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Phenothiazines como una solucin para multidrogas

Tuberculosis resistente: Desde el origen

Resumen. Histricamente, la multiplicidad de acciones en compuestos sintticos es una regla y no una


excepcin. La ciencia de
No antibiticos evolucionado en este contexto. A partir del colorante antimalrico y antitrypanosomial azul de
metileno, qumicamente
Se desarrollaron compuestos similares, las fenotiazinas. Las fenotiazinas fueron reconocidas por primera vez
por su antipsictico
Propiedades, pero poco despus de que se conocieran sus funciones antimicrobianas y luego se designaron
tales compuestos como
No antibiticos. La aparicin de bacterias altamente resistentes a los frmacos haba iniciado una necesidad
urgente de buscar
compuestos. Varias fenotiazinas despertaron el inters de los cientficos por determinar su actividad
antimicobacteriana.
Se encontr que la clorpromazina, trifluoperazina, metdilazina y tioridazina tienen una accin antituberculosa
distinta. Tioridazina
Tom la delantera como investigadores repetidamente afirm su potencialidad. Aunque la tioridazina es
conocida por su sistema nervioso central
Y los efectos secundarios cardiotxicos, estudios extensos y repetidos in vitro e in vivo de varios grupos de
investigacin revelaron que una
Una pequea dosis de tioridazina es necesaria para matar los bacilos de la tuberculosis dentro de los
macrfagos en los pulmones, donde las bacterias tratan de permanecer
Y se multiplican en silencio. Una dosis tan pequea est desprovista de sus efectos secundarios
adversos. Estudios recientes han demostrado que la (-) tioridazina
Es un agente antimicrobiano ms activo y desprovisto de los efectos secundarios txicos normalmente
encontrados. Esta revisin describe la posibilidad
La reduccin de la tioridazina y su forma (-) para combinarse con otros frmacos antituberculosos para tratar
infecciones por
cepas resistentes a los frmacos de Mycobacterium tuberculosis y tratar de erradicar esta enfermedad mortal.

Introduccin
El origen de la fenotiazina se remonta a 1883, cuando el alemn
El qumico August Heinrich Bernthsen estaba llevando a cabo anlisis
Para determinar los constituyentes qumicos de dos tintes, la
Violeta y azul de metileno. El colorante azul de metileno, cuyo
Ncleo qumico es la fenotiazina, se ha producido incluso
Anteriormente por otro alemn, Heinrich Caro [11]. El colorante in-
La industria se origin en 1856 con la preparacin de William Perkin
Del primer tinte sinttico anilina prpura. El creciente de-
Productos qumicos orgnicos, como los colorantes, promovieron
Desarrollo de la qumica orgnica sinttica. Fue pronto re-
Que las relaciones estructura-actividad conocidas de la
Compuestos es esencial para la sntesis y la fabricacin
De nuevos tintes. Bernthsen sintetiz la fenotiazina llamada
Como azul de metileno en este fondo [11].
Una de las primeras aplicaciones importantes de fenotiazinas
Yond su uso en la industria del tinte fue hecho en 1934 por ento-
Mlogos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Ellos pre-
Decenas de compuestos de azufre orgnicos sintticos, entre
Que, el compuesto ms txico para las larvas de mosquitos era un
Fenotiazina, tiodifenilamina [12]. Otro importante
El uso veterinario de una fenotiazina sinttica fue su aplicacin
Como antihelmntico debido a su efectividad contra la
Ris [31]. La tercera accin de la fenotiazina que se conoce fue su
Actividad antimalrica reportada en los extensos estudios de Paul
Guttmann y Paul Ehrlich [29] sobre el azul de metileno, que
Bsicamente es una fenotiazina. A este respecto, cabe sealar que, al-
Aunque Ehrlich no estuvo directamente involucrado en el diagnstico o
Terapia de la tuberculosis, fue fundamental en el xito
Tincin de bacilos tuberculosos.
Robert Koch inici su investigacin de tincin e identi-
El organismo infeccioso de la tuberculosis de la zona gris
En los pulmones de los animales que haban muerto de tuberculo-
Sis El 24 de marzo de 1882, Koch inform, en una conferencia en Berln,
Su xito en la tincin y cultivo de bacilos tuberculosos
Infectados tejidos pulmonares [34]. Ehrlich, que estaba abrumado
Con el descubrimiento, obtuvo una cultura pura de Koch y
Experimentado con sus diversas manchas. Utiliz una mancha ms corta-
Aplicacin de cido ntrico y alcohol para decolorar el
Tejidos circundantes. Por accidente, aprendi el beneficio de
Calentando el portaobjetos donde se realiz la tincin. En Mayo
1882, Ehrlich public una descripcin detallada de su tincin
Tcnica [23]. La mejora de Ehrlich de la tecnologa de tincin
Nique fue reconocido pronto por Koch [50]. sin embargo, el
Primera demostracin de una bacteria de una infeccin humana
Se hizo en 1875. Ms tarde Ziehl y Nielsen mejorado Eh-
Rlich y se ti con fsforo de carbol de modo que el ba-
Cilli se convirti en rojo y muy prominente visibles [59]. La obra
Por Guttman y Ehrlich fue confirmado mucho ms tarde por Four-
Neau et al. [25], que sintetiz muchos compuestos por modi-
Fusin de la estructura molecular principal de la fenotiazina meth-
Ileno.

Sntesis y caracterizacin de phe-


Nothiazines
Halpern y Ducrot [30] sintetizado muchos fenotiazina-
Derivados de amina entre los que se encontr fenetina
Tienen una propiedad antihistamnica de larga duracin. Charpentier et al.
[14] describieron la sntesis de prometazina, que
Pas la accin de la fenetina en su accin antihistamnica;
Esto fue utilizado ms adelante para tratar enfermedad de movimiento
Posteriormente, muchas ms fenotiazinas fueron sinte-
Para determinar otros efectos. Bovet et al. [11] declar que
Su nuevo compuesto fenotiaznico dietazina tuvo efectos sobre
Funciones nerviosas simpticas y parasimpticas en perros y
Conejos Macht y Hoffmaster [39] fueron los primeros en informar sobre
Uso de pruebas reflejas condicionadas en animales para identificar
Efecto de los antihistamnicos sintticos en el sistema nervioso
Tem Invierno y Flataker [58] describi el centro antihista-
Mico de las fenotiazinas en animales con la ayuda de la
Mtodo de Macht y Mora [40]. Ellos crean que el anti-
La accin histamnica de las fenotiazinas alcanz su depresor
Efecto por accin central. El efecto de las fenotiazinas podra
Anulado por la cafena en gran medida. Por lo tanto, pensaron que
Crtex cerebral fue el sitio probable de la fenotiazina
Accin. Sus observaciones despertaron el inters de sintetizar
Muchos ms compuestos de fenotiazina.
En 1949, Henri Laborit, un neurocirujano de la Armada francesa,
Sobre el uso de antihistamnicos para combatir la
Shock durante y despus de la ciruga. Laborit comenz con el
Compuesto prometiazina como potenciador para la
Anestesia y tambin para facilitar la hibernacin artificial en
Gery Basado en el trabajo de Laborit, la compaa qumica francesa
Rhne-Poulenc decidi sintetizar muchos ms de estos
Que condujeron a la sntesis de ms de 4000
Fenotiazinas. En 1951, Laborit recibi muestras que incluan
Clorpromazina marcada como 4560RP de Rhne-Poulenc para
Sus estudios clnicos y farmacolgicos para evaluarlos como
Potenciadores de la anestesia en su prctica quirrgica. A pesar de que
Encontr que estos compuestos eran tiles para la hibernacin artificial,
Laborit hizo hincapi en la innegable complejidad del cloro-
Promazina. Histricamente, el mayor impulso para mover cloro-
Promazina en la psiquiatra no provena directamente de Rhne-
Poulenc. De hecho, los estudios realizados por Laborit y
Los compaeros de trabajo fueron ms responsables de los primeros ensayos de cloro-
Promazina por los psiquiatras franceses, entre ellos Sigwald y
Bouthier [51], y Delay y Deniker [18], cada equipo trabaja-
De forma independiente en 1952. As, dentro de un ao el clorpro-
Zine se convirti en la mejor opcin del mundo para la psiquiatra.
Aunque el crdito de haber sido el primer medicamento milagroso
Para la psiquiatra se da a la clorpromazina, en 1899 el italiano
Mdico Pietro Bodoni [9] haba demostrado que el metileno
Efecto sedante en una variedad de condiciones psicticas en
Sus pacientes. Bodoni sugiri adems que el azul de metileno
Podra ser dado a los pacientes psiquitricos en una base regular [9].
Sin embargo, cuando la clorpromazina lleg al mercado, slo un
Muy pocos documentos se refieren al hecho de que la clorpromazina era un
Sucesor de azul de metileno y tambin que todos los phe-
Y los compuestos relacionados fueron antimicrobianos y
Neurolpticos, los llamados "narcobiticos". Rhne-Poulenc fue
Sntesis de diversas fenotiazinas y la distribucin de
Probar con el fin de determinar cul de sus com-
Libras debe ser el mejor neurolptico para los pacientes. Varios
Los investigadores encontraron que un compuesto particular etiquetado como
3277 RP tena propiedades antituberculares in vitro [37]. Tal
La actividad antituberculosa de la clorpromazina fue evidente entre los
Diferentes clnicos dedicados al tratamiento de psicosis y
Neurosis graves [27]. Sin embargo, esta funcin nica de cloro-
Promazina no se consider para desarrollo posterior para llamar
Y lo etiquetan como un frmaco antimicobacteriano debido a la grave
Efectos secundarios producidos por su administracin prolongada. Media-
Mientras que la isoniazida haba llegado al mercado en 1952 y su xito
ceso para el tratamiento de pacientes que sufren de Mycobacterium ma
berculosis, junto con informacin de otro eficaz
Drogas, incluyendo estreptomicina y rifampicina, disminuyeron la
Las probabilidades de que la clorpromazina sea considerada como un antimic-
Agente bacteriano [16]. Sin embargo, estudios de diferentes partes
Del mundo informaron sobre las propiedades antimicobacterianas de
Varias fenotiazinas, incluida la clorpromazina.

Informes sobre las propiedades antimicobacterianas


En fenotiazinas
Las fenotiazinas como una clase de compuestos de fcil
Se ha informado repetidamente que tiene un efecto moderado
Frente a muchas cepas clnicas de bacterias Gram-positivas y Gram-
Negativo bacterias tanto in vitro e in vivo [17]. Poco despus de la
Resultados de xito asombroso en el tratamiento de pacientes neurolpticos
Con clorpromazina se conoce, informa sobre su accin
Contra la tuberculosis comenz a aparecer en revistas cientficas.
Una obra tan importante fue realizada por Popper y Lorian [46] en
1959, donde la concentracin inhibitoria mnima in vitro
Se encontr (MIC) de la clorpromazina contra M. tuberculosis
Para ser tan baja como 25 \ mu g / ml (Tabla 1). Posteriormente, en 1961
Bourdon [10] demostr nuevamente que la clorpromazina tena propiedades anti-tuber-
Cular in vitro. Esos estudios, sin embargo, no
En el desarrollo de la clorpromazina como un posible
Tuberculoso debido a los terribles efectos secundarios observados en
Pacientes que reciben clorpromazina en la terapia de rutina.
Al estudiar la accin de unas pocas fenotiazinas en
Diferentes tipos de bacterias, Molnar et al. [42] describi que el
crecimiento de M. tuberculosis, M. bovis y M. butyricum era
Por la clorpromazina prcticamente en un con-
Centracin Las CIM para M. tuberculosis eran 10 mg / ml para
Cloropromazina y levomepromazina, 20 g / ml para la dieta
Zine y prometazina, mientras que la clorpromazina sulfxido se
Ineficaz incluso a 100 g / ml. Tanto la clorpromazina como la pro-
methazine ejerce una actividad bactericida medible en M.
tuberculosis a 50 g / ml; Destruccin total del organismo y
Se pudo observar una prdida parcial de la solidez cida de las clulas en
300 \ mu g / ml de clorpromazina. En 1986, Kristiansen y Verg-
Mann [35] hizo una investigacin intensiva sobre el efecto antibacteriano
De varios derivados de fenotiazina y tioxanteno sobre los
Diferentes especies de micobacterias in vitro (Tabla 1). Ob-
Sirvieron para que las MICs de levomepromazina-maleato y cloro-
Promazina frente a las cepas micobacterianas fueron 25 g / ml y
12,5 \ mu g / ml, respectivamente. Sin embargo, todos los estereoismeros de clo-
Penthixol se demostr ser dos veces tan potente como cloro-
Promazina, pero igualmente potente como chlorprothixen. De nuevo,
Procedimiento, los compuestos estereo-ismeros de
Flupentixol mostraron ser ms eficientes que los de
Clopentixol y clorproxixeno.
Todas estas observaciones sugirieron que el estereo-ismero
Anlogo de los derivados del tioxanteno deberan tener
Antibacteriana contra las micobacterias de crecimiento lento.
Este estudio in vitro tambin revel que estos compuestos eran
Eficaz con otras cepas micobacterianas resistentes, incluyendo
M. avium y M. intracellulare, dentro de la misma concentracin
Como se mencion anteriormente. Posteriormente, clorproma-
Zine fue probado por Crowle et al. [16] por su capacidad para inhibir
la replicacin de M. tuberculosis y M. avium en cultivaron
Normal macrfagos humanos, como se determina por los recuentos de via-
Bacterias 0, 4 y 7 das despus de la infeccin bacteriana
Macrfagos La clorpromazina fue capaz de inhibir la actividad intra-
Bacterias celulares en concentraciones que van desde 0,23 g / ml hasta
3,6 g / ml, y fue ms eficaz intracelularmente que extra-
Celularmente (Tabla 1).
Segn Ratnakar y Murthy [47], la trifluoperazina, una
Conocido antagonista de calmodulina, inhibe completamente el crecimiento
De micobacterias. En un medio sinttico que contiene 0,2%
Tween 80, la MIC de este frmaco vari de 5 a 8 g / ml para
la cepa M patgeno humano. tuberculosis H 37 R V, y M.
tuberculosis resistente a isoniacida. Cuando se agrega a un cultivo-
ing cultura de M. tuberculosis H 37 R V en el dcimo da (mediados ex
Fase ponencial), trifluoperazina al nivel de 50 g / ml de fur-
Detenido el crecimiento de este organismo. Esos autores [47] tambin
Observaron que la trifluoperazina, a una concentracin de 50 g / ml,
Cuando se aaden a las clulas junto con los precursores marcados,
hibited la incorporacin de 14 C acetato en lpidos (63%) y
captacin de 14 C glicina (74%) y 3 H timidina (52%) por
clulas enteras de M. tuberculosis H 37 R V, despus de 6 h de exposicin.
Sin embargo, despus de 48 h, la inhibicin fue de 87%, 97% y 74%
Respectivamente, en comparacin con los compuestos marcados como
mencionado anteriormente. Tambin informaron que cuando el frmaco

Pgina 1
REVISIN DE LA INVESTIGACIN
International Microbiology (2015) 18: 1-12
Doi: 10.2436 / 20.1501.01.229. ISSN (impresin): 1139-6709. E-ISSN: 1618-1095
Www.im.microbios.org
Phenothiazines como una solucin para multidrogas
Tuberculosis resistente: Desde el origen
presentar
Jette E. Kristiansen, 1 Sujata G. Dastidar, 2 Shauroseni Palchoudhuri, 2 Debalina Sinha Roy, 2
Sukhen Das, 3 Oliver Hendricks, 4 Jrn B. Christensen 5 *
Centro 1 Memphys para Biomembranas Fsica, Departamento de Fsica y Qumica de la Universidad del Sur de
Dinamarca,
Odense, Dinamarca. Departamento de Microbiologa 2, Fundacin Herbicure Healthcare Bio-Herbal Research,
Saraldighi (E),
Boral, Calcuta, India. 3 Departamento de Fsica, Universidad de Jadavpur, Calcuta, India.
4 Hospital de rey Christian X de enfermedades reumticas, Universidad del Sur de Dinamarca, Grasten,
Dinamarca.
5 Departamento de Qumica de la Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca
Recibido el 16 de enero de 2015 Aceptado el 6 de marzo de 2015
Resumen. Histricamente, la multiplicidad de acciones en compuestos sintticos es una regla y no una
excepcin. La ciencia de
No antibiticos evolucionado en este contexto. A partir del colorante antimalrico y antitrypanosomial azul de
metileno, qumicamente
Se desarrollaron compuestos similares, las fenotiazinas. Las fenotiazinas fueron reconocidas por primera vez
por su antipsictico
Propiedades, pero poco despus de que se conocieran sus funciones antimicrobianas y luego se designaron
tales compuestos como
No antibiticos. La aparicin de bacterias altamente resistentes a los frmacos haba iniciado una necesidad
urgente de buscar
compuestos. Varias fenotiazinas despertaron el inters de los cientficos por determinar su actividad
antimicobacteriana.
Se encontr que la clorpromazina, trifluoperazina, metdilazina y tioridazina tienen una accin antituberculosa
distinta. Tioridazina
Tom la delantera como investigadores repetidamente afirm su potencialidad. Aunque la tioridazina es
conocida por su sistema nervioso central
Y los efectos secundarios cardiotxicos, estudios extensos y repetidos in vitro e in vivo de varios grupos de
investigacin revelaron que una
Una pequea dosis de tioridazina es necesaria para matar los bacilos de la tuberculosis dentro de los
macrfagos en los pulmones, donde las bacterias tratan de permanecer
Y se multiplican en silencio. Una dosis tan pequea est desprovista de sus efectos secundarios
adversos. Estudios recientes han demostrado que la (-) tioridazina
Es un agente antimicrobiano ms activo y desprovisto de los efectos secundarios txicos normalmente
encontrados. Esta revisin describe la posibilidad
La reduccin de la tioridazina y su forma (-) para combinarse con otros frmacos antituberculosos para tratar
infecciones por
cepas resistentes a los frmacos de Mycobacterium tuberculosis y tratar de erradicar esta enfermedad
mortal. [Int Microbiol 2015; 18 (1): 1-12]
Palabras clave: Mycobacterium tuberculosis fenotiazinas tioridazina la tuberculosis
* Autor para la correspondencia: JB Christensen
Departamento de Qumica, Universidad de Copenhague
Copenhague, Dinamarca
E-mail: jbc@chem.ku.dk
Estos autores contribuyeron igualmente a la obra.
Introduccin
El origen de la fenotiazina se remonta a 1883, cuando el alemn
El qumico August Heinrich Bernthsen estaba llevando a cabo anlisis
Para determinar los constituyentes qumicos de dos tintes, la
Violeta y azul de metileno. El colorante azul de metileno, cuyo
Ncleo qumico es la fenotiazina, se ha producido incluso
Anteriormente por otro alemn, Heinrich Caro [11]. El colorante in-
La industria se origin en 1856 con la preparacin de William Perkin
Del primer tinte sinttico anilina prpura. El creciente de-
Productos qumicos orgnicos, como los colorantes, promovieron
Desarrollo de la qumica orgnica sinttica. Fue pronto re-
Que las relaciones estructura-actividad conocidas de la
Compuestos es esencial para la sntesis y la fabricacin
De nuevos tintes. Bernthsen sintetiz la fenotiazina llamada
Como azul de metileno en este fondo [11].

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I nt. M IcrobIol. Vol. 18, 2015
KRISTIANSEN ET AL.
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Una de las primeras aplicaciones importantes de fenotiazinas
Yond su uso en la industria del tinte fue hecho en 1934 por ento-
Mlogos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Ellos pre-
Decenas de compuestos de azufre orgnicos sintticos, entre
Que, el compuesto ms txico para las larvas de mosquitos era un
Fenotiazina, tiodifenilamina [12]. Otro importante
El uso veterinario de una fenotiazina sinttica fue su aplicacin
Como antihelmntico debido a su efectividad contra la
Ris [31]. La tercera accin de la fenotiazina que se conoce fue su
Actividad antimalrica reportada en los extensos estudios de Paul
Guttmann y Paul Ehrlich [29] sobre el azul de metileno, que
Bsicamente es una fenotiazina. A este respecto, cabe sealar que, al-
Aunque Ehrlich no estuvo directamente involucrado en el diagnstico o
Terapia de la tuberculosis, fue fundamental en el xito
Tincin de bacilos tuberculosos.
Robert Koch inici su investigacin de tincin e identi-
El organismo infeccioso de la tuberculosis de la zona gris
En los pulmones de los animales que haban muerto de tuberculo-
Sis El 24 de marzo de 1882, Koch inform, en una conferencia en Berln,
Su xito en la tincin y cultivo de bacilos tuberculosos
Infectados tejidos pulmonares [34]. Ehrlich, que estaba abrumado
Con el descubrimiento, obtuvo una cultura pura de Koch y
Experimentado con sus diversas manchas. Utiliz una mancha ms corta-
Aplicacin de cido ntrico y alcohol para decolorar el
Tejidos circundantes. Por accidente, aprendi el beneficio de
Calentando el portaobjetos donde se realiz la tincin. En Mayo
1882, Ehrlich public una descripcin detallada de su tincin
Tcnica [23]. La mejora de Ehrlich de la tecnologa de tincin
Nique fue reconocido pronto por Koch [50]. sin embargo, el
Primera demostracin de una bacteria de una infeccin humana
Se hizo en 1875. Ms tarde Ziehl y Nielsen mejorado Eh-
Rlich y se ti con fsforo de carbol de modo que el ba-
Cilli se convirti en rojo y muy prominente visibles [59]. La obra
Por Guttman y Ehrlich fue confirmado mucho ms tarde por Four-
Neau et al. [25], que sintetiz muchos compuestos por modi-
Fusin de la estructura molecular principal de la fenotiazina meth-
Ileno.
Sntesis y caracterizacin de phe-
Nothiazines
Halpern y Ducrot [30] sintetizado muchos fenotiazina-
Derivados de amina entre los que se encontr fenetina
Tienen una propiedad antihistamnica de larga duracin. Charpentier et al.
[14] describieron la sntesis de prometazina, que
Pas la accin de la fenetina en su accin antihistamnica;
Esto fue utilizado ms adelante para tratar enfermedad de movimiento.
Posteriormente, muchas ms fenotiazinas fueron sinte-
Para determinar otros efectos. Bovet et al. [11] declar que
Su nuevo compuesto fenotiaznico dietazina tuvo efectos sobre
Funciones nerviosas simpticas y parasimpticas en perros y
Conejos Macht y Hoffmaster [39] fueron los primeros en informar sobre
Uso de pruebas reflejas condicionadas en animales para identificar
Efecto de los antihistamnicos sintticos en el sistema nervioso
Tem Invierno y Flataker [58] describi el centro antihista-
Mico de las fenotiazinas en animales con la ayuda de la
Mtodo de Macht y Mora [40]. Ellos crean que el anti-
La accin histamnica de las fenotiazinas alcanz su depresor
Efecto por accin central. El efecto de las fenotiazinas podra
Anulado por la cafena en gran medida. Por lo tanto, pensaron que
Crtex cerebral fue el sitio probable de la fenotiazina
Accin. Sus observaciones despertaron el inters de sintetizar
Muchos ms compuestos de fenotiazina.
En 1949, Henri Laborit, un neurocirujano de la Armada francesa,
Sobre el uso de antihistamnicos para combatir la
Shock durante y despus de la ciruga. Laborit comenz con el
Compuesto prometiazina como potenciador para la
Anestesia y tambin para facilitar la hibernacin artificial en
Gery Basado en el trabajo de Laborit, la compaa qumica francesa
Rhne-Poulenc decidi sintetizar muchos ms de estos
Que condujeron a la sntesis de ms de 4000
Fenotiazinas. En 1951, Laborit recibi muestras que incluan
Clorpromazina marcada como 4560RP de Rhne-Poulenc para
Sus estudios clnicos y farmacolgicos para evaluarlos como
Potenciadores de la anestesia en su prctica quirrgica. A pesar de que
Encontr que estos compuestos eran tiles para la hibernacin artificial,
Laborit hizo hincapi en la innegable complejidad del cloro-
Promazina. Histricamente, el mayor impulso para mover cloro-
Promazina en la psiquiatra no provena directamente de Rhne-
Poulenc. De hecho, los estudios realizados por Laborit y
Los compaeros de trabajo fueron ms responsables de los primeros ensayos de cloro-
Promazina por los psiquiatras franceses, entre ellos Sigwald y
Bouthier [51], y Delay y Deniker [18], cada equipo trabaja-
De forma independiente en 1952. As, dentro de un ao el clorpro-
Zine se convirti en la mejor opcin del mundo para la psiquiatra.
Aunque el crdito de haber sido el primer medicamento milagroso
Para la psiquiatra se da a la clorpromazina, en 1899 el italiano
Mdico Pietro Bodoni [9] haba demostrado que el metileno
Efecto sedante en una variedad de condiciones psicticas en
Sus pacientes. Bodoni sugiri adems que el azul de metileno
Podra ser dado a los pacientes psiquitricos en una base regular [9].
Sin embargo, cuando la clorpromazina lleg al mercado, slo un
Muy pocos documentos se refieren al hecho de que la clorpromazina era un
Sucesor de azul de metileno y tambin que todos los phe-
Y los compuestos relacionados fueron antimicrobianos y

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I nt. M IcrobIol. Vol. 18, 2015
EL VIAJE DE LAS FENOTHIAZINAS
3
Neurolpticos, los llamados "narcobiticos". Rhne-Poulenc fue
Sntesis de diversas fenotiazinas y la distribucin de
Probar con el fin de determinar cul de sus com-
Libras debe ser el mejor neurolptico para los pacientes. Varios
Los investigadores encontraron que un compuesto particular etiquetado como
3277 RP tena propiedades antituberculares in vitro [37]. Tal
La actividad antituberculosa de la clorpromazina fue evidente entre los
Diferentes clnicos dedicados al tratamiento de psicosis y
Neurosis graves [27]. Sin embargo, esta funcin nica de cloro-
Promazina no se consider para desarrollo posterior para llamar
Y lo etiquetan como un frmaco antimicobacteriano debido a la grave
Efectos secundarios producidos por su administracin prolongada. Media-
Mientras que la isoniazida haba llegado al mercado en 1952 y su xito
ceso para el tratamiento de pacientes que sufren de Mycobacterium ma
berculosis, junto con informacin de otro eficaz
Drogas, incluyendo estreptomicina y rifampicina, disminuyeron la
Las probabilidades de que la clorpromazina sea considerada como un antimic-
Agente bacteriano [16]. Sin embargo, estudios de diferentes partes
Del mundo informaron sobre las propiedades antimicobacterianas de
Varias fenotiazinas, incluida la clorpromazina.
Informes sobre las propiedades antimicobacterianas
En fenotiazinas
Las fenotiazinas como una clase de compuestos de fcil
Se ha informado repetidamente que tiene un efecto moderado
Frente a muchas cepas clnicas de bacterias Gram-positivas y Gram-
Negativo bacterias tanto in vitro e in vivo [17]. Poco despus de la
Resultados de xito asombroso en el tratamiento de pacientes neurolpticos
Con clorpromazina se conoce, informa sobre su accin
Contra la tuberculosis comenz a aparecer en revistas cientficas.
Una obra tan importante fue realizada por Popper y Lorian [46] en
1959, donde la concentracin inhibitoria mnima in vitro
Se encontr (MIC) de la clorpromazina contra M. tuberculosis
Para ser tan baja como 25 \ mu g / ml (Tabla 1). Posteriormente, en 1961
Bourdon [10] demostr nuevamente que la clorpromazina tena propiedades anti-tuber-
Cular in vitro. Esos estudios, sin embargo, no
En el desarrollo de la clorpromazina como un posible
Tuberculoso debido a los terribles efectos secundarios observados en
Pacientes que reciben clorpromazina en la terapia de rutina.
Al estudiar la accin de unas pocas fenotiazinas en
Diferentes tipos de bacterias, Molnar et al. [42] describi que el
crecimiento de M. tuberculosis, M. bovis y M. butyricum era
Por la clorpromazina prcticamente en un con-
Centracin Las CIM para M. tuberculosis eran 10 mg / ml para
Cloropromazina y levomepromazina, 20 g / ml para la dieta
Zine y prometazina, mientras que la clorpromazina sulfxido se
Ineficaz incluso a 100 g / ml. Tanto la clorpromazina como la pro-
methazine ejerce una actividad bactericida medible en M.
tuberculosis a 50 g / ml; Destruccin total del organismo y
Se pudo observar una prdida parcial de la solidez cida de las clulas en
300 \ mu g / ml de clorpromazina. En 1986, Kristiansen y Verg-
Mann [35] hizo una investigacin intensiva sobre el efecto antibacteriano
De varios derivados de fenotiazina y tioxanteno sobre los
Diferentes especies de micobacterias in vitro (Tabla 1). Ob-
Sirvieron para que las MICs de levomepromazina-maleato y cloro-
Promazina frente a las cepas micobacterianas fueron 25 g / ml y
12,5 \ mu g / ml, respectivamente. Sin embargo, todos los estereoismeros de clo-
Penthixol se demostr ser dos veces tan potente como cloro-
Promazina, pero igualmente potente como chlorprothixen. De nuevo,
Procedimiento, los compuestos estereo-ismeros de
Flupentixol mostraron ser ms eficientes que los de
Clopentixol y clorproxixeno.
Todas estas observaciones sugirieron que el estereo-ismero
Anlogo de los derivados del tioxanteno deberan tener
Antibacteriana contra las micobacterias de crecimiento lento.
Este estudio in vitro tambin revel que estos compuestos eran
Eficaz con otras cepas micobacterianas resistentes, incluyendo
M. avium y M. intracellulare, dentro de la misma concentracin
Como se mencion anteriormente. Posteriormente, clorproma-
Zine fue probado por Crowle et al. [16] por su capacidad para inhibir
la replicacin de M. tuberculosis y M. avium en cultivaron
Normal macrfagos humanos, como se determina por los recuentos de via-
Bacterias 0, 4 y 7 das despus de la infeccin bacteriana
Macrfagos La clorpromazina fue capaz de inhibir la actividad intra-
Bacterias celulares en concentraciones que van desde 0,23 g / ml hasta
3,6 g / ml, y fue ms eficaz intracelularmente que extra-
Celularmente (Tabla 1).
Segn Ratnakar y Murthy [47], la trifluoperazina, una
Conocido antagonista de calmodulina, inhibe completamente el crecimiento
De micobacterias. En un medio sinttico que contiene 0,2%
Tween 80, la MIC de este frmaco vari de 5 a 8 g / ml para
la cepa M patgeno humano. tuberculosis H 37 R V, y M.
tuberculosis resistente a isoniacida. Cuando se agrega a un cultivo-
ing cultura de M. tuberculosis H 37 R V en el dcimo da (mediados ex
Fase ponencial), trifluoperazina al nivel de 50 g / ml de fur-
Detenido el crecimiento de este organismo. Esos autores [47] tambin
Observaron que la trifluoperazina, a una concentracin de 50 g / ml,
Cuando se aaden a las clulas junto con los precursores marcados,
hibited la incorporacin de 14 C acetato en lpidos (63%) y
captacin de 14 C glicina (74%) y 3 H timidina (52%) por
clulas enteras de M. tuberculosis H 37 R V, despus de 6 h de exposicin.
Sin embargo, despus de 48 h, la inhibicin fue de 87%, 97% y 74%
Respectivamente, en comparacin con los compuestos marcados como
mencionado anteriormente. Tambin informaron que cuando el frmacoSe aadi a las clulas que absorban
y metabolizaban la
precursores en un posterior punto 3 h para 14 C de etilo y 3 H timidina
y 12 h para 14 C glicina, trifluoperazina inhibe la captacin
De todos los precursores hasta 24 h. Se sugiri que este Nothiazine tendra mltiples sitios de accin y actuara
Afectando la sntesis de lpidos, protenas y ADN.
Dastidar, Chakrabarty y sus colaboradores haban trabajado
Sobre la deteccin y determinacin de la accin antimicrobiana de Varias categoras de agentes
farmacolgicos desde 1976 [17].
Durante su bsqueda fueron capaces de detectar
Actividad de gran alcance contra grampositive y gramnegative
Bacterias en varias fenotiazinas antihistamnicas. Uno de tales
Potente era metdilazina. En un estudio intensivo,
Chakrabarty et al. [13] emple 14 referencias diferentes
cepas del gnero Mycobacterium y los seleccionados para
Su accin in vitro contra la metdilazina junto con dos
Agentes antituberculosos conocidos, estreptomicina y rifampicina.
El medio regular para determinar la actividad in vitro fue
Medio lquido de Kirchner, mientras que los resultados fueron
Con la ayuda de Lowenstein-Jensen me-
Dium La CIM de metdilazina vari de 5 g / ml a 12,5
g / ml con respecto a seis cepas de ensayo de M. la tuberculosis; pero
la mayora de las otras cepas de Mycobacterium se inhibieron en
12,5-15,0 g / ml de la droga, solamente excepto M. gordonae,
Cuya MIC fue tan baja como 5,0 g / ml. Tanto la estreptomicina como
Rifampicina fueron altamente eficaces en estas cepas, con MIC
Valores de 1,0 g / ml a 2,0 g / ml con respecto a todos los
Las cepas micobacterianas ensayadas.
En 1996, Amaral y Kristiansen [4] observaron que tanto
Clorpromazina y tioridazina, otro antihistamnico phe-
Nohiazina, podra inhibir la respiracin de aislamientos clnicos
de mltiple M resistente a los frmacos. la tuberculosis. Todos estos aislamientos
Eran resistentes a la isoniazida y al menos a otra o incluso
Tres de los otros frmacos antituberculosos listados como de primera lnea
Drogas, incluyendo estreptomicina, rifampicina, etambutol y (Tabla 1). Observaron que tanto la clorpromazina
Y la tioridazina mat antibiticos intracelulares sensibles y
M resistente. tuberculosis a concentraciones, en el medio,
Muy por debajo de los presentes en el plasma de pacientes tratados
Con estos agentes para la psicosis. Tales concentraciones in vitro
No eran txicos para los macrfagos, ni tenan ningn efecto
Sobre los procesos inmunes celulares in vitro. Los autores
Que las fenotiazinas se conocen como
Concentrados por los macrfagos que fagocitan y tienen
Situ frente a las micobacterias, estos agentes podran ser
Consideradas para su uso como adyuvantes para la
Tuberculosis recin diagnosticada en pacientes de poblaciones
Con una alta prevalencia de tuberculosis multirresistente.
Adems, la clorpromazina, la tioridazina y la prometha-
Zine demostraron aumentar la actividad de la rifampicina y
Estreptomicina cuando se utilizan en combinaciones en concentraciones
Que son mnimamente eficaces cuando se emplean por separado
frente a cepas clnicas de M. resistente a dos o tuberculosis
ms antibiticos (M. tuberculosis poli-resistente a los medicamentos). los
Fenotiazinas no tuvo ningn efecto sobre la actividad de la isoniazida
contra las cepas de ensayo de M resistente poli-drogas. ma culosis ber.
Dado que los efectos secundarios txicos debidos a la administracin sistmica de
Tioridazina en los pacientes fueron mucho menores que los
Despus de la administracin crnica de clorpromazina, Ordway
Et al. [44] postul que la tioridazina podra considerarse como
Un frmaco antituberculoso adecuado y podra administrarse recientemente
Pacientes diagnosticados de tuberculosis pulmonar.
Van Ingen et al. [54] llevaron a cabo una experiencia in vitro
Para descubrir el efecto de la tioridazina en 25 cepas de
especies OU de Mycobacterium incluyendo 8 las cepas de M. tubrculo
culosis. La susceptibilidad a la tioridazina se ensay a concentraciones
En el rango de 1 a 128 g / ml en Middlebrook 7H10 me-
Dium, donde se observ un crecimiento suficiente de los cultivadores rpidos
4 das y la de los cultivadores lentos fue entre 8 y 11 das.
La MIC de tioridazina con respecto a todas las 8 cepas
de M. tuberculosis (incluyendo resistente extremadamente de frmaco, multi-
Micobacterias resistentes a tidrug y susceptibles) fue de 4 g / ml
(Tabla 1), mientras que la MIC de tioridazina oscil entre 16
g / ml a 32 g / ml entre la mayora de las otras micobacterias.
El nivel de actividad de tioridazina contra M. cessus abs
Fue mxima (64 \ mu g / ml). Este organismo en particular es
Que se sabe que causa una enfermedad grave en los seres humanos,
Efecto de concentracin de la tioridazina en el
Macro fagos para la infeccin debida a tal bacteria est todava por
Ser determinado [54]. Sin embargo, con respecto a M. kansasii
tipo 1 y M. xenopi la MIC de tioridazina fue de 2 g / ml
Y 8 g / ml, respectivamente.

Pirazinamida. Los autores enfatizaron que la tioridazina,


Mucho menos txicos en comparacin con la clorpromazina,
Tienen un mayor potencial para su uso en recin diagnosticados
Pacientes de tuberculosis antes de determinar su antibitico
(Tabla 1).
Gadre y compaeros de trabajo [26], a la vez que
Tro de la trifluoperazina en aislamientos clnicos de frmacos
M sitive y resistente. la tuberculosis, observ que el MIC
De trifluo perazina oscilaba entre 4 g / ml y 8 g / ml entre
La mayora de las cepas de prueba. Sin embargo, los niveles de MIC de tri-
Fluoperazina se encontraban entre 4 g / ml a 16 g / ml en cepas
Que eran resistentes a uno o dos frmacos antituberculosos comunes
Agentes. Gadre et al. [26] sugiri adems que la trifluopera-
Zine, siendo un conocido antagonista de calmodulina, podra inhibir
El crecimiento de los bacilos tuberculosos, que han demostrado
Contienen calmodulina-como protenas dentro de sus clulas (Tabla 1].
Ordway y sus colaboradores [44] se interesaron en
Determinar la capacidad de muerte intracelular de la tioridazina
Frente a la clorpromazina frente a los frmacos sensibles,
sistant M. la tuberculosis con la ayuda de BACTEC 460 TB
Propiedades de fenotiazinas seleccionadas

Una tentativa de corte epidemiolgico de tioridazina fue ob-


Angeby et al. [8] En 51 cepas de M. sensible tubrculo
culosis y 67 cepas de multirresistente / extremadamente drogas
resistentes de M. tuberculosis con la ayuda de la determinacin de MIC
Utilizando Medio Middlebrook 7HI0. Por ltimo, un valor de corte de
16 mg / l fue propuesta por los autores [8]. Aunque tal
La concentracin fue clnicamente no alcanzable en suero, tio-
Se encontr que la ridazina se concentraba intracelularmente
y una cantidad de tan slo 0,1 mg / l fue capaz de matar M. tuberculo
clulas sis que residen dentro de las clulas [8]. El valor MIC> 16 mg / l
Se encontr en el 6% de los frmacos multirresistentes y extremadamente frmacos
Para las que los autores afirmaron que los mecanismos de resistencia
Nismo contra la tioridazina ya haba estado presente en la
cepas clnicas resistentes a frmacos de M. tuberculosis.
El antagonista de calmodulina trifluoperazina se estudi en
Detalle por Advani et al. [3] para su actividad hacia M. tubercu
losis, ya que se sabe que tales compuestos tienen mltiples sitios
De accin, incluyendo la sntesis de lpidos, procesamiento de ADN,
Sntesis y respiracin. El tipo salvaje sensible, as como
cepas tidrug resistentes de M. tuberculosis, se trataron con
Trifluoperazina bajo diferentes condiciones de crecimiento de estrs,
Incluyendo pH bajo, inanicin, presencia de xido ntrico,
Activado THP-1 modelo infeccioso. Perturbacin en el crecimiento ki-
De bacilos tuberculosos a diferentes concentraciones de trifluo-
Perazina para determinar la CMI de trifluoperazina
Por activas como tambin clulas bacterianas dominantes; Ellos observaron que
Trifluoperazina fue capaz de reducir significativamente la
replicar, as como las clulas no replicantes de M. tuberculosis,
Produciendo as inhibicin en el crecimiento de polipptidos resistentes a mltiples frmacos
Tuberculosis bacilos (Tabla 1). Dado que la trifluoperazina
Contra los bacilos intracelulares, los autores pos-
Que esta fenotiazina tambin podra acumularse en
Macrfagos Adems, la concentracin requerida para pro-
Un fenmeno tal no era txico para los fagos macro [3].
Los compuestos de organo-silicio son inhibidores conocidos de la bomba de eflujo.
Y tienen actividad anti-tuberculosa. Uno de tales compuestos,
SILA 421, tena la misma va que la otra bomba de eflujo
inhibidores de M. tuberculosis. Adems SILA 421 fue
encontrado para modificar las bombas de eflujo de MDR-1 de M. tuberculosis
y podra mejorar la accin asesinato de M. tuberculosis
Macrfagos Simons et al. Realiz un estudio comparativo para
Averiguar la eficacia de SILA 421 frente a varios conocidos anti-
Fenotiazinas tuberculosas utilizando 21 aislamientos clnicos
tivo y cepas de M. tuberculosis resistentes. SILA 421 fue encontrado encontrado
Para ser igual de in vitro que la otra bomba de eflujo bien conocida
Inhibidor de la tioridazina [52] (Tabla 1].
La metdilazina se evalu de forma totalmente
Vivo utilizando ratones albinos suizos. En esa prueba,> 9 10 9
clulas viables de M. tuberculosis H 37 Rv 102 fueron dados como la
Dos grupos de ratones, uno de los cuales recibi
Dilazina diariamente. Despus de seis semanas, todos los animales en ambos grupos
Se sacrificaron y se determin la carga bacteriana
Del hgado, bazo, intestino y pulmn de cada animal. los
Los resultados mostraron que la capacidad protectora de metdilazina
Fue estadsticamente significativo. Estudios adicionales sobre la accin de
Metdilazina fueron realizadas por Dutta et al. En 2009 [20].
Administraron metdilazina por separado y en combinacin
Con estreptomicina o isoniazida para separar grupos de
ratones infectados con M. tuberculosis H 37 Rv 102. Mantener
Grupos de control adecuados durante todo el perodo de investi-
Los autores encontraron que, aunque la combinacin de
Metdilazina y estreptomicina no dio lugar a una
Sinergismo, la metdilazina fue altamente sinrgica
Con isoniazida [20].
Aparte de la metdilazina, la nica fenotiazina
Que se ha estudiado en detalle en sistemas animales es thiorida-
Zine En 2007, Martins y sus colegas [41] trataron de evaluar
La eficacia de la tioridazina en diferentes niveles de dosis
Ratones BALB / c que haban sido infectados intraperitonealmente con un
alta dosis de M. tuberculosis ATCC H 37 Rv, treinta das antes de
Inicio del tratamiento. Un grupo de ratones que no reciben frmaco
Se mantuvo como el control. Las dosis de tioridazina, calcu-
Sobre la base de la aplicacin humana, oscil entre 0,05 y
0,5 mg / da. El grupo de animales que recibieron 0,5 mg de
Tioridazina diaria revel una reduccin de la colonia
(CFU) en los pulmones dentro de 30 das. los
Se continu el programa teraputico y despus de 300 das
Nmero de micobacterias en los pulmones se encontr
Muy baja. Con la ayuda del mismo modelo de ratn, van
Sooligen et al. [55] determinaron la accin de la tioridazina en
Grupos de animales infectados con virus sensibles y mul-
tidrug resistentes a M. tuberculosis. Tras un perodo de dos meses
Administracin oral de 32 y 70 mg / kg de tioridazina a dos
Grupos de animales separados, la CFU en los pulmones se re-
Significativamente. Adems, cuando se aadi tioridazina
A un rgimen que contiene rifampicina, isoniazida y pirazina-
Amida para la infeccin con bacilos susceptibles, una estadsticamente
se logr efecto signifi- sinrgico (P <0,01). En un
Estudio farmacocintico diseado de forma exitosa Dutta et al. [54] intentado
Para determinar la actividad tuberculocida de la tioridazina en
conejillos de indias. Los animales fueron infectados aerosol con M. Tubrculo culosis y tratamiento nico
frmaco con tioridazina fue initi-
4 semanas despus. La dosis equivalente humana de tioridazina
Se determin que era de 5 mg / kg, que se administr durante 5 das por
semana. La carga bacteriana inicial en los pulmones se redujo despus de
Tratamiento con tioridazina; Sin embargo, tal reduccin fue
Menor que lo observado en animales tratados con isoniazida.
El lmite de tolerancia de la tioridazina en cobayas se
Ser de 40 mg / kg [21].
Para evaluar la actividad de la tioridazina aisladamente y en
Combinacin con frmacos antituberculosos estndar, dosis nica
Y de estado estacionario farmacocintica estudio [22] se realizaron
En ratones BALB / c para establecer dosis equivalentes humanas de tio-
Ridazina Con el fin de determinar la actividad bactericida de
tioridazina contra M. tuberculosis, tres experimento separado
Se llevaron a cabo estudios que incluyeron un estudio de dosis variable de
Monoterapia con ridazina y eficacia del equivalente humano
Dosis de tioridazina con o sin isoniazida / o rifampicina.
La eficacia teraputica se evalu mediante la desviacin en la mico-
Bacteriana en los pulmones de los animales de ensayo. El equvoco humano
Dosis elevada de tioridazina fue de 25 mg / kg, lo que
Fue muy bien tolerado por los ratones de prueba [22]. Adems,
Se encontr que la acrilamida se acumulaba a concentraciones
Tejido pulmonar en comparacin con su cantidad en el suero. El au-
Thors tambin observ que la tioridazina no slo era sinrgica
Con isoniazida, pero evit la aparicin de resistentes a isoniazida
Mutantes en los tejidos pulmonares de ratones.

Resistencia a mltiples frmacos en Mycobacterium


tuberculosis
La tuberculosis es un mundo de enfermedades transmisibles muy potente,
amplio. El organismo causante, M. tuberculosis, est en el aire
Y se transmite frecuentemente de persona a persona en particular
Entre los grupos de menores ingresos que padecen
Desnutricin e inmunodeficiencia. De acuerdo con el
Organizacin Mundial de la Salud (OMS), en 2012 se estima
Se informaron nuevos casos y 1,3 millones murieron a causa de la enfermedad;
De ellos, 320.000 eran VIH positivos. El patrn de distribucin
De casos en todo el mundo, el 29% en Asia sudoriental, el
frica, el 19% en las regiones del Pacfico Occidental. Tenga en cuenta que la
China represent el 26% y el 12% del total de casos, respectivamente.
El rgimen de tratamiento recomendado por la OMS se conoce como
Terapia Directamente Observada, Curso Corto (DOTS), en
Drogas antiguas como la isoniazida, la rifampicina, el etambutol y la
Pirazinamida se administran simultneamente para la primera
Dos meses despus del diagnstico presuntivo. Tal programa es
Seguido de una terapia prolongada con isoniazida y rifampi-
Cin durante los siguientes 4-7 meses dependiendo de la gravedad de
la infeccin. Pero esto no garantiza una cura completa
Del estado de la enfermedad. Adems, las formas ms virulentas,
Como resistente a mltiples frmacos y resistente a los frmacos.
Berculosis y su frecuente asociacin con el VIH tiene
Provoc la crisis de la infeccin.
Mycobacterium tuberculosis reside dentro de la pulmonar
Cavidades donde el suministro de oxgeno, pH y nutricin son
Cuantitativamente muy bajo. La bacteria hace que el husped tenga
Una respuesta inmune activa durante la infeccin, lo que
En la liberacin de especies altamente reactivas de oxgeno y nitrgeno
Que a primera vista parecen txicos para los bacilos de micobacterias.
Pero el organismo ha desarrollado mecanismos de resistencia para
Contrarrestar esa crisis. Esta resistencia explica el xito
de M. tuberculosis como un patgeno intracelular. La mayora de antibiot-
Que se utilizan para el tratamiento de la tuberculosis slo son
Contra micobacterias en crecimiento, pero no contra la
Patgenos. La correlacin entre la actividad antibitica
y estado de crecimiento bacteriano en la estreptomicina dependiente de M. tu
berculosis ha sido reportado. Las razones principales de tal re-
Sistancia son el cambio en la va metablica bacteriana o
diferencia en estado fisiolgico que se describe como fenotipo
resistencia typic. Debido a esta resistencia fenotpica, la dor-
bacilos mant escapar eficazmente el sistema inmune a la Cur-
alquilar drogas de lnea, aunque la resistencia gentica en algunos organismos
contribuye a la resistencia a la quimioterapia de la tuberculosis.
El trmino resistente a mltiples frmacos se aplica a aquellos aislados de
M. tuberculosis que son resistentes a la isoniazida y la rifampicina,
mientras que los aislados resistentes extremadamente-frmacos son a menudo resistente a
isoniazida, rifampicina, estreptomicina, cualquier flouroquinolone y
cualquiera de los frmacos antituberculosos inyectables, tales como amicacina / ka-
namycin / capreomicina. La participacin de mltiples frmacos tencia
tant o extremadamente-frmaco-resistentes de M. tuberculosis cepa en una
la infeccin es a menudo debido a un mal uso o uso excesivo de la prevista
drogas o el fracaso de la terapia prolongada que se requiere para ser
continuado durante meses para la curacin completa de la infeccin.
cepas multirresistentes / extremadamente-frmaco-resistentes pueden tambin
surgir si se permite que el programa de tratamiento durante ms de 12
meses como en el caso de una nueva infeccin grave de la tuberculo-
Sis Dado que muchos frmacos se prescriben y dado simultnea-
ormente para tales casos, la presin suficiente se aplica a la caus-
agente ative para seleccionar mutantes resistentes a mltiples frmacos. una situa- Tal
acin no podra ocurrir por un nico modo de accin antibacteriana,
como diferentes frmacos tienen diferentes sitios diana. Un solo punto
la mutacin de resistencia a cualquier tipo de agentes pueden influir
la aparicin de resistencia a la misma clase de compuestos.

Sin embargo, los frmacos anti-tuberculosos son muy variados en cuanto a su


modo de accin se refiere. Por lo tanto, estructuralmente similar
frmacos pueden tener el mismo objetivo mutado. Por lo tanto, existe una
urgente necesidad de utilizar terapias dirigidas menos en cuanto a la mi-
anatoma microbianas. Multi-lugar del ataque blanco es bastante menos com-
mon en la prctica real. Sin embargo, el uso de estos frmacos puede dar lugar a
daar la microbiota interna de los individuos, en particular
pacientes de edad avanzada que pueden ser fcilmente infectados por oportunista
microorganismos [59]. Por lo tanto hay una necesidad crucial para ex-
plore nuevas terapias con actividades mejoradas tales como en-
de funciones ampliado contra multirresistente y extremely-
tuberculosis resistente a los frmacos, rpida meca- micobactericida
NISM, y la capacidad de penetracin rpida de las clulas husped seguido por
efecto bactericida en el medio ambiente intracelular.
Segn DiMasi et al. [19], el coste de un nuevo medicamento
descubrimiento puede exceder de 800 millones de dlares para un producto qumico nuevo
entidad y por lo tanto no hay suficiente incentivo econmico para una
industria farmacutica para desarrollar nuevos frmacos contra el infectividad
enfermeda- des endmicas en el desarrollo y subdesarrollados
pases. En tales circunstancias, el avance de la ex
isting compuestos qumicos con antimicrobianas bien documentada
BIAL potencialidad debe explorarse con el fin de obtener la asequibilidad
frmacos capaces de la gran multitud de pacientes en todo el mundo sufrientes
ing de infecciones resistentes a mltiples frmacos virulentas incluyendo tu-
berculosis.
Durante los ltimos sesenta aos han resultado fenotiazinas
ser una clase muy importante de compuestos debido a su re-
propiedades biolgicas y farmacolgicas marcables. Varios
Los estudios revelaron que ellos fueron los primeros antipsicticos y estn
siendo la mejor opcin para los pacientes psquicos. Son no slo
antibacteriano o antifngico, pero tienen muchas otras propiedades,
tales como antiviral, anticancergenos, antimalrico, antifilrico, prueba-
panocidal, antihistamnico, analgsico, anti-inflamatorio AC-
tividades. Diversos estudios han puesto de manifiesto, adems, que algunos meno
nothiazines son capaces de inducir resistencias a frmacos en bactericidas
ria [43,45]. Las fenotiazinas son capaces de ejercer actividades
en los sistemas biolgicos a travs de la interaccin de anillo multicclico
sistema como para pi interaccin o la interaccin en el ADN, o a travs de la
carcter lipoflico que conduce a la penetracin a travs biolgica
membranas para alcanzar el sitio de accin [45]. La ac- detallada
recuento de numerosos estudios presentados en esta revisin indica
que varios fenotiazinas actan tanto in vitro como in vivo
contra sensible, as como resistente a mltiples frmacos (MDR) tubrculo
bacilos cle. Tales fenotiazinas activos incluyen chlorproma-
zine, metdilazina, trifluoperazina y tioridazina. Muchos
los investigadores han probado clorpromazina por su potente antibac-
terial y propiedades contra la malaria. Este compuesto, sin embargo,
no poda ser considerado para la terapia de infecciones bacterianas debido
a sus frecuentes efectos secundarios graves [5]. Sin embargo, a principios de 1980,
cuando la tuberculosis resistente a mltiples frmacos a la superficie en varios de-
Veloped pases, la bsqueda de nuevos com- contra la tuberculosis
libras se convirtieron en una necesidad social. En este tiempo hubo una
resurgimiento de la actividad anti-tuberculosa de la clorpromazina.
Esta actividad se asegur a tales concentraciones altas que
eran mucho ms all de los clnicamente alcanzables en el suero, al-
aunque era sabido que las fenotiazinas tenan una gran afinidad
para el tejido de pulmn que es <100 g / g de tejido hmedo [28]. Kristiansen
y Vergmann [35] inform de que la totalidad de su mycobac- prueba
teria fueron inhibidas a <25 g / ml de clorpromazina. Hetero-
gneos poblaciones de ambos viviendo de manera activa y latente tubercu-
lesiones LOSIS se sabe que estn presentes en los individuos infectados
con la tuberculosis.
Varios estudios [3,13] indican la accin de ambos trifluo-
perazine y metdilazina que podra matar tanto el emergente por encima de
ulations que implicaba que las vas de destino son comunes
tanto a la multiplicacin y las formas inactivas del organismo.
la poliquimioterapia reemplazado monoterapia en la tuberculosis in-
Fections desde principios de la dcada de 1960 ya que se considera que es el
la causa principal para el desarrollo de resistencia a los medicamentos. Varios
enfoques deben ser utilizados en las pruebas de sus- antimicrobiana
susceptibi- contra M. tuberculosis por lo que otros experimentos
con combinaciones de frmacos se pueden hacer in vivo. el sinrgica
accin de fenotiazinas con un nmero de anti-tuberculosa
agentes ya ha sido reportado [20,22]. tanto trifluopera-
zine y metdilazina tienden a causar acumulacin y reten-
cin de frmacos antimicobacterianos en macrfagos. Por lo tanto existe
debe ser enfoques para el desarrollo ms eficaz y menos
derivados nocivos de tales frmacos que se pueden utilizar como un alter-
nativa para activar la funcin del compuesto.
Aunque se encontr que la clorpromazina para matar a M. tuberculosis
en los macrfagos recin fagocitados humanos [4,44], debido a la
efectos secundarios en el sistema nervioso central, el uso de la com-
libra como un frmaco anti-tuberculosa permaneci restringido. Chlor-
promazina fue reemplazado en gran parte por el frmaco neurolptico tio-
ridazine, que es menos txico y es mucho ms eficaz en en
vitro sistemas contra todas las formas de cepas resistentes a antibiticos de
M. tuberculosis y tambin tiene menos efectos secundarios que chlor-
promazina [4]. As, el inters en la tioridazina comenz; esta
compuesto promueve la muerte de multirresistente M. tubrculo
culosis por los macrfagos, a una concentracin mucho ms baja utilizada en
la terapia de la psicosis, en el medio experimental [44].
En el modelo murino, tioridazina se ha encontrado para ser
eficaz contra tanto antibitico susceptible y multirresistente
infeccin de tuberculosis resistente [41,55]. Ha sido eficaz tambin contra diez de los doce casos de
extremadamente-frmaco-tencia
pacientes con tuberculosis tantes [6]. Por lo tanto, la terapia de la ex-
tuberculosis resistente extremadamente de frmaco puede llevarse a cabo en una
base compasiva con tioridazina ms tera- norma
rgimen de tic.

Clorpromazina se ha encontrado que afectan a la EF bacteriana


bomba de flujo; por lo tanto, reduce la resistencia a los antibiticos en
cepas bacterianas [56]. El resultado se encontr que era similar en el
caso de las fenotiazinas. Ellos podran inhibir Ni Una bomba de salida
de Staphylococcus aureus y la bomba de eflujo de QAC de plas-
mediados de llevar multirresistente Staphylococcus aureus [33].
El Acr AB bomba de eflujo de E. coli se encontr que se inhibi
por tanto fenotiazinas, clorpromazina y tioridazina
[57]. Estos fenotiazinas tambin podran inhibir el flujo de salida principal
bomba de M. smegmatis y la bomba de eflujo de M. avium [48].
Ya que afecta a los genes de supervivencia de M. tuberculosis , el EF-
fect de tioridazina puede presumiblemente ser universal. Phenothi-
azinas actan inhibiendo la actividad de calcio-dependiente
ATPasa, lo que conduce a la acidificacin del fagolisosmica
y su posterior activacin de las hidrolasas, resultando en
la inhibicin de la replicacin de la bacteria [7]. tioridazina
inhibe la bomba de eflujo codificado-EmrE en M. tuberculosis
[49]. Adems, tioridazina clula tratada causa la expresin de
Rv3065 gen, que codifica el transporte a mltiples frmacos integral
protena de membrana EmrE, y que de otro flujo de salida putativo
bombear gen Rv1634 . Cuando Rv3065 homlogo se elimina en
M. smegmatis , se ha visto que hay un aumento de la sus-
susceptibi- a un nmero de frmacos incluyendo fluoroquinolonas,
bromuro de etidio, y acriflavina [49].
Durante la infeccin de macrfagos por M. tuberculosis , la
accin de varias flujo de salida de las bombas y sus reguladores inducir la
tolerancia de tioridazina dentro de la clula micobacteriana [2]. los
acumulacin de mutaciones en los objetivos isoniazida es causada por la
la sobreexpresin de las bombas de eflujo y el tratamiento con tio-
ridazine, clorpromazina y verapamilo pueden reducir la resis-
tancia de M. tuberculosis a la isoniazida [38]. Inhibiciones bomba de salida
tores potenciar la destruccin intracelular de M. tuberculosis por no
matando a los macrfagos. Tioridazina es capaz de inhibir la expre-
sion de bombas de eflujo en M. tuberculosis de una manera tal que
los frmacos anti-micobacterianas no llegan a su Tar destinado
se interpone en la clula. Tioridazina tambin puede inhibir la actividad de ex-
isting bombas de salida que son responsables de la multirresistente tencia
fenotipo Tant de M. tuberculosis . Por lo tanto, para la prevencin de la
aparicin de resistencia a mltiples frmacos tioridazina tuberculosis
debe ser utilizado para el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas [38].
Kristiansen y sus compaeros de trabajo probaron en diferentes propie-
lazos de fenotiazinas incluyendo la inhibicin de flujo de salida de potasio, potencialidades antimicrobianos y
reversin de resistencias a frmacos
entre bacterias patgenas [36]. Informaron que antimicrobianas
BIAL accin de fenotiazinas y el sistema nervioso central AC-
tividad de los mismos compuestos no estn relacionados [36]. En su
estudios observaron adems que las fenotiazinas que contiene
un doble enlace exocclico, denominado como tioxantenos, tena una
actividad antimicrobiana ms potente [36]. Sin embargo, tales tio-
xantenos actuaron ms intensamente en el sistema nervioso central
que las fenotiazinas reales [24,36]. Por lo tanto, hay una
posibilidad de separar el sistema nervioso central y antimicrobianas
funciones bial por sntesis de formas isomricas de los mismo-
compuesto con un resto de halgeno adicional, que es conocida
para potenciar la accin antimicrobiana [36].
compuestos de fenotiazina clsicas que tienen diferente Ste-
formas reoisomeric (+/-) tienen diferencias distintas en produc-
ing accin antimicrobiana [32,36,53]. En 2013, Christensen et al.
[15] realiz un anlisis comparativo detallado en el in vitro y
en eficacias in vivo de los (+) y - enantimeros de thiorida- ()
zine junto con su forma racmica. Su estudio produjo un sig-
accin antibacteriana signifi- en todas las formas de tioridazina,
indicando de promover el levgiro (-) forma de ser superiores
en trminos tanto de su in vitro e in eficacias in vivo [15]. Ya que
la forma racmica de tioridazina que contiene tanto (+) y (-) es
sabe que poseen accin anti-micobacteriana muy potente [36]
el (-) tioridazina sin la actividad del sistema nervioso central
debera conducir a un avance en el tratamiento de la tuberculosis,
accin particularmente sinrgica de tioridazina con isoniacida
[22] tambin se debe investigar ms con esta forma i n vitro
e in vivo. As, todos los estudios recientes han presentado aqu
establecido la adicin de tioridazina a la com- existente
rgimen combinada para el tratamiento de multirresistente y
extremadamente resistente a los medicamentos- M. tuberculosis .
Hace cien aos, Paul Ehrlich haba sido el tratamiento de pa-
cientes que sufren de la tripanosomiasis y la malaria con el
ayuda de azul de metileno, el primer compuesto siempre de phenothi-
azinas. Desde finales de la dcada de 1940 toda la clase de fenotiazinas
ha evolucionado no slo como neurolpticos, sino tambin como antimicrobi-
Als La potencialidad de tioridazina como candi- muy adecuado
fecha para tubercu- multirresistente / extremadamente resistente a los medicamentos
losis se ha demostrado en repetidas ocasiones en la Argentina, donde los pacientes
morir de la infeccin por la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos
se curaron con una combinacin de linezolid, moxifloxacina y
tioridazina [1]. De este modo, esta revisin ofrece un nuevo horizonte
para el xito de la terapia de los pacientes que sufren de multirresistente
tuberculosis con thiorida- resistentes / resistentes extremadamente de frmaco
zine, preferiblemente su forma levgira, como un medicamento adicional para
la lista de rgimen teraputico convencional.

Conclusin
La tuberculosis es una de las infecciones ms graves humanos
alrededor del mundo. Una de las razones ms importantes para su
prevalencia tanto en pases desarrollados y en vas de desarrollo es el
y la falta de incapacidad para pagar la asistencia sanitaria adecuada para tal
enfermedad grave. El hacinamiento y la desnutricin de mala com-
nidades en las grandes ciudades es una de las principales causas de la alta incidencia
de la tuberculosis en particular debido a la transmisin fcil. los
la velocidad de la propagacin de la tuberculosis acelerado durante la ltima
dcadas y la mayor incidencia de la infeccin por mltiples
resistente a frmacos y resistente extremadamente-frmaco- M. tuberculosis
han llevado a una situacin alarmante en todos los continentes. Alabama-
aunque la propiedad de la clorpromazina antimycobacterial BE-
lleg conocido poco despus de su uso generalizado como un potente antipsy-
agente chotic, clorpromazina no pudo recibir la atencin de la
los clnicos no slo debido a los efectos secundarios txicos, sino tambin debido a
el descubrimiento de muchos antitubercu- farmacolgicamente activo
compuestos lar. Con el tiempo, la atencin a la clorpromazina
fue sustituido por el tioridazina Cogener que continuamente
recibido atencin de los investigadores por su po- antimycobacterial
tentialities. Tioridazina no slo es activa contra la tuberculosis
bacilos, sino tambin en contra de una serie de grampositivos y gramnega-
bacterias tivos. La comprensin del concepto de no antibi-
otics se centra principalmente en el reconocimiento de los antimicrobianos
propiedades en disponible comercialmente farmacolgicamente di-
compuestos verso. Despus de esta clorpromazina va,
trifluoperazina, metdilazina y tioridazina han evolucionado
como frmacos antimicobacterianos potentes. Aunque muchos phenothi-
azinas se han retirado del mercado por su cardio-
toxicidad, los estudios presentados anteriormente claramente demuestran que la re-
quirement de la cantidad de tioridazina para el tratamiento de tubercu-
losis en ratones BALB / c es bastante pequea debido a su prop- nico
erty de concentrarse dentro de los macrfagos que tu- anfitrin
bacilos Bercle. El informe de Dutta et al. [22] en la tioridazina
en el modelo murino bien validado utilizado para preclnica
cribado de frmaco antituberculoso aleg que la humana
dosis equivalente de tioridazina fue bien tolerado por ani- prueba
se encontr mals y que tioridazina a acumularse en alto
concentraciones en los tejidos del pulmn en comparacin con los niveles sricos.
Por otra parte, un estudio muy reciente ha revelado que QT prolongacin
efecto cin se centr en racemato y tioridazina (+)
mientras que tal accin era mucho menos de (-) tioridazina. As
para el tratamiento de la multirresistente / extremadamente-drogas
la tuberculosis resistente a una nueva va se abrir por synthesis-
ing y el inicio de los ensayos clnicos con (-) tioridazina a faci-
litar una respuesta orquestada contra este patgeno mortal.