), seperti aspergilosis, blastomikosis,

koksidiodomikosis, kriptokokosis, dan kandidiasis.
2. Infeksi subkutan misalnya kromomikosis, misetoma, dan sporotrikosis.

Infeksi dermatofit disebabkan oleh Trichophyton, Epidermophyton, dan Microsporum;

yang menyerang kulit, rambut, dan kuku.

Infeksi mukokutan disebabkan oleh kandida, mnyerang mukosa dan daerah lipatan kulit
yang lembab. Kandidiasis mukokutan dalam keadaan kronis umumnya mengenai mukosa kulit
dan kuku.

Dasar farmakologis dari pengobatan infeksi jamur belum sepenuhnya dimengerti. Secara
umum infeksi jamur dibedakan atas infeksi jamur sistemik dan infeksi jamur topikal (dermatofit
dan mukokutan). Dalam pengobatan beberapa anti jamur (imidazol, triazol, dan antibiotik
polien) dapat digunakan untuk kedua bentuk infeksi tersebut. Ada infeksi jamur topikal yang
dapat diobati secara sistemik ataupun topikal.

2.4 Penggolongan Obat Antijamur

A. Obat Antijamur Sistemik Untuk Infeksi Sistemik
1. Amfoterisin B
Amfoterisisn A dan B adalah antibiotik antijamur yang dihasilkan oleh
Streptomyces nodosus. Amfoterisin A tidak digunakan untuk kepentingan klinis.
Kimia Dan Farmakokinetika
Amfoterisin B adalah suatu makrolid polien amfoterik (polien = mengandung
banyak ikatan rangkap; makrolid = mengandung sebuah cincin lakton besar yang
terdiri dari 12 atom atau lebih). Obat ini hamper tak larut dalam air dan karenanya
dibuat sebagai suspensi koloid amfoterisin B dan natrium dan desoksikolat untuk
injeksi intravena. Telah dikembangkan beberapa formulasi dengan amfoterisin B
dikemas dalam sistem penyaluran terkait lemak.
Amfoterisisn B kurang diserap di saluran cerna karenanya amfoterisin B oral
hanya efektif untuk jamur di luman saluran dan tidak dapat digunakan untuk
mengobati penyakit sistemik. Penyuntikan intravena 0,6 mg/kg/hari amfoterisisn
B menghasilkan kadar darah rerata 0,3-1mcg/ml; obat ini terikat ke protein serum
sebesar lebih dari 90%. Meskipun sebagian besar mengalami metabolisasi,
sebagian amfoterisin B diekskresikan secara perlahan di urin dalam beberapa hari.
Waktu paruh serum adalah sekitar 15 hari. Gangguan hati, gangguan ginjal, dan
dialysis tidak berdampak pada konsentrasi obat, dan karenanya tidak diperlukan
penyesuaian dosis. Obat ini tersebar luas di sebagian besar jaringan, tetapi hanya
2-3% kadar darah tercapai di cairan serebrospinal, sehingga kadang diperlukan
terapi intratekal untuk meningitis jamur tipe tertentu.

Gambar amfoterisisn B

Mekanisme Kerja Dan Resistensi

Amfoterisin B bersifat selektif dalam efek fungisidal nya karena obat ini
memanfaatkan perbedaan dalam komposisi lemak membrane sel jamur dan sel
mamalia. Ergosterol, suatu sterol mebran sel, ditemukan di membrane sel jamur,
sementara sterol utama pada sel bakteri dan manusia adalah kolesterol.
Amfoterisin B mengikat ergosterol dan mengubah permeabilitas sel dengan
membentuk pori-pori terkait amfoterisin B di membrane sel. Seperti diisyaratkan
oleh sifat kimianya, amfoterisin B berikatan erat dengan lemak (ergosterol)
disepanjang sisi kaya ikatan rangkap dari strukturnya dan berhubungan dengan
molekul air disepanjang sisi kaya hidroksilnya. Karakteristik amfipatik ini
memepermudah pembentukan pori oleh molekul-molekul amfoterisin, dengan
bagian lipofilik mengelilingi bagian luar pori dan bagian hidrofilik melapisi
bagian dalamnya. Pori menyebabkan bocornya ion dan makromolekul intra sel,
yang akhirnya menyebabkan kematian sel. Obat ini juga sebagian berikatan
dengan sterol mebran sel manusia dan hal ini mungkin menjadi penyebab
toksisitas obat ini yang mencolok.
Resistensi terhadap amfoterisin B terjadi jika pengikatan ke ergosterol terganggu
baik karena berkurangnya konsentrasi ergosterol di membrane atau oleh
modifikasi molekul sasaran sterol untuk mengurangi afinitasnya terhadap obat.

Gambar mekanisme kerja

Aktivitas Antijamur Dan Pemakaian Klinis
Amfoterisin B tetap merupakan obat antijamur dengan spectrum kerja paling luas.
Obat ini memiliki aktivitas terhadap ragi yang secara klinis penting, termasuk
Candida albicans dan Cryptococcus neoformans, organism penyebab mikosis
endemic, termasuk Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, dan
Coccidioides immitis; dan kapang (mold) patogenik, misalnya Aspergillus
fumigatus dan penyebab-penyebab mukormikosis. Beberapa jamur, Candida
lusitaniae dan Pseudallescheria boydii memperlihatkan resistensi intrinsic
terhadap amfoterisin B.
Karena luasnya spectrum aktivitasnya dan efek fungisidalnya, amfeterisin B tetap
merupakan obat yang berguna untuk hamper semua infeksi jamur yang
mengancam nyawa, meskipun obat-obat baru yang kurang toksik, umunya telah
menggantikannya untuk sebagian besar penyakit. Amfoterisin B sering digunakan
sebagai regimen induksi awal untuk mengurangi jumlah jamur dengan cepat, lalu
diganti oleh salah satu dari obat-obat azol yang lebih baru untuk terapi kronik atau
pencegah kekambuhan. Terapi induksi ini terutama penting untuk pasien dengan
gangguan imunitas dan mereka mengidap pneumonia jamur berat, meningitis
kriptokokus berat, dan infeksi diseminata oleh salah satu mikosis endemic seperti
histoplasmosis atau koksidioidomikosis. Jika respon klinis telah muncul, para
pasien ini sering menjalani pengobatan lanjutan dengan suatu azol; terapi
mungkin diberikan seumur hidup untuk pasien yang beresiko tinggi kambuh.
Untuk mengobati penyakit jamur sistemik, amfoterisin B diberikan melalui infuse
intravena perlahan dengan dosis 0,5-1mg/kg/hari. Obat ini biasanya dilanjutkan
hingga dosis total tertentu (misalnya 1-2 gram), dan bukan berdasarkan rentang
waktu tertentu, seperti digunakan untuk obat antimikroba lain.
Terapi intratekal untuk meningitis jamur kurang ditoleransi dan diperumit oleh
sulitnya mempertahankan akses ke cairan serebrospinal. Karena itu, terapi
intratekal dengan amfoterisin B kini semakin sering digantikan oleh terapi lain,
tetapi masih merupakan pilihan pada kasus-kasus infeksi jamur disusunan syaraf
pusat yang tidak berespons terhadap obat lain.
Pemberian lokat atau topikal amfoterisin B dapat member hasil yang baik.
Keratitis dan ulkus kornea mikotik dapat disembuhkan dengan obat tetes serta
penyuntikan langsung subkonjungtiva. Arthritis jamur dapat diterapi dengan
injeksi local adjuvant langsung ke dalam sendi. Kandiduria berespons terhadap
irigasi kandung kemih dengan amfoterisinB, dan rute ini terbukti tidak
menimbulkan toksisitas sistemik.
Efek Samping
A. Toksisitas terkait infuse
Reaksi terkait infuse hamper selalu terjadi dan berupa demam, menggigil,
kejang otot, muntah, nyeri kepala, dan hipotensi. Reaksi-reaksi ini dapat
dikurangi dengan memperlambat infuse atau mengurangi dosis harian.
Pramedikasi dengan obat antipiretik, antihistamin, miperidin, atau
kortikosteroid dapat membantu. Dalam memulai pengobatan, banyak dokter
memberikan dosis uji 1 mg secara intravena untuk mengira-ngira keparahan
reaksi. Hal ini dapat berfungsi sebagai petunjuk tentang regimen dosis awal
dan strategi pramedikasi.
B. Toksisitas kumulatif
Kerusakan ginjal adalah reaksi toksik paling signifikan. Gangguan ginjal
terjadi pada hampir semua pasien yang diberi amfoterisin B dengan dosis
yang secara klinis signifikan. Derajat azotemia bervariasi dan sering menjadi
stabil selama pengobatan, tetapi dapat juga menjadi cukup serius sehingga
diperlukan dialysis. Komponen reversible berkaitan dengan berkurangnya
perfusi ginjal dan mencerminkan suatu bentuk gagal ginjal prarenal.
Komponen irreversible terjadi akibat cedera tubulus ginjal dan disfungsi yang
ditimbulkannya. Bentuk irreversible nefrotoksisitas amfoterisin biasanya
terjadi pada pemberian yang berkepanjangan (dosis kumulatif > 4 gram).
 Toksisitas ginjal sering bermanifestasi sebagain asidosis tubulus ginjal dan
kekurangan kalium dan magnesium yang parah. Terdapat bukti bahwa
komponen prarenal dapat dikurangi dengan pemberian natrium, dan dosis
harian amfoterisin B biasanya diberikan bersama dengan infuse salin normal.
2. Flusitosin
Kimia Dan Farmakokinetika
Flusitosin adalah suatu analog pirimidin larut air yang berkaitan dengan obat
kemoterapeutik 5-fluorourasil (5-FU). Spectrum kerjanya jauh lebih sempit
dibandingkan dengan amfoterisin B.

Gambar struktur flusitosin

Flusitosin saat ini tersedia di Amerika Utara hanya dalam bentuk formulasi oral.
Dosisnya adalah 100-150mg/kg/hari pada pasien dengan fungsi ginjal normal.
Obat ini diserap dengan baik (>90%), dengan konsentrasi serum puncak dicapai
1-2 jam setelah 1 dosis oral. Obat ini kurang terikat ke protein dan menembus
degan baik semua kompartemen cairan tubuh termasuk cairan serebrospinal. Obat
ini dieleminasi oleh filtrassi glomerulus dengan waktu paruh 3-4 jam dan dapat
dikeluarkan dengan hemodialisis. Kadar cepat meningkat pada gangguan ginjal
dan dapat menyebabkan toksisitas. Toksistas lebih besar kemungkinannya terjadi
pada pasien AIDS dan mereka yang mengidap insufisiensi ginjal. Konsentasi
serum puncak seyogianya diukur secara berkala pada pasien dengan insufisiensi
ginjal dan dipertahankan antara 50 dan 100 mcg/ml.
Mekanisme Kerja Dan Resistensi
Flusitosin di serap oleh jamur melalui enzim sitosin permease. Di dalam sel obat
ini di ubah mula-mula menjadi 5-FU lalu menjadi 5-fluorodeoksiuridin
monofosfat (FdUMP) dan fluorouridin trifosfat (FUTP), yang masing-masing
menghambat pembentukan DNA dan RNA. Sel manusia tidak mampu mengubah
obat induk menjadi metabolit aktif sehingga terbentuk toksisitas selektif.
Senergi dengan amfoterisin B telah di buktikan in vitro dan in vivo. Hal ini
mungkin berkaitan dengan meningkatkannya penetrasi flusitosin melalai
 membran sel jamur yang telah rusak oleh amfoterisin B. sinergi in vitro dengan
obat azol juga terjadi, meskipun mekanismenya belum jelas.
Resistensi diduga diperantarai oleh perubahan metabolisme flusitosin dan,
meskipun jarang pada isolate primer, cepat berbentuk selama pemberian
monoterapi flusitisin.

Pemakaian Klinis dan Efek Samping

Spektrum aktivitas flusitosin terbatas pada C. neoformans beberapa candida sp,
dan kapang dematioseosa yang menyebabkan kromoblastomikosis. Flusitosin
tidak digunakan sebagai obat tunggal karena terbukti terdapat sinergis dengan
obat lain serta untuk menghindari terbentuknya resistensi sekunder. Pemakaian
klinis saat ini terbatas pada terapi kombinasi, baik dengan amfoterisin B untuk
meningitis kriptokokus maupun dengan itrakonazol untuk kromoblastomikonesis.
Efek samping flusitosin terjadi karena metabolisme ( mungkin oleh flora usus)
menjadi senyawa antineoplastik toksik fluorourasil.toksisitas sum-sum tulang
berupa anemia, leucopenia, dan trombositopenia merupakan efek samping
tersering, di sertai gangguan enzim-enzim hati terjadi lebih jarang. Suatu bentuk
enterokolitas toksik dapat terjadi. Tampaknya jendela terapeuitik obat ini sempit,
dengan penikatan resiko toksisitas pada kadar obat yang lebih tinggi, sementara
pada konsentrasi subterapeutik resistensi cepat terjadi. Pemakaian pengukuran
konsentrasi obat mungkin berguna untuk mengurangi insidens reaksi
toksik,khususnya ketika flusitosin di kombinasikan dengan obat nefrotoksik
seperti amfoterisin B.
3. Azol
Kimia dan Farmakokinetika
Azol adalah senyawa sintetik yang dapat diklasifikasikan sebagai imidazol atau
triazol sesuia dengan jumlah atom nitrogen di cincin azol beranggotakan
lima,seperti diperlihatkan berikut ini.Imidazol terdiri dari ketokonazol,mikonazol,
dan klotrimazol. Dua obat terakhir ini hanya digunakan sebagai terapi topikal.
Triazol mnecakup itrakonazol,flukonazol,vorikonazol, dan posakonazol.
Gambar struktur kimia obat azol
 Farmakologi masing-masing azol bersifat unik dan menjadi penyebab dari
beberapa variasi dalam pemakaian klinis.
Mekanisme kerja dan resistensi
Aktivitas antijamur obat azol terjadi karena reduksi sistensi ergosterol oleh
inhibisi enzim-enzim sitokrom P450 jamur. Toksisitas selektif obat azol di
sebabkan oleh afinitas mereka yang lebih besar terhadap enzim sitokrom P450
jamur dari pada manusia. Imidazol memperlihatkan selektivitas yang lebih rendah
di bandingkan dengan triazol sehingga insidens interaksi obat dan efek samping
mereka lebih tinggi
Resistensi terhadap azol terjadi melalui banyak mekanisme. Meskipun dahulu
jarang, kuni semakin banyak jumlah galur resistensi yang dilaporkan,
mengisyaratkan bahwa peningkatan pemakian obat-obat ini untuk profilaksis dan
terapi mungkin menyebabkan seleksi galur resistensi obat pada keadaan-keadaan
tertentu.
Pemakaian Klinis, Efek Samping dan Interaksi Obat
Spectrum kerja obat azol luas,mencakup banyak spesias Candida, C. Neoformans,
mikosis endemic (blastomikosis, koksidioidomikosis,histoplasma), dermatofita,
dan pada kasus itrakonazol dan vorikonazol, bahkan infeksi Aspergillus. Mereka
juga berguna dalam pengobatan organisme yang secara intrinsik resisten
amfoterisin, misalnya P.boidii. sebagai satu kelompok, azol relative non-toksik.
Reaksi samping tersering adalah gangguan pencernaan yang relative ringan.
Semua azol pernah dilaporkan menyebabkan kelainan enzim hati dan meskipun
sangat jarang, hepatitis klinik. Efek samping spesifik untuk masing-masing obat .
Semua obat azol rentan mengalami interaksi obat Karena mereka semua sedikit
banyak mempengaruhi sistem enzim sitokrom P450 mamalia.
4. Ekinokandi
Kimia dan Farmakokinetika
Ekinokandin adalah golongan terbaru obat anti jamur yang akan di kembangkan.
Mereka adalah peptide siklik besar yang di kaitkan ke sebuah asam lemak rantai
panjang. Kaspofungiin, mikafungin, dan anidulafungin adalah obat yang telah
mendapat lisensi dalam kategori anti jamur ini,meskipun obat-obat lain kini
sedang menjalani penelitian aktif.obat golongan ini aktif terhadap Candida dan
Aspergillus, tetapi tidak terhadap C.neoformans ataupu penyebab zigomikosis
dan mukormikosis.jamur.
Ekinokandin tersedia hanya dalam bentuk intravena. Kaspofungin di berikan
sebagai dosis awal tunggal 70 mg, diikuti oleh dosis harian 50 mg. kaspofungi
larut air dan sangat terikat ke protein. Waktu paruh adalah 9-11 jam, dan
metabolit-metabolit di ekskresikan oleh ginjal dan saluran cerna. Diperlukan
penyesuaian dosis hanya jika terhadap insufisiensi hati yang parah. Mikafungin
memperlihatkan sifat serupa dengan waktu paruh 11-15 Jam dan digunakan pada
dosis 150 mg/hari untuk mengobati kandidiemia, dan 50 mg/hari untuk profilasis
infeksi jamur. Anidulafungin memiliki waktu paruh 24-48 jam. Untuk kandidiasis
esofagus, obat ini diberikan secara intravena dengan dosis 100 mg pada hari
pertama. Lalu 50 mg/hari sesudahnya selama 14 hari. Untuk kandidiemi,
dianjurkan dosis awal 200 mg yang dilanjutkan 100 mg/hari sesudahnya selama
paling sedikit 14 hari setelah biakan darah positif terakhir.
Mekanisme Kerja
Ekinokandin bekerja di tingkat dinding sel jamur dengan menghambat
pembentukan (1-3)-glukan. Hal ini menyebabkan rusaknya dinding sel dan
kematian
Pemakaian Klinis dan Efek Samping
Kaspofungin saat ini dilesensikan untuk untuk infeksi kandida diseminata dan
mokokutis, serta untuk terapi anti jamur empiric selam neutripenia demam, dan
umunya telah menggantikan amfoterin B untuk indikasi yang terakhir. Perlu
dicatat bahwa kaspofungin dilesensikan untuk digunakan pada asperogilus
invasive hanya sebagai terapi penyelamatan pada pasien yang gagal berespon
terhadap amfoterisin B, dan bukan sebagai terapi primer. Mikafungin dilesensikan
untuk kandidiasis mukokutis, kandidemia, dan profilaksis infeksi kandida pada
pasien transplantasi sum-sum tulang. Anidulafungin telah di setujui untuk
digunakan pada kandidiasis esofagus dan kandidiasis invasive, termasuk
kandidemia.
Obat-obat ekinokandin toleransi dengan baik, dengan efek samping pencernaan
hang ringan dan kadang influshing. Peningkatan enzim-enzim hati pernah terjadi
pada beberapa pasien yang mendapat kospofungin dalam kombinasi dengan
siklospori, dan kombinasi ini seyogianya dihindari. Mikafungin terbukti
meningkatkan kadar nifedipin, siklosporin, dan sirolimus. Anidulofungin
tampaknya tidak memiliki interaksi obat yang signifikan, tetapi selama infus
intravena dapat terjadi pelepasan histamin