BETALACTMICOS

El anillo betalactmico forma parte de la estructura de varias familias de antibiticos;

consiste en un anillo heterocclico de cuatro tomos, tres de carbono y uno de nitrgeno y
segn la naturaleza de los radicales se diferencian las distintas molculas, siendo las
cadenas laterales complementarias las ms relacionadas con su actividad antimicrobiana,
farmacocintica y toxicidad.

Su mecanismo de accin consiste la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana,

interfiriendo en la sntesis del peptidoglicano mediante un bloqueo en la ltima etapa de
su produccin (transpeptidacin) pero tambin actan activando la autolisina bacteriana
endgena que destruye el peptidoglicano. Son bactericidas parciales, ya que slo actan
en fase de crecimiento celular, y su eficacia es tiempo dependiente ya que su efecto
bactericida mximo ocurre a concentraciones del antibitico libre 4-5 veces por encima de
la concentracin mnima inhibitoria (CMI), por lo que es muy importante respetar o
acortar los intervalos entre las dosis (obtencin de un tiempo de persistencia de
antibitico libre por encima de la CMI en torno al 50-60% del intervalo entre dos dosis
consecutivas), especialmente en las infecciones graves por bacilos gramnegativos (BGN)
resistentes, dado que no tienen efecto postantibitico frente a stos, mientras que s lo
muestran (de cerca de 2 horas) frente a cocos grampositivos. Tienen un espectro de
actividad antimicrobiana que abarca a cocos grampositivos, excepto Staphylococcus
resistente a meticilina y BGN (enterobacterias y no fermentadores), con excepcin de los
productores de enzimas que hidrolizan las molculas de estos agentes (productores de
betalactamasas, productores de betactalamasas de espectro extendido BLEE-,
metalobetalactamasas y carbapenemasas), cuya distribucin clnica vara segn las reas y
hospitales.
Los betalactmicos inducen una mayor liberacin de endotoxina debido a su rpida
capacidad bactericida y, como consecuencia, provocan una mayor respuesta inflamatoria.
El significado clnico de este efecto, especialmente en el caso de las neumonas, no est
del todo claro. La induccin de esta respuesta parece ser mayor con penicilina y
cefalosporina y menor con los carbapenmicos. Por esta razn, distintos autores
consideran a estos ltimos como los antimicrobianos de eleccin en infecciones de alta
gravedad producidas por BGN, as como consideran la administracin de corticoides y/o
macrlidos con un papel inmunomodulador en pacientes que sufren neumonas.

La tolerancia a los betalactmicos es por lo general muy buena y slo un 10% de los
pacientes presentan alergia verdadera a los mismos. Su toxicidad en lneas generales es
baja, residiendo fundamentalmente en problemas gastrointestinales.

Clasificacin: el espectro de los betalactmicos incluye bacterias grampositivas,

gramnegativas y espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos
carecen de pared celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La
resistencia natural de las micobacterias se debe a la produccin de betalactamasas,
probablemente unida a una lenta penetracin por las caractersticas de la pared. Se
pueden clasificar en cuatro grupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas,
monobactmicos y carbapenemes.

Penicilinas

De las varias penicilinas producidas de modo natural, la bencilpenicilina o penicilina G es

la nica que se usa clnicamente. A ella se asociaron la procana y la benzatina para
prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las respectivas suspensiones
penicilina G procana y penicilina G benzatina, que slo se pueden administrar por va
intramuscular.
Las primeras modificaciones de la propia molcula de penicilina G originaron las
fenoxialquilpenicilinas: penicilina V, feneticilina y propicilina, cuya nica diferencia con la
penicilina G consiste en que mejora la absorcin oral por aumentar la resistencia a la
hidrlisis cida en el estmago. La introduccin de un grupo dimetoxifenil o etoxinaftil dio
lugar a la meticilina y la nafcilina, resistentes a la inactivacin enzimtica porlas b-
lactamasas del S. aureus. El mismo objetivo se logr con la incorporacin del ncleo
isoxazolil, que origin el grupo de las isoxazolilpenicilinas: oxacilina, cloxacilina, etc.;
pequeos cambios en el ncleo ocasionan algunas diferencias farmacocinticas.

La existencia de un grupo amino en la cadena lateral de la bencilpenicilina es la

caracterstica de las aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, etc.; con l se consigui
ampliar el espectro de las penicilinas hacia algunas bacterias gramnegativas (p. ej.,
Escherichia coli y Haemophilus influenzae). Mediante adicin de diversos radicales a las
aminopenicilinas se han obtenido compuestos con importantes ventajas farmacocinticas,
como una mejor absorcin oral, mayor semivida, etc.

Las modificaciones en la molcula que dieron lugar al grupo de las carboxipenicilinas,

como la carbenicilina, y de las ureidopenicilinas, como la azlocilina, consiguieron una
ampliacin an mayor del espectro, ya que incluye la actividad sobre Pseudomonas
aeruginosa. Las amidinopenicilinas, cuyo primer representante es la amidinocilina o
mecilinam, son derivados del cido 6-aminopenicilnico con afinidad exclusiva por la PBP-
2 de enterobacterias; su derivado pivaloilster, pivmecilinam, puede ad ministrarse por
va oral. La presencia de un grupo metoxien el anillo, b-lactmico de la ticarcilina dio lugar
a la temocilina, compuesto muy resistente a la inactivacin enzimtica por b-lactamasas
de muchas bacterias gramnegativas, especialmente enterobacterias.
Cefalosporinas

Del Cephalosporium se obtuvieron las cefalosporinas C, N y P, siendo la C la base de las

nuevas cefalosporinas.

A partir de ella se obtiene el cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), que ha sido

modificado con diferentes cadenas laterales, dando lugar a tres generaciones bien
diferenciadas de cefalosporinas y a una cuarta que se est iniciando en la actualidad. Las
variaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad antibacteriana, la
sustitucin en posicin 3 del anillo dihidrotiaznico origina modificaciones de carcter
farmacocintico, y la presencia del grupo metiltiotetrazol en posicin 3 del anillo
dihidrotiazolidnico est relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la
coagulacin e intolerancia al alcohol. Las molculas con un grupo metoxi en posicin 7 del
7-ACA constituyen el grupo de las cefamicinas, no reconocido como independiente por la
mayora de los autores.

Otros b-lactmicos

Molculas obtenidas ms recientemente son los monobactmicos y carbapenemes. Los

primeros se caracterizan por la presencia de un anillo b-lactmico monocclico, al cual se
unen diferentes radicales que confieren al aztreonam una elevada resistencia a la
inactivacin por b-lactamasas de bacterias gramnegativas (enterobacterias, Pseudomonas
y otras bacterias gramnegativas aerobias). En los carbapenemes, el azufre endocclico es
sustituido por un grupo metileno, quedando el tomo de azufre en posicin adyacente al
anillo bicclico.
Inhibidores de b-lactamasas

Conservan en su estructura el anillo b-lactmico. En el cido clavulnico, el anillo

tiazolidnico de las penicilinas es sustituido por un anillo oxazolidnico; el sulbactam es la
6-desaminopenicilinasulfona y el tazobactam es la sulfona del cido penicilnico. Ambos
compuestos carecen de actividad antibacteriana propia, pero al inhibir competitivamente
las b-lactamasas de diferentes especies bacterianas, potencian la actividad de penicilinas y
cefalosporinas.

INDICACIONES DE LOS BETALACTMICOS EN LA PRCTICA CLNICA

Penicilinas e inhibidores de betalactamasas

Penicilina-benzatina representa el tratamiento clsico de eleccin de la les.

Ampicilina es el antibitico de eleccin en infecciones graves por Enterococcus faecalis.

Amoxicilina a dosis de 1 g/8h iv/vo presenta buena eficacia como tratamiento emprico
de las neumonas de la comunidad o en el tratamiento dirigido de pacientes con
neumona neumoccica en ambos casos siempre asociada con macrlidos (azitromicina)-
.

Amoxicilina/cido clavulnico a dosis de 875-1g cada 6-8 horas iv/oral puede usarse en
infecciones respiratorias, as como en infecciones por anaerobios de partes blandas e
intrabdominal no graves.

Cloxacilina intravenosa y a dosis altas es el agente de eleccin en las infecciones graves

bacterimicas por SASM.

Piperacilina-tazobactam, constituye la combinacin de betalactmico con inhibidor de

betalactamasas ms usado dentro de nuestros hospitales como tratamiento emprico
inicial de diversas infecciones graves, especialmente las de tipo mixto.
 Ampicilina-sulbactam es eficaz para el tratamiento de infecciones por A. baumannii
sensible.

Cefalosporinas

1 Generacin

Cefazolina tiene su indicacin actual en la profilaxis quirrgica en ciruga ortopdica

primaria (a excepcin de los reimplantes), en ciruga cardiaca y en la prevencin de la
herida quirgica en general, mediada por SASM.

Cefadroxilo es de utilidad en algunas infecciones leves de piel y partes blandas como

alternativa a otros agentes.

2 generacin

Cefuroxima se utiliza por va iv en profilaxis quirrgica similar a cefazolina- y por va oral

en algunas infecciones respiratorias (no neumoccicas) y de partes blandas.

Cefonicid, al igual que cefuroxima, puede utilizarse en rgimen ambulatorio va

intramuscular (cada 12-24h) en infecciones respiratorias o de partes blandas para evitar el
ingreso hospitalario.

3 Generacin

Cefotaxima es el agente de eleccin en el tratamiento de meningitis neumoccicas

graves, inicialmente siempre en combinacin con vancomicina en espera de la CMI.

Ceftriaxona es de eleccin por su eficacia y comodidad para el tratamiento de las

infecciones comunitarias graves sin factores de riesgo de bacilos gramnegativos
resistentes. Al igual que cefotaxima es de eleccin para el tratamiento de meningitis por
neumococo con sensibilidad disminuida a la penicilina.

Asimismo permite el tratamiento, dirigido por el especialista y en rgimen de ambulatorio,

de diversas infecciones que de otra forma precisaran ingreso hospitalario.
 Cefixima o ceftibuteno, como sustitutos de la ceftriaxona en la terapia secuencial, tienen
utilidad en infecciones intrabdominales, plvicas o urinarias producidas por
enterobacterias no BLEE.

Cefpodoxima est indicada en infecciones respiratorias altas y bajas en especial las

relacionadas con estreptococos y neumococo con resistencia intermedia a la penicilina
como alternativa a la amoxicilina.

Cefditoren es el sustituto por va oral de ceftriaxona, al tener una eficacia semejante, en

infecciones pulmonares relacionadas con neumococo con sensibilidad intermedia a la
penicilina.

Ceftazidima es el agente de eleccin para el tratamiento de las sepsis producidas por

bacilos gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa sin factores de riesgo de resistencias por
produccin BLEE o carbapenemasas.

4 Generacin

Cefepima tiene como indicacin principal el tratamiento emprico de las sepsis graves de
foco no aclarado en pacientes sin antecedentes de uso previo de antibiticos
betalactmicos o fluoroquinolonas.

Modernas anti-SARM

Ceftarolina est indicada en infecciones polimicrobianas (partes blandas, neumonas) en

pacientes con factores de riego de cocos grampositivos (incluido SARM) y enterobacterias
sin factores de riesgo de BLEE, ni de P. aeruginosa10.

Otros betalactmicos

Aztreonam: su indicacin principal es el tratamiento emprico de las sepsis graves en

probable relacin con bacilos gramnegativos -incluida P. aeruginosa-, en pacientes con
antecedentes de alergia tipo II a penicilina o betalactmicos.

Carbapenemes
Antipseudomnicos

Imipenem est indicado en infecciones graves mixtas de la comunidad, en situaciones de

alta gravedad clnica inicial o en infecciones refractarias a tratamientos previos, incluidas
las causadas por bacilos gramnegativos incluida P. aeruginosa- resistentes a
cefalosporinas y aminoglucsidos. Tambin en infecciones nosocomiales graves por
A.baumannii sensible, al tener mayor actividad que meropenem.

Meropenem tambin tiene su indicacin en infecciones graves mixtas adquiridas en el

hospital o relacionadas con la asistencia sanitaria, en situaciones de alta gravedad clnica
inicial o en casos refractarios a tratamientos previos, incluidos los causados por bacilos
gramnegativos o P. aeruginosa resistentes a cefalosporinas y aminoglucsidos.

No antipseudomnicos

Ertapenem est indicado para el tratamiento de infecciones mixtas graves de la

comunidad, y como sustitucin del tratamiento emprico con imipenem/meropenem en
infecciones producidas por enterobacterias (incluidas las productoras de BLEE)
especialmente de focos intraabdominal, de partes blandas y neumonas aspirativas, en
pacientes sin factores de riesgo de P. aeruginosa o A. baumanni.

EFECTOS COLATERALES

Los betalactamicos son muy bien tolerados, Excepto por las reacciones de
hipersensibilidad, que afortunadamente, son excepcionales. Cabe mencionar que
irregularmente puede presentarse diarrea, nusea y vmito. Las penicilinas de amplio
espectro, como la ampicilina, pueden provocar, bajo tratamiento cronico, un tipo de
diarrea potencialmente fatal, conocida con el nombre de colitis pseudomembranosa.
Dosis altas de estos antibioticos pueden provocar nefropatia, cristaluria, aumento de la
SGOT, agranulocitosis con monohistiocitosis, hipertension intracraneal benigna y
encefalopatia. Asimismo, obstaculizan la funcion plaquetaria favoreciendo ello la
tendencia hemorragipara, particularmente si el tratamiento es prolongado y la produccion
de vitamina K por las bacterias es minima.

Cuando la administracion es intramuscular o intravenosa, se presenta con frecuencia

dolor local, y esporadicamente puede haber induracion, tromboflebitis y degeneracion del
nervio si se inyecta en sus cercanias. Dosis muy altas pueden provocar intoxicacion
cationica (de Na o K) en presencia de insuficiencia renal.

Las penicilinas son potentes irritantes del sistema nervioso y provocan irritacion cortical si
pasan en cantidades importantes la barrera hematoencefalica. Aunque ocasionales, las
reacciones alergicas son los efectos colaterales de mayor riesgo de todos los
betalactamicos y puenden provocar hipersensibilidad permanente o temporal por
cualquiera de las vias de administracion (oral, dermica o parenteral). Si el individuo
presenta una reaccion alergica a una penicilina, lo hara al resto de este grupo, por lo que
es conveniente la prescripcion de otro tipo de antibiotico.

Las cefalosporinas pueden ser una alternativa, ya que la alergia no siempre es cruzada con
las penicilinas. Las reacciones alergicas varian desde una dermatitis sin importancdia hasta
un choque anafilactico, e incluso la muerte.
REACCIONES ALERGICAS DE LOS BETALACTAMICOS:

1. Reacciones inmediatas (de 2 a 15 minutos despues de la administracion); urticaria,

hipotension arterial, edema laringeo y choque anafilactico.

2. Reacciones urticariformes y angioedema (de 1 hr a 3 dias): urticaria, prurito,

edema laringeo e inflamaciones locales. En el angioedema se presenta inflamacion
de labios, lengua y cara, acompanada de reaccion asmatica.

3. Reacciones tardias (despues de 3 dias): erupciones morbiliformes, eritematosas,

artralgias y urticarias recurrentes; inflamaciones locales.

4. reacciones tardias excepcionales: linfadenopatia, esplenomegalia, miocarditis,

anemia hemolitica inmune, fiebre, insufiencia renal con albonuria y hematuria,
pupura tromcitopenia, eosinofilia, vasculitis, dermatitis exfoliativa y sindrome de
Stevens-Johnson.

PRECAUCIONES

En los tratamientos prolongados es necesario evaluar el funcionamiento renal, hepatico y

hemopoyetico. La eliminacion de estos antibioticos en los recien nacidos, y en los
prematuros, es muy lenta. Como la prctica clinica ha abusado mucho de ellos, se ha
provocado hipersensibilidad en muchas personas, ademas de resistencia bacteriana, lo
que ocasiona infecciones, particularmente en hospitales (pseudomonas, Proteus
enterobacteriaceas, Serratia, estafilococos, Clostridium difficile, etc.).

Por esas razones es necesario recordar que su administracionj requiere de cuidado y no

debe de prescribirse por cualquier gripe o diarrea. Antes de indicarla es necesario
preguntar siempre sobre antecedentersw alergicos.
INTERACCIONES

La mayoria de penicilinas disminuye su absorcion gastrointestinal cuando se administra

coin antiacidos. El cloramfenicol, las eritromicinas, la neomicina y las tetraciclinas
disminuyen el efecto de las penicilinas e incrementan el efecto de los anticoagulantes. El
cido acetilsalicilico y el fenilbutazona incrementan su efecto antibiotico porque
disminuye su union a las proteinas plasmaticas; en cambio, la probenecid lo incrementa
porque disminuye su excrecion.