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Apuntes.Galenica2

farmacia galnica ii (Universidad de Alcal)

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OPERACIONES BSICAS. DESECACION.

Desecar: extraer el lquido que contiene un slido por medios trmicos.

En farmacia los slidos que empleamos como materias primas deben estar secos, ya que el
agua puede ser fuente de inestabilidad qumica. Adems, tambin en los slidos, el agua
puede intervenir en un aumento de la contaminacin microbiolgica. El contenido en agua en
un slido adultera (diluye al principio activo). El contenido en agua debe ser menor al 5%, pero
cada materia prima tiene un valor. Adems, el proceso de secado forma parte del procesado
del medicamento.

Podemos diferenciar varios tipos de secado

Convencional: se va a arrastrar el agua por corriente de aire calefactado. Hay que


diferenciar desecacin de concentracin, puesto que la desecacin se realiza sobre slidos y la
concentracin sobre lquidos, en los que se va a eliminar el agua por ebullicin o congelacin

Liofilizacin.

TEORIA DEL SECADO.

Vamos a diferenciar dos aspectos:

Comportamiento del aire: la desecacin es un proceso de transferencia lquido-gas. El


vapor de agua pasa al aire atmosfrico que tiene cierta humedad. La cantidad de agua que va a
desecarse va a depender de la capacidad del aire de captar agua, y esta cantidad va a
depender de la temperatura. Aires muy secos tendrn ms capacidad de captar agua. A
temperaturas ms bajas tiene menor capacidad el aire de absorber agua. Humedad absoluta:
gramos de agua que contiene el aire por metro cbico a una determinada temperatura.
Humedad relativa: relacin de saturacin. Recurrimos a los diagramas sicromtricos o
diagrama de motlier. Relacionan las temperaturas con la cantidad de agua. Determinacin de
la humedad:

Higrmetro mecnico: nos va a indicar la humedad del entorno en base a una fibra o pelo, y
a la elongacin de la fibra conforme a la humedad.

Higrmetro elctrico: sonda elctrica que marca la humedad conforme a la resistividad al


paso de la corriente. A mayor humedad menor resistividad.

Termmetro de bulbo seco, bulbo hmedo y de roco

Termmetro de roco: sistema que se basa en un termmetro en el interior de una caja.


Detrs del bulbo hay un espejo. Anotamos la temperatura del entorno y bajamos la
temperatura del sistema, enfriando la caja, haciendo que se sature y se licue, apareciendo una
nube (temperatura de saturacin)

Termmetro de bulbos seco y hmedo: contamos con dos termmetros. Uno de ellos
presenta una gasa seca y otro una gasa hmeda en el bulbo. Se anotan las temperaturas
obtenidas y se llevan al diafragma. Si el entorno est muy seco la temperatura del bulbo
hmedo ser ms baja que la temperatura del bulbo seco, puesto que el agua se est
evaporando y enfra la temperatura del bulbo. Cuando la humedad es del 100% coincide la
temperatura del bulbo seco con la del bulbo hmedo.

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Comportamiento del slido: tenemos que considerar la humedad total que tiene el
slido. Nos interesa conocer el comportamiento higroscpico. Definimos que la humedad de
un slido ser igual al equilibrio de humedad de este slido a una temperatura y a una
humedad ms la humedad libre presente en el slido. Nunca debemos de desecar el slido por
debajo de la humedad en equilibrio, puesto que el slido, una vez se exponga al ambiente, va a
captar agua.

EQUIPOS DE SECADO

A la hora de elegir un equipo tendremos que tener en cuenta la temperatura del aire, la
velocidad del aire, junto con la humedad del aire, la superficie del slido y el espesor del
slido.

Hay dos tipos:

Estticos:

Estufa de desecacin, armario de desecacin o hasta salas de desecacin. El procedimiento


de desecacin es por conveccin. Este sistema de secado puede forzar el aire por un ventilador
o no, depende del tamao del equipo. El aire se introduce desde el exterior y pasa a travs de
unas resistencias trmicas. A veces se emplean lmparas Infrarrojas. El aire circula por todo el
equipo. El producto se dispone en bandejas perforadas, que permiten la entrada y salida del
aire. Es un equipo muy econmico. Por ser un sistema esttico, el producto no se erosiona. El
sistema permite funcionar con menores cantidades de polvo o de granulado. Es un secado
lento. Este secado puede ser irregular (no es homogneo), por lo que en el producto se
pueden formar costras, que impiden que las molculas de agua salgan a la superficie. En su
flujo desde el interior del producto a la superficie pueden solubilizar algunas sustancias que se
concentran en la superficie.

Microondas: radiacin que se encuentra entre los 300mHz y los 300 gHz. La radiacin
produce una interaccin entre las molculas de agua que forman dipolos y se produce
entonces una energa en el producto que hace que se caliente. No se emplea demasiado en
farmacia. Se pueden incluir en granuladores de un solo paso.

Secado dinmico

Lecho fluido: el equipo es definido con anterioridad pero se elimina la adicin de soluciones
aglutinantes. El aire entra, se calienta y remueve las partculas. Produce un excelente
movimiento de las partculas a unos 50C. es muy rpido, sin embargo el producto se erosiona.

Atomizador (Spray-Drying): se emplea para secar materias primas. Nos permite disear
partculas y nos permite desecarlas. Se atomiza el producto (naturaleza pastosa) con gran
cantidad de agua. Este producto se aerosoliza por medio de una presin con un tamao de
gotcula muy pequeo, en una cmara que se llama cicln, que tiene un chorro de aire
caliente. Estas gotculas en contacto con una corriente de aire caliente (80C) va a permitir que
el lquido se evapore. Vale para desecar productos bastante termolbiles. Este sistema puede
tener diferentes cmaras o ciclones, donde se van a ir depositando por pesos o por tamaos.

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OPERACIONES BSICAS. GRANULACIN.

Granulacin: operacin farmacutica que va a transformar una mezcla de partculas agregadas


slidas ms o menos porosas y ms o menos duras. Trata de conseguir un diseo de partculas
(aglomerado o granulado). Es importante. Es una operacin industrial. No tiene razn de ser
en oficina de farmacia. El producto farmacutico obtenido son granulados que pueden
constituir una forma farmacutica. Van a servir para elaborar otras formas farmacuticas
(comprimidos y cpsulas).

Se evita la segregacin, puesto que se disea un aglomerado. Adems este aglomerado va a


mejorar las propiedades de flujo y de deslizamiento (propiedades reolgicas).

Permiten o posibilitan una mejor compactacin (facilita la elaboracin de granulados). Van a


incidir en las propiedades de comprimidos y cpsulas. Mejoran la humectacin, la uniformidad
de contenido, la dureza,

Parmetros que caracterizan a un granulado:

Aspecto: de forma esfrica y porosa, en forma filamentosa (magdaleones), compactos


ms o menos irregulares (briquetas)

Granulometra o tamao de partcula: se puede disear el tamao que se quiera, y el


rango de tamao es muy estrecho.

Densidad aparente especfica propia para cada granulado. Se detiene a partir del
volumen aparente. El volumen aparente se calcula colocando una masa determinada de
grnulo o granulado, por ejemplo, en una probeta. Se calcula el peso de granulado adicionado,
que se aloja de una forma aleatoria. A la altura que llega este granulado se denomina volumen
aparente.

Densidad aparente tras compactacin: el volumen aparente compactado se calcula tras


someter a una vibracin el soporte del granulado.

Friabilidad o erosionabilidad, que puede ser mayor que la de los polvos originales. Es
importante que estos polvos tengan caractersticas cohesivas.

Humedad: en el caso de que el proceso de granulacin opte por el empleo de agua.

Capacidad para disgregarse y disolverse.

Comportamiento reolgico: los polvos adicionados sobre una superficie forman un


ngulo de superficie menor a 45

Virtud para la compresin.

Tipos de granulacin:

Por va humeda: vamos a incorporar una solucin aglutinante de un polmero hidroflico


con propiedades adhesivas, que va a facilitar la adhesin entre las partculas. El solvente suele
ser agua (agua farmacutica o agua purificada) y caracteriza la granulacin (granulacin por va
acuosa o granulacin acuosa). Tambin puede ser granulacin alcohlica o granulacin
anhidra. Depende del solvente empleado para granular. Empleamos el solvente agua por ser el
ms barato. El alcohol se emplear cuando el agua sea fuente de inestabilidad. La granulacin
por va alcohlica es ms cara, precisa de instalaciones antideflagrantes, deber determinarse

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la tasa de solvente residual en la forma farmacutica. En estos lquidos vamos a disolver los
aglutinantes:

Almidn: de maz por la mejor resistencia al ataque microbiano. Se prepara en una


suspensin de entre el 10% y el 20% en agua, a la manera de engrudo. Se pone el agua a hervir
y se adiciona el almidn, que gelatiniza, formando una pasta transparente muy adhesiva. Es
soluble solo en agua. Polmero de glucopiranosa

Povidona o polivinilpirrolidona: sopore adhesivo del yodo. Puede ser soluble en agua y en
alcohol y se diluye al 10%. Tambin se emplea como expansor del plasma.

steres de la celulosa: las funciones alcohlicas estn en forma de steres y teres. La ms


conocida es la carboxi-metil-celulosa (CMC). La solucin es al 5% y tiene excelentes
propiedades adhesivas. En Europa se conoce como carmelosa. Tambin destaca la hidroxi-
propil-metil-celulosa. En Europa se conoce como hipromelosa. Se diluye al 5%. No son solubles
en alcohol.

Goma arbiga: no se emplea por ser fcilmente contaminable microbiolgicamente y


qumicamente degradable.

Gelatina: no se emplea. No es excesivamente adhesiva.

La proporcin de la solucin aglutinante con respecto a los polvos es entre un 10% y un 20%
del total. Todas las soluciones aglutinantes se suelen preparar en caliente. Por va hmeda
tenemos un procedimiento clsico y dos variantes.

Procedimiento clsico: realizamos una mezcla de los polvos a granular. Esta mezcla se va a
realizar en sistema de mezclado dinmicos. Se pueden emplear mezcladores fijos o dinmicos.
Es importante controlar la duracin del proceso, as como la velocidad y el equipo. Se prepara
la solucin aglutinante a parte. Se aade la solucin aglutinante sobre los polvos y requerimos
de una amasadora, que va a ser un mezclador en sigma o un mezclador planetario. El punto de
finalizacin es cuando tenga unas determinadas propiedades de humectacin. El siguiente
paso es la granulacin. Esa masa se va a forzar a travs de un tamiz o de unas placas
perforadas, obteniendo fracciones circulares o filamentos. Estos filamentos se van a llevar a
secar, para retirar el agua o alcohol incorporado. Finalmente hay que volver a tamizar sobre
una maya para elegir un tamao de grnulo.

Variante 1: granulacin por va hmeda con granuladores de un solo paso. Se va a emplear


una mezcladora con un pulverizador a media altura. Se adicionan las materias primas por
succin sin dar lugar a contaminacin. Mezclado de alta eficacia. La separacin entre palas y
pared es de apenas 1cm.

Variante 2: granulador-secador por lecho fluido. Aspecto troncocnico. En la parte inferior


entra un chorro de aire que es filtrado para evitar partculas. Puede ser tambin calefactado, al
hacerlo pasar por unas resistencias trmicas (caudal de 4000 m3 por hora). El equipo presenta
una cmara donde se produce la granulacin. En la parte superior del equipo presenta un
sistema de filtros que evite que al salir el aire, nos quedemos sin producto. Se denominan
mangas. Ofrecen una alta superficie (no se van a colmatar con facilidad). Con un movimiento
mecnico se sacuden para que el producto que pueda quedar adherido caiga. Se introducen
los polvos a granular y se conecta el sistema de aire que produce un torbellino con un
movimiento continuo de las partculas, que produce el mezclado. A continuacin se administra
la solucin aglutinante, bien por la parte inferior del lecho fluido o por la parte superior. Si se

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administra por abajo necesita un cono (sistema Wurster) y si est en la parte superior se
denomina ducha. Hay otros equipos en los cuales la adicin se lleva a cabo de forma
perpendicular. Se administran aproximadamente 500g de solucin por minuto, variables. A
continuacin el aire se calefacta (en torno a 50C) para que la evaporacin del agua sea muy
rpida. Toda esta energa se emplea en evaporar el agua, por lo que el grnulo no se calienta
(se encuentra a unos 30C). Finalmente, cuando el granulado va a aumentar su temperatura ya
no queda agua, por lo que acaba el proceso. A continuacin el producto se descarga.

Granulacin por va seca o granulacin por precompresin. No emplea solvenes.


Evitamos los inconvenientes de los solventes, y no requiere fase de secado. Los procesos son
ms cortos. La granulacin se consigue por compactacin de la masa de polvos (disminuye la
compactacin para los comprimidos). Las fases del proceso son:

Pulverizacin

Mezclado

Compactacin con dos tipos de mquinas

Compactadoras de rodillos

Mquinas de comprimir

Regulacin por una maya (granulacin)

Tamizacin

Los grnulos son muy densos. Este proceso se puede realizar en continuo. Equipos:

Compactadora de doble rodillo. Vamos a obtener una masa continua, que llega a una
granuladora oscilante y finalmente se separa.

Mquina de comprimir: a estos comprimidos se les denomina briquetas (especie de


comprimidos de unos 3cm de dimetro). A continuacin se pasan por la granuladora oscilante.

OPERACIONES BSICAS: MEZCLADO.

La mezcla la definimos como la homogeneizacin aleatoria de un conjunto de partculas


diferentes.

Mecanismos para la obtencin de una mezcla:

Conveccin: las partculas que se estn mezclando desplazan a las partculas ya


presentes. Se producen bloques de movimientos.

Difusin: la mezcla se consigue porque las partculas difunden a travs de un medio,


ocupando los lugares vacos.

Tipos de mezclas a considerar:

Mezclas perfectas: se suelen dar en lquidos. Es por ejemplo un solvente en agua,


mezclada con alcohol. Es un proceso no espontneo, no requiere energa y se consigue
homogeneidad total. Ambos lquidos tienen las mismas caractersticas de hidrofilia y lipofilia.

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Mezclas separables: dos lquidos o bien un sistema slido-lquido en el que hace falta
energa para llega a obtener la mezcla. Con el tiempo se separa. En una suspensin
farmacutica tambin se produce. Son sistemas difsicos

Mezclas estticas: no tienen ninguna tendencia, y hace falta mucha energa para llegar a
mezclarlos. Son sistemas slido-slido.

PARAMETROS QUE GARANTIZAN LA CONSECUCIN DE UNA BUENA MEZCLA

Me van a permitir elegir equipo, tiempo de agitacin y velocidad de agitacin:

Estructura del slido: cuanto ms regular es, ms fcil es de conseguir una buena mezcla.

Distribucin del tamao de partcula: partculas de un rango de tamaos estrecho. Son


ms fciles de mezclar.

Propiedades reolgicas o de fluidez: tamaos de partcula entre 100 m y 1000m fluyen


bien. Tamaos por debajo fluyen mal (por las cargas electrostticas) y por encima de 1mm
tambin fluyen mal.

Cargas electrostticas que pueden producirse entre las partculas o tambin entre
partculas y la superficie de los mezcladores. Va a provocar adherencia entre partculas. Va a
suceder en micronizados.

Humedad: puede producir aglomeraciones entre las partculas que dificulten la


homogeneizacin. Conviene trabajar en condicin de baja humedad.

Proporcionalidad de los componentes: comportamientos cuya presencia est por debajo


de 0,5% se van a mezclar mal.

Tcnicas de dilucin: el material se premezcla con 9 partes del resto de los componentes

SEGREGACION

La segregacin es el efecto contrario a la mezcla. Es un fenmeno que ocurre en la tecnologa


farmacutica. Va a ser muy crtico cuando queremos transferir los polvos a diferentes puntos.
Es como consecuencia fundamental del movimiento de los fluidos.

Factores que influyen en la segregacin:

Tamao de las partculas: partculas muy grandes se separan fcilmente de las pequeas.

Densidad: partculas con diferente densidad provocan la segregacin.

Forma de las partculas: factor ms incidente. Las formas regulares fluyen mejor que las
irregulares.

Para poder resolver los problemas que se producen pulverizamos las materias primas,
consiguiendo tamaos de partculas menores de 30m. La reduccin del problema de
segregacin es la granulacin del polvo. Conseguimos disear aglomerados de partculas.

EQUIPOS DE MEZCLADO PARA SLIDOS.

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Mortero: vaso ms pistilo. Nos permite mezclar. El movimiento tiene que ser de
concuasacin.

Bolsa de polietileno: se puede aadir un pigmento colorante, de tal manera que cuando
se vea un color homogneo en la mezcla esta ser tambin homognea.

A nivel industrial:

Contenedores fijos

Contenedores mviles

Tienen que definir el volumen ptimo del polvo a mezclar, que debe estar entre un 30% y un
60% del volumen del contenedor. Porcentajes mayores del 60% pueden no llegarse a mezclar
todas las partculas entre s. Tambin es importante determinar la velocidad de mezclado.
Velocidades altas pueden llegar a romper los polvos.

Mezcladores de contenedor fijo: el elemento fundamental para la mezcla es la


disposicin de las palas

Mezclador en sigma o en z: se va a quedar polvo sin mezclar. Suele ser adecuado para polvos
humedecidos o pastas.

Reactores de alta velocidad o de un solo paso: hay un agitador en forma de onda con un
espacio muy limitado de cmara de aire. Queda algo de polvo sin mezclar, que adems se va a
compactar. Este reactor suele tener una camisa con un lquido termostatizado.

Mezclador de contenedor mvil: el contenedor va a ser el que efecte el giro, siendo


muy eficaz para polvos.

Mezclador en rulon: consiste en un bidn donde se disponen los polvos a mezclar. Este
bidn se va a disponer sobre unos rodillos que van a efectuar un giro. El mezclador se coloca
encima de los rodillos. Como consecuencia del movimiento del contenedor va a dar vueltas
mezclando el polvo. Es importante disponer de un sistema de cortacorrientes. Estos tambores
suelen tener un volumen de unos 200L. La construccin del bidn es en acero 104.

Mezclador de doble cono: se dispone el producto a mezclar y el equipo empieza a girar. Es


importante la introduccin de cortacorrientes, que puedan romper la marcha del polvo. Hay
veces que estos cortacorrientes disponen de movimiento propio para favorecer el mezclado de
las capas.

Mezclador en V: los polvos se pueden adicionar por la boca de la V. La V tiene un bastidor


sobre el que se produce el giro. Tambin dispone de un sistema de cortacorrientes.

Mezclador en BIN: forma troncocnica. Sujeto a un bastidor que efecta el movimiento. A


veces est soportado en una estructura metlica. Tambin puede disponer de un sistema
contracorriente. Nos va a permitir mezclar los polvos y poderlo retirar para disponerlo encima
de las mquinas de dosificacin, evitando as el desmezclado. Evita contaminacin cruzada.

MARCADORES DE LQUIDOS

Hay que tener en cuenta dos parmetros:

Miscibilidad: hay que comprobar la hidrofilia o lipofilia de los lquidos.

Viscosidad: fluidos lquidos muy viscosos requieren de una agitacin muy suave.

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Tenemos fundamentalmente dos sistemas:

Agitadores de marcha rpida:

Agitacin magntica: sistema a pequea escala con lquidos poco viscosos.

Palas o hlice: adecuados para lquidos poco viscosos. Puede llegar a 200 rpm. Hay que
evitar la formacin de vortex porque va a hacer que se incorpore aire, que puede oxidar los
componentes y puede introducir burbujas que dificulten la homogeneidad del sistema. Este
problema se soluciona desplazando el lugar de agitacin a un lateral o inclinndolo.

Turbinas: estn dotadas de un estator y un rotor. El rotor es una hlice que gira a muy alta
velocidad y va a producir una succin por parte del estator, homogeneizando la muestra. Si el
preparado es muy viscoso no mezcla, pero no incorpora oxgeno.

Agitadores de marcha lenta: para lquidos muy viscosos. Llegan a las 100 o 150 rpm.

Amasadora en sigma: apropiadas para mezclar pastas. Si son cremas la viscosidad es un


poco ms fluida.

Sistema de agitacin planetaria: palas con diferentes geometras que tienen un movimiento
planetario. Tienen dos movimientos: traslacin y rotacin. Tambin presentan cortacorrientes
para mejorar el mezclado.

OPERACIONES BSICAS. TAMIZACIN

La tamizacin es una operacin bsica que va a tener por finalidad separar las diferentes
fracciones de un polvo o de una mezcla, en funcin de su tamao. Con la tamizacin
conseguimos un tamao de polvos deseado. Facilita la dosificacin y fabricacin de los
productos farmacuticos. El elemento fundamental es el tamiz, que se caracteriza por ser una
malla, con hilos entrecruzados u orificios de una placa perforada. Al interior de esta malla se
denomina luz de malla. Esta luz de malla va a definir ese tamiz. Aunque tambin
encontraremos sistemas que clasifican los tamices, por el nmero de mallas, por unidad de
superficie.

La tamizadora industrial va a requerir una vibracin o movimiento. Es importante establecer el


tiempo de contacto y la velocidad.

Eficacia de la tamizacin: cociente entre el polvo que pasa a travs de una determinada malla y
la cantidad terica que debera haber pasado. Puede ocurrir que parte del polvo no pase por:

Tamices sobrecargados o productos que no pasan

Existencia de fuerzas electrostticas: en el caso de micronizados aparecer cargas


electrostticas y estas partculas se adhieren.

Presencia de humedad, por lo que se van a formar pastas o aglomerados entre las
sustancias.

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Forma de las partculas. Depender de si son partculas circulares o redondeadas. Si no se


facilita el contacto la partcula no pasa.

Tiempo del proceso: si es escaso no pasarn todas las partculas, y si es elevado puede
erosionar la partcula.

CONCEPTOS ADICIONALES

Los tamices se deben disponer en forma seriada, uno encima de otro, en forma de cascada. Al
producto que pasa por un tamiz se le llama cernido, y al que no pasa se le llama rechazo. En un
tamiz nos vamos a encontrar con el cernido del anterior y con el rechazo del propio tamiz. El
rechazo tendr un tamao igual a la media aritmtica entre el tamiz ltimo por el que ha
pasado y el dimetro del rechazado.

Estos tamices permiten trabajar en continuo. Es importante fijar el tiempo y el movimiento


vibratorio.

DETERMINACION DEL TAMAO DE PARTCULA O GRANULOMETRA

La determinacin del tamao de partcula es un control, no un proceso de fabricacin. Me va a


ser de valor definir la calidad de un producto. Tambin me sirve para poder mejorar el proceso
de la pulverizacin.

Para definir el tamao de partcula tenemos que usar diferentes parmetros o diferentes
apreciaciones:

Suponer que las partculas sean esfricas

Al no ser esfricas, es necesario elegir una dimensin en el espacio para determinar el


tamao.

Diferencias entre las partculas. No todas las partculas son iguales.

Para determinar el tamao de partcula hay que conocer las caractersticas de la materia
prima, en cuanto a toxicidad, comportamiento durante el proceso de anlisis,

Despus debo elegir el procedimiento de anlisis y los equipos.

Al finalizar hay que tomar una muestra de la materia prima (muestreo).

La siguiente fase ser la preparacin de la muestra. Hay que evitar aglomeraciones que falseen
los resultados. Despus se realiza el anlisis de la muestra, y por ltimo, se lleva a cabo el
tratamiento de los resultados.

TECNICAS EMPLEADAS PARA DETERMINAR EL TAMAO DE PARTCULA

Microscopa ptica: mtodo que consiste en disponer la muestra suspendida en un


lquido, en el que no se disuelva, entre porta y cubre, y observar las partculas. Nos da un
conocimiento de la forma de las partculas. Me permite discernir entre partculas de diferente
naturaleza, separar o discriminar entre aglomerados de partculas. Es un mtodo bastante
exacto, para partculas principalmente entre 0,15m y 500m. adems, se consume muy poca
cantidad de muestra. Es una tcnica muy tediosa y requiere de un analista experimentado.
Para calcular el tamao de la partcula se emplean el dimetro de Ferrets o el dimetro de
Martin. El dimetro equivalente de la partcula tambin es importante. Puedo tomar el
dimetro de una esfera, el mximo, el que pase por el tamiz,Tengo que hacer una

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consideracin estadstica. Hay varias suposiciones, entre ellas el dimetro medio equivalente
aritmtico (dimetro medio de las partculas medidas), el dimetro medio equivalente
superficie (nmero de partculas por el dimetro al cuadrado, dividido por el nmero de
partculas totales), Para calcular el espacial puedo calcular el dimetro medio equivalente
volumen superficie (juega con un espacio tridimensional y se divide entre una superficie).
Tambin puedo calcular la superficie especfica (superficie total del polvo por gramo).

Anlisis por tamizacin: mtodo analtico. Es la observacin de la distribucin de


tamaos que existen en una muestra que ha sido sometida a un proceso de tamizacin.
Consiste en pesar una cantidad determinada y someterla a una serie de tamices que se
encuentran en cascada. Al adicionar una masa de polvo se va a ir produciendo un cernido en
razn de su tamao de partcula. Es importante pesar cada fraccin y asignarle un tamao de
partcula. Est mtodo es muy sencillo. Es un mtodo muy rpido, aunque se necesita bastante
polvo, y por debajo de 100m el proceso es dificultoso. Para determinar el tamao de
partcula asignamos a cada tamiz un tamao de partcula medio, que ser la media aritmtica
entre el dimetro del tamiz uno y el dimetro del tamiz dos. El dimetro medio estadstico se
determina con el sumatorio de la masa de cada tamiz por su dimetro correspondiente entre
el peso total de la masa. La superficie, haciendo una suposicin de que las partculas son
esfricas

Mtodo elctrico o mtodo Coulter: dispensamos la muestra en una solucin inica de


NaCl (que transmite la corriente). Disponemos de un nodo y de un ctodo. Establecemos el
potencial. El equipo va a determinar la cantidad de corriente que llega al polo. El equipo
detecta las sombras que se forman cuando la corriente choca contra una partcula, y asigna
un tamao de partcula. Para conocer el dimetro aritmtico equivalente habr que contar un
nmero de partculas y su tamao, dividido entre el nmero total. Requiere que la
manipulacin de la muestra sea exenta de partculas. La sustancia no se tiene que disolver.

Determinacin por rayo lser. Es un sistema que va a incidir sobre las partculas y va a
determinar el tamao. Va a permitir determinar el tamao de la partcula.

OPERACIONES BSICAS. PULVERIZACIN

La pulverizacin es un proceso bsico farmacutico. Va a consistir en fragmentar un slido en


unidades de menor tamao que las originales. Es una operacin que va a resultar
imprescindible, aunque a veces no se realiza puesto que se compra la materia prima ya
pulverizada, ya que en la sntesis orgnica se pulveriza.

Cuando los fragmentos obtenidos son de pequeo tamao (micras o unas pocas micras) el
proceso se denomina micronizacin.

Tambin hay que destacar que al disminuir el slido su tamao, aumenta su superficie
especfica, aumentando tambin el nmero de partculas.

Razones para emplear el pulverizado:

Posibilidad de dispersar un slido en un lquido de forma homognea.

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Aumento de la velocidad de disolucin del slido

Poder mejorar la biodisponibilidad, si es que la velocidad de disolucin es limitante del


proceso de absorcin.

Mejorar la capacidad cubriente de diferentes slidos en formas farmacuticas


recubiertas (se necesitar menor cantidad de slido si est bien pulverizado).

Mejorar la uniformidad de contenido, el reparto del slido en una mezcla (mezcla


homognea)

Podemos obtener una forma farmacutica propia (polvos)

Podemos favorecer procesos de reactividad qumica entre las sustancias (a veces no es


deseable)

Favorecemos el proceso extractivo.

Cambiamos las propiedades reolgicas de un slido. Por debajo de 100 micras los slidos
no fluyen adecuadamente, ni por encima de las 1000 micras. Para formas slidas orales las
partculas deben oscilar entre 100 micras y 1000 micras.

Modificamos las propiedades organolpticas. El sabor del frmaco se exacerba tras el


pulverizado.

CARACTERSTICAS FSICAS DEL MATERIAL A PULVERIZAR.

Punto de fusin: sustancias con puntos de fusin bajos van a fundir y aglomerar si el
proceso de pulverizacin es muy energtico. Por lo general estos procesos producen calor.

Estructura del slido: los materiales plsticos se van a deformar, por lo que hay que
incorporar mucha velocidad de pulverizacin. Los materiales elsticos pulverizan con
dificultad. Si son slidos metaestables podemos producir un cambio a un slido ms estable.

Dureza del material y friabilidad del mismo. Grado de erosionabilidad del polvo. Hay
materias primas que son duras pero se erosionan.

Contenido en agua del slido. Solidos con un contenido en agua mayor al 10% van a
pulverizar peor.

Abrasabilidad de los materiales a pulverizar. Van a desgastar los molinos de


pulverizacin.

Caractersticas qumicas: la corrosibilidad vendr dada por el carcter cido o bsico del
slido a pulverizar, que puede reaccionar con la superficie del material.

Oxidacin: materias primas fuertemente reductoras, al pulverizarse, van a tomar aire, y


pueden producir reacciones de explosin.

Caractersticas de los equipos o molinos: deben tener una facilidad de limpieza y


sanitizacin, y en algunos casos que se puedan esterilizar.

Capacidad del molino: no suelen ser de tamao grande porque trabajan en continuo. La
cmara de pulverizacin es pequea, pero tanto la cmara de alimentacin como la de
descarga son continuos.

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Equipo auxiliar que se pueda requerir: colector de polvos

Posibilidad de incorporar atmsferas inertes para desplazar el oxgeno o el agua


ambiental. El sistema puede tener doble pared, para circular un fluido refrigerante.

Factores de seguridad: controlar la explosividad, la toxicidad al operario (mediante


correcta vestimenta y sistemas de respiracin autnomos) y seguir las ordenanzas legales en
cuanto al aislamiento de las partes mviles.

MECANISMOS DE REDUCCIN DE TAMAO

Solo un 2% de la energa va a alcanzar el objetivo, el resto de va a diseminar, en forma de


calor, vibracin,Fundamentalmente hay cuatro mecanismos:

Corte: reducimos el tamao del slido por medio de cuchillas o cizallas. De utilidad para
materiales leosos.

Compresin: reduccin de tamao por aplicacin de una fuerza tangencial y tambin


superficial sobre el material. Es un mecanismo de compresin suave que suele llevarse a cabo
mediante rodillos.

Impacto: compresin con una fuerza instantnea (impacto)

Roce o desgaste: se va aplicando una fuerza sobre la superficie, provocando una erosin.

EQUIPOS

Mortero: consta de un vaso y de un mango o pistilo. El producto se pone en el interior y


se pulveriza por compresin (concuasacin).

Molinos: se caracterizan por poseer una tolva de alimentacin, una cmara de


compresin y una zona de descarga. Hay molinos en continuo y molinos en discontinuo.

Molino de bolas: molino en el que se trabaja en discontinuo. Se introduce el producto en


una cmara que posee bolas de acero (50% del volumen). La pulverizacin se lleva a cabo por
el movimiento y colisin de las bolas que se encuentran en el interior. Si hay excesiva
velocidad el producto no se va a pulverizar. La velocidad ptima debe ser tal que se produzca
un movimiento de las bolas en cascada. En el interior puede obtenerse una atmsfera
controlada. Al ser cerrado, no contamina el entorno, pero su limpieza es complicada y el
producto queda adherido a las bolas.

Molino de martillos o de cuchillas: es un sistema que trabaja en continuo. Origina tamaos


en torno a 200micras. Hay un rotor con una serie de brazos que pueden terminar en mazos o
bien pueden ser cuchillas. Cuando elegimos el mazo vamos a poder pulverizar materiales
duros. Si elegimos cuchillas, el sistema de pulverizacin ser un sistema de corte.

Molino neumtico o micronizados: tiene una forma elipsoidal. El producto se va a poner en


el interior. En la parte inferir suele haber una inyeccin de aire. El molino es una cmara
constituida en metal, donde colocaremos el producto a pulverizar. Por roce o por desgaste se
producir la disminucin del tamao. La corriente de aire pone a las partculas en movimiento.
Es el procedimiento para obtener un micronizado a partir de polvos ya finos. Este molino
puede trabajar en continuo o en discontinuo. El chorro de aire ejerce un efecto refrigerante a
las partculas.

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Molino coloidal: va a servir para pulverizar pastas o sistemas lquidos que contienen a las
partculas del slido. Consta de un rotor que gira en el interior de un estator. La pulverizacin
se va a lograr porque podemos limitar el espacio entre el rotor y el estator.

PREFORMULACIN FARMACUTICA

En los aos 60 y 70 se desarrollan los estudios de preformulacin, con el fin de garantizar la


eficacia y la seguridad de los medicamentos, mediante un control de calidad.

La industria en aquella poca sacaba muchos medicamentos, pero no aseguraban su eficacia.


Se necesitaba una garanta de riesgos para sacar el frmaco.

ESTUDIOS DE PREFORMULACION

Es un trabajo previo que caracteriza fisicoqumicamente y biofarmacuticamente al principio


activo, y tambin la influencia y modificacin de estos principios activos por los excipientes y
por los procesos de sntesis (su forma farmacutica).

Para caracterizar un medicamento llevamos a cabo estudios de preformulacin.

Ventajas y objeciones de la preformulacion:

Eleccin de la sal, ster, ms adecuado: todas las materias primas tienen una parte
activa, pero tambin tienen ms sustancias que hay que tener en cuenta.

Elegir los propios ingredientes de la formulacin: excipientes ms necesarios.

Elegir la forma farmacutica. Si es inyectable nunca ser suspensin.

Elegir los procesos de fabricacin y sntesis de la materia prima. Por ejemplo, elegir los
procesos de cristalizacin ms adecuados.

Definir el material de acondicionamiento primario (MAP), o envase ms apropiado.

Elegir los mtodos analticos ms apropiados para su cuantificacin (mtodos separativos


o no separativos)

Estrategia toxicolgica: cul es el lmite de las sustancias relacionadas.

SOLUBILIDAD

Frmula que pueda disolverse en nuestro sistema, que sea estable.

Tiene un doble significado: tiene el objetivo de disolver para que atraviese la membrana
celular. La sustancia tiene que estar en forma molecular o disuelta.

El frmaco tiene que estar, o disuelto, o con las propiedades para que se disuelva.

Hay frmacos que debern dosificarse en formas lquidas en disolucin.

Adems de conocer la solubilidad tambin nos interesa ver la velocidad, no solo la magnitud.

Para determinar la solubilidad se lleva a cabo un mtodo analtico (separativo o no separativo).

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El valor de la solubilidad puede cambiar con la temperatura. La solubilidad guarda relacin con
el grado de ionizacin y el pH del entorno. El 30% de los frmacos tienen carcter cido dbil.
El 10% no son sustancias ionizables, y el 60% restante tiene carcter de base de Lewis.

Atendiendo a esto, podemos modificar la solubilidad, segn el pKa de la sustancia y su pH.

Henderson-Hasselbach relaciona la solubilidad con el pK.

Para cidos

Para bases

Por ejemplo:

pH=6

pKa= 4

El frmaco se disolver porque predomina la forma ionizada. Por eso un frmaco bsico se
disuelve en medio cido y viceversa.

Mtodos para modificar la solubilidad (aproximacin qumica y aproximacin fisicoqumica).

Podemos actuar sobre el soluto y sobre el solvente. Teniendo en cuenta el solvente. Los
solventes tienen determinado carcter de hidrofilia y lipofilia. Estas caractersticas se las
conoce como momento dipolar, constante dielctrica, parmetro de hildebran.

Cuanto mayor sea la solubilidad, mayor hidrofilia, por lo que el solvente que escogemos tiene
en cuenta que semejante disuelve a semejante.

Para disolver un frmaco en un medio, tenemos que ver que ambos tengan constantes
dielctricas parecidas. Casi siempre queremos medio acuoso, y la mayora de los frmacos son
lipfilos, por lo que hay que modificarlos (aumentando la lipofilia del medio aadiendo aceite,
de forma que disminuya la constante dielctrica).

Si acto fisicoqumicamente, no se modifica en exceso. Intervienen sobre el solvente o sobre el


soluto.

INTERVENCIN SOBRE EL SOLUTO

Complejos de inclusin con -ciclodextrinas

Adicin de tensioactivos: en agua adoptan una conformacin con menor energa. Esta
constante micelar crtica origina repulsin, que provocar la ciclacin del tensioactivo y se
formarn micelas. Cualquier sustancia de carcter lipoflico entrar dentro de la micela.

Formacin de sales: frmacos cidos se disolvern mejor si estn en forma de sales. La


formacin de sales viene a favorecer por disociacin la solubilidad de especies qumicas.

Tamao de la partcula: va a tener influencia en una serie de propiedades. Al disminuir el


tamao, aumenta la superficie especfica (superficie total por gramo de polvo). Se van a
modificar las propiedades organolpticas, a menor tamao aumenta el sabor desagradable. Se
modifican las propiedades reolgicas (fluidez). Partculas por debajo de 100m tienen mala
fluidez. Se va a modificar la velocidad de disolucin. A menor tamao de partcula mayor
velocidad de disolucin. Se modifica la estabilidad fsica de los polvos, disminuye el tamao el
tamao de la partcula, se reparte mejor en el granel, aumentan los fenmenos de adsorcin.

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Los polvos finos (menor tamao de partcula). Cambian los requerimientos. Requieren ms
lubricante y suponen mayor coste econmico y mayor desperdicio. Tienen mayores cargas
electrostticas.

Propiedades cristalinas: el estado de la materia puede ser slido, lquido y gas. El estado
slido es el mayoritario en la industria farmacutica. Este puede estar en forma cristalina o
amorfa. La forma amorfa es catica y no tiene una celdilla base. Tambin se le denomina
estado vtreo o pseudolquido. Es muy inestable y es fcil romper los enlaces entre molculas.
Punto de fusin bajo y entalpia baja. Este estado, por su mayor solubilidad, es interesante en
el campo de la biofarmacia.

El estado cristalino es una celdilla base que va creciendo en las tres dimensiones. Es mucho
ms estable que el amorfo, y menos soluble.

Hay definidas 32 tipos de estructuras cristalinas. Pueden presentar la propiedad de


polimorfismo. El 30% de las sustancias pueden tener polimorfismo.

Por ejemplo, el carbono presenta cuatro polimorfos. El diamante es el ms denso y duro y no


conduce la electricidad, y el grafito es resistente y conduce la electricidad.

Los polimorfos se nombran con los nmeros romanos.

El I es el que tiene mayor punto de fusin (ms estable), y as sucesivamente.

Pueden coexistir dos polimorfos, pero tiende a la forma ms estable, con un aporte energtico
(metaestable).

Con el polimorfismo vamos a encontrar diferencias fsicas (formas de los cristales, dureza,)
diferencias fisicoqumicas (higroscopa, superficie especfica, absorcin de polvo, velocidad de
disolucin, punto de fusin, biodisponibilidad,).

Todos los excipientes grasos presentan polimorfismos y en las formas farmaceticas puede
ocurrir lo mismo.

Obtener formas cristalinas:

Bibliografa

Fundo y enfro. La sustancia va a reordenarse, pudiendo observarse as los diferentes


polimorfos.

Para obtener los morfos y amorfos hay que redirigir la sntesis:

Sntesis a temperatura elevada y enfriar marcando la velocidad de enfriamiento.

Evaporacin del solvente (lento)

Adicionar lquido miscible pero no solvente y el frmaco lipfilo se separa

Caracterizar el polimorfismo:

Termimicroscopa (observar el punto de fusin).

Anlisis trmico (anlisis trmico diferencial o de barrido)

Difraccin de rayos X

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Espectroscopa infrarroja

Aspecto del slido

Forma de los cristales

Fluidez de los cristales

Propiedades organolpticas (color, sabor, enmascarar sabores con saborizantes, etc)

La fluidez es de importancia en el procesado de las formas farmacuticas solidas orales. En la


fluidez influye el tamao de la partcula, la forma de los cristales, la densidad y las cargas
electrostticas, como consecuencia de la existencia de partculas muy pequeas en las que el
salto de electrones es ms fcil.

Compresibilidad: importante en comprimidos. Hay que tener en cuenta el comportamiento del


slido. El slido podr tener un comportamiento plstico cuando al ejercer presin se
deforma. Comportamiento elstico cuando al ejercer presin el slido se deforma, pero al
cesar la presin vuelve a su estado y forma inicial. Los slidos fragmentados son lo que se
fragmentan al ejercer presin pero se mantiene la cohexibilidad. La compresibilidad es de
inters en la proporcionalidad dentro de la forma farmacutica.

Humedad: para determinar el contenido en agua. Trimetra de Karl-Fischer: es de inters en


materia prima con un contenido en agua menor al 1%.

Prdida de peso hasta pesada constante: la materia prima es sometida a calor y esperamos
hasta que no haya variacin de peso. Es de inters en materias primas con un contenido
menor al 1% de agua.

El agua va a determinar su inestabilidad fsica, qumica y microbiolgica. Hay que determinar la


captacin de agua (higroscopa)

Los slidos higroscpicos ganan peso al captar agua. Para determinar la tendencia higroscpica
pesamos unos gramos del slido en un crisol y lo sometemos a diferentes programas de
humedad ambiental. Desde 0% de humedad hasta el 100% de la misma. Tras una semana
pesamos y vemos el incremento de peso.

La estabilidad de las materias primas: mtodo analtico separativo que permite separar las
materias primas de los productos de degradacin. El programa de estudio ser forzar las
condiciones ambientales, provocar la degradacin de la materia prima y la aparicin de
sustancias relacionadas.

Tambin puedo emplear un programa suave.

Programa de temperatura: temperaturas altas y temperaturas suaves para identificar


productos de degradacin que me permitan identificar si el frmaco se degrada a
temperaturas extremas.

Programa de humedad: sumergimos la materia prima en sosa o en cidos para ver si se


degrada.

Tambin podemos someterlo a oxidacin. Si la sustancia es susceptible de oxidarse frente a un


medio oxidante se puede degradar. Establecemos una serie de medidas para poder inhibir este
procedimiento.

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Disolvemos el frmaco en una disolucin acuosa del oxidante (agua oxigenada o


permanganato potsico). Tambin es importante establecer si la materia prima se degrada
frente a la exposicin lumnica. Se emplea luz xenn, que pone de manifiesto la aparicin de
sustancias relacionadas si el frmaco es sensible.

COMPATIBILIDAD DEL FRMACO Y EXCIPIENTES.

En conjunto tambin con el material de acondicionamiento. Conviene hacer pruebas tentativas


por si apareciesen incompatibilidades.

Habr que determinar todas las posibilidades, para ahorrar coste y tiempo.

Hay multitud de estudios sobre la compatibilidad de los diferentes componentes del


medicamento.

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