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Reacciones Adversas a
Medicamentos: un enfoque
toxicolgico
Autor: Dra. Marcela Evangelista* Tutor: Dr. Juan Carlos Piola**

1. Introduccin | 2. Clasificacin de las RAM | 3. Papel del metabolismo de

frmacos en la toxicidad | 4. Papel del metabolismo de frmacos en la
hipersensibilidad a drogas | 5. Clasificacin de Gell y Coombs | 6. Mecanismos de
reacciones por hipersensibilidad a drogas | 7. Evaluacin de causalidad | 8.
Escala de probabilidad de las reacciones adversas a medicamentos | 9. Reportes
de RAM | 10. Farmacovigilancia en Argentina | 11. Notificaciones de RAM | 12.
ERRORES DE MEDICACIN (EM) Y REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM)
EN ROSARIO | 12. 1. Referente a los pacientes | 12. 2. Referente al tiempo | 12.
3. Referente al txico | 12. 4. Referente al cuadro clnico. | 12. Discusin | 12.
Material y mtodos | 12. Resultados 1 | 12. Resultados 2 | 12. Discusin | 13. Rol
de los centros de toxicologa en el mejoramiento de los reportes de Eventos
Adversos a Medicamentos en Argentina | 14. Conclusin | 15.
Bibliografas | Vnculos para ampliar la informacin |
"Monografa Final de la Carrera de mdicos especialistas en toxicologa" - Unidad Acadmica
Hospital Nacional "Prof. A. Posadas" - Agosto de 2001.

Autor: Dra. Marcela Evangelista* - Tutor: Dr. Juan Carlos Piola**

*Mdica concurrente del Servicio de Toxicologa del Sanatorio de Nios (SERTOX), Rosario.

**Mdico toxiclogo. Mdico especialista en Medicina del Trabajo y Medicina Legal. Prof. Adjunto
Ctedra de Farmacologa de la UNR. Director del Servicio de Toxicologa del Sanatorio de Nios
(SERTOX), Rosario.

Agradecimientos: A los doctores Dora Beatriz Prada y Juan Carlos Piola por brindarme su apoyo
incondicional, desde mi ingreso a la toxicologa...

(Foto: Sertox )

1. Introduccin

El objetivo de la terapia con frmacos es alcanzar determinados logros

teraputicos que mejoren la calidad de vida del paciente y le garanticen
riesgos mnimos (1). Existen riesgos inherentes a la terapia con frmacos,
tanto conocidos como desconocidos, asociados con el uso teraputico de
drogas, prescriptas y no prescriptas.
Los efectos nocivos causados por medicamentos pueden corresponder a
motivaciones intencionales como suicidios, adicciones, etc, y a motivaciones
no intencionales como accidentes, errores de medicacin (EM) o reacciones
adversas a medicamentos (RAM). Los dos ltimos grupos mencionados, EM
y RAM, se incluyen entre los Eventos Adversos a Medicamentos (EAM). (2)

Reaccin adversa es cualquier efecto perjudicial o indeseado que se

presente tras la administracin de la dosis usualmente empleada en el ser
humano para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una
enfermedad. El consenso actual permite que esta definicin, que fuera
generada por la OMS en 1972, pueda extenderse de la siguiente manera:
"Es todo efecto no deseado que aparece al administrar un medicamento a la
dosis adecuada, para la indicacin adecuada, durante el tiempo adecuado,
para la profilaxis, el diagnstico o tratamiento de una enfermedad, o para la
modificacin de una funcin fisiolgica ". Se excluye de esta manera, a las
sobredosis absolutas o relativas, intentos de suicidios, etc. (3) Edwards y
colaboradores, proponen que las RAM que resultan del uso de productos
medicinales pueden servir como "un elemento para predecir el riesgo de la
futura administracin de una droga, garantizar el tratamiento especfico ,
alterar el rgimen de dosificacin o suspender un producto medicinal " (4 ).
Las RAM son consideradas uno de los principales problemas de la terapia
con drogas. Estn asociadas a morbilidad, mortalidad , disminucin del
cumplimiento , al xito de la terapia as como tambin directa o
indirectamente a un gran costo mdico. (5-7)
La reaccin ms seria es la toxicidad generalizada, tales como shock
anafilctico y aquellas que envuelven rganos como el hgado la piel y el
sistema hematopoytico. Tales reacciones han sido descriptas para toda
clase de agentes teraputicos, aunque los ms comnmente involucrados
son agentes antiinfecciosos, anticonvulsivantes, antipsicticos,
antidepresivos y antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs).
Dada la amplitud del tema, se puede abordar desde distintos aspectos. El
enfoque dado a esta monografa es desde el punto de vista toxicolgico, es
decir, desde la atencin de RAM en un Centro de Toxicologa. Es necesario
tener en cuenta, la necesidad de la colaboracin multisectorial , ya sea
desde el mismo paciente, o cualquier persona que est frente a una
reaccin medicamentosa, as como tambin de los Organismos de
Farmacovigilancia.

Reacciones que son

predecibles por el efecto Ir Arriba
farmacolgico, a menudo se
Tipo A presentan como una
(aumentados) exageracin de los efectos
farmacolgicos de una 2. Clasificacin de las
droga. Hay relacin dosis-
efecto RAM
No son predecibles desde los
Tipo B conocimientos bsicos de la
(bizarre) droga y no hay una relacin Las RAM pueden clasificarse en 5
dosis respuesta grupos integrando conceptos
Reacciones cuyas qumicos, farmacolgicos y clnicos (8)
caractersticas biolgicas Las reacciones de tipo A forman parte
Tipo C
pueden ser predecidas o del 80% de las RAM, son predecibles
(qumicas)
racionalizadas en trminos
por el conocimiento farmacolgico de
de estructura qumica
la droga. Hay una relacin simple
Tipo D
Incluye carcinogenicidad y
(retardadas)
teratogenicidad
Tipo E
Ocurre luego de la supresin
(finalizado
de la droga
tratamiento)
entre dosis - respuesta, y pueden ser evitadas con la suspensin o
reduccin de la dosis, raramente ponen en peligro la vida. Son reacciones
predecibles ya sea en los estados preclnicos y clnicos del desarrollo de la
droga. Las reacciones de tipo A no son solamente predecibles, sino
evitables. Son debidas a un efecto exagerado (aumentado) pero en general
dentro del espectro de acciones del frmaco. Su intensidad est en relacin
directa con la dosis administrada, siendo su tratamiento junto a medidas
sintomticas en los casos graves el ajuste posolgico correcto. Como tpicos
ejemplos de esta clase se puede citar la hipoglicemia producida por
frmacos antidiabticos, o la somnoliencia a que pueden dar lugar las
benzodiacepinas cuando se prescriben como ansiolticos.
Las reacciones de tipo B no pueden predecirse durante la fase preclnica o
clnica temprana del desarrollo de la droga. Aunque son menos comunes
que las tipo A, son usualmente ms serias y pueden poner en riesgo la vida.
No muestran relacin con la dosis. Muchos pacientes pueden tolerar dosis
muy altas, mientras que en otros muestran sensibilidad a dosis pequeas.
No obstante la dosis puede dar un importante resultado en individuos
sensibles, dado que a muy bajas dosis puede producir tolerancia, y de este
modo prevenir riesgos de toxicidad seria. Un ejemplo estara dado por la
lamotrigina. (9) Las reacciones de tipo B son dependientes del husped y,
son poco comunes, y por lo tanto se las llama tambin idiosincrticas. La
definicin del trmino idiosincrtico se refiere que estara presente una
suceptibilidad genticamente determinada a este tipo de reacciones u a
otras causas desconocidas. Es esencial para entender la naturaleza
idiosincrtica de la reaccin a una droga la investigacin de la biologa del
paciente as como tambin la farmacologa y la clnica de la droga. Muchas
de las reacciones de tipo B debido a la evolucin y presentacin clnica
estara presente un componente inmunolgico (7) aunque no siempre es
posible demostrarlo. La reaccin de hipersensibilidad involucra linfocitos T.
Aunque todo el enfoque de las reacciones idiosincrticas est en la etiologa
inmunolgica deben ser considerados otros mecanismos como un anormal
metabolismo de la droga, metabolitos intermediarios anormales,
anormalidad en los receptores de funcin, etc. La alergia a las drogas es un
gran problema en la clnica y durante el desarrollo de la droga. No es
posible predecir el potencial de un nuevo qumico para producir una
reaccin alrgica (hipersensibilidad) en pacientes en los desarrollos
preclnicos. Esas reacciones adversas, por su naturaleza idiosincrtica, slo
aparecen una vez que la droga obtienen su licencia, ya que el nmero
reducido de pacientes incluidos en los estudios clnicos hacen muy difcil que
aparezcan en esta instancia..
Las reacciones de tipo C son aquellas que pueden ser predecidas por la
estructura qumica de la droga o ms comnmente por su metabolito. Por
ejemplo el paracetamol mediante su metabolito qumicamente reactivo N-
acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) quien es responsable de la
hepatotoxicidad observada cuando la droga es tomada en sobredosis
(10,11).
Las reacciones de tipo D se definen como reacciones a largo tiempo como
carcinogenicidad y teratogenicidad. Estas reacciones son vigiladas
exhaustivamente durante el desarrollo y la licencia de una nueva droga.
Consecuentemente se ha desarrollado una gran batera de sistemas de test
preclnicos para incrementar los conocimientos de la biologa molecular de la
carciongenicidad genotxica y no genotxica.
En las reacciones de tipo E estn definidas aquellas reacciones que se
desarrollan finalizado el tratamiento, tienen bases farmacolgicas que
usualmente envuelven alguna forma en que el receptor se adapta durante
la exposicin crnica. Un ejemplo de esto es la reaccin por supresin de la
paroxetina .

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3. Papel del metabolismo de frmacos en la

toxicidad

La baja incidencia y la falta de dosis-dependencia de las reacciones

idiosincrticas hacen sospechar que una reaccin adversa a un
medicamento de este tipo se debera a la activacin metablica del
compuesto madre a un producto txico. El metabolismo de las drogas ha
jugado un papel esencial para que las RAM sean predecibles y por lo tanto
prevenibles. La bioactivacin de las drogas a metabolitos reactivos es el
primer escaln de la toxicidad de muchos qumicos.
Las enzimas involucradas mayormente en la bioactivacin y subsecuente
conjugacin con protenas son las citocromo P450 (12). Los procesos de
fase II de biotransformacin, como la conjugacin con sulfatos y cido
glucurnido, son mecanismos de detoxificacin, que pueden producir en
ciertas circunstancias metabolitos qumicos reactivos. Para los
antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) se ha postulado que un grupo acil-
glucuronido se une a una protena y causa toxicidad idiosincrtica (13 ). En
el caso del diclofenac se ha demostrado que un metabolito (glucurnido) se
puede unir directamente a una protena y desplazar al grupo glucurnido, o
reestructurarse a una forma intermediaria imina reactiva que se une a
protenas a travs de grupos glucurnidos (14 ). Estas vas de activacin
qumica pueden iniciar directa o indirectamente la hepatotoxicidad (15) El
uso de ratones para el estudio de la citocromo P450 han establecido el rol
principal para la hepatotoxicidad del paracetamol (16 ), la mielotoxicidad
del benzeno (17 ) y la induccin del linfoma por dimetilbenzantranceno
(18).
Las clulas sanguneas (especialmente los precursores de las clulas blancas
en mdula sea), renales, pulmonares y del sistema nervioso todas son
susceptibles a metabolitos txicos generados localmente o a distancia y
transportados a tejidos blancos. Aunque el rin es el mayor rgano
afectado en la mayora de los casos, los casos en donde la toxicidad estuvo
mediada por metabolitos txicos fue raramente probada. Un dao renal
moderado a severo ocurre en un 30% de pacientes que toman ciclosporina.
Se propuso que esta toxicidad era debida a radicales libres producida a
travs de la citocromo P450 en el metabolismo de la ciclosporina, a partir
que fue vista en microsomas hepticos , una peroxidacin lipdica (19). Mas
recientemente se evidenciaron puntos de formacin de radicales hydroxilos
como mecanismo de la toxicidad, efecto que se relaciona ms con su efecto
farmacolgico que con su efecto metablico, dado que la ciclosporina causa
vasoconstriccin renal, y posterior hipoxia asociada a la formacin de
radicales libres(20).
En contraste, el paracetamol induce nefrotoxicidad dependiendo de su
metabolito y puede envolver ms de un paso metablico. As como para la
toxicidad heptica, los inhibidores de la citocromo P450 pueden bloquear la
nefrotoxicidad por paracetamol en ratones, implicando al metabolito
quinoneimina en los efectos de ambos rganos (21). Sin embargo al
contrario de la hepatotoxicidad, la nefrotoxicidad no es prevenida por N-
acetilcistena en ratones (22) ni tampoco en humanos (23). Esto ha llevado
a los investigadores a proponer que el paracetamol conjugado con gutatin
es el verdadero causante de la nefrotoxicidad dando un ejemplo raro de
toxicidad mediada por fase II(22 ).
Por otro lado el compuesto MPTP encontrado en drogas callejeras, causa
neurodegeneracin en el cerebro que resulta en una sintomatologa similar
a la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que la toxicidad no se
debe al MPTP por s mismo sino por un compuesto MPP+ producido por la
oxidacin de 2 electrones del MPTP mediado por la MAO-B en el SNC (24).
Subsecuentemente la captacin activa de MPP+ selectivamente dentro de
neuronas dopaminrgicas resultan en dao mitocondrial (25) dentro de la
sustancia negra. Aunque as como en el paracetamol el papel obligatorio del
metabolismo de la droga ha sido establecido para la neurotoxicidad del
MPTP, la muerte celular de neuronas dopaminrgicas no es clara. El dao
mitocondrial se podra deber a la deplecin de ATP o Ca intracelular , stress
oxidativo , o proceso de apoptosis, desde que se postul ultimamente que
drogas que inhiben la J-N-terminal kinase, (enzima con rol fundamental en
la apoptosis) puede atenuar la neurotoxicidad del MPTP ( 26 ) .
La dapsona, (4,4' diaminodifenilsulfona) es una droga usada para el
tratamiento de la Enfermedad de Hansen (27). Una de las reacciones
idiosincrticas descriptas durante la terapia con dapsona es un sndrome de
hipersensibilidad multiorgnica llamado sndrome de hipersensibilidad a la
dapsona (SHD) de baja incidencia (28). Descripto por primera vez en los
aos 50 es una reaccin idiosincrtica, es decir una respuesta atpica de un
enfermo a un medicamento que habitualmente no se produce al
administrarlo en la mayora de las personas (29,30). Las respuestas de
idiosincracia suelen ser ocasionadas por diferencias genticas en el
metabolismo del frmaco o por mecanismos inmunitarios incluyendo las
reacciones alrgicas(30). Clnicamente se manifiesta por rash papular o
exfoliativo, fiebre, malestar general con debilidad, seguido por ictericia con
necrosis heptica, hepatitis , dolor epigastrico e hipogastrico,
linfoadenopatas, hepatoesplenomegalia, metahemoglobinemia, anemia
hemoltica y monocitosis (31). Se observa en el 5% de los pacientes
medicado con dapsona, y aparece luego de la 5 o 6 semana desde el
inicio de la terapia, aunque puede comenzar ms tempranamente (32,33).
La patognesis no est bien establecida (34). Se conoce que el metabolismo
oxidativo de las sulfonas a travs de la citocromo P450 produce un
metabolito reactivo , txico para los linfocitos (35). Las diferencias
metablicas en la produccin y detoxificacin de estos metabolitos son un
factor importante en las reacciones de hipersensibilidad producidas por las
sulfonas (36). Estas diferencias metablicas muestran variaciones entre la
poblacin en general e incluiran factores genticos o medioambientales. Un
incremento en la produccin de metabolitos txicos estara influenciada por
un aumento de la actividad de los sistemas enzimticos de la citocromo P
450 ( de origen gentico), as sustancias qumicas que inducen este sistema
como el hbito de fumar (37), la edad, la disminucin de la actividad de la
citocromo P 450 y enfermedades heptica preexistentes (cirrosis),
disminuyen la formacin de metabolitos txicos (38,39, 29). Una
disminucin en la detoxificacin de metabolitos txicos puede estar
influenciada por la disminucin gentica de la glutatin sintetasa (29) . En
todo enfermo que comience tratamiento con dapsona es necesario verificar
las concentraciones de glucosa-6-fosfato-D antes de iniciar tratamiento ,
porque el metabolito txico de esta ltima formado mediante hidroxilacin,
dapsona hidroxilamina, disminuye el glutatin dentro de las clulas con
deficiencia de G6PD (40,41). La mayora de los pacientes mejoran con la
interrupcin del frmaco pero se menciona una mortalidad del 11% (31). El
tratamiento es con corticoides y antihistamnicos. Una manera de disminuir
la incidencia de SHD es iniciar tratamiento con dapsona con dosis bajas e ir
incrementando gradualmente la misma, en 1 a 2 meses hasta llegar a dosis
recomendadas (42,43).
Se presenta a continuacin el reporte de un paciente que desarroll SHD
(44). Paciente masculino de 63 aos de edad, con cuadro de mculas
eritematosas generalizadas en cara, tronco, miembros superiores e
inferiores e hipoestesia en ambos pies de 3 meses de evolucin,
clnicamente compatible con Enfermedad de Hansen, forma L. Confirmado
por Anatoma Patolgica por presencia de B.A.A:R en cantidad leve a
moderada en el interior de clulas histiocitarias. El paciente no muestra en
ese momento alteracin orgnica sistmica, la funcin heptica y renal
estn dentro de parmetros normales y presenta eosinofilia del 11%.
El tratamiento indicado para lepra multibacilar es de 100 mg de dapsona y
50 mg de clofacimina da, con una toma mensual supervisada de 100 mg
dapsona, 300 mg de clofacimina y 600 mg de rifampicina.
Cuatro semanas despus de comenzar el tratamiento presenta erupcin
ppulo-eritematosa generalizada ms intensa en cara y cuello, con prurito y
fiebre. Se interrumpe el tratamiento para lepra y se prescribe 40 mg da de
prednisona. El prurito no mejora y aparece una descamacin cutnea
generalizada con agravamiento del estado general, hiporexia no selectiva y
debilidad muscular lo que determina la internacin a los 14 das de iniciada
la corticoterapia. Al ingreso (1er da de internacin) presenta, prdida de
peso (8 Kg en el ltimo mes), disnea de reposo, mareos, y visin borrosa.
Tambin refiere hipocolia y coluria. El examen fsico muestra un paciente
vigil, ubicado en tiempo y espacio que impresiona moderadamente enfermo.
Se encuentra febril, con una palidez generalizada y las lesiones cutneas
antes mencionadas. Conjuntivas plidas y escleras subictricas, retardo en
el relleno ungueal. Soplo sistlico 3/6 polifocal y hepatomegalia.
El laboratorio de ingreso presenta un hemograma con un hematocrito de
18%, hemoglobina 6,1 g% y test de Coobs (-), el recuento de glbulos
blancos es de 3.800 por mm3 con una linfocitosis del 42%. El hepatograma
alterado revela una TGO de 174 mU/ml (VN: 12-46 mU/ml), TGP: 680
mU/ml (VN: 3-5 mU/ml). La bilirrubina es de 6.2 mg% (VN: 1,2 mg%), a
predominio directa: 4,2 mg% (VN: 0.2 mg%), fosfatasa alcalina de 881
mUI/ml (VN: hasta 240 mUI/ml), GGT de 177 UI/ml (VN: 11-50 mUI/ml),
uremia de 88 mg% (VN: 10-50 mg%). Al no evidenciar respuesta
satisfactoria al tratamiento con prednisona, sta se suspende. En total la
administracin de prednisona fue de 14 das. Se pide interconsulta con
Toxicologa quien sugiere el diagnstico de Sndrome de Hipersensibilidad a
la Dapsona. Dermatologa indica tratamiento con vaselina , lanolina y
corticoides locales. La anemia marcada obliga a una transfusin de glbulos
rojos al inicio de la internacin. El hemocultivo del ingreso da positivo para
estaphilococo aureus meticilino resistente por lo que se comienza el
tratamiento con vancomicina. A la semana de internado el paciente contina
febril y desmejorado, con evolucin desfavorable. En el laboratorio la
anemia contina : Hto: 23.8%, Hb: 7.8%. La linfocitosis aumenta a 61%. El
dao heptico tanto hepatocelular como colesttico, se traduce en una TGO
de 182 mU/ml, la TGP es de 325 mU/ml, bilirrubina 8.4% (directa de
7.1%), fosfatasa alcalina 1.138 mUI/ml. La uremia contina en cifras de
61%. En el noveno da de internacin el paciente pasa a Unidad de Terapia
Intensiva. Posteriormente presenta una sndrome sptico secundario a
endocarditis infecciosa falleciendo el da 44 de su internacin.
Lo expuesto anteriormente es para demostrar la evidencia del rol de la
bioactivacin y/o protena-conjugacin en reacciones adversas serias,
encasilladas dentro de reacciones de hipersensibilidad.
Vale mencionar como afectan los riesgos individuales de desarrollar una
reaccin adversa, o cmo alteran la eficacia de un tratamiento con drogas
de un individuo los estudios actuales sobre polimorfismos genticos que
codifican las enzimas que participan en el metabolismo de las drogas, los
transportadores, los receptores y los canales inicos. Los alelos mutantes,
como un simple gen locus, son los ms estudiados para ver los factores de
riesgos individuales para desarrollar estas reacciones, e incluyen muchos
genes que codifican estas enzimas metabolizadoras. Estos polimorfismos
genticos de drogas producen los fenotipos de pobres metabolizadores o
metabolizadores rpidos de un numeroso nmero de drogas (ejemplo
isoniazida). Las tcnicas farmacogenmicas son un eficiente anlisis de
estos factores de riesgo y los test genotpicos sern una forma de optimizar
la terapia con drogas en un futuro (45).

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4. Papel del metabolismo de frmacos en la

hipersensibilidad a drogas

Para comprender la hipersensibilidad que producen compuestos de bajo

peso molecular (incluyendo drogas) hay que basarse en la hiptesis del
hapteno (46-48) donde la unin covalente de la droga (metabolito) juega
un papel central en la inmunogenicidad y antigenicidad. Un dogma
inmunolgico dice que un compuesto con un peso molecular <1000 debe
estar unido covalentemente a protenas de alto peso molecular (>50.000)
para ser inmunognicas. Estudios clsicos han demostrado que los qumicos
que se unen covalentemente a protenas son agentes sensibilizantes (49).
Esta teora requiere la bioactivacin de la droga , la unin covalente a
protenas seguida por el procesamiento del antgeno y la respuesta inmune
policlonal. La estimulacin de una respuesta inmune por un conjugado
droga-protena (seal 1) requiere la presencia de seales como citoquinas y
otros factores estimulantes (seal 2 y 3) para propagar la respuesta inmune
(48 ).
Esto sucede con el dinitro fluorobenzeno que reacciona espontneamente
con grupos lisina de protenas autlogas provocando una respuesta inmune
(50).
Acorde con estos compuestos inmunolgicos la disposicin de un antgeno
puede influenciar para el tipo de respuesta inmune y el sitio de dao tisular.
Las clulas dendrticas estn especializadas para ser clulas presentadoras
de antgenos que inician la inmunidad por linfocitos T que normalmente
matan a clulas infectadas o clulas malignas. (51,52). Las clulas
dendrticas existen en tejidos en una forma inmadura, pero luego de la
presencia de un antgeno y en respuesta a una seal inflamatoria, las
clulas dendrticas cambian a estimuladoras de clulas T y migran a ndulos
linfocitarios para iniciar la inmunidad. El mecanismo de procesamiento y
presentacin de antgenos es una funcin de la disposicin celular (50, 53).
Los tejidos daados en la piel involucra la haptenizacin de protenas
dermales, que transfieren el antgeno a ndulos linfocticos locales, para la
regulacin activacin de los CD4+ y CD8+, y finalmente el retorno de las
CD8+ al borde de la dermis y epidermis, dnde se produce la citlisis (54).
El concepto de bioactivacin y de conjugacin proteica son fundamentales
para entender las reacciones adversas por hipersensibilidad.
La unin con protenas pueden producirse por dos mecanismos: por una
reaccin qumica directa o por generacin de metabolitos electroflicos que
reaccionan con grupos nucleoflicos sobre las protenas. El rol del
metabolismo en la hipersensibilidad de las drogas es controvertido. Un
nmero limitado de drogas incluyendo penicilinas cefalosporinas, agentes
anticancergenos, pueden reaccionar directamente con grupos nucleoflicos
presentes en las protenas en condiciones fisiolgicas. Se ha hecho hincapi
cmo drogas de bajo peso molecular (penicilinas) pueden participar en
reacciones inmunolgicas una vez que se unen a transportadoress
macromoleculares (55). Los anticuerpos Ig E en pacientes con anafilaxia no
solamente estn dirigidos solamente hacia las penicilinas sino a muchos
determinantes haptnicos formados por reaccin penicilinas-protenas de los
cuales el peniciloil es el mayor determinante antignico. Aunque el anillo B-
lactmico es directamente reactivo con la lisina de las protenas, las
penicilinas se pueden reestructurarse a cido penicilnico que no solo es
ms reactivo sino ms inmunognico que la misma penicilina (56).
La mayora de las drogas asociadas con toxicidad isiosincrtica son
qumicamente inertes, por lo tanto forman metabolitos qumicamente
reactivos para iniciar una respuesta inmune. La formacin de metabolitos
reactivos qumicamente por reacciones metablicas normales
(bioactivacin) est bien establecida como el paso primario para muchas
toxicidades de qumicos , incluyendo carcinognesis, necrosis o apoptosis.
Aunque el papel preciso de la unin covalente a la unin a protenas en
estos procesos es un continuo estmulo de estudio. Las mayores enzimas
envueltas en la bioactivacin son las citocromo P450. Aunque hay un
marcado inters en el rol de enzimas en clulas blancas quienes generan
radicales libres o metabolitos electroflicos con respecto a reacciones
inmunolgicas.
Acorde a estos conceptos evaluados podemos decir que la disposicin del
antgeno puede influenciar en el tipo de respuesta inmune y en el sitio de
dao tisular. La unin con protenas cumple 2 funciones a) como seal
inmunolgica para estimular la proliferacin de linfocitos T y b) como seal
antignica para los efectores directos de la respuesta inmune en las clulas
target. El primer contacto de los complejos proteicos con el sistema inmune
es el reconocimiento de la haptenizacin como cuerpo extrao por las
clulas presentadoras de antgenos. Esto puede resultar en la activacin de
clulas B y de la proliferacin de las T.

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5. Clasificacin de Gell y Coombs

Las reacciones a drogas que estn inmunolgicamente mediadas

1. Requieren un perodo de sensibilizacin previa,
2. Ocurren en una pequea proporcin de la poblacin,
3. Son atribudas a dosis por debajo del rango teraputico y
4. Desaparecen luego de la discontinuacin de la droga en la mayora de los
casos. Debe evaluarse en estos casos, las mediciones y datos sobre la
administracin, la discontinuacin y el paciente debe ser cuestionado sobre
historias de exposicin previa. Aunque los test de inmunodiagnsticos para
la alergia a las drogas son limitados, muchos test son tiles en la
identificacin de anticuerpos especficos para la droga en cuestin, linfocitos
T especficos, o mediadores de clulas activadas. Si la reaccin no es
mediada por Ig E y si el evento no envuelve un dao orgnico serio, las
precauciones de la readministracin deben ser evaluadas (57).
La clasificacin de Gell y Coombs divide las alergias a las drogas en 4 tipos
fisiopatolgicos, llamadas
Tipo I anafilaxia A pesar de que esta
Tipo II reacciones citotxicas mediada por anticuerpos clasificacin fue propuesta
Tipo III reacciones inmunes mediada por complejos en los aos 60 todava es
Tipo IV hipersensibilidad retardada ampliamente usada.
Desde el punto de vista
inmunolgico los efectos indeseables de los medicamentos pueden deberse
a cualquiera de los posibles mecanismos (58,59)
Las reacciones de tipo I son de hipersensibilidad inmediata o reacciones
anafilcticas (60,61). Los pacientes presentan una combinacin de los
siguientes sntomas: urticaria, angioedema (siendo las manifestaciones ms
comunes), shock cardio-respiratorio (shock anafilctico), asma, rinitis o
conjuntivitis. La anfilaxia resulta de una rpida y masiva liberacin de
mediadores (ms notablemente aminas vasoactivas, e histamina) de los
mastocitos y basfilos donde se hayan depositados. Esto es seguido por la
liberacin de mediadores neoformados como tromboxanos, prostaglandinas
y leucotrienos. Una particular clase de anticuerpos IgE, est involucrado.
Tpicamente la Ig E se une por su gran afinidad a los receptores de
superficie de clulas mastocticas y basfilos, una determinada droga forma
con ellos un complejo antgeno-anticuerpo, con degranulacin de mastocitos
y basfilos. En pacientes previamente sensibilizados, la reaccin
normalmente se desarrolla en corto tiempo (usualmente pocos minutos a
horas) despus de la administracin, dependiendo de la va de
administracin. Hay reacciones que pueden aparecer tardamente (18- 24
horas) aunque se observan menos comnmente.
Las manifestaciones ms comunes en las reacciones de tipo II (reacciones
citotxicas) son: agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemoltica
inmunoalrgica (62). Son mediadas por anticuerpos. Son causadas por
anticuerpos citotxicos, principalmente IgM e IgG . El primer mecanismo es
la accin directa de macrfagos, neutrfilos y eosinfilos que estn unidos a
las inmunoglobulinas a travs de la fraccin FC del complemento a clulas
blancos (especialmente sanguneas). El segundo mecanismo es la activacin
mediada por los anticuerpos de la va del complemento que resulta en lisis
celular, ya sea por unin a la porcin C3b o C3d a clulas target de
superficie, o alternativamente unin a porcin C5b-C9. En pacientes
sensibilizados la latencia de aparicin de las reacciones luego de
exposiciones subsecuentes es corta, pero las manifestaciones clnicas como
fiebre, infeccin post agranulocitosis, o prpura debido a la
trombocitopenia, son diagnosticadas solo despus de unos pocos das.
Las reacciones tipo III involucran injuria por inmunocomplejos. Esta
respuesta ocurre cuando el antgeno reacciona en los tejidos precipitando
anticuerpos (especialmente Ig M) formando microprecipitaciones alrededor
de pequeos vasos, causando secundariamente dao a nivel clular.
Cuando el antgeno est en exceso, los inmunocomplejos solubles son
formados en el endotelio de los vasos sanguneos, uniendo complemento y
causando inflamacin local. Los complejos inmunes son primariamente
depositados en pulmones, articulaciones riones y la piel. El dao de los
tejidos es iniciado con una inflamacin local donde participa la activacin del
complemento. Muchas clulas como macrfagos, neutrfilos y plaquetas son
atrados al sitio de inflamacin y contribuyen al dao tisular. La enfermedad
del suero es el ejemplo ms tpico de las reacciones tipo III, generalmente
se sospecha con la administracin de drogas de bajo peso molecular, y se
desarrolla 9 a 11 das despus de la exposicin (63). Generalmente no se
evidencia circulacin de complejos inmunes, por lo que a veces se la
denomina "enfermedad similar a la del suero" (64).
En las reacciones tipo IV, no estn involucrados anticuerpos, aunque
pueden estar presentes en el suero de los pacientes. Las reacciones de tipo
IV se manifiestan en la piel (dermatitis de contacto) en respuesta a drogas,
cosmticos o qumicos ambientales (65). Los sntomas se desarrollan en 2 a
14 das despus de la exposicin a un alergeno (o droga) dependiendo si el
paciente est sensibilizado o no. Se llevan a cabo cuando la droga es
presentada a los linfocitos T por la clula presentadora de antgeno ,que
resulta en la estimulacin de linfocitos y liberacin de citoquinas (66 ).
Muchas limitaciones se han encontrado en esta clasificacin de Gell y
Coombs. Hay una variedad de reacciones de hipersensibilidad
inmunolgicamente-mediadas que no encuadran en esta clasificacin. Son
reacciones frecuentes y a veces muy severas como la "necrlisis epidrmica
txica o Sndrome de Lyell", la hepatitis inmunoalrgica o la neumonitis de
hipersensibilidad. La mayora de las reacciones cutneas de
hipersensibilidad no caen dentro de este tipo de clasificacin patognica.
Las reacciones alrgicas a drogas pueden estar causadas por ms de un
simple mecanismo. Hay evidencias que dos o ms mecanismos pueden
participar simultneamente o subsecuentemente en estas reacciones. Por
ejemplo se reconoce que en las dermatitis de contacto del picrilcloruro en
ratones envuelve una tpica respuesta de hipersensibilidad retardada
mediada por Ig E . Una droga simple puede inducir un grupo de reacciones
de hipersensibilidad involucrando diferentes mecanismos. Por ejemplo se ha
reconocido que la penicilina G y probablemente la mayora de los
betalactmicos pueden inducir anafilaxia, anemia hemoltica
inmunoalrgica, enfermedad del suero o "enfermedad similar a la del suero"
y dermatitis de contacto. Recientemente se public, aparte de otros
reportes publicados, que un paciente desarroll una reaccin de tipo I a la
cefaloridina y una reaccin de tipo IV a la ampicilina (67).
Sin embargo hay muchos casos de reacciones a drogas que se adecuan a
esta clasificacin como reacciones anafilcticas mediadas por Ig E,
citopenias mediadas por Ig M o Ig G, enfermedad del suero heterlogo, y
dermatitis de contacto mediada por linfocitos T. Por lo tanto y a pesar de
estas limitaciones esta clasificacin es an valida. Los 4 mecanismos
ocurren en el contexto de reacciones de hipersensibilidad a drogas.
Esta clasificacin de Gell y Coombs no est recomendada para la descripcin
de todas las reacciones alrgicas causadas por productos medicinales, pero
se utiliza como base general, para implementar estrategias en evaluaciones
preclnicas de las drogas.

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6. Mecanismos de reacciones por

hipersensibilidad a drogas

As como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la

clasificacin de Gell y Coombs, otras no se pueden explicar por este
contexto, y se definen tres situaciones especiales .

a) Reacciones pseudo alrgicas

Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un
reconocimiento especfico por el sistema inmunolgico, aunque el trmino
genrico de "alergia" es usualmente usado para describir todas las
reacciones de hipersensibilidad. El trmino de alergia es recomendado
usarlo para describir slo aquellas reacciones que envuelven una memoria
inmunolgica y hay una alto y especfico reconocimiento en estos procesos.
Una molcula qumica puede inducir un amplio rango de reacciones
adversas, una pequea parte de ellas son alrgicas (68). El trmino
"pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las
alrgicas clnicamente pero en las cuales estn envueltos mecanismos
inmunolgicos no especficos (69).
Es importante diferenciar las reacciones pseudoalrgicas quienes envuelven
los mismos mediadores que las reacciones de hipersensibilidad mediadas
inmunolgicamente, de aquellas reacciones idiosincrticas producidas por
intolerancia fmaco-toxicolgica en relacin con la predisposicin
farmacogentica encontrada en unos pocos pacientes. Debido a que
mediadores de la anafilaxia pueden ser liberados por mecanismos
inmunolgicos no especificas, los sntomas clnicos de reacciones
pseudoalrgicas habitualmente imitan aquellos de las reacciones alrgicas,
por lo tanto el trmino anafilactoide a veces caracteriza estas reacciones
(61).
Estos mecanismos no inmunolgicos que activan al sistema del
complemento resultan en la liberacin de anafilotoxinas como C3a, C4a y
C5a que causan la liberacin de histamina y otros mediadores.
En otros casos la liberacin de histamina de los mastocitos y basfilos, es
por procesos que envuelven factores de liberacin de histamina,
citotoxicidad y / o hiperosmolaridad. Una liberacin brusca de histamina se
libera tpicamente en el Sndrome del Hombre Rojo por inyeccin
endovenosa de vancomicina (70).
La intolerancia a los AINES (especialmente la aspirina) resultan por
alteraciones en la sntesis y liberacin de las vas de los metabolitos del
cido araquidnico (71).

b) Reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos

Aunque varios mecanismos inmunolgicos pueden estar involucrados
simultneamente, los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de
las reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esto es particularmente
notable en los protocolos de Gell y Coombs para las reacciones de tipo I,
Tipo II y Tipo III. La sntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento
especfico de antgenos por los linfocitos T.
Es interesante decir que las reacciones a drogas tambin pueden involucrar
a autoanticuerpos contra los constituyentes del cuerpo, como sucede en la
anemia autoinmune hemoltica producida por la alfametildopa (72).
Contrario a lo que sucede con las reacciones inmunolgicas alrgicas, en
este caso los anticuerpos no reaccionan contra la droga .
Se ha enfatizado sobre las similitudes entre mecanismos inmunolgicos de
alergias y reacciones autoinmunes a drogas (73). Es necesario tener en
cuenta que los anticuerpos no son necesariamente patognicos, por ejemplo
las Ig M antipenicilinas han sido detectados en la mayora de pacientes
tratados con penicilinaG, sin historias de reacciones adversas (74).

c) Reacciones de hipersensibilidad mediada por clulas

Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulacin de las respuestas
inmunes ( T helper) y son importantes efectores ( ej. citotoxicidad mediada
por linfocitos T). Estas clulas son consideradas como componentes
esenciales en la patognesis de muchas reacciones de hipersensibilidad a
drogas. Es importante mencionar que debido a que los linfocitos T regulan
las respuestas inmunes antgeno-especificas, en particular va T helper-CD4,
tambin participan en respuestas inmunes humorales (mediada por
anticuerpos). Los linfocitos T CD8 (citotxicos) tambin han mostrado tener
un rol importante en varias reacciones de hipersensibilidad mediadas
inmunolgicamente como la "necrlisis epidrmica txica " (75) y las
dermatitis de contacto (76 ). Las reacciones de hipersensibilidad severas,
como la neumonitis eosinoflica y el sndrome de hipersensibilidad a drogas
estn habitualmente asociados a eosinofilia. El reconocimiento especfico de
las clulas T est sospechado de estar involucrado en la produccin de
interleuquina 5 que resulta en proliferacin eosinofilica (77).
El SL (sndrome de Lyell) es una de las reacciones adversas ms severas
por drogas , que interesa no solo por la gravedad del cuadro sino tambin
por las dificultades que genera su tratamiento.
A continuacin se presenta un caso de una paciente con cuadro de SL de
evolucin letal, asociado a uso de lamotrigina y cido valproico (78).

Caso presentado
Adolescente de 16 aos de edad, sexo femenino, con antecedentes de
episodios de movimientos mioclnicos, diagnosticado como "epilelpsia
mioclnica juvenil o del adolescente". El neurologo indica Logical
(Valproato) desde hace 3 meses. La respuesta teraputica para el neurolgo
no es buena y decide reemplazar por Lanictal (lamotrigina) de acuerdo a
las recomendaciones del fabricante: dosis bajas iniciales de lamotrigina y
ascenso gradual de las dosis mientras se va descendiendo paulatinamente
las dosis de valproato. A los 16 das de comenzar con lamotrigina la
paciente presenta rash cutneo. La madre refiere que consulta al neurlogo
preguntando si podra ser por la medicacin, de acuerdo a lo mencionadp en
el prospecto del producto. El neurolgo sugiere consulta con pediatra. El
cuadro de la paciente incluye fiebre (39c), dolor de garganta , lesiones
eritematosas generalizadas en piel y mucosas, con sensacin de ardor. La
pediatra descarta clnicamente la posibilidad de una reaccin adversa a la
lamotrigina (sugerida nuevamente por la madre quien le muestra el
prospecto del producto) y diagnostica escarlatina. Indica Pantomicina
(eritromicina-2 dosis de 500 mg) y Novalgina (dipirona- varias dosis). Al
da siguiente como el cuadro es cada vez ms severo la madre se comunica
nuevamente con el neurlogo quien sugiere consulta con Toxicologa. Al
evaluarla nuestro equipo se suspende la medicacin y se indica internacin.
Presenta al ingreso estado crtico, lcida , febril, y cuadro dermatolgico
grave. Se interna en UCIP (unidad de cuidados intesivos peditricos) en
estado de shock , mal perfundida, hipotensa con zonas de extensas
ampollas y reticulado en piel. Las lesiones en piel evolucionan durante 48
horas hasta afectar casi el 95% de la superficie corporal y presenta
mucositis en boca, ano, conjuntivas y vulva. Luego de esta etapa de
"incendio" las ampollas se van rompiendo o se desprenden lminas
extensas de piel dejando ver tejido de granulacin. Presenta registros
trmicos entre 37.5 y 39.5c, hipotensin ( en momentos 90-60 mm de
Hg), est lcida y muy dolorida, con registros variables de saturacin de
xigeno entre 82 y 99 %. El laboratorio de ingreso mostr: prolongacin del
tiempo de protrombina, elevacin de transaminasas, inhibicin de
colinesterasa srica e hipoalbunimia. El 6to da de internacin agrega dolor
en base derecha y episodios de tos y catarro seromucoso. Se observa foco
de condensacin pulmonar basal derecha. El 7mo da tiene taquipnea
(Frecuencia respiratoria de 60 por minuto), descenso de presion venosa
central a 6 y falta de diuresis. Su evolucin es desfavorable, falleciendo al
da ocho de su internacin.
Se trata a la paciente como si fuese una gran quemada con aislamiento ,
reposicin de grandes volumenes de liquidos y de albumina, fitonadiona,
colirios , ibuprofeno y nabulfina. El 6to da se incorporan antibiticos. Para
el cuidado local de las lesiones no se usan antibioticos ni desinfectantes
locales.
El eritema multiforme es un episodio agudo autolimitado, caracterizado por
lesiones cutneas de distribucin simtrica, con o sin afectacin mucosa
(79). El trmino "multiforme" se refiere a lesiones fijas o estables de la piel
que pasan por mltiples estados morfolgicos y no a la presencia de
diferentes tipos de lesiones en un tiempo dado. La gravedad del cuadro
puede fluctuar entre grados menor o mayor. El eritema multiforme mayor
es una alteracin bullosa grave de la piel y membranas mucosas con
sntomas de toxicidad sistmica e incluye los sindromes de Stevens-Johnson
y de Lyell (80).
Se considera como una reaccin de hipersensibilidad por un defecto
autoinmune transitorio posiblemente desencadenada por mltiples factores
(81). Aunque numerosos factores han sido implicado como agentes
precipitantes slo han sido bien documentados algunos agentes infecciosos
y frmacos (los ms comunes son anticonvulsivantes, antibiticos y
AINES) . (82,83,84). Algunos autores consideran que el eritema polimorfo
menor, el SSJ y el SL son un continuo de un mismo proceso. Datos
recientes indican que el SL podra ser el resultado de anormalidades
metablicas en la epoxido hidroxilasa y glutation transferasa,
particularmente en linfocitos circulantes. (85)
El SL, o necrlisis epidermica txica, es una de las escasas urgencias
dermatolgicas y su tasa de mortalidad es entre 30 y 50%. Comienza
tpicamente como un eritema localizado doloroso que se disemina con
rapidez. En las zonas del eritema aparecen vesculas flaccidas o se despega
la epidermis en forma de grandes sbanas mediante un contacto suave o
traccin (signo de Nikolsky). Este cuadro se acompaa de manifestaciones
generales (fiebre, decaimiento, postracin, etc.) que le dan al paciente
aspecto de gravemente enfermo. Entre 24 y 72 horas aparecen extensas
zonas eriosionadas en piel y mucosas oculares, bucal y genital. Las zonas
de la piel afectada recuerdan a las quemaduras de segundo grado. La
muerte se produce por alteraciones hidroelectrolticas y dao mutiorgnico
(86). El cuadro recuerda mucho al sindrome de escaldadura por
estafilococcia. Es posible distinguir ambas entidades por la edad del
paciente, el contexto clnico y el nivel en que se produce el despegamiento
de la epidermis en la biopsia (86).
Entre los hechos que queremos destacar es que resulta esencial realizar un
diagnstico rpido para interrumpir el frmaco responsable. Se sabe que
antes que se produzca las lesiones extensas ampollares resulta dficil
distinguir este proceso de erupciones morbiliformes, del eritema polimorfo
menor o del sindrome de Stevens-Johnson (SSJ) (87). En este caso se
diagnostica escarlatina lo que no solo retras la interrupcin de la
medicacin sino que agreg un nuevo factor potencialmente de riesgo: la
eritromicina. Est descripto que la eritromicina puede disminuir el
metabolismo del cido vaproico (88).
La informacin suministrada por el fabricante de lamotrigina en EEUU,
alerta sobre cuadros dermatolgicos severos (potencialmente fatales,
incluyendo SSJ y SL)) que pueden ocurrir en adultos aproximadamente 3 en
1000. La incidencia es sustancialmente mayor en pacientes peditricos con
una incidencia reportada de 1 en 100. (Prod Info Lamictal(R), USA, 1998).
Los reportes de su uso clinico han sugerido que por debajo de los 16 aos,
algunos factores pueden incrementar el riesgo del paciente de desarrollar
un cuadro dermatologico potencialmente fatal (Prod Info Lamictal(R), USA,
1998), tales como:a. Uso concomitante de cido valproico y lamotrigina; b.
Administracin de dosis de lamotrigina superiores a la recomendada por el
fabricante; c. Incremento de las dosis a un ritmo ms rpido que el
recomendado por el fabricante.
En dos casos reportados de pacientes con SL por lamotrigina, uno de ellos
con el uso concomitante con cido valproico, la latencia fue de 14 das en
ambos (89,90). En esta presentacin el cuadro empez a los 16 das del
comienzo de administracin de lamotrigina. Algunos autores recomiendan la
suspensin inmediata de lamotrigina en nios con cuadro de rash
inexplicable. En estos casos si se considera necesario reexponerlos
( rechallenge) debe ser con dosis muy pequeas y un control estricto (91).
Creemos que esta informacin debera disponerla el mdico que indica el
frmaco, en este caso el neurlogo ya que el riesgo de suspensin brusca
del antiepilptico es menor que el desarrollo de una complicacin como el
SL.
El cido valproico interfiere con el metabolismo de lamotrigina. La vida
media normal de lamotrigina es de aproximadamente 24 horas. En
pacientes que estn recibiendo simultaneamente cido valproico, la vida
media se incrementa a aproximadamente 40 a 60 horas. El mecanismo de
esta interacin es por competicin de ambas drogas por el metabolismo
heptico (92-95). Lamotrigina disminuy la concentarcin de valproato en el
estado estacionario en un 25% en 18 voluntarios sanos, mientras que el
cido valproico increment al doble la concentracin de lamotrigibna en el
estado estacionario. Se ha reportado fiebre, rash, falla multiorgnica,
coagulacin intravascular diseminada y necrolsis epidrmica txica (96,97).
Las recomendaciones generales de tratamiento incluyen su ingreso a
unidades de cuidado intensivo ya que los cuidados de enfermera y la
observacin estrecha resultan esenciales (98). Es fundamental interrumpir
de inmediato los frmacos sospechosos. Aislar a los pacientes para reducir
el riesgo de infecciones exgenas y se debe tratar como gran quemados,
protegiendo la piel y las zonas denudadas de los traumatismos e
infecciones, recuperando las prdidas de agua y electrolticos. Estas
enumeraciones generalmente aceptadas no aseguran unanimidad de
criterios en cada uno de los aspectos del tratamiento. Por ejemplo el uso de
corticoides es controvertido. Su utilidad sera detener el dao de la piel pero
no devuelven la vida a los queratinocitos necrticos ni consiguen revertir la
muerte de la piel. Algunos estudios afirman que no modifican la mortalidad
y que predisponen a septicemia (99). Lo mismo sucede con el
debridamiento o no de las ampollas, con el uso de soluciones antisepticas,
etc. Un problema adicional es el gran nmero de mdicos consultantes que
participan en el tratamiento con criterios dismiles. Nuestro aporte en este
aspecto es sugerir que el comando del tratamiento quede a cargo de
mdicos de UCI y que los especialistas en Toxicologa aporten experiencia y
bibliografa respecto a cada medicamento a agregar.

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7. Evaluacin de causalidad

El mayor problema que el mdico enfrenta al evaluar una RAM en un

paciente en particular es el determinar si existe una asociacin causal entre
el efecto indeseable y el medicamento. Esto puede ser particularmente
difcil ya que con frecuencia las manifestaciones de una reaccin adversa a
un medicamento son inespecficas (100).
El medicamento sospechoso de ser el causante de la reaccin se administra
generalmente con otros medicamentos y con frecuencia los efectos clnicos
adversos no se pueden distinguir de los sntomas de enfermedad
subyacente.
Los mdicos tienen desacuerdos en la evaluacin de gran cantidad de casos
de reacciones adversas. Se han desarrollados varios algoritmos con diversos
grados de complejidad para evaluar causalidad. La mayora de los
algoritmos incluyen los siguientes criterios:
a) relacin temporal entre la sospecha droga-reaccin adversa;
b) la presencia de un "dechallenge" positivo , ejemplo, mejora luego de
suspender la droga;
c) la presencia de un "rechallenge" positivo ejemplo recurrencia de la
reaccin cuando se vuelve a administrar la droga;
d) la falta de efecto confuso, ejemplo, droga o enfermedad concomitante
que no pueda causar el mismo tipo de desorden (101).
Por convencin la probabilidad de que un evento adverso est asociado con
la administracin de un medicamento particular se clasifica como sigue
(100):

I. Probada:
Una reaccin que
1) muestra una relacin temporal razonable despus de la administracin de un
medicamento o en la que los niveles del medicamento han sido determinados en los
lquidos o tejidos corporales;
2) muestra un patrn de respuesta que se conoce se asocia con el medicamento
sospechoso;
3) se confirma mediante mejora al suspender el medicamento y reaparicin despus de
la readministracin del medicamento ; y que
4) no se puede explicar por la caractersticas de la enfermedad del paciente
II. Probable:
Una reaccin que
1) muestra una relacin temporal razonable despus de la administracin de un
medicamento;
2) muestra un patrn de respuesta conocido;
3) se confirma al suspender el medicamento; y que
4) no se puede explicar por las caractersticas de la enfermedad del paciente.
III. Posible:
Una reaccin que
1) muestra una relacin temporal razonable;
2) puede o no seguir un patrn de respuesta conocido; pero que
3) se puede explicar por las caractersticas del estado clnico del paciente.
IV. Dudosa:
el evento est ms probablemente relacionado a otros factores que al medicamento
implicado.
Como mencionamos antes en un intento por uniformizar la evaluacin de la
causalidad de las reacciones adversas a los medicamentos se han
desarrollado varios algoritmos con diversos grados de complejidad. Un
mtodo simple, es la escala de Probabilidad de una Reaccin Adversa a
Medicamentos, es vlida y confiable en una variedad de situaciones clnicas.
Dicha escala est constituida por un cuestionario simple que analiza
sistemticamente los diferentes factores que se deben evaluar par
establecer una asociacin causal entre el (los) medicamento (s) y las
reacciones adversas observadas ( como por ejemplo, patrones de respuesta,
secuencia temporal, desaparicin del evento al suspender el medicamento,
reaparicin del evento al reinstituir el medicamento, causas alternativas,
respuesta a placebo, niveles corporales del medicamento, relacin dosis-
respuesta, experiencia previa del paciente con el medicamento y
confirmacin de la evidencia por mtodos objetivos). Cada pregunta se
puede contestar afirmativamente (si) o negativamente (no), o no se sabe/no
aplicable y se le debe asignar un puntaje. La probabilidfad de una reaccin
adversa est determinada por el puntaje total, el cual puede obtener un
valor entre -4 (evento no relacionado al medicamento) y +13 (un evento
definitivamente relacionado con el medicamento).
Se debe estimular el uso de tal procedimiento en la evaluacin de las RAM
observadas en la prctica diaria, as como tambin de aquellas comunicadas
en la literatura mdica.
En la pgina siguiente encontramos un algoritmo para evaluar relacin de
causalidad, modificado de Naranjo y cols, 1981 (102)

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8. Escala de probabilidad de las reacciones

adversas a medicamentos

No se
sabe/
Si No Puntaje
No
disponible
1)Existen evidencias previas concluyentes sobre esta
1 0 0
reaccin?
2)Apareci la reaccin adversa despus de que se
2 -1 0
administr el medicamento implicado?
3)Ocurri mejora de la reaccin adversa cuando se
suspendi el medicamento o cuando se administr un 1 0 0
antagonista especfico?
4)Reapareci la reaccin adversa cuando se
2 -1 0
readministr el medicamento?
5)Existen causas alternativas que pudieran causar esta
-1 2 0
reaccin?
6)Ocurri esta reaccin despus de administrar
-1 1 0
placebo?
7)Se demostr la presencia del medicamento en los
fluidos corporales en concentraciones conocidas como 1 0 0
txicas?
8)Ocurri variacin en la gravedad de la reaccin
1 0 0
cuando se vari la dosis del medicamento?
9)Ha experimentado el paciente una reaccin similar
en exposiciones previas al medicamento o a 1 0 0
medicamentos similares?
10)Se ha confirmado la reaccin adversa mediante 1 0 0
alguna evidencia objetiva?

PUNTAJE CLASIFICACION
Menos de 0 Dudoso
De 1 a 4 Posible
De 5 a 8 Probable
De 9 o mas Definido

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9. Reportes de RAM

La evaluacin final del medicamento solo puede hacerse despus de haber

sido puesto a disposicin del cuerpo mdico y a travs de su uso masivo en
esas condiciones. As podrn descubrirse efectos adversos que por su
frecuencia o por ser influidos por factores no existentes en las condiciones
controladas de los experimentos no han sido detectados en las fases
anteriores. Tambin pueden surgir diferencias de eficacia, en ms o menos,
o ampliando o disminuyendo las indicaciones (103).
Las RAM se definen como los efectos no deseados de las drogas,
representando esto en la actualidad un verdadero problema epidemiolgico.
Esta valoracin necesita del ejercicio del poder de observacin de
profesionales de la salud y de una organizacin por encima de los
individuos, que reciba, organice y difunda esa informacin y eventualmente
tome medidas para mejorar el uso de los medicamentos o evitar sus efectos
adversos.
Hace 30 aos que en los pases europeos y norteamericanos se pusieron en
marcha programas nacionales de reportes de efectos adversos de
medicamentos, luego que la demostrara con los hechos acontecidos en la
dcada del 60, que las fases de investigacin de medicamentos necesitaban
una revisin. Si un medicamento como la talidomida haba superado todos
los controles posibles hasta su comercializacin, y haba producido en esta
etapa teratognesis, era evidente la necesidad de una herramienta de
control en el momento en que el medicamento comenzaba a ser
comercializado.
La talidomida fue puesta a la venta en Alemania occidental en 1956 como
antiemtico y sedante. Por su aparente seguridad se comenz a utilizar en
embarazadas. Poco despus fueron publicados los primeros casos de
focomielia en revistas alemanas, si bien los autores no notaron el
incremento de su frecuencia ni discutieron su etiologa. La sospecha de que
este defecto congnito era ocasionado por la Talidomida fue sealada en
primer lugar por McBride (1961), un gineclogo australiano. En el siguiente
ao, Wegerle noto un progresivo incremento de los casos de focomielia en
su hospital, pens en la Talidomida como posible agente etiolgico, porque
las madres de sus pacientes haban tomado el frmaco y porque el inicio de
la epidemia coincidi con su comercializacin. Miles de nios en todo el
mundo sufrieron graves malformaciones esquelticas, la sociedad y los
medios de comunicacin quedaron horrorizados ante la falta de proteccin
que exista frente a los problemas y las compaas farmacuticas y las
administraciones sanitarias asumieron plenamente la necesidad de
desarrollas sistemas que permitiesen garantizar la seguridad de los
medicamentos (104 ).
Surge as la fase IV o de Farmacovigilancia que a lo largo de tres dcadas
demostr sobradamente su importancia en el control y la regulacin de los
medicamentos comercializados.
Se entiende como Farmacovigilancia al "conjunto de mtodos,
observaciones y disciplinas que permiten durante la etapa de
comercializacin o uso extendido de un medicamento, detectar reacciones
adversas y efectos farmacolgicos o teraputicos beneficiosos, no previstos
en las etapas previas de control y evaluacin del medicamento" (ANMAT).
La Farmacovigilancia desarrolla sistemas de recoleccin de informacin que
tambin los utiliza para propsitos afines, ej. recepcin de informacin
sobre problemas de calidad de los productos farmacuticos y sospecha de
falsificacin o adulteracin . Tambin utiliza las redes montadas, para la
deteccin de problemas con otros materiales de uso mdico, ej. jeringas,
marcapasos etc.
La dinmica del sistema hace que haya un flujo de informacin en ambos
sentidos entre los diversos actores, lo que se traduce tambin en el envo
de informacin desde el nivel central del sistema a los integrantes
perifricos. Tambin la Farmacovigilancia puede elaborar sistemas de
prevencin y tratamiento de emergencia de las reacciones adversas.

La creacin de un Sistema Nacional de Farmacovigilancia en un pas brinda

aportes cientficos para la utilizacin racional de los medicamentos y
permite a las autoridades entre otras cosas implementar medidas tales
como notificacin de prospectos, cambio de dosis, de condiciones de venta
o bien restricciones de uso hasta, en casos necesarios el retiro del
mercado.. En estos casos, las decisiones generadas deben contar con
slidos fundamentos cientficos basados en criterios de responsabilidad
compartida entre la Administracin Central y las empresas elaboradoras.

La deteccin de eventos adversos puede ser realizada durante la prctica

clnica habitual, para lo cual debe tenerse siempre presente que cualquier
signo o sntoma que presente el paciente podra deberse a la medicacin
que est recibiendo, sea la prescripta por el profesional actuante, prescripta
por otro profesional, automedicacin, medicamentos de venta libre,
preparados caseros como t de hierbas medicinales, interacciones, etc.
Un evento adverso puede definirse como "Un diagnstico, signo, sntoma,
accidente, operacin, cambio de tratamiento o cualquier incidente
indeseable que el mdico haya considerado suficientemente importante
como para registrarlo en la historia clnica" Esta definicin amplia de evento
adverso permite recolectar datos cuya significacin puede escapar al agente
individual que lo detecta y amplia las posibilidades de deteccin,
considerando el aspecto epidemiolgico del sistema. En efecto, al no
requerirse que el detector individual tenga la certeza de que el evento fue
causado por un determinado frmaco o producto se colectan datos que de
otra forma podran haberse perdido, ya que en numerosos casos no es
factible estar ni siquiera medianamente seguro que el evento observado se
deba a un determinado frmaco, puesto que podra haber sido producido
por la evolucin de la enfermedad, interacciones, una nueva enfermedad,
etc. Una sola notificacin no suele ser mas que una mnima seal, pero
varias notificaciones de un mismo evento asociado al uso de un frmaco,
provenientes de distintos efectores, genera una hiptesis que pone en
marcha los mecanismos de los efectores centrales para analizar la relacin
de causalidad entre el frmaco y el evento

Los mtodos de vigilancia post-mercado para identificar RAM incluye lo

siguiente: 1) estudios controlados especficos (Estudios de posmercados:
fase IV) recomendados por la FDA y dirigidos a fabricantes de drogas
especficas. El acuerdo del fabricante para llevar a cabo esos estudios es un
requerimiento para la aprobacin de la droga. Estos estudios se llevan a
cabo usualmente cuando las preocupaciones acerca de la seguridad de la
droga persisten a pesar de estar completos los estudios clnicos controlados
pre-mercado. 2) Estudios farmacoepidemiolgicos para drogas especficas
utilizando extensas base de datos que unen registros mdicos con
tratamiento con drogas. Estos estudios son especialmente tiles para la
determinacin de RAM poco comunes, efectos retardados o severos. Esos
estudios tambin proveen los datos de los denominadores para la mejor
estimacin de la verdadera frecuencia de una RAM durante el uso general
ms que para las condiciones de tratamiento clnico premercado. 3) Reporte
espontneo de RAM por los profesionales de la salud (101).
Un director de la Divisin de Epidemiologa y Bioestadstica de la FDA
seal: " El reporte de las reacciones adversas a los medicamentos
provenientes de la prctica mdica debe continuar siendo el arma ms
simple , importante y valiosa de la vigilancia posmercado para reguladores
y la industria . Esto provee seales tempranas sobre las precauciones y no
debe ser reemplazados por otros mtodos" (101).

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10. Farmacovigilancia en Argentina

Desde la creacin de la Administracin Nacional de Medicamentos,

Alimentos y Tecnologa Mdica, a mediados de 1993, fue preocupacin de
sus directores la implementacin de un Sistema Nacional de
Farmacovigilancia que fue concretado en setiembre de 1993, por resolucin
ministerial N 706. Antes que esto sucediera, se llevaron a cabo pasos
importantes tales como:
1) Desarrollo de la ficha de notificacin de efectos adversos (denominada
hoja amarilla)
2) Publicacin de un Boletn explicativo sobre la Farmacovigilancia : historia,
antecedentes, propsitos , modalidad de trabajo, que servira de
presentacin del Sistema para los profesionales de la salud
3) Instalacin de software de correo electrnico y el Sistema de
Farmacovigilancia a los Electores perifricos, que afianza en la prctica el
modelo de Red de Servicios.
4) Diseo de la base de datos para la captura y codificacin de todas las
notificaciones de efectos adversos
5) Notificacin voluntaria de todos los profesionales del equipo de salud.
Modelo que: a) no interfera con los hbitos de prescripcin, b) comienza
desde el momento en que se comercializa el medicamento y tiene carcter
de permanente, c) No es necesario definir previamente la poblacin
controlada ni el tipo de Efectos Adverso a detectar, d) genera seales de
alerta que permiten a las Autoridades Sanitarias adoptar medidas de
regulacin y control, e) Detecta reacciones adversas de baja frecuencia que
no han sido observadas en ensayos clnicos, f) es un sistema sencillo y
barato, g) esta forma de notificacin no invalida que se desarrollen otra
forma de Farmacovigilancia sino que estimula la necesidad de realizar
estudios ms profundos.
El sistema nacional de Farmacovigilancia incorpora tambin la notificacin
de eventos adversos con material tecnolgico bioMdico, terapias
alternativas, preparaciones magistrales y la falta de eficacia de los
medicamentos. Estas consideraciones son importantes para la tareas de
regulacin y el control de calidad que aplican las Autoridades a nivel de la
Administracin Central. La Farmacovigilancia ofrece la posibilidad de
educacin continua a los profesionales de la salud a travs de los
intercambios que se generen entre las partes.

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11. Notificaciones de RAM

El departamento de Farmacovigilancia a travs de sus Servicio de

Informacin de Medicamentos, recibe el material de trabajo de diferentes
sectores: uno que lo llamaremos interno, constituido por los distintos
departamentos de la ANMAT, en general son expedientes de consulta sobre
efectos adversos de medicamentos. El otro sector, externo, provee de
notificaciones de eventos adversos y/o sospechas de falta de eficacia o de
seguridad de los medicamentos (en el mercado). Dentro de estos
proveedores de datos podemos distinguir tres tipos:
a) Notificadores perifricos: son aquellos que por su trayectoria en el tema
suscriben un convenio con la ANMAT (Hospitales, Ctedras de Farmacologa,
etc)
b) Notificadores espontneos: son aquellos profesionales del equipo de
salud, pertenecientes a hospitales, clnicas, Ctedras, consultorios privados,
farmacias privadas, consultorios odontolgicos, etc., que detectan eventos
adversos y comunican su hallazgo al Elector Central, contribuyendo al
enriquecimiento de la base de datos nacional.
c) Usuarios de medicamentos: son pacientes que a travs de asociaciones
de consumidores o en forma particular envan su notificacin al
Departamento de Farmacovigilancia.
El material as recopilado es procesado por el departamento de
Farmacovigilancia que genera informacin , la que luego ser difundida por
medio del Boletn de la ANMAT, por correo electrnico o postal, revistas
cientficas, etc.
Una vez ingresada la notificacin al departamento, se realiza la
imputabilidad (relacin causa efecto entre el evento adverso y el
medicamento sospechoso de causarla) y el grado de gravedad del evento
producido. Luego la droga y el efecto adverso son clasificados de acuerdo a
la codificacin de la OMS: Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) para la
droga, y Adverse Reaction Dictionary para el efecto adverso. Estos datos as
ordenados son incorporados a la base de datos del Departamento de donde
luego se obtendr la informacin requerida, como por ejemplo:
Tipo de reaccin adversa
Tipo de medicamento
Imputabilidad
Grupos etreos
Gravedad
N de notificaciones por el grupo notificador

Se anulas todas las notificaciones que no se puedan evaluar por falta de

datos en la hoja amarilla, y aquellas que no cumplan la definicin de evento
adverso propuesta por la OMS: Las mismas quedan archivadas en el
departamento como "desestimadas".
Con la informacin suministrada por la base de datos se elaboran informes
y se contestan consultas sobre determinadas reacciones adversas
medicamentosas, enviadas por los distintos efectores perifricos,
complementando la informacin con una exhaustiva bsqueda bibliogrfica.
Las notificaciones recibidas son enviadas cuatrimestralmente al Centro
Colaborador de Farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de la Salud.
La provincia de Santa Fe tiene organizado un sistema a travs de diversos
efectores de salud pblica, mediante el cual cualquier profesional puede
solicitar en las farmacias hospitalarias o en los centros de salud provinciales
el formulario de notificacin y llenarlo. En el caso de las farmacias, stas se
encargan de enviarlo al centro regional en el Ministerio de Salud Provincial.
A continuacin encontramos un formulario de notificacin al Sistema
Provincial de Farmacovigilancia con las instrucciones para la notificacin de
eventos adversos. Los datos que se solicitan en el mismo son los mnimos
necesarios para efectuar un anlisis preliminar del caso (105).
No podemos dejar de mencionar que un sistema de Farmacovigilancia
intensiva se define como " el monitoreo sistemtico de la aparicin de
eventos adversos de un principio activo durante toda la etapa de
prescripcin (definicin adoptada por la Comision Nacional de
Farmacovigilancia). Esto se produce por la introduccin reciente de
medicamentos muy tiles para el tratamiento de ciertas enfermedades que
por otro lado pueden producir efectos graves, y hacen necesaria la puesta
en marcha de una vigilancia para un especial control mdico de los
pacientes tratados. Estn afectados todos implicados en esta
responsabilidad compartida entre todos los sectores de la salud:
profesionales de la salud, laboratorios, productores y autoridad sanitaria.

Las reacciones adversas por medicamentos constituyen un problema actual

en la teraputica farmacolgica. Su incidencia es relativamente elevada en
todos los niveles asistenciales y son una posibilidad a considerar en el
diagnstico diferencial de numerosas situaciones patolgicas. Cuando un
medicamento se comercializa no se conocen con certeza todos los posibles
efectos adversos que podr ocasionar. Los profesionales sanitarios deben
concientizarse de la necesidad de establecer sistemas que permitan el
descubrimiento y la comunicacin de estos efectos adversos.

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12. ERRORES DE MEDICACIN (EM) Y REACCIONES

ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM) EN ROSARIO

Los efectos nocivos causados por medicamentos pueden corresponder a

motivaciones intencionales como suicidios, adicciones, etc, y a motivaciones
no intencionales como accidentes, errores de medicacin (EM) o reacciones
adversas a medicamentos (RAM). Los dos ltimos grupos mencionados, EM
y RAM, se incluyen entre los Eventos Adversos a Medicamentos (EAM) (2).
En un trabajo se evaluaron las consultas por EM en Rosario, y se pudieron
sacar conclusiones para adecuar normas de atencin a esta realidad y
plantear medidas tiles a fin de prevenir este tipo de accidentes (106).
Entre las intoxicaciones accidentales (no voluntarias) que se atienden en el
Servicio de Toxicologa del Sanatorio de Nios (Sertox), Rosario, Argentina,
distinguimos las de causa laboral, medioambiental, etc. Un grupo de inters
son las intoxicaciones accidentales que se producen por errores de
medicacin (EM). Se deben a mltiples razones y factores e involucran a
profesionales (mdicos, farmacuticos, enfermeras), tcnicos y pacientes.
Pueden ser de prescripcin, omisin, uso de medicamento no prescripto, de
dosis no prescripta, de dosis extra, de la va y/o velocidad de
administracin, de la forma farmacutica, de tiempo, de preparacin de
medicamento, de la tcnica de administracin, de medicamento
deteriorado, de monitoreo, de cumplimiento, etc., e incluso a veces se
pueden clasificar en dos o ms categoras ya que estas no se excluyen entre
s (107).
El objetivo de este trabajo es mejorar el conocimiento sobre las
intoxicaciones agudas provocadas por EM en Rosario y zona de influencia,
adecuar nuestras normas de atencin a esta realidad y plantear medidas
tiles a fin de prevenir este tipo de accidente.
Material y mtodo
El material lo constituye las 370 consultas por EM atendidas en el Servicio
de Toxicologa del Sanatorio de Nios entre enero de 1990 y diciembre de
1997. Se analizan los siguientes datos: edad, sexo, tipo de EM, hora, da,
mes y ao en que ocurrieron las intoxicaciones, latencia desde el momento
de la intoxicacin hasta que concurrieron a la consulta, presentacin;
cantidad y tipo de txico, va de intoxicacin, grado de la sintomatologa y
sntomas predominantes en el cuadro clnico.
El mtodo de recoleccin de datos es a travs de fichas individuales y
procesados por computadora.
La cantidad de sustancia txica se mide de acuerdo al esquema de Done, modificado(108):
cantidad comp. o grnulos lquido
escasa hasta 5 1 trago
regular hasta10 2 y 3 tragos
abundantes ms de 10 4 y ms tragos

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12. 1. Referente a los pacientes

1.1. Distribucin segn sexo y edad de 370 consultas por EM atendidos en el Sertox entre 1990
y 1997.
Edad (en aos) Masc. Fem. # %
0 9 163 73 236 63.8
10 19 23 11 34 9.2
20-29 8 4 12 3.2
30-39 5 10 15 4
40-49 8 16 24 6.5
50-59 7 6 13 3.5
60-69 7 11 18 4.9
+ de 69 5 13 18 4.9
Total 226 144 370 100

1.2. Distribucin segn edad de 0 a 19 aos y de 20 a 69 y ms aos y sexo en 370 consultas por
EM atendidos en el Sertox entre 1990 y 1997.
Edad Masc. # Fem. # Total. # Masc. %
0 a 19 aos 186 84 270 68.8
20 a 69 y ms aos 40 60 100 40
Total 226 144 370 61.8

1.3. Distribucin segn el tipo de EM en 370 consultas atendidas en el Sertox entre 1990 y
1997.
Tipo de EM # %
Dosis no prescripta 142 37
E. medicamento por medicamento 122 31.8
E. no medicamento por medicamento 55 14.3
E. de va 39 10.2
Dosis extra 14 3.6
Medicamento no prescripto 7 1.8
Forma farmacutica 3 0-8
Deteriorado 1 0.25
Vencido 1 0.25
Total 384 100

El total de 384 supera el nmero de consultas (370) ya que a veces los EM

se pueden clasificar en dos o ms categoras (no se excluyen entre s).

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12. 2. Referente al tiempo

2.1. Distribucin segn la hora en que ocurrieron 354 consultas por EM atendidos en el Sertox
entre 1990 y 1997 (en 16 casos no se pudo consignar la hora)
Hora # %
0-2. 4 1.1
2-4. 8 2.2
4-6 6 1.7
6-8 12 3.4
8-10. 34 9.6
10-12 49 13.9
12-14 47 13.3
14-16 27 7.6
16-18 31 8.7
18-20 33 9.3
20-22 59 16.8
22-24 44 12.4

2.3. Distribucin segn el da de la semana en que ocurre 370 EM atendidos en el Sertox entre
1990 y 1997.
Da # %
Lunes 71 19.2
Martes 67 18.1
Mircoles 41 11.1
Jueves 51 13.8
Viernes 57 15.4
Sbado 27 7.3
Domingo 56 15.1
Total 370 100

2.4.Distribucin segn el mes del ao en que ocurre 370 EM atendidos en el Sertox entre 1990
y 1997.
Mes # %
Enero 27 7.3
Febrero 20 5.4
Marzo 33 8.9
Abril 25 6.8
Mayo 36 9.7
Junio 50 13.5
Julio 44 11.9
Agosto 24 6.5
Setiembre 41 11.1
Octubre 19 5.1
Noviembre 26 7
Diciembre 25 6.8
Total 370 100

2.5. Distribucin segn el ao en que ocurre 370 EM atendidos en el Sertox entre 1990 y 1997,
consignando el total de intoxicados de cada ao y el porcentaje de EM.
Ao total intox. EUM %
1990 918 42 4.6
1991 1070 39 3.6
1992 1008 43 4.2
1993 1025 28 2.7
1994 1355 48 3.5
1995 1766 55 3.1
1996 1705 70 4.1
1997 1422 45 3.1
Total 10269 370 3.6

2.6.Distribucin segn la latencia desde la intoxicacin hasta la consulta en 364 consultas por
EM atendidos en el Sertox entre 1990 y 1997. (en 6 casos no se pudo consignar este dato)
Latencia # %
Hasta 30 220 60.4
1h 15 4.1
2h 30 8.2
4h 32 8.8
8h 25 6.9
12h 17 4.7
24h 12 3.3
48h ms 13 3.6
Total 364 100

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12. 3. Referente al txico

3.1.Distribucin segn la presentacin del txico en 370 EM atendidos en el Sertox entre 1990 y
1997.
Presentacin # %
Lquidos 290 78.4
Cpsulas y comp. 63 17
Polvos 14 3.8
Pastas y cremas 3 0.8
Total 370 100

3.2. Distribucin segn la cantidad de txico en 363 EM atendidos en el Sertox entre 1990 y
1997. (En 7 casos la cantidad no se pudo determinar)
Cantidad # %
Escasa 290 79.9
Regular 40 11
Abundante 33 9.1
Total 363 100

3.3. Distribucin segn el tipo txico: medicamento y no medicamento, en 370 EM atendidos

en el Sertox entre 1990 y 1997.
Tipo de txico # %
Medicamento 314 84.9
No medicamento 56 15.1
Total 370 100

3.4. Distribucin segn el tipo de medicamento en 314 EM atendidos en el Sertox entre 1990 y
1997.
Tipo de medicamento # %
M que actan en SNAutnomo 73 23.3
M de uso externo 69 22
No clasificados 42 13.4
Antibiticos y quimioterpicos 25 8
Mezcla de medicamentos 22 7
Tranquilizantes 22 7
Antiemtico y antihistamnicos 18 5.7
Hormonas y vitaminas 16 5.1
Analgsicos y antipirticos 10 3.2
Anticonvulsivos 9 2.9
Opiceos 5 1.6
Estimulantes 3 0.8
Total 314 100

3.5. Distribucin segn el tipo de no medicamento en 56 EM atendidos en el Sertox entre 1990

y 1997.
Tipo de no medicamento # %
Hipoclorito y otros corrosivos 22 39.3
Otros no medicamentos 8 14.3
Plaguicidas fosforados 7 12.5
Otros plaguicidas 7 12.5
Jabones y detergentes 5 8.9
Alcoholes 4 7.1
Hidrocarburos 3 5.4
Total 56 100

3.6. Descripcin de errores frecuentes con medicamentos lquidos.

Sustancia ingerida por
Medicamento prescripto
error(#)
Gotas oftlmicas (16) Antitrmicos (7), antitusivos (5),otros (3)
Medicamentos de uso
Antitusivos (6), suero fisiolgico (5), otros (4)
externo (15)
Lavandina y corrosivos(12) Suero fisiolgico (10), otros (2)
Gotas oftlmicas (4), nasales y antitrmicas (4),
Gotas ticas (10) otras (2)
Broncodilatadores (10) Antitrmicos (3), antitusivos (3), antiespasmdicos
 (3), corticoides (2)
Detergentes (7) Antispticos (3), otros (4)
Alcohol (7) Suero fisiolgico (6), antitrmicos (1)
Antiespasmdico (3), antitusivo (2), suero
COFA (fosforados)(7) fisiolgico (2)
Otros plaguicidas (7) Suero fisiolgico (4), otros (3)
Hidrocarburos (6) Suero fisiolgico (3), otros (3)
Formol (4) Suero fisiolgico (3), agua oxigenada (1)
Antimicticos (4) Antiespasmdicos (2), otros (2)
Gotas nasales (4) Antitrmicos (3), otros (1)

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12. 4. Referente al cuadro clnico.

4.1:Distribucinsegnla va de intoxicacin de 370 EM atendidos en el Sertox entre 1990 y

1997.
Va # %
Oral 301 81.3
Mucosa 30 8.1
Parenteral 25 6.8
Inhalatoria 8 2.2
Percutanea 6 1.6
Total 370 100

3.5. Distribucin segn el grado de la sintomatologa EM atendidos en el Sertox entre 1990 y

1997.
Grado de los sntomas # %
Ninguno 226 61.2
Ligeros 112 30.2
Moderados 27 7.3
Graves 3 0.8
Letales 2 0.5
Total 370 100

3.6.Distribucin segn el tipo de sntomas en 144 EM con sntomas atendidos en el Sertox entre
1990 y 1997
Tipo # %
Neurolgicos 52 36.1
Gastrointestinales 32 22.2
Otros 30 20.8
Varios 23 16
Respiratorios 4 2.8
Dermatolgicos 3 2.3
Total 144 100
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12. Discusin

Se analizan en este trabajo 370 consultas por errores de medicacin (EM)

realizadas en el Servicio de Toxicologa del Sanatorio de Nios (Sertox),
Rosario, Argentina, entre enero de 1990 y diciembre de 1997 inclusive.
El perfil del paciente que consulta por EM se conforma con los siguientes
datos: respecto a la edad, el 63.8 % tiene entre 0 y 9 aos, el 9.2 % tiene
entre 10 y 19 aos y el 27 % 20 o ms aos. Respecto al sexo, el 68.8 %
de los menores de 20 aos son de sexo masculino y en los pacientes de 20
o ms aos el 60 % son de sexo femenino. Referente al tiempo en que se
producen los EM: lunes, martes, viernes y domingo estn por encima del
promedio diario de 14.3 %, los meses de mayo, junio, julio y setiembre son
los que tienen mayor porcentaje de EM y el promedio anual de 3.6 % EM
vari entre un mximo de 4.6 % en 1990 y un mnimo de 3.1 % en 1995 y
1997. El 36.8 % ocurre entre las 8 y 14 horas, el 16.3% entre las 14 y 18
horas, el 38.5 % entre las 18 y 24 horas y el 8.4 % entre las 24 y 8 horas.
El 64.5 % consulta antes de la hora en que ocurri el EM. La presentacin
del txico es lquida en el 78.4 %, cpsulas y comprimidos en el 17 % y
polvos, pastas y cremas en el 4.6%. En los 363 pacientes en que se pudo
determinar la cantidad, en el 79.9 % es escasa. El 84.9 % de los EM es con
medicamentos y un 15.1 % con no medicamentos. Entre los medicamentos
ms frecuentemente involucrados se encuentran los que actan sobre el
sistema nervioso autnomo (23.3%), los de uso externo (22%), los no
clasificados segn la CIE (13.4 %) y los antibiticos (8%), las mezclas de
medicamentos (7%) y los tranquilizantes (7%). Los no medicamentos ms
frecuentes son el hipoclorito de sodio y otros corrosivos (39.3 %),
plaguicidas fosforados y otros (25 %) y otros no medicamentos (14.3 %).
Las vas de intoxicacin son oral (81.3 %), mucosa (8.1%), parenteral
(6.8%) e inhalatoria y percutanea (2.2 y 1.6 % respectivamente). En el
61.2 % de los pacientes los EM no ocasiona sntomas y en el 30.2 %
sntomas ligeros. Tres pacientes presentaron sntomas graves y 2 pacientes
fallecieron por EM. Los sntomas ms frecuentes son neurolgicos (36.1 %),
gastrointestinales (22.2 %) y otros sntomas (20.8%). Los EM pueden ser
de prescripcin (7), uso de medicamento no prescripto (122), uso de no
medicamento en lugar del medicamento prescripto (55), de dosis no
prescripta (142), de dosis extra (14), de la va y/o velocidad de
administracin (39), de medicamento deteriorado (1), vencido(etc), e
incluso a veces se pueden clasificar en dos o ms categoras ya que estas
no se excluyen entre s.
El objetivo de la terapia con frmacos es alcanzar determinados logros
teraputicos que mejoren la calidad de vida del paciente y le garanticen
riesgos mnimos(109). Existen riesgos inherentes a la terapia con frmacos,
tanto conocidos como desconocidos, asociado con el uso teraputico de
drogas (prescriptas y no prescriptas). Los incidentes o peligros que resultan
de tales riesgos han sido definidos como percances de la medicacin e
incluyen a las reacciones adversas y a los errores de medicacin (110). Una
diferencia importante entre estos dos grupos es que los errores de
medicacin pueden ser prevenidos a travs de una serie de sistemas de
controles. Se deben a mltiples razones y factores e involucran a
profesionales (mdicos, farmacuticos, enfermeras), tcnicos y pacientes
y /o sus cuidadores (111). Pueden ocurrir por falta de conocimientos, malos
desempeos y lapsos mentales, o por defectos o fallas en los sistemas
(112,113). Los errores de la medicacin pueden ser cometidos tanto por
personas experimentadas como sin experiencia.

La incidencia de errores de la medicacin es indeterminada y comparar

diferentes trabajos sobre errores de medicacin es extremadamente difcil
debido a las diferencias de las variables, mediciones, poblaciones y mtodos
utilizados (110). En nuestro trabajo predominan los EM cometidos por los
mismos pacientes o por sus cuidadores ya que al percatarse del error se
asustan y consultan a nuestro servicio. Por lo tanto, existen dos poblaciones
diferenciadas que consultan por EM en nuestro medio: los cuidadores (casi
siempre padres) de nios que se equivocan al administrarles los
medicamentos (63.8 % de los EM son en menores de 10 aos con
predominio del sexo masculino) y los mismos pacientes, de 20 o ms aos
(31.2 %) en los cuales predomina el sexo femenino. Esta diferencia
respecto al sexo de acuerdo a las edades es una caracterstica peculiar de
los EM que no hemos observado en otras motivaciones. Por ejemplo en las
tentativas de suicidio (TS) con sustancias txicas predomina en un 75 % de
los pacientes el sexo femenino y en los pacientes con adiccin a drogas
predomina en el 75 % el sexo masculino y esta mayor prevalencia se
mantiene, con pequeas fluctuaciones en todos los grupos etarios
(114,115). Respecto a la hora en que se producen ms frecuentemente los
EM se observan dos picos de mayor incidencia: en horas del medioda
(27.1% entre 10 y 14 horas) y en horas de la noche (29.2% entre las 20 y
las 24 horas). En 142 consultas del total deEM son por dosis no prescripta y
122 por consumir errneamente otro medicamento. En el 78.4% de los EM
la presentacin es lquida, siendo muy frecuente confundirse de goteros (el
error ms frecuente es administrar broncodilatadores, antiespasmdicos,
gotas nasales, etc. en lugar de antitrmicos) y a veces se transforma en un
error de va de administracin (39 casos) cuando se administran por va oral
gotas ticas o nasales o a la inversa. Resulta destacado que la medicacin
prescripta en ms de 50 casos es gotas de suero fisiolgico y los EM se
explicaran porque no tienen envases caractersticos, en nuestra regin. Un
accidente grave lo constituye el uso de acrilcianato (conocida popularmente
en nuestro medio, por la propaganda comercial, como "La gotita") en lugar
de gotas oftlmicas con excoriacin del prpado e inflamacin de
conjuntivas(116). Muchos de estos errores se deben a la imprudencia de no
leer el rtulo antes de aplicar las gotas. Cuando se guardan en botiquines
productos contenidos en envase iguales a los de los colirios o se los deja en
la mesa de luz, el accidente adems de probable es predecible (117). El 17
% de los EM es con cpsulas o comprimidos siendo el error ms frecuente
confundir aspirinas infantiles por tranquilizantes (ambos son de aspecto
similar, pequeas y rosadas). En 13 de los 14 casos (3.8%) en que la
presentacin es polvos el error es usar cido brico en lugar de bicarbonato
de sodio como anticido (tambin es un error de va). Un grupo no
considerado en clasificaciones sobre este tema es el error de consumir una
sustancia no medicamentosa en lugar del medicamento indicado (55
consultas). A veces el EM se debe a que el paciente se automedica (118) y
este hecho motiv nuestra atencin (119,120).
Los EM se pueden clasificar de distinto modo. Una forma til de hacerlo es
diferenciando a los EM en dos grupos: uno con significacin clnica (incluye
los EM potencialmente fatales, severos, serios o significativos) y otro sin
significacin clnica (121). Esta clasificacin nos resulta ms til que la
clasificacin en 7 grados de otros autores (122). Nosotros adoptamos la
clasificacin usual en nuestros estudios en grupos sin sntomas y con
sntomas leves, moderados, severos y letales. El resultado o la significacin
clnica del 91.4% de los EM es mnimo, con pocas o ninguna consecuencia
que afecte adversamente al paciente: el 61.2% curs sin sntomas y el
30.2% con sntomas ligeros. Trgicamente, no obstante, algunos EM
resultan en seria morbilidad (7.3% desarrollan sntomas moderados y 0.8%
sntomas graves) o la muerte (dos pacientes).Una de las muertes se
produjo en un beb prematuro en el que se le indic como suplemento
alimentario gluconato de calcio en polvo para diluir y pasar por sonda naso-
gstrica. El farmacutico le dispensa sulfato de cobre y zinc. La enfermera
encargada de diluirlo no se percat del color azul de la solucin y se lo
administr, falleciendo a las pocas horas. La prescripcin del medicamento
por el mdico no result suficiente. La preparacin y dispensacin por el
farmacutico no fue correcta. Lamentablemente en este caso la enfermera,
que es la encargada habitual de administrar el medicamento al paciente
internado no se percat del error. La enfermera representa la ltima
posibilidad de detectar los errores de medicacin del mdico y del
farmacutico. En este episodio estn involucrados profesionales y sirve para
mostrar que si bien se nos consulta poco por EM provocados por
profesionales, existen y suponemos que, al igual que lo que sucede con las
consultas por iatrogenia, deben ser muy superiores al de nuestros registros
y requerira otro tipo de intervencin para pesquisarlos. La otra muerte se
produce en un paciente de 49 aos que haba guardado parathin en un
frasco de un medicamento antiespasmdico (NR :apasmo) y que la esposa,
desconociendo este hecho, lo guard en el botiqun de medicamentos. A las
pocas horas de haber tomado "un chorrito" de la solucin el paciente fallece
pese a todos los cuidados y antdotos utilizados.
En nuestro pas no existen estudios sobre EM (123) y este debera ser un
primer paso para identificar sus causas y elaborar procedimientos de
prevencin. La solucin integral de este problema debe ser interdisciplinaria
y nuestro aporte se hace tratando de mejorar el conocimiento sobre las
intoxicaciones agudas provocadas por EM en Rosario y zona de influencia.
Este mejor conocimiento de los EM nos permite adecuar nuestras normas de
atencin a esta realidad, incluyendo el tratar de identificar la causa del
error, aconsejar el evitar repetirlo y difundir estos conceptos. Algunos
organismos, como la ASPH (American Society of Pharmacy Hospital) han
emitido recomendaciones para prevenir EM (1) dirigidas a las
organizaciones y departamentos, a los que prescriben, a los farmacuticos,
enfermeras, pacientes y cuidadores y a elaboradores de medicamentos.
Nuestro planteo de medidas tiles a fin de prevenir este tipo de accidente
consiste en adaptaciones a nuestro medio de dichas recomendaciones, por
ejemplo plantear a una envasadora de medicamentos local la conveniencia
del cambio de rtulos por la similitud de los mismos en una serie de
episodios de EM con dichos productos.
En sntesis, consideramos que los EM deben ser considerados en nuestra
regin y que se deberan establecer sistemas adecuados para prevenirlos
incluyendo un programa nacional de EM para reportarlos (Similar a lo
establecido por la ANMAT para farmacovigilancia).

El 44% de 13.237 intoxicaciones atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999

involucran medicamentos, de las cuales el 12.1% corresponden a EAM.
En Argentina los Servicios de Toxicologa suelen ser consultados por RAM
por la poblacin en general o por los mdicos tratantes. En el Sertox el
1.8% de 13.237 intoxicaciones atendidas entre 1990 y 1999 corresponden a
"reacciones adversas a medicamentos" (RAM).
En este mismo Centro toxicolgico se est trabajando en las estadsticas de
las consultas por RAM , atendidas en el perodo antes mencionado, y vale la
pena analizarlas.

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12. Material y mtodos

El material lo constituye 239 consultas por RAM atendidas en el Sertox

entre enero de 1990 y diciembre de 1999, inclusive. De acuerdo a la
causalidad todas las RAM analizadas son ciertas o probables. Los datos se
agrupan para caracterizar cuatro items; pacientes, tiempo, agente txico y
cuadro clnico. Referente a los pacientes se analiza edad y sexo. Referente
al tiempo se analiza da, hora y latencia entre la administracin del
medicamento y la consulta al servicio. Referente al agente txico se analiza
cantidad, presentacin, tipo de medicamento y se discrimina el grupo de
medicamentos que acta sobre SNC. Referente al cuadro clnico se analiza
va de administracin, sntomas y tipo de reaccin adversa y tipo de
sintomatologa.
La gravedad de RAM se clasifica como leve, moderada, severa o letal.
(Leve: no necesita antdoto, tratamiento o prolongacin de la
hospitalizacin. Moderada: requiere de cambio en el tratamiento
farmacolgico, aunque no necesariamente requiere la suspensin del
medicamento causante de la reaccin. Grave: constituye una amenaza para
la vida del paciente, requiriendo la suspensin del medicamento causante
de la reaccin y la administracin de un tratamiento especifico para la
reaccin adversa. Letal: contribuye directa o indirectamente a la muerte del
paciente (124).
El mtodo de recoleccin de datos es a travs de fichas individuales y
procesados por computadora.
El procesamiento estadstico de los datos se hace utilizando el mtodo de
chi cuadrado (c2) de Pearson, con un nivel de confianza (a)del 1% .

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12. Resultados 1

Slo se muestran algunas tablas aunque se discute el contenido de todas.

1. Distribucin segn edad y sexo de 239 RAM atendidas en el Sertox entre 1990-1999
Masculino Femenino Total
Edad (aos) # % # % # %
0a9 88 65,7 46 43,8 134 56,1
10 a 19 27 20,1 22 20,9 49 20,5
20 a 29 6 4,5 13 12,4 19 7,9
30 a 39 2 1,5 6 5,7 8 3,3
40 a 49 1 0,7 5 4,8 6 2,5
50 a 59 4 3 5 4,8 9 3,8
60 y ms 6 4,5 8 7,6 14 5,9
Total 134 100 234 100 239 100
No existe relacin entre edad y sexo (p<0.05).
2. Distribucin segn presentacin del medicamento 239 RAM atendidas en el Sertox entre
1990-1999.
Presentacin # %
Lquidos 144 60,8
Cpsulas y comprimidos 81 34,2
Otras 14 5
Total 239 100
8. Distribucin segn va de administracin de 239 RAM atendidas en el Sertox entre 1990-
1999.
Va de intoxicacin # %
Oral 161 67,4
Parenteral 38 15,9
Mucosa 16 6,7
Percutnea 14 5,9
Inhalatoria 4 1,7
Ms de una 2 0,8
Otras 4 1,7
Total 239 100
9. Distribucin segn sintomatologa discriminadas por sexo en 222 intoxicaciones por RAM
atendidas en el Sertox entre 1990-1999. (17 casos slo presentaron alteraciones de
laboratorio).
Tipo a Tipo b Total
Sintomatologa # % # % # %
Leve 102 63 29 50 131 59.5
Moderada 58 35.8 21 36.2 79 35.9
Severa 2 1.2 6 10.3 8 3.6
Letal 0 0 2 3.4 2 0.9
Total 162 100 58 100 220 100
10. Distribucin segn sintomatologa discriminadas tipo de RAM (a o b) en 220 RAM atendidas
en el Sertox entre 1990-1999. (en 19 casos no pudo ser clasificada).
Femenino Masculino Total
Signos # % # % # %
Neurolgico 56 50.0 79 62.2 135 56.5
Gastrointestinal 12 10.7 7 5.5 19 7.9
Respiratorio 0 0.0 1 0.8 1 0.4
Dermatolgico 26 23.2 16 12.6 42 17.6
Varios 14 12.5 17 13.4 31 13
Otros 4 3.6 7 5.5 11 4.6
Total 112 100 127 100 239 100

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12. Resultados 2

10. Distribucin segn signos discriminada por sexo en 239 intoxicaciones por RAM ,atendidas
en el Sertox entre 1990-1999.
Femenino Masculino Total
Tipo de medicamento # % # % # %
Agentes que actan sobre el SNC 41 32.2 30 29.7 71 41
Antiemticos * 23 18.1 16 15.8 39 39
No clasificados** 15 11.8 9 8.9 24 24
Agentes que actan a nivel del SNA*** 12 9.4 8 7.9 20 20
Antibiticos y quimioterpicos 10 7.8 9 8.9 19 19
Analgsicos y antipirticos 8 6.3 5 5.0 13 13
Medicamentos de uso externo**** 7 5.5 7 6.9 14 14
Mezcla de medicamentos***** 8 6.3 11 6.9 19 19
Antihistamnicos 2 1.6 5 5 7 7
Vitamina A (3) y fitonadiona (1) 2 1.6 2 2 4 4
Total 127 100 101 100 100 100
11. Distribucin segn el tipo de medicamento de 228 RAM atendidas en el Sertox entre 1990-
1999 ( no se incluyen 11 casos que son mezclas de medicamentos con medicaciones caseras)
Femenino Masculino Total
Tipo de medicamento # % # % # %
Anticonvulsivos* 12 29.3 15 50 27 38.0
Antipsicticos** 17 41.5 7 23.3 24 33.8
Mezcla de psicofrmacos 5 12.2 2 6.7 7 9.9
Opiceos 3 7.3 2 6.7 5 7.0
Hipnosedantes no barbitricos 2 4.9 0 0.0 2 2.8
Estimulantes 1 2.4 1 3.3 2 2.8
Antidepresivos 1 2.4 3 10.0 4 5.6
Total 41 100 30 100 71 100
*en 32 pacientes es metoclopramida.
** Ejemplos: amiodarona, lidocaina, allopurinol, loperamida, etc.
*** 5 atropnicos como el ciclopentolato, 5 estimulantes beta como el
salbutamol y 10 nafazolina.
**** 10 son piojicidas con permetrina.
***** 10 son medicamentos para el resfrio que incluyen antihistamnicos.

12. Distribucin segn el tipo de agente que acta sobre el SNC en 71 RAM atendidas en el
Sertox entre 1990-1999.
Femenino Masculino Total
Tipo de medicamento # % # % # %
Anticonvulsivos* 12 29.3 15 50 27 38.0
Antipsicticos** 17 41.5 7 23.3 24 33.8
Mezcla de psicofrmacos 5 12.2 2 6.7 7 9.9
Opiceos 3 7.3 2 6.7 5 7.0
Hipnosedantes no barbitricos 2 4.9 0 0.0 2 2.8
Estimulantes 1 2.4 1 3.3 2 2.8
Antidepresivos 1 2.4 3 10.0 4 5.6
Total 41 100 30 100 71 100
7 son DPH, 7 carbamacepina, 6 mezclas de anticonvulsivos y 7 otros
anticonvulsivos.
** 17 son haloperidol.

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12. Discusin

Nuestro servicio atiende consultas telefnicas y personales las 24 horas del

da, los 365 das del ao. A los fines estadsticos consideramos que cada
consulta corresponde a un episodio de intoxicacin, por ejemplo, si un
paciente se intoxica 3 veces figuran 3 consultas o si a un mismo paciente se
lo atiende 3 o ms veces por el mismo episodio, figura 1 consulta. El 1.8%
de 13237 consultas por intoxicaciones atendidas en el Sertox entre 1990 y
1999 corresponden a RAM.
Resumimos a continuacin el anlisis estadstico de las consultas por RAM
atendidas en el Sertox entre 1990-1999. No incluimos los datos temporales
(hora, da, mes de ocurrido la RAM y latencia entre la administracin del
medicamento y la aparicin de la RA) por no resultar interesantes.

El 56% son nios de entre 0 y 9 aos y el 66% son de sexo masculino. No

existe relacin entre grupo etreo y sexo en los pacientes con RAM
atendidos en el Sertox entre 1990 y 1999 (p<0.05).
En 17 pacientes slo se constatan alteraciones de laboratorio y se
consideran asintomticos. El 59.9% de los pacientes presenta sntomas
leves, 35.6% moderados, 3.6% graves y 0.9% (2 pacientes)letales. No
existe relacin entre sintomatologa y sexo (p<0.05) con un nivel de
confianza del 99%.
El 46% de los pacientes con sntomas leves corresponden a RAM Tipo a.
En 19 RAM no se pudo clasificarlas. Existe relacin entre la sintomatologa y
el tipo de RAM (a o b)( p<0.01).
El 56% del total de pacientes atendidos por RAM presentaron sntomas
neurolgicos y no existe relacin entre signos y sexo (p<0.05).
No existe relacin entre tipo de medicamento y sexo (p<0.05)en los 228
pacientes con RAM que utilizaron medicamentos (11 usaron medicacin
casera). Tampoco existe relacin entre agentes que actan sobre el SNC y
el sexo (p<0.05) con un nivel de confianza del 99%.
Desde el punto de vista toxicolgico , la identificacin de una RAM como
dosis dependiente o no , permite tomar decisiones practicas con relacin al
tratamiento del individuo afectado y/o prevencin de las reacciones. En
trabajos anteriores se han analizado las Intoxicaciones con evolucin letal
(125), y de las 20 historias clnicas analizadas 4 fueron por medicamentos:
2 mezclas de anticonvulsivantes 1 paciente analizada anteriormente con
lamotrigina+ valproato (78) y otra paciente con carbamacepina +
fenobarbital; 1 mezcla de glibenclamida + isoxuprina y 1 medicacin de uso
externo: sulfato de cobre y cinc.
Los medicamentos sealados como los causantes ms comunes de RAM
varan en los diferentes estudios. Esto refleja diferencias en las poblaciones
estudiadas y en los mtodos para recolectar la informacin . La mayora de
los estudios se han realizado en pacientes hospitalizados. En tales pacientes
la mayora de las reacciones son causadas por digitlicos, diurticos,
antimicrobianos, anticoagulantes y agentes antiinflamatorios no
esteroidales. En esta revisin los medicamentos causantes de RAM ms
frecuentes son los agentes que actan sobre el SNC (especialmente
anticonvulsivos y antipsicticos), antiemticos (individualmente la
metoclopramida es la causante de mayor cantidad de RAM ( 32 pacientes),
no clasificados en otra parte (como amiodarona, lidocaina, allopurinol,
loperamida, etc.) y medicamentos que actan sobre el SNAutnomo, como
el ciclopentolato, salbutamol o la nafazolina. Los cuadros por nafazolina
obedecen mayormente a automedicacin (generalmente de los padres o
cuidadores de nios) y actualmente casi nunca son por indicacin mdica. El
quinto grupo de frecuencia, los antibiticos resultan interesantes porque la
mayora de los efectos que producen son de tipo dosis independiente.
Desde el punto de vista mdico toxicolgico, la identificacin de una RAM
como dosis dependiente o no, permite tomar decisiones prcticas con
relacin al tratamiento del individuo afectado y/o la prevencin de las
reacciones.
Tanto la incidencia de EM como de RAM es indeterminada y comparar
diferentes trabajos sobre estos tipos de Eventos Adversos a Medicamentos
es extremadamente difcil debido a las diferencias de las variables,
mediciones, poblaciones y mtodos utilizados (126 )

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13. Rol de los centros de toxicologa en el

mejoramiento de los reportes de Eventos
Adversos a Medicamentos en Argentina
En Argentina existen 18 Centros de Toxicologa que son consultados
frecuentemente por EAM por la poblacin general o por los mdicos
tratantes. El objetivo de la terapia con frmacos es alcanzar determinados
logros teraputicos que mejores la calidad de vida del paciente y le
garanticen riesgos mnimos (1). Existen riesgos inherentes a la terapia con
frmacos, tanto conocidos como desconocidos, asociado con el uso
teraputico de drogas (prescriptas y no prescriptas). Los incidentes o
peligros que resultan de tales riesgos han sido definidos como eventos
adversos de la medicacin e incluyen a las RAM y a los EM (2).
Se ha postulado que las EAM podran ocurrir ms frecuentemente en
Amrica Latina que en otras regiones (127 ). Las razones atribuidas son que
la gente aqu usa ms medicamentos, la automedicacin es una prctica
comn, existe una elevada incidencia de uso de mltiples frmacos
(polifarmacia), muchos medicamentos pueden adquirirse sin receta y los
medicamentos naturistas o a base de hierbas son utilizados
frecuentemente. No obstante, los reportes de EAM en la regin son escasos
debido a la confusin sobre el tema que suelen tener los mdicos, que
consideran que informar consume su tiempo y los compromete y creen que
las drogas que estn en el mercado son seguras. Muchos profesionales y
pacientes de la salud confunden los sntomas de EAM con intoxicaciones.

Los centros de vigilancia registran aproximadamente 200 -300 RAM por ao

en aquellos pases de la regin que tienen programas de Farmacovigilancia.
Los centros de toxicologa por otra parte son comunes en Amrica Latina al
menos en Argentina, Brasil y Venezuela donde existen 20 en cada pas
( 127), recibiendo un nmero total de consultas muy elevado. Cerca del
50% de las consultas estn relacionados con medicamentos y entre 3-12%
de los reportes corresponderan a EAM.
Entre otras cosas el bajo registro de RAM se debera a que los sistemas de
farmacovigilancia no han desarrollado mecanismos de autorregulacin o
"feed-back" que permitan que los mdicos sientan su aporte como algo til.
Dado el amplio conocimiento que tienen los mdicos de la existencia de
Centros de toxicologa y la confianza en los mismos, sera til invertir en
equipamiento y entrenamiento del personal existente en los Centros de
Toxicologa para convertirlos en organismos de denuncia de EAM, buscando
trabajo complementario entre estos centros toxicolgicos y los centros de
farmacovigilancia para mejorar este aspecto importante de la salud pblica
nacional.

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14. Conclusin

Las Reacciones Adversas a los medicamentos, son considerados como uno

de los principales problemas de la terapia con drogas. Estn asociadas con
morbilidad, mortalidad, disminucin del cumplimiento y del xito de la
terapia, as como tambin directa e indirectamente con altos costos
mdicos.
Varias consideraciones hay que hacer ante un manejo de una potencial
RAM. Es necesario establecer un diagnstico clnico correcto del evento
adverso. Es crucial para establecer la relacin entre la reaccin y la droga
en sospecha combinar informacin acerca de la exposicin a las drogas
junto con la consideracin de otras posibles causas de la reaccin. La
identificacin de la patognesis de una RAM junto con la severidad de la
reaccin, tiene profunda implicancia en la continuacin de una terapia con
drogas despus de una RAM.

Resaltamos las siguientes recomendaciones:

Es fundamental la individualizacin de la terapia, determinar factores
exgenos y endgenos que influirn en las respuestas a las drogas:
ocupacionales, sociales, fsicos, exposicin a sustancias qumicas, hbitos
dietarios, uso concomitante de alcohol, tabaco, y otras drogas. Realizar una
historia clnica y examen fsico completos y exhaustivos antes de comenzar
el tratamiento nos ayudarn a obtener la mayora de los datos.

Anticipar a los pacientes que requieren una terapia prolongada ( ej.

hipertensin, diabetes , epilepsia, psicosis) que la mayora de las reacciones
adversas aparecen cuando se comienza con una nueva terapia o al
finalizarla. Durante esos perodos es necesario programarles las visitas, que
sean ms frecuentes, ofrecerles informacin mdica sobre el tratamiento
que va a seguir, y monitorizar sntomas, signos y laboratorio
Ensear al paciente a identificar sntomas o signos tempranos asociados
con reacciones adversas potencialmente graves, para que consulte a su
mdico tempranamente. Basarse en el USP-DI en la seccin "Advertencias
para el paciente".

Optimizar la terapia, prescribiendo slo las drogas necesarias, teniendo en

cuenta que el riesgo de RAM es proporcional al nmero de drogas
prescriptas.
Sospechar una enfermedad inducida por drogas, no siempre son posibles
prevenir una RAM pero la deteccin temprana puede minimizar la
morbilidad y mortalidad. Un alto grado de sospecha se requiere para
detectar y distinguir una RAM de otros cuadros clnicos. Valerse de los
algoritmos que nos acercarn a la causalidad del evento.

Los reportes espontneos son la clave para el funcionamiento de los

sistemas de vigilancia post-mercado, y juegan un papel fundamental en el
mejoramiento de la seguridad de una droga. Hay que tener en cuenta
tambin que conociendo factores relacionados con la droga como
metabolismo, farmacogentica, efectos fisiolgicos y estados
fisiopatolgicos sobre los efectos clnicos de una droga durante el desarrollo
de la misma debe reducir significativamente la incidencia y la severidad de
las RAM en el pos-mercado.
Los profesionales de la salud deben ser alentados para reportar RAM a
organizaciones locales o nacionales. Cuando se trata de usa RAM dosis
dependiente es necesario tener en cuanta que puede ser prevenible, hay
que individualizar la farmacoterapia para reducir estos eventos.
Es necesario promover un trabajo en conjunto entre mdicos , enfermeros,
profesionales de la salud, y hasta el mismo paciente, junto con los sistemas
de Farmacovigilancia, para incentivar el reporte de RAM. La notificacin
voluntaria tiene que ser el arma fundamental en los sistemas de reporte.
Dado el amplio conocimiento que tienen los mdicos de la existencia de
Centros de toxicologa y la confianza en los mismos, sera til invertir en
equipamiento y entrenamiento del personal existente en los Centros de
Toxicologa para convertirlos en organismos de denuncia de EAM, buscando
trabajo complementario entre estos centros toxicolgicos y los centros de
farmacovigilancia para mejorar este aspecto importante de la salud pblica
nacional.

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