Fiebre Oroya y Verruga Peruana: Bartonelloses nicas de

Amrica del Sur

Michael F. Minnick , 1, * Burt E. Anderson , 2 Amorce Lima , 2 James M. Battisti , 1 Phillip G.
Abogado , 3 y Richard J. Birtles 4
Joseph M. Vinetz, Editor

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Janus: Las dos caras de la enfermedad de Carrin

Una breve historia

La bartonelosis, o enfermedad de Carrin, es una enfermedad bifsica notable que se
manifiesta como lesiones angiognicas que ocurren principalmente en la piel o como una
anemia hemoltica severa. Es causada por Bartonella bacilliformis , una bacteria
presumiblemente transmitida entre humanos a travs de mordeduras de flebotomneos
femeninos infectados, principalmente Lutzomyia verrucarum [1] - [4] . Los humanos son el
nico reservorio conocido. La enfermedad de Carrin es endmica de los valles ridos de
gran altitud (aproximadamente 600-3200 m) de los Andes del Per, Ecuador y
Colombia [5] - [10] , coincidiendo con el hbitat del vector de la mosca de arena [5] . La
evidencia de bartonelosis en la regin es anterior a Coln. Se describen lesiones cutneas
similares a las tpicas de la bartonelosis en cermicas preincaicas de 2.000 aos de
antigedad, y se han observado bacterias de tipo Bartonella en lesiones cutneas extradas
de los restos momificados de una vctima sacrificada humana que muri hace ms de 1.000
aos ] . Las descripciones de estas lesiones, denominadas verruga peruana (VP), aparecen en
las revistas de conquistadores espaoles que llegaron a Sudamrica durante el siglo XVI y
en 1630 Gago de Vadillo public el primer tratado mdico sobre la enfermedad [12] .
Dos acontecimientos inexorablemente vinculados con la historia temprana de la bartonelosis
ocurrieron a los 15 aos de uno otro a finales del siglo XIX. El primero fue un dramtico
brote de anemia hemoltica entre trabajadores ubicados en el valle superior de Rimac, por
encima de Lima, durante la construccin de una lnea de ferrocarril hasta la ciudad minera
de La Oroya en 1871. Durante el transcurso de unas semanas al menos 4.000 hombres
murieron de lo que se conoci como Fiebre Oroya (OF), aunque el agente del sndrome se
mantuvo elusivo. En segundo lugar, la etiologa comn de OF y VP se revel cuando, en
1885, un estudiante de medicina llamado Daniel Carrin se inyect exudado de una lesin de
verruga, luego desarroll OF y muri [12] . Carrin sacrific su vida para establecer la
etiologa comn de VP y OF y es una de las figuras ms heroicas de la historia mdica
peruana. En honor a su contribucin, la bartonelosis sudamericana se conoce comnmente
como enfermedad de Carrin. Finalmente, en 1905, Alberto Barton resolvi el enigma del
agente etiolgico de la enfermedad de Carrin cuando observ bacterias intracelulares en
frotis de sangre de pacientes con fiebre Oroya. Estas bacterias fueron posteriormente
nombradas Bartonella bacilliformis en su honor.
La enfermedad de Carrin es ms comn en Per, donde casi todos los casos han ocurrido en
los ltimos 70 aos en los departamentos de Ancash, Cajamarca, Cuzco, Lima y
Amazonas [13] . Tambin pueden haber ocurrido casos espordicos en Chile, Bolivia y
Guatemala [14] . Durante los dos ltimos decenios, varios brotes se han producido en
altitudes anormales y en regiones histricamente no endmicas de Ecuador, Colombia y Per
(por ejemplo, cerca del nivel del mar en Huaral e Ica, Per [13] , [15] Amazonas [16] , el
Valle de Urubamba y el Valle Sagrado de los Incas, cerca de Cuzco [17] , [18] y la selva alta
del Amazonas [19] ). Adems, se han producido mltiples brotes simultneos en regiones
endmicas (por ejemplo, Regin de Ancash, Per, provincia de Zamora-Chinchipe,
Ecuador) [5] - [8] , [20] , [21] . Los nios han sido los ms afectados por estos brotes, con
tasas de mortalidad de aproximadamente el 10% [13] , [15] , [22] . Se inform un aumento
de 10 veces en los casos (948 a 10.390) en Per entre 1997-2005 [23] , con 52 casos por
100.000 peruanos en 1999 [13] . Las tasas reportadas son considerablemente ms altas en las
regiones endmicas del Per, con 242 casos por 100.000 habitantes
( http://www.dge.gob.pe/ ).Una estimacin de la poblacin en riesgo de la enfermedad de
Carrin es de 1,7 millones de personas en un rea de 145.000 km 2 [15] . En un estudio de
cohorte prospectivo de una comunidad peruana en una zona endmica, se estim una tasa de
incidencia de 12,7 por 100 aos-persona, lo que refleja una agrupacin del 70% de los casos
en el 18% de los hogares [24] .
Los factores que contribuyen a la aparicin y expansin geogrfica de B. bacilliformis son
poco claros, pero incluyen eventos climticos que favorecen la propagacin de la mosca de
arena, como el aumento de la temperatura, humedad y lluvia durante los ciclos de El
Nio [21 , 25 , 26] , y posiblemente otras especies de moscas de arena que actan como
vectores competentes (ver "Vectores de moscas de arena", ms adelante) [5] , [27] - [29] . En
resumen, la enfermedad de Carrin es una amenaza reemergente para la salud pblica en
varias naciones sudamericanas y para viajeros que visitan estos pases [10] , [30] .

Fiebre de Oroya (OF)

La enfermedad de Carrin se manifiesta como dos sndromes distintos que ocurren
independientemente o secuencialmente. La primera fase, conocida tambin como fase aguda,
primaria o hematica, es ms frecuente en los nios (> 60% de los casos [13 , 22 , 31] ), tanto
en zonas endmicas como no endmicas. se caracteriza por una bacteriemia aguda a los 60
das (rango de 10-210 das; [32] ) despus de la picadura de una mosca de arena
infectada. Desde el lugar de la inoculacin, B. bacilliformis coloniza todo el sistema
circulatorio y casi todos los eritrocitos estn infectados ( Figura 1A ). OF implica una
reduccin severa del hematocrito (> 80% de destruccin) y la anemia hemoltica aguda por
sacrificio esplnico de eritrocitos infectados [33] - [35] . Los pacientes con OF presentan
durante 1-4 semanas con una variedad de sntomas, incluyendo palidez, fiebre, anorexia,
malestar, soplo cardaco, mialgia, cefalea, ictericia, taquicardia y hepatomegalia. Las
complicaciones son frecuentes durante la OF, e incluyen una alta mortalidad en mujeres
embarazadas y sus hijos no nacidos, problemas cardiovasculares y neurolgicos, infecciones
respiratorias y artralgias [22 , 36] . Esta fase de la enfermedad puede ser fatal en el 40% -
88% de los pacientes infectados sin intervencin
antimicrobiana [2] , [5] , [12] , [14] , [32] , [36] , [37] y es de lejos la tasa de letalidad ms
alta reportada para cualquier especie de Bartonella . Las infecciones secundarias tambin son
comunes y pueden poner en peligro la vida, y pueden surgir debido a un estado de
inmunodeficiencia que acompaa a la enfermedad. Estos incluyen salmonelosis,
toxoplasmosis, malaria, shigelosis, histoplasmosis y neumocistosis [5 , 14 , 37] . Incluso con
un tratamiento antimicrobiano adecuado, las tasas de mortalidad del 9% al 11% son
tpicas [13] , [15] , [38] . Una forma ms leve de OF tambin se ha informado con una tasa
de letalidad significativamente inferior (0,7%), lo que sugiere que el potencial de virulencia
y la gravedad de la enfermedad asociada puede depender de la cepa [16] . Se ha reportado
que Bartonella rochalimae , una especie Bartonella distantemente relacionada aislada de un
turista que visit Amrica del Sur, causa una enfermedad febril relativamente leve que podra
confundirse con OF. Aunque los sntomas asociados son similares, no se observan bacterias
intraeritrocticas en los frotis de sangre y slo hay una ligera cada en el hematocrito y la
anemia leve [39] .

Figura 1
Manifestaciones clnicas de la enfermedad de Carrin.

Verruga peruana (VP)

El segundo sndrome (tambin conocido como tejido, fase crnica o eruptiva) implica
hemangiomas nodulares llenos de sangre de la piel, denominados VP o verrugas peruanas
( Figura 1B ). La participacin de tejidos resulta de la invasin bacteriana del endotelio
capilar y genera vacuolas llenas de bacterias, llamadas inclusiones de Rocha Lima, y
proliferacin celular localizada, dando lugar a la formacin de VP [40] (ver "Angiognesis"
ms adelante). Las verrugas son cutneas y generalmente ocurren en la cabeza y las
extremidades, donde pueden persistir durante varias semanas a meses. Las lesiones se
clasifican como miliarias (mltiples ppulas rojas de <3 mm de dimetro), mulares (ndulos
llenos de sangre) y difusas (grupos de ndulos subdrmicos> 5 mm de dimetro) [32] . A
pesar de OF se produce a una frecuencia ms baja, la fase eruptiva es una manifestacin ms
comn en los habitantes de las regiones endmicas [16] . La mayor incidencia de verruga en
las zonas endmicas probablemente refleja el estado inmunolgico de la poblacin (ver
"Respuesta inmune del husped, proteccin," ms abajo). En casos de enfermedad
secuencial, los pacientes entran en erupcin con verrugae aproximadamente 4-8 semanas
despus de la resolucin de [41] . VP rara vez es fatal, pero las lesiones pueden sangrar o
cicatrizar al paciente, y las erupciones pueden ir acompaadas de fiebre y malestar general,
linfadenopata, dolores agudos seos y articulares, cefalea y una infeccin crnica
de Bartonella [2 , 22 , 32] . El reciente descubrimiento de un nuevo taxn de Bartonella ,
denominado Candidatus Bartonella ancashi, como agente etiolgico de la bacteriemia
persistente y VP en un nio de tres aos que vive cerca de Caraz, Per, indica que especies
distintas de B. bacilliformis pueden ser responsables para algunos casos de bartonelosis
crnica en las zonas endmicas [42] . Se desconoce si Candidatus Bartonella ancashi puede
causar OF.

Vectores de la mosca de la arena

Se cree que B. bacilliformis se transmite por mordeduras de flebtomos de arena a seres
humanos que viven en los valles de alta montaa del Per y los pases vecinos de la Amrica
del Sur andina. Townsend fue el primero en avanzar este punto de vista, y
identific Phlebotomus verrucarum (ahora L. verrucarum ) como el vector de
"Verruga" [43] - [45] . Los experimentos de Townsend y otros trabajadores proporcionaron
una fuerte evidencia circunstancial de vectoreo de mosca de arena, pero no hay pruebas
concluyentes.
La sospecha basada en pruebas circunstanciales de que un insecto vectorial sospechoso
transmite un patgeno especfico al hombre oa otros animales no constituye una
incriminacin. Uno debe determinar el papel que el insecto juega en la historia natural del
patgeno. Killick-Kendrick y Ward [46] describieron cinco criterios que deben cumplirse
para declarar con una certeza razonable que una mosca de arena es un vector de la enfermedad
humana. Aplicada a la transmisin de B. bacilliformis , stas son:

1. La sospecha de la mosca de la arena del vector debe morder a seres humanos y estar
presente en un lugar donde los seres humanos se infectan con B. bacilliformis .
2. La distribucin del vector sospechoso debe abarcar la distribucin de la enfermedad
en seres humanos, y la mosca de la arena debe ser suficientemente abundante para
mantener la transmisin del patgeno.
3. B. baciliformis debe aislarse de las moscas de arena capturadas en el medio silvestre
y demostrarse que es indistinguible del patgeno que causa la enfermedad en seres
humanos en la misma zona.
4. Se debe demostrar que las moscas infectadas natural o experimentalmente pueden
mantener la infeccin a travs del ciclo de vida extrnseco completo del patgeno.
5. La transmisin experimental de B. bacilos por mordedura u otros medios se
considerara generalmente como prueba concluyente de que una mosca de arena es
un vector de un patgeno dado.

De estos criterios, los dos primeros son bastante fciles de satisfacer a travs de
observaciones del comportamiento de la mosca de arena en el campo, y numerosos
trabajadores lo han hecho. Los tres criterios restantes son ms difciles de satisfacer y deben
ser llevados a cabo mediante un anlisis y una experimentacin minuciosos para incriminar
concluyentemente a una especie de mosca de arena como vector de B. bacilliformis .
A partir de 1926, Noguchi y sus asociados realizaron varios experimentos en los cuales se
inocularon moscas de arena trituradas y capturadas en el medio silvestre de la "zona de
Verruga" en el Per en monos para producir infeccin [47,48 ] . Alrededor del mismo
tiempo, Battistini realiz una serie de experimentos en los cuales las moscas de la arena
recogidas de la zona de Verruga fueron lanzadas en una jaula blindada con un mono del
rhesus. Aunque este fue el primer experimento con mosca de arena en el que la enfermedad
se transmiti por medios distintos a la inoculacin, no se observaron moscas de arena y no
se determin si la transmisin era por mordedura [49-31 ] . Entre 1937 y 1939, Hertig y sus
asociados realizaron varios experimentos de alimentacin en los cuales las moscas de la arena
capturadas en el medio silvestre fueron liberadas en pequeas jaulas con un mono rhesus, o
colocadas en pequeas jaulas de alimentacin y atadas al vientre afeitado del mono. Cinco
monos se infectaron como se determina por el cultivo de sangre, pero no se hicieron las
culturas de las moscas de arena [1] . Adems, la incertidumbre se mantuvo en cuanto a si la
transmisin era por mordedura u otros medios como por defecacin, ya que "existan
oportunidades para otros tipos de contacto que el de las piezas bucales entre la mosca de la
arena y el mono, como el depsito de materia fecal si tal debe ser " [1] . Posteriormente, estos
cientficos aislaron lo que dijeron fue B. bacilliformis de la probscide de cada uno de los
dos " Phlebotomus verrucarum " ( L. verrucarum ) recogidos de un foco epidmico en
Huinco en el Valle de Santa Eulalia [1] . Debido a que los mtodos de cultivo utilizados en
ese momento probablemente no eran suficientemente refinados para distinguir entre B.
bacilliformis y otras especies de Bartonella , existe una pregunta persistente de si este era el
mismo patgeno causante de la enfermedad en los seres humanos. Sin embargo, es justo decir
que el equipo de Hertig fue el primero en incriminar a L. verrucarum como vector de B.
bacilliformis . Los intentos de cultivar B. bacilliformis de las tripas de la mosca de arena no
tuvieron xito; por lo tanto, no fueron capaces de demostrar ningn ciclo de desarrollo en la
mosca de arena que podra explicar el mecanismo de transmisin [1] .
En experimentos preliminares realizados recientemente por tres de los autores (MFM, JMB
y PGL), L. verrucarum de una colonia de laboratorio (Walter Reed Army Institute of
Research) se aliment a travs de una membrana de piel de pollo en sangre humana que
contena protena fluorescente verde GFP) marcado con B. bacilliformis . Las disecciones
seriales de las moscas supuestamente infectadas y el examen microscpico de sus tripas bajo
UV a lo largo de siete das revelaron una proliferacin masiva de las bacterias dentro de la
harina de sangre e invasin de glbulos rojos durante los tres primeros das ( Figura 2). La
infeccin persisti durante al menos siete das en el intestino de la mosca de
arena. Contrariamente a lo observado por Hertig [1] , no se observ B. bacilliformis en las
partes bucales o en ningn otro rgano que no sea el intestino medio. Las gotitas diurticas
depositadas sobre las cubiertas de vidrio despus de la alimentacin no contenan bacterias
etiquetadas, lo que indica que es improbable la transmisin posterior de la va por diuresis. La
transmisin por mordedura durante una segunda comida de sangre no fue intentada, ni las
gotitas fecales de la harina de sangre digerida examinada para la contaminacin de B.
bacilliformis . El mecanismo de transmisin de B. bacilliformis por las moscas de arena sigue
siendo poco claro y es objeto de investigaciones en curso.
Figura 2
Infeccin por B. bacilliformis de una mosca de flebotoma.

Otras moscas vectoriales

Debido a las discrepancias entre la distribucin de la enfermedad de Carrin y L.
verrucarum , se sugiri la existencia de vectores secundarios [27] . Considerando que L.
verrucarum se limita a altitudes inferiores a aproximadamente 3.200 m sobre el nivel del
mar, L. peruensis ha sido recolectado en poblaciones humanas en aldeas endmicas hasta
3.740 m ASL [27; 2005, Wilfredo Arque, datos inditos, comunicacin personal] . Desde los
experimentos histricos de Hertig, se han acumulado evidencias sustanciales en el Per para
incriminar tambin a L. peruensis , que es altamente antropoflica y abundante o dominante
en los focos de bartonelosis en los departamentos de Ancash y Cusc, respectivamente. En
estudios realizados durante un brote en el valle de Urubamba, L. peruensis en gran nmero y
algunos L. pescei fueron las nicas especies de moscas de arena encontradas. B.
bacilliformis se identific mediante PCR en el 2% de L. peruensis analizados [17] . En otros
dos focos del Per, el 2% -8% de los lotes de L. verrucarum fueron recolectados de casas de
pacientes en el rea de Caraz, departamento de Ancash, y el 2% de las reservas de L.
peruensis recolectadas en casas de pacientes en pueblos 70 km al sur de Cusco ,
Departamento de Cusco fueron PCR positivo para B. bacilliformis (2005, Sofia Romero,
datos no publicados, comunicacin personal).
Adems de L. verrucarum y L. peruensis , se sospecha que existen otras especies de moscas
de arena de B. bacilliformis . Caceres et al., Que trabajan en las provincias peruanas de Jan,
San Ignacio y Utcubamba, encontraron L. robusta y L. maranonensis en gran abundancia en
hbitats intradomiciliares y, debido a la ausencia de L. verrucarum y L. peruensis , probables
vectores de B. bacilliformis en los focos asociados [28] . En otra parte, en la vertiente oriental
de los Andes en lo que se conoce como "Yungas", o selva alta, Tejada et al. encontr que L.
serrana , un vido hombre-mordedor, comprenda el 93,6% de las moscas de arena recogidas
durante una investigacin de un brote de bartonelosis en Huamales, Departamento de
Hunuco [52] .
En los pases andinos vecinos de Colombia y Ecuador, donde L. verrucarum y L.
peruensis estn ausentes, se sospecha que otras especies son vectores, pero no se han
producido pruebas suficientes para implicarlas con certeza. Las especies dominantes en los
distritos colombianos donde se ha reportado bartonelosis humana incluyen L. gomezi , L.
panamensis y L. serrana , todas ellas antropoflicas, pero ninguna de ellas ha sido asociada
con la transmisin de B. bacilliformis [6] . L. colombiana es considerada como el vector ms
probable de B. bacilliformis en Colombia, debido a su comportamiento altamente
antropoflico y su ocurrencia en los tres departamentos del pas a partir de los cuales se han
reportado brotes de bartonelosis [6] . La especie que transmite este patgeno en Ecuador
sigue siendo desconocida [6] .

Dinmica espacial y temporal de las moscas vectoriales

Los estudios longitudinales de tres aos de sospecha de moscas de arena asociadas con brotes
de bartonelosis en los departamentos de Ancash y Cusco del Per revelaron que L.
verrucarum y L. peruensis presentan patrones de distribucin temporal unimodal anual con
menores densidades de poblacin en junio y julio, "Invierno" estacin seca; y las densidades
de poblacin ms altas en noviembre, antes de la aparicin de la temporada de lluvias "de
verano" en diciembre ( Figura 3 ] [53] . Se determin adems que las densidades de
poblacin de la mosca de arena se correlacionan directamente con las temperaturas
ambientales mnimas promedio y la humedad relativa ( Figura 3 ) [53] . A medida que las
temperaturas de la noche y la humedad relativa aumentan, la actividad de la mosca de arena
tambin aumenta ( Figura 4 ) [53] . Estos resultados son consistentes con la nocin de que la
altura de la estacin de transmisin de B. bacilliformis , de marzo a
mayo, [24] , [26] corresponde al lado descendente del pico poblacional de la mosca de arena,
febrero a junio, cuando la poblacin total es el ms antiguo y cuando el mayor porcentaje de
moscas ha tenido la oportunidad de tomar por lo menos una comida de sangre y por lo tanto
son ms propensos a ser infectados.

figura 3
La coleccin mensual de moscas de arena proviene de tres pueblos de la regin de
Cusco, Per.

Figura 4
Resultados de recolectores de moscas de arena en el Per de la coleccin-botella-rotator
(CBR).
En las regiones de Ancash y Cusco, Per, aproximadamente el 80% de las moscas fueron
capturadas dentro de case houses, en su mayora en dormitorios, y entre 35% y 40% de
hembras fueron alimentadas con sangre. Siendo voladores dbiles, las moscas de la arena se
reproducen cerca de su fuente de harina de sangre, alimentndose al atardecer y durante la
noche, cuando la temperatura ambiente baja y la humedad relativa aumenta [53] . L.
verrucarum y L. peruensis descansan dentro de las viviendas humanas y se alimentan
fcilmente en el interior, preferentemente en los seres humanos [24] , [53] . Los resultados
de los anlisis de sangre en un foco endmico de leishmaniasis cutnea en Chaute, Lima,
mostraron que L. peruensis es ms antropoflica que L. verrucarum [54] . Tambin se
demostr que las comidas de sangre de mltiples huspedes son comunes, incluyendo las
harinas de sangre que contienen sangre de animales slo presentes en las casas mezcladas
con sangre de animales presentes solamente en refugios cercanos, indicando el movimiento
de las moscas de los refugios de animales a las casas (o viceversa) para terminar la
alimentacin. Las personas que viven en aldeas endmicas informan que las picaduras de
moscas de arena ocurren en el interior durante la noche, directamente antes y durante las
horas de sueo, confirmando adems que la transmisin se produce dentro de la casa durante
la noche y la noche.
Como han demostrado los estudios entomolgicos de campo, los vectores de enfermedades
infecciosas, incluidos los vectores de bartonelosis, son sensibles a la temperatura, humedad,
viento y pluviosidad; por lo tanto, su abundancia est influenciada por la variabilidad del
clima [24] , [26] . Durante el fenmeno climtico de El Nio ocurrido en Per entre fines de
1997 y los ciclos meteorolgicos de mediados de 1998, se ampli la estacin de lluvias y se
increment la humedad y las temperaturas mensuales mnimas.Esta anomala climtica
permiti que las poblaciones de vectores potenciales florecieran, y se recogi un nmero
inusualmente elevado de moscas de arena [24 , 26] . El resultado neto fue que grandes
epidemias de bartonelosis estallaron en Per, especialmente en las reas de Caraz y Cusco. El
impacto de las condiciones climticas extremas en la ecologa vectorial de la mosca de arena
y la transmisin de B. bacilliformis justifica el estudio a fondo [26] .
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Parasitismo de la clula husped, angiognesis y respuesta inmune

Colonizacin del husped: cmo, cundo y dnde

Las especies de Bartonella infectan una serie de mamferos con especificidad de especie para
su (s) husped (s) reservorio (s) natural (es); los seres humanos generalmente sirven como
huspedes incidentales. Las excepciones notables incluyen B. bacilliformis (reservorio
humano) y B. quintana(encontrado en humanos y primates no humanos [55] ). La infeccin
de mamferos reservorios es generalmente subclnica con bacteriemia intraeritrocitaria
persistente. Las bartonelas son tpicamente inoculadas directamente en la sangre por la
picadura de un vector de artrpodos, tales como pulgas, garrapatas y moscas de arena, o
indirectamente cuando las heces del vector se rascan en la piel. B. henselaetambin puede
transmitirse a travs del rascado de una garra de gato contaminada. La persistencia de
bartonellae en el husped natural facilita la captacin y transmisin por vectores de
artrpodos hematfagos. La colonizacin de los linfticos y del sistema circulatorio del
husped puede potenciarse mediante el flujo sanguneo y quizs la motilidad en las especies
flageladas. Por ejemplo, B. bacilliformisson altamente mviles por flagelos lophotrichous
( Figuras 5 y 6),6 ), apndices que consisten en subunidades de flagelina de
aproximadamente 42 kDa que son resistentes al tratamiento de proteasa [56] .

Figura 5
Micrografas electrnicas de transmisin que muestran la morfologa de B.
bacilliformis .
Figura 6
Estructura genmica de siete cromosomas de Bartonella .

Adherencia a las clulas husped

Las infecciones por Bartonella implican interacciones tanto con clulas nucleadas como con
eritrocitos.Aunque se sabe que la adherencia de eritrocitos por diferentes bartonelas es
especfica del husped, la adhesin a clulas nucleadas se considera relativamente
genrica. B. bacilliformis invade una variedad de tipos de clulas humanas, incluyendo
clulas endoteliales, fibroblastos drmicos y epitelio larngeo [57] .De forma similar, se ha
demostrado que B. henselae y B. quintana se adhieren e invaden diversos tipos de clulas
humanas, incluyendo clulas epiteliales [58] , clulas endoteliales [59] , [60] y
macrfagos [61] .En cada caso, se piensa que las protenas adhesinas de autotransportador
trimrico (TAA) desempean un papel principal en la adherencia a las clulas husped
nucleadas [62 , 63] .
B. bacilliformis posee tres genes brp codificacin Bartonella repetir las protenas
(Brps) [64] . Estas protenas, junto con Bartonella adhesina A (BadA) de B. henselae y las
protenas de membrana externa (Vomps) expresadas de forma variable de B. quintana ,
pertenecen a la familia TAA de sistemas de secrecin de tipo V [62] , [63] . BadA es la mejor
conocida adhesin Bartonella y consiste en filamentos de superficie con la cabeza, el cuello
y los dominios repetidos tallo montado en un anclaje C-terminal [65] .BadA la cabeza es
crucial para la clula husped interacciones y desencadenar una respuesta
proangiognica [66] . Aunque Bartonella TAAs compartir caractersticas notables y
similitudes funcionales, que varan considerablemente en tamao, y mltiples genes variantes
se encuentran a menudo en el genoma [67] . Hay al menos dos variantes del gen badA en B.
henselae , y cuatro genes codifican los Vomps de B. quintana ( vompA - vompD ) [63] . B.
bacilliformis Brps comparten dominios comunes y caractersticas estructurales con TAAs
(revisado en [64] ).
El papel de BadA ha sido bien estudiado en B. henselae , donde es esencial para la
autoaglutinacin, la adhesin a las clulas husped, y las protenas de la matriz extracelular
como fibronectina y colgenos, la inhibicin de la fagocitosis, y la induccin de una respuesta
proangiognica en las clulas husped [62]. ] , [68] , [69] . Los Vomps de B.
quintana tambin se ha demostrado que desempean un papel similar en la interaccin de las
clulas husped y autoagglutination [63] , [70] , [71] . As, mientras que el papel biolgico
de B. bacilliformis Brps todava no ha sido investigado, es plausible que los Brps
desempean papeles similares en la patognesis.
Los eritrocitos son otra clula objetivo principal durante las bartonelosis. La ptima
adherencia a los eritrocitos por B. bacilliformis ocurre in vitro a aproximadamente seis horas
despus de la co-incubacin [34] y se cree que es dependiente de la energa [72] . Los
estudios han demostrado que B. bacilliformis y B. henselae reconocer cinco o seis protenas,
respectivamente, de las membranas de eritrocitos humanos [73] .Se observ que un mechn
polar de proyecciones fibrosas parecido a flagelos peritrichosos en B. bacilliformis haca
contacto con la membrana eritrocitaria durante la adhesin [72] , y se demostr que el
antisuero a flagelos reduce significativamente la asociacin de B. bacilliformis con glbulos
rojos en comparacin con los controles [56]. ] . Estos datos sugieren que los flagelos pueden
poseer cualidades adhesivas y / o incrementar las colisiones entre bacterias y clulas
husped. Se ha propuesto que Trw T4SS y la expresin de flagelos son fenotipos mutuamente
excluyentes ( Figura 6 ), y el sistema Trw reemplaza el papel de adhesin de eritrocitos de
flagelos entre Bartonella no flagelada [74] . Especficamente, se ha demostrado que las
adhesinas TrwL y TrwJ producen adherencia a los eritrocitos. Se demostr que TrwJ1 y
TrwJ2 se localizaban en la superficie de las clulas bacterianas y servan como adhesinas
especficas de la especie para los eritrocitos [ 75,76 ] .

Invasin de clulas husped

Las especies de Bartonella son bacterias intracelulares facultativas, y el crecimiento dentro
de las clulas husped es tpico. Los estudios de virulencia con B. bacilliformis y monocapas
de clulas epiteliales o endoteliales cultivadas demostraron que la bacteria puede inducir a
las clulas husped a reconfigurar el citoesqueleto y mejorar la captacin. La internalizacin
se reduce significativamente (aproximadamente el 30% de los controles no tratados) si la
formacin de filamentos de actina se inhibe con la citocalasina D, o si las bacterias son
pretratadas con anticuerpos anti- B. bacilliformis [57] . Estos estudios de inhibicin indican
que la bacteria desempea un papel activo durante la internalizacin y el proceso implica una
molcula expuesta a la superficie que es accesible a los anticuerpos.
El parsito de los eritrocitos (hemotrofia) es una estrategia poco comn practicada por un
puado de patgenos bacterianos, incluyendo especies
de Bartonella y Anaplasma y Mycoplasma haemofelis [77] . Se cree que la hemotrofia
satisface el requisito absoluto de bartonellae para hemin. La invasin de eritrocitos por
bartonellae es marcadamente diferente que la entrada en otros tipos de clulas, porque los
glbulos rojos son pasivos, no endocitticos, y no pueden contribuir a la internalizacin. Los
primeros trabajos mostraron que tres determinantes fueron importantes para la invasin de
eritrocitos por B. bacilliformis , incluyendo deformina, flagelos y protenas codificadas por
un locus asociado a la invasin ( ialAB ).
La deformina es un factor extracelular que genera fosas y fosas en las membranas
eritrocitarias ( Figura 7 ) que se asemejan a las observadas en las clulas rojas
infectadas [34] . Se cree que las invaginaciones proporcionan portales de entrada para la
colonizacin bacteriana. Sin embargo, incluso con deformina, las bacterias deben ser mviles
para acceder al citosol [78] . Los estudios iniciales mostraron que la deformina era una
protena homodimrica secretada (130 kDa en su estado nativo). La actividad se potenci
mediante el pretratamiento de eritrocitos con tripsina o neuraminidasa y se anul si las clulas
se pretrataron con fosfolipasa D. Las invaginaciones inducidas por deformina fueron
reversibles por tratamiento con vanadato o dilauroil fosfatidilcolina (DLPC) o si los niveles
intracelulares de Ca 2+ aumentaron con ionforos [ 78] , [79] . Posterior trabajo contradice los
resultados anteriores y demostr que la deformina era una pequea molcula hidrfoba de
aproximadamente 1400 Da con alta afinidad por la albmina [80] . Por ltimo, un tercer
estudio implic un conjunto de 36 kDa protenas en el sobrenadante de cultivo como
necesarios para la mxima actividad [81] . A pesar de estas observaciones discrepantes, la
naturaleza de la deformina y su papel en la hemotrofia merecen una investigacin ms
profunda, especialmente teniendo en cuenta los marcados cambios morfolgicos que el factor
produce en las membranas eritrocitarias.

Figura 7
Micrografas electrnicas de barrido de invaginaciones y fosas inducidas por deformina
en membranas eritrocitarias.
La motilidad mediada por flagelos tambin parece desempear un papel importante en la
hemotropa. Si se trata B. bacilliformis con anticuerpos antiflagelinicos, la invasividad in
vitro de los eritrocitos humanos casi se abroga [56] . B. bacilliformis tambin posee un locus
asociado a invasin compuesto de dos genes, ialAy ialB , que pueden conferir un fenotipo
invasivo en Escherichia coli para eritrocitos humanos in vitro [82]. El gen ialA codifica una
(di) nuclesido polifosfato hidrolasa que puede funcionar para reducir el estrs inducido por
dinucletidos "alarmones" encontrados en la clula husped y por lo tanto aumentar la
supervivencia de patgenos [83] . El gen ialB codifica una protena con masa molecular
similar y una considerable similitud de la secuencia de aminocidos con la protena
de Yersinia enterocolitica (Ail) de adhesin e invasin [84] y con la resistencia a la protena
de matanza complementaria (Rck) de Salmonella typhimurium [85] . Ambos Ail y Rck estn
implicados en el apego de la clula husped, la invasin y la resistencia al suero. Se
desconoce si IalA y IalB median o facilitan la invasin de otros tipos de clulas
hospedadoras. Una firma de mutagnesis etiquetados estudio utilizando B.
birtlesii identificado ialB como un gen necesario para establecer la bacteriemia en un modelo
de ratn. Adems, la cepa mutante ialBmostr una capacidad reducida para invadir
eritrocitos in vitro [75] . Estos resultados sugieren que el locus ialAB puede ser necesario
para la invasin intracelular ptima por muchas especies de Bartonella .
Una diferencia importante entre B. bacilliformis y otras especies comunes
de Bartonella patgena, como B. henselae y B. quintana , es la ausencia de VirB T4SS
( Figura 6 ). VirB y la protena de acoplamiento VirD4 constituyen una mquina que
suministra efectores T4SS (Beps) al citosol de la clula husped. A su vez, los Beps
translocados subvertir las funciones celulares, incluyendo: (1) reordenamiento del
citoesqueleto de actina, dando lugar a la formacin de e internalizacin por
invasomas [59] , [86] ; (2) la activacin de una respuesta pro-inflamatoria a travs de NF-
B [87] , [88] ; (3) inhibicin de la apoptosis [88] ; y (4) la formacin de brotes capilares en
clulas endoteliales cultivadas en una matriz de colgeno [89] . Durante la formacin
invasora, se ponen en contacto B. henselae y se mueven hacia atrs para formar un agregado
en la lmina principal de la clula endotelial. La masa bacteriana es posteriormente
internalizada por protrusiones de membrana que son ricas en actina F cortical, ICAM1 y
fosfotirosina. Los estudios de inhibicin qumica sugieren que la actividad invasora es
dependiente de la actina y independiente de los microtbulos. No es sorprendente que B.
bacilliformis no pueda desencadenar una formacin invasora porque carece de un T4SS
VirB.
Crecimiento intracelular
Bartonellae invaden y se multiplican dentro de las clulas de sus huspedes naturales. Se cree
que la siembra del torrente sanguneo ocurre desde un nicho primario, incluyendo el endotelio
y las clulas migratorias, como los linfocitos y los fagocitos, o tal vez las clulas progenitoras
hematopoyticas [74] , [90] . Sin embargo, parece que estas bacterias han aumentado las
tasas de crecimiento intracelular [91] .Esto es desconcertante, considerando el requisito
absoluto de bartonellae para el heme y la naturaleza limitante del hierro del nicho
intracelular. Se han descrito dos sistemas independientes en los que las bartonelas se unen y
transportan el hemo. Las protenas de unin a heminas (Hbp) son un grupo de protenas de
barril beta similares a porinas que estn expuestas a la superficie [92] , [93] . Hbp estn
codificados por familias de genes paralagous [94] , y el nmero de genes vara entre las
especies (rango de tres genes hbp en B. bacilliformis a ocho en B. australis ). B.
bacilliformis codifica tres genes hbp tndem estrechamente ligados (por ejemplo,
BARBAKC583_1213-1215 y BbINS_05732, 05727 y 05722). Se han propuesto varios
papeles para los Hbps, incluyendo: (1) recubrimiento de la bacteria con hemo para servir
como reservorio nutritivo [93] , (2) proporcionar una barrera antioxidante heme basada en
especies reactivas de oxgeno [93] , (3) disminuyendo los niveles de oxgeno alrededor de la
bacteria para proporcionar un ambiente ms favorable microaerophilic [93 , 95 , y (4) que
sirve como una adhesina para unirse a fibronectina, heparina, y HUVECs [96] .
Las especies de Bartonella tambin emplean un sistema de utilizacin de hemin ms tpico
(Hut) que consiste en un receptor de hemin, un transportador ABC (incluyendo una permeasa,
ATPasa y una protena de unin a heme periplasmtica) y una protena de almacenamiento /
degradacin de hemo citoslica. En B. quintana y B. henselae , el gen tonB se localiza
inmediatamente aguas arriba y en orientacin opuesta al locus de la cabaa y codifica TonB,
una protena que energiza los procesos de la membrana externa, presumiblemente incluyendo
el transporte hemo mediado por Hut. Curiosamente, B. bacilliformis carece de un obvio
TonB homlogo, pidiendo la cuestin de la naturaleza de su sustituto funcional (nota: ExbB
y ExbD se encuentran en las tres bacterias). La regulacin del locus cabaa se lleva a cabo a
travs del regulador de la respuesta de hierro (Irr) y regiones promotoras que contienen una
H-box, un motivo conocido por interactuar con Irr [97] . Aparte de la participacin de Irr, el
sistema de transporte de hemin en especies de Bartonella es notablemente similar al de otras
bacterias gram-negativas.
B. bacilliformis se acepta generalmente como nonhemolytic en el agar de la sangre. Sin
embargo, la -hemolisis incompleta se puede observar en placas de agar de sangre fina que
se cultivan durante al menos cuatro das. La hemolisina es extracelular y puede pasar a travs
de filtros de 0,2 m en el medio subyacente, donde produce una zona hemoltica que siluetea
la forma de la colonia [98] . Una actividad hemoltica similar, incompleta, con una
aparicin tarda (crecimiento de cuatro das) tambin se observ con B. elizabethae [99] . Por
ltimo, se ha descrito una hemolisina dependiente del contacto a partir de B. bacilliformis que
es proteincea, requiere perodos prolongados de incubacin, acta independientemente de
la deformina y es ms activa a 37 C [100] . La naturaleza molecular de las hemolisinas y su
potencial papel en la virulencia no se han investigado a fondo, hasta la fecha. Es tentador
especular que las hemolisinas participan en el escape de las vacuolas y las membranas
citoslicas de las clulas husped.
Angiognesis
La manifestacin clnica y la apariencia histolgica de VP son similares a la angiomatosis
bacilar (BA), una patologa que puede ocurrir en individuos inmunocomprometidos
infectados con B. henselae o B. quintana [101] - [103] . VP y BA se caracterizan por tumor-
como lesiones o ndulos llenos de inmaduros capilares y hinchados endotelio debido a la
colonizacin crnica por bacterias y la infiltracin de polimorfonucleares leucocitos y
macrfagos [104] , [105] . BA causada por B. henselae se ha observado principalmente en la
piel, aunque las bacterias pueden diseminar y afectar a otros rganos como los ojos, el hgado
y el corazn [102] , [106] . En contraste, las lesiones VP se observan raramente en rganos
distintos de la piel y el tejido subcutneo [10] . Al igual que en la angiognesis tumoral, la
neovascularizacin desencadenada con Bartonella sigue una serie de etapas que implican la
interrupcin del patrn normal de la matriz extracelular y la membrana basal, la migracin
de clulas endoteliales y la proliferacin en el sitio de los estmulos angiognicos [107] .
En un esfuerzo por estudiar la angiognesis inducida por B. bacilliformis , los primeros
estudios emplearon modelos de primates no humanos, incluyendo monos rhesus [108] . Las
lesiones angiognicas resultantes variaron dependiendo de la susceptibilidad de los monos,
as como de la capacidad de virulencia de las bacterias. La inyeccin intradrmica de monos
rhesus jvenes con B. bacilliformis obtenida de la sangre de un paciente con un caso fatal de
OF dio lugar a ndulos granulomatosos llenos de nuevos capilares similares a VP [47] . Los
ndulos variaban en tamao (0,5-2 cm de dimetro y 2-10 mm de alto), aparecieron en el
sitio de inoculacin en tres semanas y aumentaron en tamao hasta 60 das despus de la
inoculacin, donde permanecieron estacionarios antes de comenzar a regresar [47]. ] . El
patgeno se encontr fcilmente dentro de los angioblastos y clulas endoteliales de los
capilares nacientes. Noguchi demostr que los B. bacilliformis que haban sido pasados en
monos rhesus, as como los que fueron tomados de tejidos VP, condujeron a manifestaciones
clnicas ms severas de la infeccin [109] . En esos animales de ensayo, numerosos verrugae
miliary, cherry-rojo aparecieron dentro de una semana alrededor del sitio de la inoculacin
(cejas) y fueron dispersados sobre reas remotas tales como la ingle y las piernas.
A pesar de estos estudios iniciales, hay pocos informes que describen la base molecular de la
angiognesis inducida por B. bacilliformis . Esto se debe en gran parte a la falta de un modelo
animal in vivo de bajo costo. Aunque los ratones BALB / c resisten la infeccin por B.
bacilliformis [110] , un modelo murino SCID / BEIGE para el estudio de la infeccin
por Bartonella puede resultar til, pero no ha sido probado a este respecto [111] . Garcia et
al. investigaron el efecto de los extractos de B. bacilliformis en las clulas endoteliales
humanas in vitro, as como en un modelo in vivo de angiognesis consistente en la
implantacin subcutnea de discos de esponja que contenan extractos bacterianos en ratas
adultas Sprague-Dawley [103] . El estudio revel que un factor mitognico en extractos
bacterianos caus proliferacin vascular de una manera dependiente de la dosis. Sin
embargo, este factor no indujo una respuesta pro-inflamatoria ya que no condujo a un
aumento en el nmero de fagocitos y linfocitos. Un informe posterior encontr que B.
bacilliformis GroEL tena actividad mitognica hacia las clulas endoteliales sometidas a la
apoptosis inducida por el hambre srica [112] , pero no afect la actividad de la caspasa
3. Tambin se demostr que B. henselae estimulaba la proliferacin de las clulas
endoteliales, pero en mucho menor grado que los extractos de B.
bacilliformis [112] . Posteriormente, GroEL de B. henselae se encontr en una fraccin
secretada de la bacteria y caus la proliferacin de clulas endoteliales y actu por
desencadenar la liberacin de calcio intracelular tiendas [113] . Es posible que GroEL de
ambas especies funcione como una chaperonina para estabilizar un factor mitognico an no
identificado. Sin embargo, a diferencia de B. bacilliformis , se demostr que un extracto de B
henselaetena un factor antiapopttico que reduca la apoptosis de las clulas endoteliales al
inhibir las actividades de caspasa 3 y caspasa 8 [114] . Curiosamente, la actividad anti-
apopttica se potenci en presencia de bacterias vivas.
Nuestra comprensin actual de la angiognesis inducida por Bartonella sugiere que el
proceso involucra al menos tres mecanismos que funcionan sinrgicamente: (1) activacin
mitognica de la proliferacin de las clulas endoteliales, (2) inhibicin de la apoptosis
(dependiente del contacto o independiente) y (3) reprogramacin angiognica de clulas
husped infectadas (con activacin pro-inflamatoria de citocinas) [67] , [103] . El anlisis de
VP lesiones revel que la infeccin induce la produccin de VEGF, VEGFR1, VEGFR2, y
angiopoyetina-2 transcripciones [115] . Curiosamente, se demostr que el endotelio produca
muy poco VEGF, mientras que la epidermis superpuesta era la principal fuente de
VEGF. Hasta donde sabemos, el mecanismo por el cual B. bacilliformis induce la produccin
de estos factores pro-angiognicos no ha sido investigado hasta la fecha. La expresin del
factor inducible por hipoxia (HIF-1) y la posterior induccin de VEGF se han documentado
bien en la angiognesis tumoral [116] , [117] .
Los estudios de infeccin por B. henselae utilizando modelos de cultivo celular in vitro y
tejidos BA mostraron que las bacterias indujeron la activacin de HIF-1 y la secrecin de
VEGF [68] , [69] . Se demostr que esta respuesta angiognica dependa de la expresin de
BadA y su interaccin con 1-integrina mediada por fibronectina vinculante [62] . Adems,
se demostr que la infeccin por B. henselaedesencadenaba un fenotipo angiognico
dependiente de VirB / Bep en modelos de clulas endoteliales humanas. Esto incluye la
inhibicin de la apoptosis de las clulas endoteliales y una induccin robusta de la formacin
de brotes capilares mediada por la estimulacin BepA [89] , [118] y NF-B-dependiente de
una respuesta proinflamatoria que conduce a la produccin de IL-8, la expresin de adhesin
molculas como la E-selectina y ICAM-1, y la regulacin de la protena-1 (MCP-1)
quimioatractante de macrfagos [105] , [119] . Es razonable especular que B.
bacilliformis no muestra proliferacin celular efectora dependiente de protenas o actividad
anti-apopttica, porque carece de un T4SS. Sin embargo, puede ser de inters para determinar
si B. bacilliformis Brps estn involucrados en la interaccin con 1-integrina y elucidar qu
papel podran desempear en la induccin de una respuesta pro-angiognica.

Respuesta inmune del husped, proteccin

La linfadenopata es una complicacin frecuente. La inmunosupresin es una manifestacin
comn de la infeccin por B. bacilliformis y probablemente es resultado de anemia aguda y
leucocitosis. De hecho, se piensa que un estado inmune comprometido contribuye al aumento
de la incidencia de infecciones secundarias observadas en individuos infectados.
La inmunidad humoral de por vida aparentemente resulta de una infeccin por B.
bacilliformis [2] , [120] .En reas endmicas, hasta aproximadamente el 60% de la poblacin
puede ser seropositiva (principalmente isotipo IgM) y muchos de estos individuos son
sanos [121] . Sin embargo, las personas seropositivas que son asintomticas o post-eruptivas
para verrugae son a menudo hemocultivo positivo para B. bacilliformis[122] . En algunas
zonas del Per se ha registrado una tasa de portadores extraordinarios, de hasta el
15%, [123] y es esta poblacin infectada la que presumiblemente sirve de
reservorio [1] , [3] , [77] . Una correlacin inversa entre la edad cronolgica de los pacientes
y la incidencia o gravedad de la enfermedad en regiones endmicas sugiere que la inmunidad
humoral, como resultado de infecciones recurrentes o crnicas, confiere proteccin
inmunolgica parcial [24 , 36] . Debido a que las bartonelas se encuentran en varios fluidos
corporales y clulas, la participacin de los brazos humorales y celulares del sistema
inmunitario, sin duda, habra que invocar para resolver la infeccin. Sin embargo, por razones
desconocidas, esto no ocurre en muchos individuos afectados, y la infeccin es persistente.
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Filogenia y genmica: pistas para la evolucin de B. bacilliformis

Bartonella genmica comparativa

Los genomas de Bartonella consisten en cromosomas nicos y circulares que varan en
tamao desde 1,45 Mb en B. bacilliformis a 2,64 Mb en B. tribocorum y son en gran medida
colineales con un contenido de Guanina + Citosina (GC) de 38% -42% [124] . La adenina +
timidina (TA) -richness de estos genomas es un atributo universal de bacterias asociadas con
el husped. Varias especies de Bartonella tambin albergan plsmidos
circulares [125] - [128] , aunque no se han reportado ninguno para B. bacilliformis . El
tamao relativamente pequeo de los genomas de Bartonella es un atributo comn entre
endosimbiontes y bacterias asociadas al husped, y posiblemente refleja la reduccin del
genoma como resultado de la disminucin de la presin de seleccin en el nicho intracelular
y en el contexto de un rango ms estrecho de huspedes. Parece que el nmero de genes
heredados verticalmente dentro de los genomas de Bartonella es relativamente constante
(aproximadamente 1.000), pero el nmero de genes adquiridos horizontalmente (importados)
vara significativamente; por lo tanto, los genomas de especies como B. tribocorum y B.
grahamii , que superan ambos 2 Mb, contienen ms de 400 genes importados, mientras que
los de especies como B. bacilliformis y B. quintana , que son 1,45 y 1,6 Mb respectivamente,
contienen 150 o menos genes importados [127] .
La genmica comparativa se ha utilizado para estudiar la distribucin de secuencias
codificantes en las especies de Bartonella existentes, correlacionando esta distribucin con
las yuxtaposiciones filogenticas de estas especies como un medio para inferir patrones de
adquisicin y prdida de genes durante la radiacin evolutiva del gnero [124] , [ 130] . El
inters de gran inters se centra en los genes que codifican los factores de virulencia que
median las interacciones con el husped, tales como los grupos de genes virBy trw y muchos
otros descritos en otra parte de esta revisin, ya que son probablemente determinantes clave
tanto de la especificidad del husped como de los modos divergentes de parasitismo que
caracterizan al gnero ( Figura 6 ).

Taxonoma / filogenia del gnero

El gnero Bartonella fue propuesto hace casi un siglo por Strong para dar cabida a B.
bacilliformis , siguiendo su descripcin en los glbulos rojos de los pacientes por Alberto
Barton en 1909 [131] . El advenimiento de la secuenciacin del 16S rDNA a finales de los
aos 80 sugiri que B. bacilliformis era genticamente similar al agente de la fiebre de la
trinchera, entonces llamado Rochalimaea quintana [132] , y tambin un nuevo patgeno
emergente que posteriormente fue nombrado Rochalimaea henselae [133] ] .Los
gneros Bartonella y Rochalimaea fueron posteriormente unidos entre s [135] y con el
gnero Grahamella [136] , tomando el nombre del taxn ms antiguo
establecido, Bartonella . En los ltimos 13 aos, el gnero se ha expandido gradualmente, de
manera que ahora incluye 31 especies y subespecies "validadas"
( http://www.bacterio.net/index.html ) junto con muchos taxones ms informales y cepas
parcialmente caracterizadas. B. bacilliformis es la especie tipo del gnero.
La filogenia del gnero sigue sin resolverse. La relacin evolutiva
de Bartonella con Brucella y otros gneros dentro del grupo Agrobacterium / Rhizobium de
las -proteobacterias est bien establecida, pero la delimitacin de grupos de especies dentro
del gnero sigue siendo algo incierta. El valor de la inferencia filogentica intra-gnero
derivado de 16S rDNA alineaciones fue limitada debido a su conservacin
entre Bartonella especies [137] , [138] , por lo que las alineaciones de otros loci han sido ms
explotados. El primero de ellos fue ampliamente adoptado gltA [139] , y la inferencia
filogentica derivada de este locus indic que B. bacilliformis fue la especie ms perifrica,
en un linaje profundamente divergente de otros miembros del gnero. Phylogenies derivados
de ftsZ , groEL , y rpoB genes tambin inferido esta posicin perifrica de B.
bacilliformis [140] . Sin embargo, el advenimiento de las filogenias derivadas de la
alineacin de datos de secuencia concatenada de mltiples loci poner en duda la posicin
de B. bacilliformis 'como un outlier. Reconstrucciones de Gundi et al. [141] apoy
firmemente una relacin evolutiva especfica con Bartonella clarridgeiae , una posicin que
fue reafirmada por Inoue y sus colegas en 2010 [142] . Este estudio tambin dedujo que B.
bacilliformis y B. clarridgeiae se encuentran dentro de un grupo bien soportado que tambin
contiene B. birtlesii , B. bovis , B. capreoli , B. chomelii y B. schoenbuchensis .
Los datos de la secuencia del genoma entero (WGS) de varias especies de Bartonella han
sido liberados, y los de muchos ms estn en borrador o en progreso en este escrito. Entre
stos, un genoma completo est disponible para una cepa de B. bacilliformis (KC583),
mientras que los datos en la forma de contigs se han lanzado para una segunda cepa (INS), y
los proyectos en otras nueve cepas estn actualmente en curso ( http:
/www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/genomes/524 ). Los datos del WGS se utilizan cada vez
ms para inferir una filogenia robusta entre las especies de Bartonella .
Engel et al. [130] generaron secuencias concatenadas de 478 loci dentro de los genomas de
representantes de ocho especies de Bartonella ( B. bacilliformis , B. clarridgeiae , B.
grahamii , B. henselae , B. quintana, B. rochalimae , B. shoenbuchensis , B tribocorum y
dos taxones no nombrados), y de su alineacin infera una filogenia con cuatro linajes,
donde B. bacilliformis est en un linaje separado de todos los dems Bartonella . Ms
recientemente, Guy et al [124] describieron dos nuevos genomas completamente resueltos
( B. australis y B. vinsonii subespecie berkhoffii ) y cuatro genomas casi completos ( B.
bovis [2 aislamientos] , B. vinsonii subespecie berkhoffii y B schoenbuchensis ). El grupo
compar 428 genes de ncleo ortlogos entre los 16 taxones de Bartonella descritos
anteriormente. Esta filogenia en conflicto con la propuesta por Engel et al. [130] , en que B.
australis en lugar de B. bacilliformis , fue la primera especie divergente y que B.
bacilliformis agrupados con B. bovis y B. schoenbuchensis . La adicin subsiguiente de
datos de WGS para un aislado de un taxn informal denominado " Bartonella tamiae " a este
conjunto de datos y una revisin de los genes incluidos no dio lugar a un reposicionamiento
de B. bacilliformis dentro de la filogenia inferida, aunque " B. tamiae " reemplaz a B.
australis como la primera especie divergente [124] .
La colocacin de B. bacilliformis dentro de un grupo que contiene B. bovis y B.
schoenbuchensis , en lugar de las primeras especies divergentes del gnero, ha llevado a la
reevaluacin de hipotticos procesos evolutivos que han dado forma a los genomas
de Bartonella . El pequeo tamao del genoma de B. bacilliformis podra explicarse por la
evolucin del genoma reductor despus de un interruptor de host reciente; un modelo similar
al propuesto para B. quintana [143] . Como todos los dems miembros del grupo que
contiene B. bacilliformis estn asociados a rumiantes, se ha propuesto que B.
bacilliformisdescendi de una cepa ancestral que hizo con xito un cambio de husped de
rumiantes a humanos [124] .La alpaca ( Vicugna pacos ) y el lama ( Lama glama ), las dos
especies ms comunes de rumiantes domesticados en la regin endmica, son quizs una
fuente de esta cepa ancestral. La domesticacin de estos rumiantes comenz hace unos 6.000
aos, proporcionando un marco de tiempo para un hipottico B. bacilliformis host-shift.

Diversidad gentica entre cepas de B. bacilliformis

Pocos estudios que exploran la diversidad gentica de B. bacilliformis han sido
publicados [144] , [145] .Estos estudios emplearon una variedad de mtodos de tipificacin
diferentes, incluyendo enfoques pan-genmicos tales como polimorfismo de longitud de
fragmento amplificado y PCR de sitio de restriccin infrecuente, y / o comparacin de
secuencias de nucletidos en loci incluyendo gltA , ialB , y ms frecuentemente el 16S- 23S
rDNA transcripto transcrito interno ( ITS ). Todos estos enfoques han delineado genotipos
dentro de la especie y han sido tiles en la caracterizacin de la epidemiologa molecular de
la bartonelosis [144] , [145] . Recientemente, se desarroll un esquema de secuencia
multilocus (MLST) para B. bacilliformis [146] . La aplicacin de este procedimiento a 46
aislamientos recogidos en el Per dio resultados interesantes. Quizs el ms significativo fue
que B. bacilliformis puede no ser una sola especie; los datos del MLST proporcionaron clara
evidencia de que dos aislados recuperados de pacientes con OF se haban separado de otros
aislados de B. bacilliformis . Estos aislamientos son, por lo tanto, miembros probables de una
nueva genospecie de Bartonella . Los dos aislamientos divergentes no estaban
epidemiolgicamente vinculados (es decir, se obtuvieron nueve aos de diferencia y de
lugares que se encuentran a 150 km entre s). Adems, otros dos aislamientos que tambin
son miembros potenciales de esta nueva genospecies se han encontrado en otros
lugares [10] .Tomados en conjunto, los resultados sugieren que las nuevas genobacterias de
B. bacilliformis tienen una amplia distribucin en el Per. El estudio de Chaloner et
al. [146] deline ocho linajes genticos entre los aislados estudiados y, en lnea con muchos
estudios previos, estos linajes se correlacionaron en cierta medida con la procedencia
epidemiolgica de los aislamientos. As, las cepas asociadas con nuevos focos de la
enfermedad de Carrin se agruparon y se diferenciaron de los genotipos ms comunes que
se encontraron en las regiones endmicas del Per. Sin embargo, la extrapolacin de estos
datos para explorar la epidemiologa general de la enfermedad de Carrin puede ser algo
prematuro dado el tamao relativamente pequeo y el carcter oportunista de la coleccin
examinada. Este dficit slo se puede abordar con precisin con las encuestas sistemticas,
aunque MLST parece ser un mtodo de genotipificacin adecuado para emplear si tales
estudios pueden ser instigados.
En un esfuerzo por explorar de forma ms exhaustiva la extensin de la variacin gentica
entre las cepas de B. bacilliformis , comparamos el KC583 WGS con los datos de la
secuencia del genoma disponibles en forma de contigs para el aislamiento INS (los nicos
datos genmicos disponibles para otra cepa B. bacilliformis [147] ), utilizando el malva
progresivo (pM). Se analizaron un total de 20 contigs, que contenan aproximadamente
1.444.079 pares de bases de datos. Sorprendentemente, nuestros esfuerzos revelaron que los
dos conjuntos de datos difieren por slo 27 polimorfismos de un solo nucletido (SNP), sin
evidencia de ningn indels o repeticin motivos. Hemos mapeado la posicin de estos 27
SNPs, encontrando que 19 se encuentran en putativo abierto marcos de lectura. De stos, 13
eran no sinnimos y dos introdujeron un codn de parada. En conjunto, estas observaciones
indican que las dos cepas de B. bacilliformis , a pesar de no compartir ninguna relacin
epidemiolgica especfica (aisladas aproximadamente 50 aos aparte de los pacientes que
habitan en lugares geogrficamente remotos) poseen, para todos los efectos, genomas
indistinguibles. Tal es la naturaleza extraordinaria de estas conclusiones que su credibilidad
debe ser cuestionada; el prximo lanzamiento de datos genmicos de otros nueve aislados
de B. bacilliformis proporcionar una visin ms amplia de la diversidad genmica
intraspecies y pondr los resultados descritos anteriormente en mejor contexto.
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Diagnstico e Identificacin
Los sntomas diagnsticos de OF incluyen un recuento de eritrocitos extraordinariamente
bajo (aproximadamente 500.000 / mm3) [33-77] , 148 y numerosos eritrocitos infectados en
frotis de sangre preparados con manchas de Wright, Giemsa o eosina /
tiazina [32] [121] ( Figura 1A ). Los frotis de sangre han servido como una herramienta de
diagnstico estndar para la enfermedad de Carrin durante dcadas, debido al bajo costo y
la facilidad de uso. Sin embargo, la prueba sufre de baja sensibilidad, a pesar de su alta
especificidad [4] . Los diagnsticos tambin pueden hacerse basndose en cultivo de sangre,
PCR, pruebas inmunolgicas, o una combinacin de las mismas (ver ms adelante). El
diagnstico de VP se produce por la aparicin de lesiones cutneas angiomatosas
cutneas. Al igual que en BA, la histopatologa de verrugae revela bacterias, aunque con
dificultad [40] , cuando seccionadas y manchadas con Warthin-Starry mancha de
plata [149] o Giemsa mancha [32] . La edad de un paciente (especialmente <5 aos de edad)
y si la bartonelosis ha ocurrido recientemente dentro de la familia tambin son tiles
predictores de una infeccin por B. bacilliformis [24] .

Requisitos de crecimiento y fisiologa

Bartonellae puede ser aislado de la sangre del paciente mediante la preparacin de muestras
con un mtodo de lisis-centrifugacin [150] o un protocolo de congelacin-
descongelacin [151] . Tambin se han obtenido aislados primarios de especies
de Bartonella utilizando un sistema de cultivo de sangre BACTEC (Becton Dickinson)
y Bartonella alphaproteobacteria growth medium (BAPGM) [152] , [153] . Los tejidos
homogeneizados tambin pueden utilizarse como un inculo para placas de sangre o
monocapas de clulas endoteliales [154] .
La lenta tasa de crecimiento de B. bacilliformis (tiempo de generacin de aproximadamente
7 horas in vitro [34] ) puede complicar la identificacin y requiere que los aislados se cultiven
varios das para visualizar las colonias. La mayora de las bartonelas son microaeroflicas,
capnfilas (5% CO 2 ) y cultivadas aproximadamente a 37 C, mientras que B.
bacilliformis requiere temperaturas ms fras (25 C-30 C) y ambiente CO 2 para el
cultivo. Adems, la humedad de la incubadora debe estar cerca del 100%. Al igual que otras
especies de Bartonella , B. bacilliformis no puede sintetizar protoporfirina IX (PPIX) o heme
(Fe 2+ -PPIX), y el nutriente esencial se obtiene a partir de hemina (Fe 3+ -PPIX), hemoglobina
y eritrocitos del husped. Curiosamente, Bartonella no puede utilizar molculas limpiadoras
ricas en heme del husped, como la lactoferrina o la transferrina, a diferencia de muchos
patgenos. Los medios de crecimiento comnmente utilizados para las especies
de Bartonella incluyen agar de chocolate, agar de hemin o diversos agares de sangre (para
recetas, vase [155] ). El medio basal de estas formulaciones vara e incluye el
medio Brucella , soja tripticasa, GC, infusin cardaca o agares de Columbia. Los
suplementos de medios a menudo incluyen eritrocitos (ovejas, conejo, etc.), hemoglobina,
IsoVitalex (Becton Dickinson) y suero (oveja). El medio debe ser de pH 7,0-7,5 para un
crecimiento ptimo.

Colonia y morfologa celular, estructura

B. bacilliformis es un cocobacilo gramo-negativo, no cido rpido, pleomrfico. Las
bacterias manchan bien con las manchas Giemsa o Gimenez. La mayora de las clulas miden
0,5 m de ancho por 1,0 m de largo. Las micrografas electrnicas de B. bacilliformis se
muestran en la Figura 5 . Las colonias de B. bacilliformis son tpicamente muy pequeas
(inicialmente puntuales pero que crecen hasta 0,2-1 mm de dimetro despus de varios das),
redondas y lenticulares con un margen uniforme y un centro elevado en colonias ms viejas,
y varan de translcido a opaco. Aunque las colonias de cepas primarias pueden tardar
semanas en hacerse visibles, el crecimiento es mucho ms rpido (tres a siete das al tamao
mximo) en pasajes posteriores. Color de la colonia puede variar en diferentes medios, pero
es tpicamente claro a blanco cremoso. B. bacilliformis es muy mvil por un flagelo unipolar,
lophotrichous, un fenotipo compartido con B. clarridgeiae y B.
rochalimae [39] , [56] , [156] . Motilidad conmovedora, como se observa en el bajo paso B.
henselae y B. quintana [58] , [134] , no se ha informado. Las cpsulas y endosporas no estn
presentes en B. bacilliformis , en consonancia con otras especies de Bartonella .
En general, la arquitectura celular y la composicin de las bartonelas son tpicas de las
bacterias gramnegativas [157] . Las excepciones notables incluyen los cidos grasos
celulares inusuales (CFAs) (vase "Anlisis de cidos grasos celulares", ms adelante) y la
arquitectura e inmunogenicidad de su lipopolisacrido (LPS). Un quimiotipo LPS
"profundo" (poco o ningn polisacrido de cadena O est presente), se inform por primera
vez para B. bacilliformis [158] , [159] . Posteriormente, quimiotipos similares fueron
reportados para B. quintana [160] y B. henselae [161] . La investigacin adicional del LPS
de B. henselae mostr que contiene un ncleo oligosacrido interno nico de dos cidos ceto
- deoxioctulosnicos (KDOs) y una molcula de glucosa [161] . Su espina dorsal del
pentaacyl del lipid A es tambin inusual; en lugar de los azcares de glucosamina tpicos,
contiene 2,3-diamino-2,3-didesoxi-glucosa disacrido (GlcN3N) con ambos azcares
fosforilados. Curiosamente, el lpido A del LPS de B. henselae posee un cido graso de
cadena larga (C 26: 0 o C 28: 0 ) similar a otros patgenos intracelulares,
incluyendo Legionella y Chlamydia [161] . Es tentador especular que el LPS de B.
henselae es representativo de todas las Bartonella , especialmente considerando el
quimiotipo LPS uniforme para el gnero. Por ltimo, el trabajo ha demostrado que la
endotoxina Bartonella es considerablemente menos txica en relacin con el LPS de otras
bacterias gram-negativas, y su activacin de las vas TLR-4 es significativamente ms baja
(1000-10.000 veces) que la LPS de Salmonella 161 . De hecho, un trabajo reciente ha
demostrado que B. quintana LPS es un potente antagonista de TLR-4 mediada por la
activacin de monocitos humanos por E. coli LPS [162] . Se desconoce si existe un nivel
relativamente bajo de endotoxicidad y actividad antagonista de TLR-4 para el LPS de B.
bacilliformis , pero no sera sorprendente.
El contenido de protenas celulares y subcelulares de las especies de Bartonella ha sido
analizado por varios grupos a lo largo de los aos. Los primeros trabajos mostraron que la
fraccin de la membrana externa de B. bacilliformis contiene 14 protenas de 11,2 a 75,3 kDa
en masa [159] , en comparacin con nueve protenas expuestas a la superficie en B.
henselae [163] . Los proteomas de clulas enteras y fracciones subcelulares de B.
quintana y B. henselae se han analizado mediante electroforesis en gel bidimensional y
MALDI-TOF-MS de las manchas proteicas. Por ejemplo, dos estudios identificaron
44 [164] y 53 [165] protenas asociadas con las fracciones de la membrana externa de B.
henselae . Un tercer estudio analiz el subproteoma de membrana de B. quintana y encontr
60 protenas [166] . Finalmente, el anlisis del proteoma total de B. henselae identific 191
protenas diferentes (431 puntos) [167] .Lamentablemente, hasta la fecha no se ha realizado
un anlisis completo del proteoma de B. bacilliformis .

Pruebas bioqumicas
Las bartonelas son bacterias no fermentativas, aerobias (microaeroflicas) con una fisiologa
relativamente poco notable. Por lo tanto, las pruebas bioqumicas convencionales no son
particularmente tiles en la identificacin presuntiva de las especies. Un problema con el uso
de pruebas bioqumicas estndar sobre las especies de Bartonella es que normalmente no se
incluye hemin en el medio y los resultados deben ser juzgados con cautela. A pesar de esta
advertencia, las pruebas bioqumicas estndar muestran que B. bacilliformis es estrictamente
aerbico y no utiliza carbohidratos mediante enzimas preformadas o de novo.Pruebas de
oxidasa, Voges-Proskauer, catalasa, produccin de indol, reduccin de nitrato, actividad de
ureasa, hidrlisis de hipurato, succinato, fosfatasa alcalina, tetratatio reductasa,
pirazinamidasa, tributirina, o -nitrofenil- $ $ -D-galactsido, hidrlisis de esculina y
arginina dihidrolasa son todos negativos [136] , [156] , [168] , [169] . Sin embargo, las
pruebas de la actividad de la peptidasa sobre la L-prolina y la L-lisina (cido) son tiles en
la identificacin presuntiva y diferencial de B. bacilliformis , que es negativa para la prolina
y positiva para la utilizacin de la lisina [136,166,166] , [170] . Las pantallas se realizan
tpicamente en formatos multitest diseados para anaerobios, como el panel de identificacin
MicroScan Rapid Anaerobe (Dade Behring).

Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)

La PCR es sensible y especfica para la identificacin de especies de Bartonella y puede
utilizarse para confirmar una identificacin presunta. PCR puede realizarse directamente
sobre los tejidos afectados y / o la sangre o en los cultivos de
enriquecimiento [171] , [172] . En los primeros trabajos, la PCR se utiliz para amplificar el
gen 16S rRNA o fragmentos para generar una plantilla de secuenciacin. Los datos
resultantes se compararon con las secuencias conocidas 16S rRNA
gen [154] , [173] - [175] . Sin embargo, la utilidad del gen 16S ARN como un medio para
diferenciar las especies de Bartonella fue limitada debido a la conservacin [137] , [138] . Se
han descrito estrategias de PCR ms tiles para la identificacin de gnero y especie para la
serina proteasa ( htrA ) [176] , gltA [139] , [177] , divisoma de la protena ( ftsZ ) [178] ,
riboflavina sintasa ( ribC ) , Subunidad de la NADH-deshidrogenasa gamma ( nuoG ) [180] ,
protena A / Pap31 ( hbpA / pap31 ) [181] , ARNm ( ssrA ) [182] , ARN polimerasa beta
subunidad ( rpoB ) [183] y 16S -23S rRNA ITS [138] , [184] . Un informe reciente utiliz
PCR, con rpoB como objetivo, y pirosequenciacin de los amplicones resultantes para la
rpida identificacin de especies, incluyendo B. bacilliformis [185] . Otro
utilizado ialB como un objetivo de PCR y mostr alta sensibilidad y especificidad en 15
pacientes con OF [186] . Por ltimo, un estudio reciente demostr la utilidad de recolectar
muestras de sangre seca de pacientes en reas endmicas, seguido de PCR cuantitativa
(qPCR).Los resultados mostraron que el 24,6% de los 65 nios estudiados eran positivos por
qPCR en manchas, mientras que slo el 3% eran hemocultivos positivos [187] .

Anlisis de cidos grasos celulares (CFA)

CFA anlisis por cromatografa de gases se ha utilizado para identificar Bartonella a nivel
de gnero. Esto es posible gracias a la composicin atpica de cidos grasos del grupo. Por
ejemplo, los cidos grasos predominantes de bartonella incluyen cido cis -11-octadecanoico
(C18 : 17c ) (aproximadamente 54%) y cido hexadecanoico (C16 : 0 ) (aproximadamente
20%). Sin embargo, B. bacilliformis es inusual porque contiene poco cido octadecanoico
(C 18: 0 ) (aproximadamente 2%) en comparacin con B. elizabethae , B. henselae , B.
clarridgeiae y B. quintana (aproximadamente 20%). B. bacilliformis tambin tiene una
cantidad inusualmente alta (aproximadamente 20%) de cido cis-1 1-hexadecanoico (C 16: 1
7c ) en relacin con otras especies de Bartonella (tpicamente <1%) [99] , [150] , [156
] , [188] , [189] .

Pruebas inmunolgicas
Las pruebas inmunolgicas son, en su mayor parte, sensibles y especficas para la enfermedad
de Carrin.Sin embargo, los resultados positivos deben ser juzgados con cautela, ya que
pueden no indicar una infeccin activa, sino ms bien una respuesta inmune humoral
persistente. La prueba de anticuerpos de fluorescencia indirecta (IFA) se ha utilizado como
una herramienta diagnstica especfica y sensible [190] .Adems, el trabajo reciente con
ELISAs que contena LppB recombinante (43-kDa lipoprotena) mostr un alto grado de
sensibilidad y especificidad en 27 pacientes confirmados con enfermedad crnica o
aguda [191] . Por ltimo, un protocolo basado en la inmunotransferencia que incorpora
protenas de B. bacilliformis sonicado mostr buena sensibilidad con sueros de diez casos de
enfermedad aguda y muy alta sensibilidad usando sueros de 32 casos de enfermedad
crnica [192] . Asimismo, el trabajo de Maguia et al. mostraron un alto grado de
sensibilidad en inmunoblots sondados con nueve y 11 sueros de pacientes con enfermedad
aguda y crnica, respectivamente [193] , [194] . Est claro que las pruebas inmunolgicas
son herramientas de diagnstico tiles para la enfermedad de Carrin, especialmente cuando
se combinan con otras tcnicas como PCR y hemocultivo. Sin embargo, los
inmunodiagnsticos para esta enfermedad estn relativamente subdesarrollados.
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Estado Actual del Tratamiento, Prevencin y Control

Cursos de terapia dependientes del sndrome

El anlisis de las susceptibilidades antimicrobianas de cuatro cepas de B.
bacilliformis demostr que la bacteria es extremadamente sensible a una amplia gama de
frmacos in vitro, incluyendo aminoglucsidos, beta-lactamas, macrlidos, tetraciclinas,
fluoroquinolonas, cloranfenicol, clorimoxazol y rifampicina. Sin embargo, los resultados de
la terapia antimicrobiana en pacientes con enfermedad de Carrin no han sido tan claros
debido a varios factores de confusin, incluyendo historia del paciente, inmunosupresin,
infecciones secundarias frecuentes y bartonelosis persistente o recurrente a pesar de la
intervencin teraputica.
La terapia antimicrobiana para la enfermedad de Carrin se basa en si la enfermedad es aguda
o crnica. La enfermedad aguda ha sido tratada con cloranfenicol durante
dcadas [2] , [14] , [193] , [196] - [199] , a veces en combinacin con otros
antimicrobianos [193] . Una mezcla aparentemente eficaz es el cloranfenicol ms una beta-
lactama [197] . La eleccin del cloranfenicol fue indudablemente popular debido a su
eficacia, bajo costo y amplio espectro de actividad contra agentes co- infecciosos comunes,
como salmonelas [37] , [193] . Se han utilizado tetraciclinas (doxiciclina), beta-lactamas
(ampicilina, penicilina G), macrlidos (eritromicina, roxitromicina), trimetoprim-
sulfametoxazol y fluoroquinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino) como alternativas al
tratamiento de [15,11,11,4] 196] , [197] . Aunque la ciprofloxacina es muy prometedora
para el tratamiento de casos agudos, debe utilizarse de forma juiciosa, ya que los mutantes
de resistencia surgen rpidamente in vitro [200] , [201] , y la resistencia intrnseca al frmaco
ha sido reportada en cepas que se obtuvieron antes del uso generalizado de
fluoroquinolonas [202]. Curiosamente, adems de la terapia antimicrobiana, las
transfusiones de sangre se han empleado para el tratamiento de la anemia grave de
OF [36] , [203] .
La enfermedad crnica suele tratarse con rifampicina, aunque la estreptomicina tambin es
eficaz y fue el frmaco de eleccin antes de 1975 [5] , [193] , [197] , [199] . De la nota es
que VP no responde a cloramphenicol o penicilina tratamiento [15] , [32] . La
ciprofloxacina, la azitromicina y la sultamicilina, combinadas con deflazacort, se han
utilizado como alternativas para tratar VP [4] , [5] , [204] .

Medidas de prevencin y control

Actualmente no hay vacuna disponible para B. bacilliformis . En los primeros trabajos se
investig una vacuna compuesta preparada a partir de cuatro cepas de la bacteria que se
cultivaron axnicamente y se inactivaron con formalina (formalina al 0,4% en solucin salina
fisiolgica) [205] . Las inmunizaciones fueron administradas (una a tres veces por va
subcutnea) a 22 hombres estacionados durante un mes en un puesto militar ubicado en la
"zona de verruga" cerca de Matucana, Per. Diecinueve de los hombres seroconverted
durante el estudio. Doce hombres (55% del grupo de prueba) se convirtieron en hemocultivos
positivos durante el curso de la exposicin y eventualmente presentaron sntomas de
bartonelosis que, en su mayor parte, fueron relativamente leves. Los grupos de control no
vacunados, antes y despus del estudio, mostraron tasas de infeccin aproximadamente 75%
(anecdticas) y 90%, respectivamente, y muchas incapacitadas debido a la gravedad de la
enfermedad [205] . Aunque preliminar en la naturaleza, este estudio piloto sugiere que los
anticuerpos generados contra B. bacilliformis matado con formalina reducir la gravedad de
la enfermedad en los seres humanos, pero no proporcionan una proteccin completa contra
la infeccin. Las razones para la proteccin parcial no son claras, pero pueden deberse a la
variacin antignica especfica de la cepa, a un sesgo de respuesta inmune humoral contra la
formulacin de la vacuna oa la modificacin de antgenos protectores importantes mediante
reticulacin de formalina.
En ausencia de una vacuna, el control del vector de mosca de arena ha sido el curso
alternativo de accin en reas endmicas. Ya en la Segunda Guerra Mundial, el personal del
ejrcito peruano recibi redes de cama y recibi pomadas de vaselina-citronela como un
medio para proteger a las moscas de la arena [205] .Los primeros trabajos en reas endmicas
del Per mostraron que el insecticida DDT (5% p / v en queroseno) pulverizado en y
alrededor de las viviendas fue efectivo para matar moscas de arena y mantuvo a los insectos
a niveles muy bajos durante hasta cuatro meses [206] . La reduccin del nmero de moscas
de arena "hasta el punto de fuga" utilizando DDT tambin se correlacion con un "cese virtual
de bartonelosis" en campamentos de construccin dentro de reas endmicas del Per,
aunque no se inform el nmero exacto [206] . Los resultados ms recientes y no publicados
del control de la mosca de la arena utilizando insecticidas residuales de piretroides en hogares
cerca de Ancash, Per son prometedores, ya que la duracin del control aument a un ao
(como se inform en [4] ). Por otra parte, otros han informado de un buen xito con residual
piretroides contra el viejo mundo arena moscas [207] . En cualquier caso, las medidas de
control utilizando insecticidas pueden resultar desafiantes, especialmente teniendo en cuenta
que las larvas de Lutzomyia se desarrollan en hbitats terrestres en gran parte desconocidos,
y las moscas adultas, cuando no descansan en casas o cobertizos de animales, viven en grietas
y grietas profundas durante el da; sitios que no son fcilmente accesibles a la aplicacin
superficial de insecticidas.
En Colombia, se utilizaron otras intervenciones, como las redes de mosquiteros y las cortinas
impregnadas de piretroides, como medios prcticos para controlar las moscas de arena que
entraban en las casas [208] .En Italia y Burkina Faso, las cortinas impregnadas con
permetrina redujeron en un 90% y 95% el nmero de mosquitos flebtomos
endfilos [209] , [210] . Sin embargo, debido a que la actividad pico de mordida ocurre poco
despus de la puesta del sol y antes del tiempo en que los habitantes humanos suelen retirarse
por la noche, los mosquiteros impregnados y las cortinas pueden tener un efecto mnimo en
la interrupcin de la transmisin de la mosca de la arena a la humanidad. Adems, se ha
demostrado que las moscas de la arena pueden pasar a travs de la malla de una red de malla
impregnada y morder a un husped antes de sucumbir a la exposicin al insecticida
(Comunicacin personal, Dr. Edgar Rowton, datos no publicados).Sin embargo, si el uso de
mosquiteros impregnados y cortinas puede acortar la vida de las moscas de arena y, por tanto,
suprimir la poblacin de vectores, el riesgo de infeccin puede reducirse [211] . Los
resultados variables de los estudios de campo determinan la necesidad de ensayos contra
vectores diana especficos antes de adoptar este tipo de intervencin como medio de control
de los vectores de B. bacilliformis .
Los ensayos de campo llevados a cabo en Israel y Kenia mostraron que las moscas de arena
se alimentan de azcar rociado en las plantas de los hbitats naturales de las moscas,
sugiriendo un posible medio para controlar moscas de arena con cebos txicos. Este hallazgo
motiv un estudio piloto en Kenia para controlar las moscas de arena que descansaban en
madrigueras de roedores y termitarias erosionadas por pulverizacin de la vegetacin con
solucin de azcar que contena Bacillus sphaericus y un tinte para revelar que las moscas
se haban alimentado del azcar [213] . Se capturaron moscas marcadas penetrando en las
madrigueras de los roedores y en los termitarios, y el nmero de moscas que salan de las
madrigueras de roedores disminuy significativamente [213] . Ms recientemente, los
cientficos de la Universidad Estatal de Luisiana evaluaron varios cebos de azcar tratados
con insecticida qumico y concluyeron que podran ser eficaces en el control de las
poblaciones adultas de mosca de arena con un uso especfico en hbitats especficos [214] .
En muchos focos, las moscas de arena estn estrechamente asociadas con roedores y han sido
recuperadas entrando y saliendo de madrigueras de roedores (observacin personal,
PGL). Las madrigueras de muchos roedores son los hbitats sospechosos de los estados
inmaduros [215] . De hecho, larvas de mosca de arena se han observado la alimentacin de
las heces de roedores dentro de una madriguera [216] . Tanto los estadios adultos como los
inmaduros se benefician del microhbitat creado en las madrigueras de los
roedores [211] . Recientemente, la investigacin novedosa se ha centrado en los mtodos de
control de la mosca de arena que capitalizan la estrecha interaccin ecolgica entre las
moscas de la arena y los roedores. Se ha demostrado que los insecticidas alimenticios o
sistmicos como la ivermectina o el espinosad incorporados a los cebos de roedores causan
una mortalidad del 100% de las moscas de sangre que se alimentan de sangre durante al
menos una semana [217] , [218] . En los estudios posteriores, se demostr que los roedores
alimentados con fipronil producan heces que eran txicas para las larvas coprfagas durante
un mximo de 21 das. Un enfoque utilizando cebos de roedores que contengan fipronil
podra suprimir significativamente las poblaciones de vectores que se originan en las
proximidades de las poblaciones de roedores, eliminando la porcin de la poblacin adulta
que se alimenta de los roedores y las etapas inmaduras que se alimentan de las heces
txicas [219] .
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Perspectivas de futuro
En muchos aspectos, la enfermedad de Carrin es un "poster-child" para enfermedades
tropicales desatendidas. La enfermedad es endmica a reas rurales remotas de Amrica del
Sur, y las poblaciones afectadas son tpicamente indigentes y carecen del acceso fcil al
transporte, a los medios modernos de la comunicacin, ya la atencin sanitaria. No es
sorprendente que pocas personas fuera de la regin de los Andes sean conscientes de la
enfermedad y la posible crisis de salud pblica que plantea su propagacin.El cambio
climtico y la vectorizacin de la enfermedad de Carrin por medio de vectores alternativos
de la mosca de arena han contribuido sin duda a la propagacin y reaparicin de B.
bacilliformis . Si bien la remediacin inmediata del cambio climtico no es realista, se
mejoraron las medidas de control de la mosca de arena en los hogares y sus alrededores,
especialmente durante la temporada de lluvias, y se intensific la vigilancia y la formacin
de una base de datos multinacional para seguir la epidemiologa de la enfermedad de Carrin
en reas endmicas y proximales no endmicas. Amrica del Sur es alcanzable y claramente
justificado. Una vez identificada, una respuesta adecuada al brote requerir diagnsticos ms
efectivos pero poco costosos que se pueden hacer rpidamente en entornos rurales con un
entrenamiento mnimo y un equipo de laboratorio modesto. Los inmunodiagnsticos en fase
slida (por ejemplo, ELISA, microscopa de fluorescencia) parecen especialmente adecuados
para el desarrollo a corto plazo y podran utilizarse en tndem con frotis de sangre para
diagnosticar rpidamente la enfermedad de Carrin. Las muestras de pacientes (por ejemplo,
manchas de sangre secas como en [187] ) podran ser sometidas a laboratorios de referencia
regionales para la confirmacin de la identificacin presuntiva utilizando tcnicas de cultivo
sanguneo y / o PCR. Afortunadamente, una vez que se diagnostica B. bacilliformis , es
susceptible a varios antimicrobianos y tratable. Sin embargo, en vista de los problemas
logsticos que rodean la inaccesibilidad de los pacientes a la salud, la comunicacin y el
transporte a las zonas urbanas, el desarrollo de una vacuna protectora est claramente
justificado. Para este fin, tanto los eptopos de clulas B como los de clulas T. de B.
bacilliformis deben identificarse para permitir la generacin de una vacuna de subunidad
polivalente protectora que invoque respuestas inmunes tanto humorales como celulares. El
reservorio y la infeccin con restriccin humana son un buen augurio para la erradicacin de
la enfermedad de Carrin mediada por la vacuna. El principal obstculo a superar para lograr
este objetivo es una cantidad considerable de capital para la investigacin y el desarrollo.
Puntos claves de aprendizaje

B. bacilliformis es una bacteria transmitida por moscas de arena responsable de una

enfermedad infecciosa emergente de humanos que es endmica de Sudamrica.
B. bacilliformis es la especie ms virulenta de Bartonella y causa dos sndromes
dispares; una infeccin aguda de eritrocitos (OF) potencialmente mortal y una
infeccin crnica comparativamente benigna del endotelio vascular (VP).

El genoma de B. bacilliformis ha sufrido una reduccin extensa en respuesta a la

especializacin relacionada con su parasitismo y reservorio humano.
Los determinantes de la virulencia son poco estudiados, pero incluyen adhesinas (por
ejemplo, protenas de repeticin Bartonella ), flagelos, un factor de deformacin para
las membranas eritrocitarias ( deformina ), un locus asociado a invasin que codifica
dos protenas ( ialAB ), una protena mitognica que puede facilitar la angiognesis y
dos heme - Sistemas de adquisicin (Hut y Hbp's).
Se necesitan urgentemente diagnsticos mejorados, mejores medidas de control de la
mosca de arena, mayor monitoreo y vigilancia de los brotes y una vacuna protectora
para controlar la enfermedad de Carrin en Sudamrica.