UNIVERSIDAD AUTONOMA DE CHIRIQUI

FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS

DEPARTAMENTO DE QUIMICA
QUIMICA DE PRODUCTOS NATURALES

Anlisis crtico; Sntesis total del taxol obstculos

1966-1970 1 975-1976 1994-1999 1994-2000

1988-1990 se aprueba el taxol primeras sintesis
aislamiento y se evalua su
se obtiene por para uso clinico del total del taxol
estructura del accion cancer de mama y publicadas; (0,07 y
semisintesis
taxol antitumoral pulmon 2,7)%

Es conocido que la biosntesis del taxol tiene lugar en la familia Taxaceae, una familia de
conferas del orden Cupressales, que incluye especies de Taxus brevifolia, contiene diferentes
compuestos tales como los isoprenoides, flavonoides, fenilpropanoides y derivados del
fenol. El taxol y compuestos anlogos se utilizan para tratar el cncer de seno, cabeza, cuello,
pulmn y ovarios.
Uno de los problemas ms difciles presentes en la produccin del taxol se debe a las bajas
concentraciones que se encuentran en las subespecies de Taxus y al alto costo para lograr
sintetizarlo (solo un grupo reducido de grupos han logrado la sntesis total del mismo). Estos
problemas pueden ser resuelto sin afectar los bosques mediante 4 mtodos: sntesis total, semi-
sintesis, precursores naturales, produccin de taxol por medio de hongos o bacterias y cultivo in-
vitro de callos.
El taxol es un diterpeno perteneciente a la clase de productos naturales. Del total de los once
centros quirales presentes en el esqueleto molecular del taxol, el anillo de seis miembros que
lleva un grupo funcional oxetano contiene cinco centros quirales contiguos. La estructura qumica
del taxol contiene un ncleo de taxano, cuatro anillos de oxetano en las posiciones C-4 y C-5, y
una cadena lateral de N-benzoil-3-fenilisoserina en la posicin C-13. El taxol es un polvo cristalino
blanco, altamente lipfilo, insoluble en agua por ende la capacidad y de sintetizar Taxol es de
gran importancia, ya que el Taxol natural sufre de una mala solubilidad, adems el uso del Taxol
natural pudiera ser una amenaza para el rbol del tejo ya que se requiere demasiada corteza,
para conseguir unos miligramos de principio activo. , soluble en algunos disolventes orgnicos
como el alcohol etlico, metanol, cloroformo y sulfxido de dimetilo; se funde alrededor de 216
hasta 217 C. La primera sntesis total se publica en 1994 por Holton y al ao siguiente se publica
la de Nicolau. La ltima aparece en 2000 con rendimientos de produccin de (0,07 y 2,7) %
respectivamente. Luego se unieron otros grupos (6). Esta biomolcula es altamente
funcionalizada lo que dificulta en gran medida su sntesis por mtodos exclusivamente qumicos,
por lo que es necesario partir de intermediarios de su ruta biosinttica u otros metabolitos
similares conocidos como taxoides. El punto clave en la ruta de este frmaco se lleva a cabo por
la enzima taxadieno sintasa, encargada de provocar una triple ciclizacin para formar la molcula
de taxa- 4(5),11(12)-dieno. Por lo tanto, el desarrollo de mejores procesos biotecnolgicos debe
basarse en un conocimiento detallado de la ruta de biosntesis de taxol, las enzimas responsables
que catalizan las secuencias de reaccin y sus mecanismos de accin, as como los genes que
codifican estas enzimas, Cabe sealar que la realizacin de la sntesis total del Taxol precisara
de unas 30 etapas, lo que sera de esperar pues es una molcula altamente compleja ya que
cuenta con 11 centros asimtricos y 2048 ismeros estricos potenciales.
.Vol.16, no. 1, enero- junio 2016 / Revista Mdica de la Universidad Veracruzana 1
.15-06-/2011 /Universidad de Alcal Doctorado Qumica Mdica2
Se pens que se poda acceder al Taxol figura 1, mediante la adicin de la cola de la lactama
Ojima (compuesto orgnico de alguna importancia en la produccin comercial de Taxol), al
alcohol. De los cuatro anillos de Taxol, se form el anillo D por ltimo, el resultado de una simple
reaccin intramolecular S _ { N 2} de hidroxitosilato, que podra ser sintetizada a partir de
hidroxicetona. La formacin del anillo C de seis miembros tuvo lugar a travs de una
condensacin de Dieckmann de la lactona, que podra obtenerse mediante un reordenamiento de
Chan del ster. El substrato podra derivarse de la cetona, que despus de varias oxidaciones y
reordenamientos podra ser amueblado a partir de xido de patchoulene comercialmente
disponible, esto daba paso a la molcula precursora del comienzo de la sntesis.

B C
A D

Figura 1. Estructura molecular del taxol (paclitaxel); tomado de https://www.emaze.com/@AZQOTWQF.

El mecanismo de accin de esta molcula es muy particular ya que:

promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina para formar los microtubulos
promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina para formar los microtubulos
promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina para formar los microtubulos
inhibiendo la dinmica microtubular.
promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina para formar los microtubulos.
promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina para formar los microtubulos
inhibiendo el ciclo celular.
promueve el ensamblaje de las proteinas - y -tubulina para formar los microtubulos
inhibiendo el ciclo celular en la fase de mitosis (antimittico).
Como ya se ha mencionado en las primeras lineas uno de los principales inconvenientes para
llevar acabo la sintesis del taxol es su disponibilidad ya que Aproximadamente 1 kg de taxol
requiere el procesamiento de 10,000 kg de corteza. La cantidad estimada necesaria por ao es
cerca de 250 kg del frmaco purificado, equivalente al rendimiento de cerca de 750,000 rboles.
La sntesis qumica del taxol no ha tenid el xito esperado por sus bajosporcentajes (0,07%
Nicolau y 2,7% Holton) de rendiemiento; la sntesis parcial requiere a baccatina III como el
material de partida, que por mucho debe ser extrado del material vegetal y que tambin se
encuentra en niveles bajos en los tejidos vegetales.
Aunque el procedimiento de semi-sntesis es eficiente, la purificacin de los precursores del taxol
a partir de los tejidos vegetales de Taxus requiere de un esfuerzo sustancial para la separacin
de los intermediarios indeseados como lo son la abundancia de compuestos fenlicos, lpidos y
otros contaminantes en el interior de la planta.

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