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Synthese et reactivite dimidazo[1,2-x]azines : obtention

de composes polycycliques
Ahmed El Akkaoui

To cite this version:


Ahmed El Akkaoui. Synthese et reactivite dimidazo[1,2-x]azines : obtention de composes
polycycliques. Chimie. Universite dOrleans; Universite Sultan Moulay Slimane de Beni-Mellal,
2009. Francais. <tel-00497002v1>

HAL Id: tel-00497002


https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00497002v1
Submitted on 2 Jul 2010 (v1), last revised 8 Jan 2011 (v2)

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UNIVERSITE SULTAN UNIVERSITE DORLEANS
MOULAY SLIMANE

UNIVERSITE D'ORLEANS
COLE DOCTORALE SCIENCES DE SCIENCES ET TECHNOLOGIES
INSTITUT DE CHIMIE ORGANIQUE ET ANALYTIQUE
UNIVERSITE SULTAN MOULAY SLIMANE DE BENI-MELLAL

THSE EN COTUTELLE prsente par:


Ahmed El Akkaoui
soutenue le : 16 dcembre 2009

Pour obtenir le grade de: Docteur de luniversit dOrlans


Discipline/ Spcialit: Chimie et Physicochimie des Composs d'Intrt Biologique
et de: Docteur national de luniversit Sultan Moulay Slimane

Discipline/ Spcialit: Chimie et Physicochimie des Substances Naturelles et Synthtiques


d'Intrt Biologique

Synthse et ractivit d'imidazo[1,2-x]azines


Obtention de composs polycycliques
THSE dirige par :
M. G. Guillaumet Professeur, Universit d'Orlans
Mme S. Berteina-Raboin Professeur, Universit d'Orlans
M. A. Mouaddib Professeur, Universit Sultan Moulay Slimane, Beni Mellal

RAPPORTEURS :
M. L. EL Kam Professeur, ENSTA, Paris
M H. B. Lazrek Professeur, Universit Cadi Ayyad, Marrakech
______________________________________________________________________________
JURY:

M. L. EL Kam Professeur, ENSTA, Paris


M. H. Bihi Lazrek Professeur, Universit Cadi Ayyad, Marrakech
M. E. M. Essassi Professeur, Universit Mohammed V, Rabat
Prsident du jury
M. G. Guillaumet Professeur, Universit d'Orlans
Mme S. Berteina-Raboin Professeur, Universit d'Orlans
M. A. Mouaddib Professeur, Universit Sultan Moulay Slimane, Beni Mellal.
REMERCIEMENTS

Ce travail a t ralis au sein de l'Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA),


l'Universit d'Orlans, sous la direction des Professeurs G. Guillaumet, A. Mouaddib et S.
Berteina-Raboin.

En premier lieu, je tiens exprimer toute ma gratitude au Professeur G. Guillaumet pour


m'avoir accueilli au sein de son laboratoire et pour mavoir permis de mener ce travail dans
dexcellentes conditions. Je lui adresse galement mes sincres remerciements pour la confiance et
pour les conseils qu'il m'a prodigus. Je tiens lui tmoigner mon plus grand respect.

J'adresse mes plus vifs remerciements aux Professeurs A. Mouaddib et S. Berteina-Raboin


pour les conseils qu'ils m'ont prodigus, ainsi que la confiance et le soutien qu'ils m'ont toujours
accords, qu'ils trouvent ici l'expression de mon plus grand respect.

Je tiens exprimer ma gratitude au Professeur L. El Kaim et au Professeur H. Bihi


Lazrek pour avoir aimablement accept de juger ce travail et d'honorer de leur prsence le jury de
ma thse.

Mes remerciements s'adressent galement au Professeur E. M. Essassi qui me fait


l'honneur de siger parmi les membres de mon jury.

Je tiens remercier les docteurs Sad El kazzouli et Jamal Koubachi, pour leurs prcieux
conseils et les longues discussions scientifiques passionnes et passionnantes.

Enfin, mes remerciements les plus chaleureux toutes les personnes de l'ICOA, qui au
cours de ces annes, m'ont encourag, aid et permis de raliser ce travail dans une ambiance
sympathique et tout particulirement : Aurlie, Catherine, Amaury, Antoine, Mlanie, Sophie,
Sara, Emmanuelle, Mona, Nicolas W., Nicolas L., Abdel, Aziz, Oussama, Youssef, Rajaa,
Matthieu J., Mathieu P., Eddy, Oana, Nathalie, Marie-madeleine, Yann, Jean-Marie,
Stphane, Jrme,

Enfin je ne saurais oublier tous mes proches, amis, famille pour leur soutien et leurs
encouragements.
3
SOMMAIRE

Principales abrviations 9

Introduction gnrale 11

CHAPITRE I 17

Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas


dhtrocycles polyhalogns

I-Vue d'ensemble des couplages catalyss par des complexes de


palladium ...................................................................................................................................... 19
I-1 Couplages pallado-catalyss avec des organomtalliques .............................................. 20
I-2 Couplages de Sonogashira............................................................................................... 22
I-3 Couplages de Heck .......................................................................................................... 23
I-4 Cycle catalytique des ractions de couplage palladi ..................................................... 26
II Couplage rgioslectif au dpart dhtrocycles polyhalogns (azots,
oxygns et soufrs)................................................................................................................... 24
II-1 Origine de la slectivit observe lors des ractions de couplage catalyses par le
palladium avec des htrocycles polyhalogns ................................................................... 24
II-2 Couplages rgioslectifs avec des htrocycles 5 chanons et leurs drivs
analogues benzniques .......................................................................................................... 27
Thiophnes et benzothiophnes .................................................................................. 27
Furanes du benzofuranes ........................................................................................... 30
Pyrroles et indoles ....................................................................................................... 32
1,2-Thiazoles et 1,3-thiazoles ...................................................................................... 33
Imidazoles .................................................................................................................... 34
II-3 Etude de la rgioslectivit des htrocycles six chainons ......................................... 34
Pyridines, quinolines et isoquinolines .................................................................... 34
Pyrimidines et drivs ................................................................................................. 38
Pyrazines et drivs ..................................................................................................... 41

CHAPITRE II 43

Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines


via des ractions pallado-catalyses

I-Ractivit des imidazo[1,2-a]pyridines vis--vis des couplages catalyss par


le palladium.................................................................................................................................... 45
I-1 Travaux antrieurs raliss au laboratoire ....................................................................... 47
I-2 Objectifs: Etude de la slectivit du couplage de Suzuki et de Sonogashira .................. 48

4
II- Etude de la slectivit des couplages de Suzuki et Sonogashira sur les 3,6-
dihalognoimidazo[1,2-a] pyridines ........................................................................................ 49

II-1 Synthse des 3,6-halognoimidazo[1,2-a]pyridines ...................................................... 49


II-2 Etude de la slectivit du couplage de Suzuki ............................................................... 50
II-3 Etude de la slectivit du couplage de Sonogashira ...................................................... 55
II-3 Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines 2,3,6-trisubstitues ............................................... 59

III- Synthse dimidazopyridines trisubstitues selon une mthodologie "one-


pot" ...................................................................................................................................... 61

III-I Analyse bibliographique concernant les ractions "one-pot" catalyses par le


palladium .......................................................................................................................................... 61
III-2 Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines polysubstitues selon une procdure "one-
pot" ...................................................................................................................................... 65
a) Optimisation de la squence "one-pot" Suzuki/Suzuki ............................................ 65
b) Optimisation de la squence "one-pot": Sonogashira/Sonogashira ........................ 66
c) Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines polysubstitues selon une procdure "one-
pot.................................................................................................................................... 67

IV- Conclusion............................................................................................................................... 69

CHAPITRE III 71

Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-


phnylimidazo[12b] pyridazines

I- Introduction ................................................................................................................................ 73

II-Intrt du noyau imidazo[1,2-b]pyridaziniques ................................................................ 74

III- Ractivit des imidazo[1,2-b]pyridazines vis--vis des couplages pallado-


catalyss ......................................................................................................................................... 76

IV- fonctionnalisation rgioslective des 3,6-dihalogno imidazo[12-


b]pyridazines via des couplages catalyss par le palladium........................................... 77

IV-1 Synthse des 3,6-dihalognoimidazo[12-b]pyridazines.............................................. 77


IV-2 Couplage de Sonogashira ............................................................................................ 79
IV-3 Couplage de Stille......................................................................................................... 81
IV-4 Couplage de Heck ......................................................................................................... 83

V- Fonctionnalisation en position 6 par des alcoolates et des amines ......................... 85

V-1 Synthse des 6-alkoxy-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines.......................................... 85

5
V-2 Ractions damination des 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazines catalyses par le
palladium ............................................................................................................................... 87

VI- Conclusion............................................................................................................................... 89

CHAPITRE IV 91

Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le


palladium

I- Raction darylation rgioslective en position 3 dimidazo[1,2-b]pyridazines


catalyse par le palladium ......................................................................................................... 93

I-1 Introduction ..................................................................................................................... 93


I-2 Gnralits sur la raction darylation directe ................................................................. 94
I.3-Mcanisme ractionnel .................................................................................................... 97
I-4 Optimisation de la raction darylation dimidazo[1,2-b]pyridazines ............................ 98
I-5 Mcanisme de la raction darylation dimidazo[1,2-b]pyridazines ............................... 100
I-6 Gnralisation de la raction darylation directe de la 6-chloroimidazo[1,2-
b]pyridazine ........................................................................................................................... 101
I-7 Etude de leffet des substituants en position 2 dimidazo[1,2-b]pyridazine sur la
raction darylation directe en position 3 .............................................................................. 104

II- Synthses dimidazo [1,2-b]pyridazines polysubstitues ............................................ 107

III- Synthse dimidazo[1,2-b]pyridazines polysubstitus selon une procdure


"one-pot" sous irradiation micro-ondes ................................................................................ 108

IV- Conclusion............................................................................................................................... 112

CHAPITRE V 113

Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse


par le cuivre

I- Introduction ................................................................................................................................ 115

II- Analyse bibliographique concernant les ractions darylation directe


catalyses par le cuivre .............................................................................................................. 115

III- Raction darylation dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le cuivre ............. 118

III-1 Optimisation de la raction ........................................................................................... 118

IV- Raction darylation intramolculaire dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse


par le cuivre ................................................................................................................................... 120

6
IV-1 Synthse de lamide 109 ............................................................................................... 121
IV-2 Synthse de 2-(benzoxazolyl)imidazo[1,2-x]azines ..................................................... 123
IV-2-1 Synthse des esters imidazo[1,2-x]aziniques .................................................. 123
IV-2-2 Prparation des 2-(benzoxazolyl)imidazo[1,2-x]azines ................................ 124
IV-3 Synthse de 10-chloro-5-(4-mthoxybenzyl)-2-alkyl-pyridazo
[2,1:2,3]imidazo[5,4-c]quinolin-6(5H)-one ....................................................................... 126

V- Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines polyfonctionnalises .......................................... 126

VI- Conclusion............................................................................................................................... 131

CHAPITRE VI 133

Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application


la synthse de nouveaux composs polycycliques

I- Introduction ................................................................................................................................ 135

II- Synthse dazido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles ........................................................... 137

II-1 Synthse des pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles.................................................... 138


II-1-1 Approche gnrale de synthse ........................................................................ 139
II-1-2 Rappel bibliographique .................................................................................... 139
II-1-2-a Variantes de la raction de Ugi ............................................................. 140
II-1-2-b Raction de Ugi et post-condensations ................................................. 142
II-1-3- Synthse du 3-chloropyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole ......................... 145
II.1.4- Synthse de pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles ....................................... 149
II.2- Synthse de pyridazo[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles et pyrazo
[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles ........................................................................................... 152

III- Synthse de pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines ...................................................... 155

IV- Synthse de pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones et de


pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolines ...................................................................... 162

IV.1- Synthse des pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones ............................. 162


IV-2 Synthse de pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolines ........................................ 165

IV- Conclusion............................................................................................................................... 166

Conclusion gnrale 167

Tableaux rcapitulatifs des produits synthtiss 173

Partie exprimentale 185

Rfrences Bibliographique 375

7
Principales abrviations

Ar aryle
AlMe3 trimthylaluminium
aq. Aqueux
AsPh3 triphnylarsine
Bn benzyle
Binap ()-2,2'-Bis(diphnylphosphino)-1,1'-binaphthyle
n-Bu4NBr bromure de ttrabutylammonium normale
Bu4NF bromure de ttrabutylammonium normale
n-BuLi butyllithium normal
CDK inhibiteurs des kinases dpendantes des cyclines
coll. collaborateurs
Cs2CO3 bicarbonate de csium
CuBr bromure de cuivre
CuCN cyanure de cuivre
Cu(OAc)2 actate de cuivre
CuI iodure de cuivre
DCE Dichlorothane
DCM Dichloromthane
DIEA Diisopropylthylamine
DMA N,N-dimthylactamide
DME 1,2-dimthoxythane
DMF N,N-dimthylformamide
DMSO dimthylsulfoxide
dppf 1,1-bis(diphnylphosphino)ferrocne
dppp 1,3-bis(diphnylphosphino)propane
EtOH thanol
Eq. quivalent
Et thyl
Et3N trithylamine
F point de fusion
h heure
HRMS spectre de masse haute rsolution
IR infra rouge
iPrOH isopropanol
J constante de couplage
K2CO3 bicarbonate de potassium
KOAc actate de potassium
M mtal
Me mthyle
MeCN actonitrile
MeOH mthanol
M.O micro-ondes
Na2CO3 bicarbonate de sodium
NaH hydrure de sodium
8
NaHCO3 hydrognocarbonate de sodium
NaOH hydroxyde de sodium
NaOMe mthanolate de sodium
NBS N-bromosuccinimide
NIS N-iodosuccinimide
Pd palladium
Pd/C palladium sur charbon
Pd(OAc)2 diactate de palladium
Pd2(dba)3 Tris(dibenzylidneactone)dipalladium
Ph phnyle
PMB p-mthoxybenzyle
ppm partie par millions
PPh3 triphnylphosphine
Pt platine
Rdt rendement
Rh rhodium
RMN rsonance magntique nuclaire
Ru ruthnium
SEM 2-(trimthylsilyl)thoxymthyle
SM spectre de masse
SNAr Substitution Nuclophile Aromatique
T temprature
T.A. temprature ambiante
tBuOK Tert-butanolate de potassium
TMEDA N,N,N,N-ttramthylthylnediamine
TBAB bromure de ttrabutylammonium
TFA acide trifluoroactique
THF ttrahydrofurane
Xantphos 9,9-Dimthyl-4,5-bis(diphnylphosphino)xanthne
dplacement chimique d'un atome

9
Introduction gnrale

Introduction gnrale

10
Introduction gnrale

11
Introduction gnrale

La chimie organique est le domaine de la chimie centr sur latome de carbone. Une molcule
organique est construite partir dun difice carbon qui est ciment par une majorit de
liaisons carbone-carbone et complt par des liaisons htroatomiques carbone-azote,
carbone-oxygne, etc. De ce fait, la construction ou la rupture de telles liaisons ainsi que les
mcanismes correspondants sont dune importance capitale en synthse organique. Dans ce
contexte, la chimie organomtallique a permis dapporter de nouvelles solutions et de
nouvelles possibilits synthtiques.

A laube du XXIe sicle, les molcules organiques dveloppes industriellement, ou


susceptibles de prsenter une application potentielle, sont de plus en plus complexes. Leur
utilisation dans des domaines varis implique le dveloppement de nouvelles mthodologies
de synthse rapides et efficaces. Lune des solutions ce dfi rside dans lutilisation de
ractions catalyses par des mtaux de transition, notamment les complexes du palladium qui
sont aujourdhui les plus employs et les plus tudis.

En effet, depuis une vingtaine dannes, lutilisation de tels complexes comme


catalyseurs en synthse organique connait un dveloppement remarquable, comme le montre
le graphique prsent ci-dessous (Fig. 1).

Fig. 1

Dans cette optique, notre laboratoire dveloppe depuis de nombreuses annes des
mthodes de synthse sappuyant sur la catalyse par les complexes de palladium, avec un
double objectif: llaboration de nouveaux htrocycles polyfonctionnaliss et leur application
la synthse de molcules dintrt biologique. Lessentiel de mon travail de thse sinscrit

12
Introduction gnrale

dans ce cadre, avec comme cible principale lutilisation de ractions pallado-catalyses


rgioslectives, ainsi que le dveloppement de nouvelles mthodes de synthse de composs
htrocycliques azots bases sur lutilisation de ractions multicomposant.

Le manuscrit propos se divise en six chapitres distincts:

Dans le premier chapitre, nous prsenterons brivement un aperu rsumant les


ractions de couplage catalyses par le palladium. Seront galement exposs les travaux
antrieurs concernant lapplication de ces couplages dans la synthse rgioslective
dhtrocycles polyfonctionnaliss.

Dans le second chapitre, nous dvelopperons une nouvelle stratgie efficace et rapide
pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines, via des ractions pallado-
catalyses, de type Suzuki et Sonogashira. Ltude de la slectivit de ces ractions sur les
3,6-dihalognoimidazo[1,2-a]pyridines a t mise en uvre avec succs, plusieurs conditions
utilises permettant de synthtiser des drivs 3,6-disubstitus-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridiniques en deux tapes voire en une seule selon une procdure "one-pot" (Schma 1).

Br
Selectivit N Diversit
R
N
X= I X'=Br

X'
X "One-Pot" double-couplage N
N R
R
N
N

X= Br X'= I
Br
N
R
Selectivit N Diversit

Schma 1

Dans le troisime chapitre nous montrerons limportance pharmacologique du noyau


imidazo[1,2-b]pyridazinique, les diffrentes voies de synthse de ces drivs ainsi que leur
ractivit vis--vis des couplages catalyss au palladium (Schma 2).

13
Introduction gnrale

Ethrification. Raction de Sonogashira


I Raction de Stille
Raction de Buchwald
Cl N
N Raction de Heck
R 1
N

Schma 2

Le quatrime chapitre sera consacr aux ractions darylations et dhtroarylations


catalyses par le palladium menes sur la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine au moyen de
drivs broms sachant que le chlore en position 6 est facilement substitu via un certain
nombre de ractions. Nous avons galement dvelopp la possibilit daccder aux composs
disubstitus imidazopyridaziniques en une seule tape selon une procdure "one-pot",
couplage de Suzuki en position 6 suivi dune raction darylation en position 3 (Schma 3).

R 1

One-pot R 2 (N)
H Suzuki/ Arylation
Cl N 3
N N
6 R N
R = H, CO2Et R
N
N
R 1

(N)
Arylation Couplage de Suzuki
Cl N
N
R
N

Schma 3

Au cours du cinquime chapitre, nous dcrirons, dans un premier temps, une mthode
que nous avons mise au point concernant les ractions darylations et dhtroarylations
intermolculaires directes catalyses par le cuivre (Schma 4).

R 1

(N)

Cl N Cl N
N [Cu] N

N N

Schma 4

Dans un second temps, nous prsenterons nos efforts dans lapplication de cette
mthode afin dlaborer de nouveaux htrocycles par arylation intramolculaire (Schma 5).

14
Introduction gnrale

Cl N NR
N

N O
R
[Pd]

R
X Y NH
Br N
z N O
X Y NH [Cu]
N A

z N O X Y
N N R
z N
X = Cl, Br, H O
Y= Z= CH, N
B

Schma 5

Pour finaliser ce travail, le sixime chapitre sera rserv la synthse de drivs


polyhtrocycliques structure imidazoazineque, en se basant sur des ractions
multicomposant de type Ugi (Schma 6). Cette squence permet daccder facilement, partir
de 2-aminoazines diversement substitues, en deux tapes des htrocycles tels que les
azino[1,2:1,2,]imidazo[5,4-b]indoles (A) et les pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines (B),
voire en une seule tape des 6H-pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-c]isoquinolin-5-ones (C) et
des pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-c]quinolines (D).

R 1
N R N
(N) N
1
N (N)
(N) N R
N NH2 N
1
I
(B)
(A)

O
H
N N

R N R N
1 1

N N

(C) (D)

Schma 6

15
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Chapitre I: Etude de la slectivit des


couplages pallado-catalyss dans le cas
dhtrocycles polyhalogns

16
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

17
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Les htrocycles contenant de l'azote, de l'oxygne voire du soufre forment un groupe de


produits possdant des proprits chimiques et biologiques intressantes. Ces htrocycliques
peuvent tre facilement prpars par les voies de synthse classiques. Toutefois, l'incorporation
de substituants sur ces derniers peut parfois s'avrer problmatique, du fait dune faible ractivit
vis--vis des ractifs commerciaux couramment utiliss ou bien de lexistence de plusieurs sites
susceptibles de ragir en mme temps.

Les htrocycles polysubstitus peuvent tre synthtiss selon deux approches.

La premire consiste former lhtrocycle de base aprs avoir install


correctement les substituants ncessaires la poursuite de la synthse.
La deuxime approche consiste former le systme htrocyclique puis introduire
les substituants via de nombreuses ractions chimiques, savoir la substitution nuclophile
aromatique, les ractions catalyses par les mtaux de transition ainsi que les ractions
d'changes dhalogne-mtal.

Dans ce chapitre nous limiterons notre tude aux ractions catalyses par les mtaux de
transition et, plus particulirement, celles catalyses par le palladium. Dans un premier temps,
nous donnons un aperu sur les diffrents couplages puis, dans un deuxime temps, nous citerons
leurs utilisations dans la fonctionnalisation slective dhtrocycles polyhalogns.

I- Vue d'ensemble des couplages catalyss par des complexes de


palladium.

Grce la dcouverte des premiers organomtalliques associe au dveloppement rcent


de mthodes catalytiques utilisant des mtaux nobles (Pd, Pt, Ru, Rh,) gnrant de nouveaux
outils de synthse, la chimie organique a connu un essor important ces dernires annes, les
complexes de palladium tant parmi les plus tudis et les plus utiliss.

Ils sont mis en uvre lors des ractions de couplages avec diffrents drivs
organomtalliques comme les drivs de ltain (raction de Stille), du magnsium (raction de
Kumada), du silicium (raction de Hiyama), du zinc (raction de Negishi) et du bore (Raction de

18
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Suzuki-Miyaura). A noter galement des couplages avec des alcynes (raction de Sonogashira),
avec des amines (raction de Buchwald-Hartwig) et enfin des ractions dallylations catalyses
au Pd(0) (raction de Tsuji-Trost) (Schma 7).
R

R
R
N
R
Buchwald-
Hartwig RB(OH)2

RRNH ou R2NH Suzuki-


Heck
Miyoura
R
R
R X
Hiyama Sonogashira

R
RSiR3

Kumada
Stille RMgBr
RSn(R')3 Negishi
R RZnBr
R

R X Nu- R Nu
Tsuji-Trost
X= OAc, OCO2R,...

Schma 7

I-1 Couplages pallado-catalyss avec des organomtalliques

Historiquement, le dveloppement des ractions de couplages organomtalliques


catalyses par des mtaux de transition dbute en 1972 lorsque les groupes de Kumada1 et de
Masse2 rapportent, indpendamment lun de lautre, que la raction dun organomagnsien avec
un halognure daryle ou de vinyle peut tre efficacement catalyse par des complexes de nickel
(Schma 8).
NiCl2(dppe)
Et2O
PhMgBr + CH2=CHCl PhCH=CH2
(89%)

Schma 8

1
Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374.
2
Corriu, R. J. P.; Masse, J. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 144.

19
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Quelques annes plus tard, Murahashi dcrit la version catalyse au palladium du


couplage de Kumada-Corriu base dorganomagnsiens.3

Par ailleurs, en 1977, Migita4 ouvre la voie des ractions de couplage base dtain.
Lanne suivante apparaissent les premires publications de Stille5 dans ce domaine. En raison de
ltendue de son travail sur ce type de raction, Stille a laiss son nom au couplage dun
organostannane avec un halognure (ou un triflate) (Schma 9).

"Pd(0)"
RX + R1SnR'3 R-R1 + XSnR'3
Schma 9

De faon similaire, les couplages raliss avec des organozinciques sont appels couplages de
Negishi (Schma 10).6

"Pd(0)"
R-X + R'-ZnCl R-R'
Schma 10

En parallle du Zinc, Negishi a galement tudi les ractions de couplage base de


zirconium7 ou daluminium.8

Aprs ces dcouvertes, de nombreux autres ractifs organomtalliques se sont rvls


efficaces lors des squences de couplage. Il convient de signaler en particulier la raction dun
acide ou dun ester boronique avec un halognure ou un triflate, dcrite pour la premire fois par
Suzuki 9 en 1981, ce couplage a depuis lors trouv de nombreuses applications tant lchelle du
laboratoire quau niveau industriel (Schma 11)
Pd(PPh3)4
aq. Na2CO3
B(OH)2 + X
R benzne, reflux R

Schma 11

3
Yamamura, M.; Moritani, I.; Murahashi, S. I. J. Organomet. Chem 1975, 91, 39.
4
Kosugi, M.; Sasazawa, K.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 301.
5
Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3637.
6
Negishi, E. - I.; King, A. O.; Okukado, N. J. Org. Chem. 1977, 42, 1821.
7
Okukado, N.; van Horn, D. E.; Klima, W. L.; Negishi, E.- I. Tetrahedron Lett. 1978, 12, 1027.
8
Baba, S.; Negishi, E.- I. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6729.
9
Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1981, 11, 513.

20
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Le couplage de Hiyama10,11 entre un driv halogn et un organosilane est une raction


comparable au couplage de Suzuki, exigeant un agent activant tel que des ions fluorures ou une
base (Schma 12).
Pd(OAc)2, PPh3

R Si(OMe)3 + Br R
N Bu4NF, DMF N
reflux, 72%

Schma 12

Les ractifs organomtalliques les plus utiliss lors des ractions de couplage sont
aujourdhui: le bore, ltain, le silicium et le zinc. A ct du magnsium, de laluminium, du
zirconium et du cuivre dj mentionns, lutilisation dautres mtaux tels que le sodium, le
silicium, le magnsium, le cadmium, le mercure et lindium, a aussi t dcrite dans la
littrature.

I-2 Couplages de Sonogashira

La publication des premiers travaux faisant tat de lutilisation de complexes palladium-


phosphines est apparue pendant les annes 1975-1976. Ainsi Cassar dcrit le couplage
dhalognures aryliques (ou vinyliques) avec des actylures de sodium gnrs in situ par
raction dalcynes terminaux avec du mthanolate de sodium dans le DMF (Schma 13).12

Pd(PPh3)4
NaOMe, DMF
H + RX R

RX = PhI 95%
RX = CH2=CHBr 52%
RX = PhCH=CHBr 89%
Schma 13
La mme anne, Sonogashira13 publie le couplage dhalognures daryle ou de vinyle
avec des alcynes terminaux en prsence de CuI comme co-catalyseur dans des solvants amins.
Dsigne sous le nom de couplage de Sonogashira, cette squence est aujourdhui largement

10
Hatanaka, Y.; Fukushima, S.; Hiyama, T. Heterocycles 1990, 30, 303.
11
Hiyama, T.; Hatanaka, Y. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1471.
12
Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 253.
13
Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron. Lett. 1975, 16, 4467.

21
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

utilise pour la construction de systmes conjugus aryl-alcynes ou ne-ynes (Schma 14).14


Pd(0), CuY
R 1 H + R2-X R R
1 2

R1= alkyle, vinyle, allyle, aryle


R2= vinyle allyle, aryle, allnyle
X= Br, I, OTf
Y= I, Br
Schma 14

I-3 Couplages de Heck

Le couplage de Heck correspond la raction, catalyse par le Pd(0), dun driv


halogn vinylique ou aromatique avec une olfine pauvre en lectrons (Schma 15).
"Pd(0)"
base
R
R1X + R 2
1
R 2

Schma 15

Ces ractions de carbopalladation des olfines catalyses par le palladium ont t dcouvertes
conjointement par Ozaki15 et Heck.16

I-4 Cycle catalytique des ractions de couplage palladi

Le mcanisme des ractions de couplage catalyses par le palladium peut se rsumer


gnralement en quatre oprations successives (Schma 16):

a) Initiation du cycle catalytique en formant lespce catalytique Pd(0)L2 partir de sels


stables de Pd(0) ou de Pd(II).
b) Addition oxydante, tape correspondante la raction de lespce Pd(0)L2 avec le ractif
(R1-X) pour former lespce organopalladie R1Pd(II).
c) Transmtallation mettant en jeu le ractif (R2-M) entranant une transformation de
lespce organopalladie.

14
(a) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G. Synth. Comm. 1981, 11, 917. (b) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G.
Tetrahedron Lett. 1981, 22, 315. (c) Sonogashira, K. Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F. and
Stang, P. J. Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 1998, 203.
15
Mizoroki, J. F.; Mori, K.; Ozaki, A.; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.
16
Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.

22
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

d) Elimination rductrice permettant llimination du palladium et la formation du produit de


la raction.
Pd(0) ou Pd(II)

formation de l'espce
catalytique (a)

Pd(0)L2
R1-R2 R1-X

Elimination Addition
rductrice (d) oxydante (b)

R2-Pd(II)-R1
R1Pd(II)X

MX Transmtallation (c) R2M

Schma 16

II- Couplage rgioslectif au dpart dhtrocycles polyhalogns


(azots, oxygns et soufrs)
Les htrocycles polysubstitus sont largement utiliss dans l'industrie pharmaceutique.
Parmi les nombreuses mthodes de synthse dveloppes pour y accder, les ractions catalyses
par le palladium et, plus particulirement, les couplages rgioslectifs avec des htrocycles
polyhalogns offrent une synthse rapide de divers htrocycles polysubstitus.

II-1 Origine de la slectivit observe lors des ractions de couplage


catalyses par le palladium avec des htrocycles polyhalogns

Dans le cas o les halognes sont diffrents, la slectivit est videmment lie lnergie
de dissociation des liaisons carbone-halogne ou carbone-pseudohalogne suivant le classement
suivant: 17

C-I > C-OTf > C-Br > C-Cl > C-F

17
Amatore, C.; Carr, E.; Jutand, A.; MBarki, M. A. Organometallics. 1995, 14, 1818.

23
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Toutefois, la situation change lorsque les htrocycles contiennent plusieurs halognes


identiques (Schma 17). Laddition oxydante du palladium se fait comme dans le cas des
ractions de substitution nuclophile aromatique (SNAr) sur les liaisons appauvries en lectrons.
X
X X Pd(ll)

"Pd0"
ou
N X N Pd(ll) N X
X
X
X X Pd(ll)
"Pd0" ou

X O O O O Pd(ll) O O X
X

Schma 17
Jusqu' nos jours les facteurs qui contrlent la rgioslectivit des couplages pallado-
catalyss sont mal connus. Nanmoins, lutilisation des mthodes de calculs thoriques ou la
spectroscopie RMN permettent, dans certains cas, de prdire les sites ractifs vis--vis des
couplages catalyss par le palladium.
Lamb et ses collaborateurs18 ont montr par des calculs thoriques que le couplage
pallado-catalys sur les 4,6-dichloro-2-pyrones se fait rgioslectivement en position 6, laddition
oxydante dans cette position gnrant un complexe palladi plus favorable que dans le cas o
laddition oxydante se fait en position 4. Le schma 18 montre le profil nergtique des deux
possibilits daddition oxydante du Pd(0)(PMe3)2 sur les 4,6-dichloro-2-pyrones. Lnergie
relative et lnergie de raction (en parenthse) sont exprimes en kcal.mol-1.
O
O
Cl 22,2 Cl
Cl (8,2)
Me3P Pd
PMe3 Cl
Pd O O
Me3 P
16,9 PMe3
(3,2) Me3P PMe3
Pd
Cl

II
Cl O O
0,0 (0,0)
Cl -8,0
Cl
(-23,7)
(PMe3)2Pd + -14,2 Cl
Cl O O (31,0) I
Pd O O
Me3 P
PMe3

Schma 18

18
Fairlamb, I. J. S.; OBrien, C. T.; Lin, Z.; Lamb, K. C. Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 1213.

24
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Handy et Zhang19, leur tour, ont rcemment dvelopp une mthode de prdiction de la
slectivit du site ractif base sur lutilisation de donnes manant de la spectroscopie RMN des
protons htrocycliques. Dans le cas des htrocycles 5 chanons (Schma 19), le couplage
rgioslectif est observ au niveau du carbone pauvre en lectrons.

8,88 8,88 7,20 S 7,20Br


S S S Br
Br Br Br
7,98 N 7,41
N
Br 6,96 Br Br 6,96
R
Et CO 2Me
7,72 S N Br
Br CHO N N
Br CHO Br CHO 7,70
7,07 7,79 7,13 N
Br 6,61 Br
Br 6,20 Br 6,44
Et
Et N CO 2 Et
MeO Br
Br N 7,17
CO 2 Et
7,13 7,15
Br MeO 6,43 6,93 Br
O 6,66 MeO
Br Br

MeO
liaison rouge (en gras): site du premier couplage
liaosn bleu : site du deuxime couplage

Schma 19

Le mme rsultat est observ pour les htrocycles 6 chanons (Schma 20). Cependant
cette mthode nest pas gnrale puisque, lorsque les halognes sont diffrents, voire lors de
lutilisation dun pseudohalogne, cette technique nest plus valable. Dans ce cas, la
rgioslectivit des couplages est contrle par la diffrence de ractivit des liaisons C-X.

7,38 7,38 7,29


Br OTf Br
8,59 8,59 8,57
N Br N Br N Br
I
7,75 7,73 OTf 7,73
Br
8,59 8,94 8,94
N Br MeO 2C N Br MeO 2C N OTf

liaison rouge (en gras): site du premier couplage


liaison bleu : site du deuxime couplage

Schma 20
19
Handy, S. T.; Zhang, Y. Chem. Commun., 2006, 299.

25
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

II-2 Couplages rgioslectifs avec des htrocycles 5 chanons et leurs


drivs analogues benzniques

Le thiophne, furane, pyrrole, thiazole, imidazole ainsi que leurs analogues benzniques
polyhalogns sont souvent utiliss dans des ractions de couplage rgioslectives, do la
ralisation de plusieurs tudes.

Thiophnes et benzothiophnes

Le thiophne prsente deux positions lectroniquement diffrentes, la position 2(5) et la


position 3(4). Dans le cas des thiophnes 3,4-dihalogns, lintroduction dun groupement
volumineux provoque une diffrenciation des deux positions. Ce nest pas le cas pour les
composs 2,5-dihalogns o, en gnral, la rgioslectivit nest pas vidente.

Dans les annes 90, Kornhauser et ses collaborateurs20 ont dcrit un couplage rgioslectif
de type Suzuki sur les 3,4-dibromothiophnes (Schma 21). Cette technique a t utilise pour
synthtiser des analogues de la 4-(4'-sulfonylmthyl)phnyl-3-(4'-fluorophnyl)thiophne.

MeS O O F
S
Pd(PPh3)4, Na2CO3 Me
Br Br tolune:EtOH 4:1
Br
reflux

S 80%
S S

Schma 21

En ce qui concerne la slectivit des couplages au dpart de 2,5-dihalognothiophnes,


plusieurs travaux issus de la littrature tudient cette slectivit dans le cas de la raction de
Sonogashira sur les 2,5-diiodothiophnes21, et les 2,5-dibromothiophnes.22 En 1995, Gronowitz
et coll.23 ont ralis le couplage de Suzuki avec les 2,5-dibromothiophnes (Schma 22).

20
(a) Pinto, D. J. P.; Copeland, R. A.; Covington, M. B.; Pitts, W. J.; Batt, D. G.; Orwat, M. J.; Lam, G. N.; Joshi,
A.; Chan, Y.-C.; Wang, S.; Trzaskos, J. M.; Magolda, R. L.; Kornhauser, D. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6,
2907. (b) Ankersen, M.; Peschke, B.; Hansen, B. S.; Hansen, T. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1293.
21
(a) Rossi, R.; Carpita, A.; Messeri, T. Synth. Commun. 1991, 21, 1875. (b) Crisp, G. T.; Robertson, T. A.
Tetrahedron 1992, 48, 3239. (c) Kundu, N. G.; Nandi, B. J. Org. Chem. 2001, 66, 4563. (d) Holmes, B. T.;
Pennington, W. T.; Hanks, T. W. Molecules 2002, 7, 447. (d) Crisp, G. T. Synth. Commun. 1989, 19, 307.
22
Tranchier, J.-P.; Chavignon, R.; Prim, D.; Auffrant, A.; Plyta, Z. F.; Rose-Munch, F.; Rose, E. Tetrahedron Lett.
2000, 41, 3607.
23
Wellmar, U.; Hrnfeldt, A.-B.; Gronowitz, S. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1159.

26
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns
B(OH)2 O tBu
tBu O Pd(PPh3)4, Na2CO3
DME N
Br S
Br S Br + N N
O tBu
62% N
OtBu

Schma 22
Un autre couplage de Suzuki avec les 2,5-dibromothiophnes ralis sur support solide a
t publi par lquipe dArmstrong (Schma 23).24
Pd(0), KOH
O DME, 2h, 80 C O
S Br
B(OH)2
Br S Br

Schma 23

Rcemment, Rault et ses collaborateurs ont ralis un couplage de Suzuki sur les 2,5-
dibromothiophnes25 (Schma 24). Dans la mme priode Wang a mis au point une raction
slective au dpart des 2,2-dibromo-5,5bithiophnes.26

S B(OH)2 MeO
Br Br PdCl2(dppf), Et3N S Br
DMF, 60 C, 12 h
+ MeO
O NH MeO 30 %
O NH
O OMe
O
O
O

Schma 24
Akoudad et Roncali27 ont tudi la rgioslectivit du couplage de Stille sur le 2,5-
dibromothiophne, les composs monosubstitus ont t obtenus avec un faible rendement ne
dpassant pas 17% (Schma 25).
Pd(PPh3)4 O2N NO2
O2N NO2 O O O
tolune
+ O
17% Br S
Br S Br SnBu3
S S

Schma 25

24
Tempest, P. A.; Armstrong, R. W. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7607.
25
Dallemagne, P.; Khanh, L. P.; Alsaidi, A.; Varlet, I.; Collot, V.; Paillet, M.; Bureau, R.; Rault, S. Bioorg. Med.
Chem. 2003, 11, 1161.
26
Wang, N.-X. Synth. Commun. 2003, 33, 2119.
27
Akoudad, S.; Roncali, J. Chem. Commun. 1998, 2081.

27
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Dans le cas des couplages au dpart des 2,4-dihalognothiophnes, Gronowitz et coll.23


ont fonctionnalis slectivement la position 2 via une raction de Suzuki (Schma 26).
Br B(OH)2 Br
Pd(PPh3)4, N2CO3 OtBu
tBu O
DME
Br + N
S N N S
76%
O tBu
N
OtBu

Schma 26
Dans la mme priode, dautres travaux ont permis ltude de la rgioslectivit de la
squence de Suzuki.28 Lquipe dIrie a utilis ce couplage pour fonctionnaliser slectivement les
2,4-dibromothiophnes29 conduisant au produit de monosubstitution, isol avec un rendement de
55% (Schma 27).
Br B(OH)2 Br
Pd(PPh3)4, N2CO3
O THF, H2O O
S Br +
S
O 55% O

Schma 27
Lquipe de Schenetti30 a ralis un couplage slectif de Stille en position 2 du 2,4-
dibromothiophne (Schma 28).
1- LDA, Me3SnCl
Br
Br Br THF, -70 C, 30 min;
40 C - TA S
+ TMS S
TMS S Br 2- Pd(PPh3)4, tolune
S
105 C, 3 j Br

Schma 28
Dans le cas des 2,3-dibromothiophnes, Lera et coll.31 ont ralis avec succs la
fonctionnalisation rgioslective de la position 2 (raction 1, Schma 29). La mme ractivit a
t observe avec les 2,3-dibromo-5-cyanothiophnes.32 Des rsultats similaires ont t publis
pas le groupe de Sampson33 (raction 2, Schma 29) et Rehborn (raction 3, Schma 29).34

28
(a) Saika, T.; Irie, M.; Shimidzu, T. Chem. Commun. 1994, 2123. (b) Osuka, A.; Fujikane, D.; Shinmori, H.;
Kobatake, S.; Irie, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 3913. (c) Uchida, K.; Takata, A.; Nakamura, S.; Irie, M. Chem. Lett.
2002, 476. (d) Gallant, M.; Belley, M.; Carrire, M.-C.; Chateauneuf, A.; Denis, D.; Lachance, N.; Lamontagne, S.;
Metters, K. M.; Sawyer, N.; Slipetz, D.; Truchon, J. F.; Labelle, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3813.
29
(b) Kondani, T.; Matsuda, K.; Yamada, T.; Kobatake, S.; Irie, M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9631.
30
Antolini, L.; Goldoni, F.; Iarossi, D.; Mucci, A.; Schenetti, L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1997, 1957.
31
Pereira, R.; Iglesias, B.; de Lera, A. R. Tetrahedron 2001, 57, 7871.
32
Zhi, L.; Tegley, C. M.; Pio, B.; West, S. J.; Marschke, K. B.; Mais, D. E.; Jones, T. K. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2000, 10, 415.
33
Kiryanow, A. A.; Seed, A. J.; Sampson, P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8797.
34
Bussolari, J. C.; Rehborn, D. C. Org. Lett. 1999, 1, 965.

28
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

B(OH)2
Br
Pd(PPh3)4, K2CO3 (1)
dioxane, 100 C, 4 h
S

MeO B(OH)2
F Br
Pd(PPh3)4, Na2CO3
R Br O
1
tolune, EtOH, reflux, 3 h (2)
S
MeO OMe
R 2 S Br

F B(OH)2
Br
Pd(OAc)2, K2CO3
O
H2O, TA
S (3)
H F

Schma 29
Bien que peu de travaux font tat de la rgioslectivit des couplages pallado-catalyss sur
les benzothiophnes, les ractions de Sonogashira,35 Suzuki36 est Stille37 ont t toutefois
ralises slectivement en position 2, (Schma 30).
B(OH)2
O O
Me O SnMe3
Br O
Br Br
Pd(PPh3)2 Pd(PPh3)4, Ba(OH)2
THF, reflux 8 h DME/H2O
Br S
S O 52% S 63%
Me O
Stille tBu Suzuki

Sonogashira PdCl2(PPh3)2
CuI, Et3N
Br 84%

tBu
S
Schma 30
Furanes du benzofuranes

Le furane contrairement au thiophne est peu tudi. La littrature ne fait tat que de
quelques travaux sur la slectivit des couplages pallado-catalyss.

35
Bussenius, J.; Laber, N.; Mller, T.; Eberbach, W. Chem. Ber. 1994, 127, 247.
36
Heynderickx, A.; Samat, A.; Guglielmetti, R. Synthesis 2002, 213.
37
Yamamura, K.; Houda, Y.; Hashimoto, M.; Kimura, T.; Kamezawa, M.; Otani, T. Org. Biomol. Chem. 2004, 2,
1413.

29
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Pauls et coll.38 ont ralis un couplage slectif au dpart du 2,5-dibromofurane avec


lacide 4-carboxybenzne boronique, le compos de monosubstitution est obtenu avec un faible
rendement de 22% (Schma 3, raction 1), alors que lquipe de Gronowitz et coll.23 a trouv des
meilleurs rsultats avec lacide pyrimidineboronique, le produit de monosubstitution est isol
avec 58%. La mme quipe a dvelopp un couplage slectif en position 2 des 2,4-
dibromofuranes (Schma 31, raction 1).23 Des rsultats similaires sont obtenus avec les
couplages de Suzuki39, Stille39 (Schma 31, raction 3) et Sonogashira (Schma 31, raction 4)40
sur les 2,3-dibromofuranes (Schma 31).

Me HO2C B(OH)2
Br Bu3Sn Me
Pd(PPh3)4, Na2CO3
(3) Me Pd(PPh ) , DMA (1)
3 4 CH3CN, 90 C Br
MeO2C O O
Me 73% 22%
CO2H
R
Br PdCl(PPh3)2, CuI Pd(PPh3)4, N2CO3 Br O tBu
Br
(2) DME
Et3N Br
O N (2)
B(OH)2
49-97% O
O tBu O OtBu
R N
N
86%
N

O tBu

Schma 31
En la srie benzofuranique, la position 2 ragit slectivement lors des diffrents couplages
catalyss par palladium. Bartels et coll. ont dcrit un couplage de type Sonogashira sur les 2,3-
dibromobenzofuranes et les 2,3,6-tribromobenzofuranes,41 la raction de Stille a t tudie au
dpart des 2,6-dibromobenzofuranes par le groupe de Lee (Schma 32).42
R
Br Br
X PdCl2(PPh3)2, CuI
X
Br THF, Et2NH, TA R
O 28-88% O
X = H, Br
SnBu3 OMe
Br Pd(PPh3)4, Na2CO3 Br
DME OMe
Br +
O 96% O
MeO
OMe OMe OMe

Schma 32

38
Gong, Y.; Pauls, H. W. Synlett 2000, 829.
39
Bach, T.; Krger, L. Eur. J. Org. Chem.1999, 2045.
40
Bach, T.; Krger, L. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1729.
41
(a) Bach, T.; Bartels, M. Synlett 2001, 1284. (b) Bach,T.; Bartels, M. Synthesis 2003, 925.
42
Lin, S.-Y.; Chen, C.-L.; Lee, Y.-J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2968.

30
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Pyrroles et indoles
Iwao et coll.43 ont tudi la slectivit de la raction de Suzuki au dpart du pyrrole
disubstitu en position 3 et 4 par un motif triflate. Le produit de monosubstitution est obtenu avec
un bon rendement (Schma 33). La grande slectivit observe est due au gne strique provoqu
par lintroduction du premier groupement.
MeO OMe

MeO B(OH)2 OMe


OTf OTf OTf
Pd(PPh3)4, Na2CO3
THF, H2O
MeO2C N CO2Me MeO2C N CO2Me

R 78% R

Schma 33
Les couplages slectifs sur lindole ont t largement tudis pas Ohta est ses
collaborateurs44, lors de la synthse totale des nortopsentins. Les 3,6-dibromoindoles sont
fonctionnaliss slectivement en position 6 par un couplage de Suzuki (Schma 34). Plusieurs
acides boroniques ont t utiliss, les produits de monocouplage sont obtenus avec de bons
rendements 52-78%.

B(OH)2
S
Br Br
Pd(PPh3)4, Na2CO3
Br benzne/ MeOH/H2O
N S N
78%
TBDMS TBDMS

Schma 34
Rault et coll.45 ont tudi la slectivit des couplages de Sonogashira et de Suzuki avec le
5-bromo-3-iodoindole. Les produits de monosubstitution sont obtenus avec de trs bons
rendements (Schma 35).

MeO

R 2
R 2
B(OH)2
Br Br
I Br OMe
PdCl2(PPh3)2, CuI Pd(PPh3)4, Na2CO3
Et3N, DMF DME/ H2O, 70-80 C
N N
N
79-98% R 94%
R R

Schma 35

43
Iwao, M.; Takeuchi, T.; Fujikawa, N.; Fukuda, T.; Ishibashi, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4443.
44
Kawasaki, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1831
45
Witulski, B.; Azcon, J-R.; Alayrac, C.; Arnautu, A.; Collot, V.; Rault, S. Synthesis, 2005, 771.

31
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

1,2-Thiazoles et 1,3-thiazoles

Dans la littrature peu dexemples relatent ltude de la rgioslectivit des couplages


pallado-catalyss sur les thiazoles polyhalogns. Ces ractions se font de prfrence en position
2 du thiazole (1,3-thiazole) et en position 5 de lisothiasole (1,2-thiazole). Par exemple Zlotin et
ses collaborateurs ont mis au point, sur des 4,5-diodo-3-bromoisothiazoles, un couplage slectif
de Sonogashira en position 5 (Schma 36).46
OMe

CuI, PdCl2(PPh3)2 Br I CuI, PdCl2(PPh3)2 Br


Br I
NEt3, MeCN NEt3, MeCN
N N
N Ph S S
S I Ph Ph
OMe
45% 42%

Schma 36
Cette stratgie a aussi t applique en 2003 aux drivs du 3,4,5-ttrabromoisothiazole
par Rees et ses collaborateurs.47 Les composs alcynyls en position 5 ont t obtenus avec des
faibles rendements. Toutefois, il ny a pas de deuxime couplage de Sonogashira tant en position
3 que 4.
Une diffrenciation entre les positions 3 et 5 de lisothiazole est observe lors de la raction des
3,5-dihalognoisothiazoles avec divers acides boroniques (Schma 37).47
R-B(OH)2
X CN X CN
Pd(OAc)2, 18-crown-6

N KF, tolune, 110 C


X N
S S R
X = Cl, Br.

Schma 37
Dans la srie des 1,3-thiazoles, une tude bibliographique a montr que les ractions de
couplage catalyses par le palladium constituent une voie alternative la synthse de Hantzsch
couramment utilise.48 Ces dernires se font slectivement en position 2. Les tudes conduites par
Negrini et coll.49 ont permis de fonctionnaliser slectivement des 2,5-dibromothiazoles au moyen
de drivs stannyls (Schma 38).
Me3Sn
N N N
Pd(PPh3)4, benzne
N TMS
Br Br + Br
S S TMS S
76% S
.
Schma 38

46
Zlotin, S. G.; Kislitsin, P. G.; Lukyanov, O. A. Russ. Chem. Bull. 1998, 47, 519.
47
I.C. Christoforou, P.A. Koutentis and C.W. Rees, Org. Biomol. Chem. 2003, 1. 2900.
48
Hantzsch, A.; Weber, J. H., Chem. Ber., 1887, 20, 3118.
49
Dondoni, A.; Fogagnolo, M.; Medici, A.; Negrini, E. Synthesis 1987, 185.

32
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Quelques annes plus tard, dautres exemples de couplage de Sonogashira au dpart des
2,4-dibromothiazoles50 ou lester (4-trifluoromthanesulfonyloxythiazol-2-yl)trifluoromthane
sulfonique acide51 ont t mentionns. Les composs alcynyls en position 2 ont t obtenus avec
de bons rendements.

Imidazoles

Les tudes menes par lquipe dOhta montrent la slectivit du couplage de Suzuki pour
la position 2 des 2,4,5-tribromo-45,52 et 2,4,5-triiodoimidazoles.45 Le deuxime couplage est
ensuite ralis prfrentiellement en position 5 (Schma 39).
B(OH)2

PhB(OH)2 OMe Me Br
Br Br O
Pd(PPh3)4, Na2CO3 N Pd(PPh3)4, Na2CO3 N
4 N
benzne/ MeOH/ H2O benzne/MeOH/ H2O Ph
Br 5 Br Br N Ph N
N 2
94% 71% MOM
MOM MOM

Schma 39
Dautres tudes ralises pas lquipe de Zimmerlin53 confirment la slectivit pour la
position 5 des 4,5-dibromoimidazoles (Schma 40).

SnMe3
CF3
Br CF3 B(OH)2
Br
4 N
N N PdCl2(PPh3)2, Na2CO3 N
5 PdCl2(PPh3)2, benzne DME/ H2O
Br R N R N R
N N N
46% SEM 92% SEM
SEM

Schma 40

II-3 Etude de la rgioslectivit des htrocycles six chainons

Pyridines, quinolines et isoquinolines

La littrature fait tat de divers travaux de fonctionnalisation rgioslective de la


pyridine. Les premires tudes de la slectivit des ractions de couplage sur les

50
Nicolaou, K. C.; King, N. P.; Finlay, M. R. V.; He, V.; Roshangar, F.; Vourloumis, D.; Vallberg, H.; Sarabia, F.;
Ninkovic, S.; Hepworth, D. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 665.
51
Langille, N. F.; Dakin, L. A.; Panek, J. S. Org. Lett. 2002, 4, 2485.
52
Kawasaki, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 2085.
53
Revesz, L.; Di Padova, F. E.; Buhl, T.; Feifel, R.; Gram, H.; Hiestand, P.; Manning, U.; Wolf, R.; Zimmerlin, A.
G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2109.

33
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

dihalognopyridines remontent aux annes 90. De nombreux travaux ont tudi la slectivit du
couplage de Sonogashira avec la 2,6-dibromopyridine (raction 1 et 2, Schma 41),21,54 la 2,5-
dibromopyridine (raction 3, Schma 41).55 Nous pouvons aussi signaler que les mmes rsultats
sont observs avec la 2,4-dichloropyridine (raction 4, Schma 41),56 et la 2,3-dichloropyridine
(raction 5, Schma 41)57. Dans tous les cas, seul le compos de couplage en position 2 est
obtenu (raction 6, Schma 41). La mme stratgie a t tudie dans le contexte des 3,4-
dibromopyridines (raction 6, Schma 41).58

O
Cl
R EtO2C N
NH2 H
CuI, PdCl2(PPh3)2 CuI, Pd(PPh3)4
Et3N Br N (1)
(4) PPh3, DMF
N O
90% 67%
Ph
EtO2C N
H
Cl TMS R
CuI, PdCl2(PPh3)2 CuI, Pd(PPh3)4
(5) Et3N X R iPr NH DMF
N 2 (2)
Br N
34% 31%
TMS X R
N

TMS Ph
TMS Br
Br CuI, Pd(PPh3)4 CuI, PdCl2(PPh3)2
DMF, TBAF Et3N (3)
(6) N
N 85%
57% R

Schma 41

Rcemment plusieurs travaux ont mis au point une mthode de fonctionnalisation


slective de la 2,5-dibromopyridine59 (raction 1, Schma 42) et de la 2,6-dibromopyridine60,61

54
(a) Keenan, R. M.; Miller, W. H.; Barton, L. S.; Bondinell, W. E.; Cousins, R. D.; Eppley, D. F.; Hwang, S.-M.;
Kwon, C.; Lago, M. A.; Nguyen, T. T.; Smith, B. R.; Uzinskas, I. N.; Yuan, C. C. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,
9, 1801. (b) Dana, B. H.; Robinson, B. H.; Simpson, J. J. Organomet. Chem. 2002, 648, 251.
55
(a) Ernst, A.; Gobbi, L.; Vasella, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7959. (b) Tilley, W. J.; Zawoiski, S. J. Org.
Chem. 1988, 53, 386. (c) Tour, J. M.; Rawlett, A. M.; Kozaki, M.; Yao, Y.; Jagessar, R. C.; Dirk, S. M.; Price, D.
W.; Reed, M. A.; Zhou, C.-W.; Chen, J.; Wang, W.; Campbell, I. Chem. Eur. J. 2001, 7, 5118. (d) Lautens, M.;
Yoshida, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 762. (c) Price, D. W. Jr.; Dirk, S. M.; Maya, F.; Tour, J. M. Tetrahedron 2003,
59, 2497.
56
Norman, M. H.; Chen, N.; Chen, Z.; Fotsch, C.; Hale, C.; Han, N.; Hurt, R.; Jenkins, T.; Kincaid, J.; Liu, L.; Lu,
Y.; Moreno, O.; Santora, V. J.; Sonnenberg, J. D.; Karbon, W. J. Med. Chem. 2000, 43, 4288.
57
Kim, C.-S.; Russel, K. C. J. Org. Chem. 1998, 63, 8229.
58
Cosford, N. D. P.; Roppe, J.; Tehrani, L.; Schweiger, E. J.; Seiders, T. J.; Chaudary, A.; Rao, S.; Varney, M. A.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 351.
59
Vice, S.; Bara, T.; Bauer, A.; Evans, C. A.; Ford, J.; Josien, H.; McCombie, S.; Miller, M.; Nazareno, D.; Palani,
A.; Tagat, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 2487.
60
Cuperly, D.; Gros, P.; Fort, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 238.

34
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

(raction 2, Schma 42) en position 2 avec des drivs stannyls. Dautres rsultats ont t dcrits
par lquipe de Cruskie et collaborateurs,62 sur la 2,3-dichloropyridine en position 2 (raction 3,
Schma 42).

En 2001, lquipe de Siegel a utilis le couplage de Suzuki pour introduire slectivement


des aryles en position 2 de la 2,6-dibromopyridine (raction 4, Schma 42).63 Dautres tudes ont
confirm ces rsultats obtenus64 et dans la mme priode le groupe de Corte65, a montr quavec
la 2,6-dichloropyridine lors de lutilisation du Pd(PPh3)4, la substitution se faisait de prfrence
en position 6 (raction 5), tandis que lors de lutilisation de Pd2Cl4(PtBu2Cl)2 ou de PdCl2(dppf),
ils obtenaient majoritairement le produit de couplage en position 2 (raction 6). Dautre part,
Tagat et ses coll.66 ont montr que le couplage de Suzuki avec la 2,5-dibromopyridine se fait
slectivement en position 2 (raction 7, Schma 42).

PhB(OH)2
Pd(PPh3)4,Na2CO3 R-SnMe3
(4) Pd(PPh3)4, tolune Br
tolune, reflux
Br N R (1)
74% 13-26%
N R

O PhB(OH)2 Bu3Sn
Pd(PPh3)4, K2CO3
OMe N N
(5) THF
(2)
Ph N Cl
X R PdCl2(PPh3)4,PPh3, N
O Br N
PhB(OH)2 xylne, reflux
Pd2Cl4(PtBu2Cl)2
NHR N X 72%
(6) K2CO3, THF
N
Cl N Ph 61%

+ -
Bu3Sn N O
R-B(OH)2 Cl
Br Pd2Cl4(dppf)2 (3)
PdCl2(PPh3)2,tolune
K2CO3, (DME/H2O) N
(7)
N R
57% N+
96% O-
Schma 42

61
Bedel, S.; Ulrich, G.; Picard, C.; Tisns, P. Synthesis 2002, 1564.
62
Zoltewicz, J. A.; Cruskie, M. P. Jr Tetrahedron 1995, 51, 11393.
63
Woods, C. R.; Benaglia, M.; Toyota, S.; Hardcastle, K.; Siegel, J. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 749.
64
(a) U. Wellmar, A.-B. Hrnfeldt and S. Gronowitz, J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1159. (b) Puglisi, A.; Benaglia,
M.; Roncan, G. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1552.
65
Yang, W.; Wang, Y.; Corte, J. R. Org. Lett. 2003, 5, 3131.
66
Vice, S.; Bara, T.; Bauer, A.; Evans, C. A.; Ford, J.; Josien, H.; McCombie, S.; Miller, M.; Nazareno, D.; Palani,
A.; Tagat, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 2487.

35
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Contrairement la pyridine, dans les analogues benzo- de type quinoline la position C-2
est moins ractive. Un halogne dans cette position ragit de prfrentiellement et ce, quel que
soit la position de lautre halogne sur lhtrocycle. La mme slectivit est observe pour
lhalogne en position C-1 des isoquinolines.

Les tudes menes par Fiaud et coll.67 ont abouti la synthse de diffrentes
actylquinolines et actylisoquinolines via une raction de Stille (Schma 43).

Bu3Sn OEt
Cl 1-[Pd(dba)2]PPh3 Cl
tolune
2- H3O+ O
N Cl N
Cl
Cl

N O
N

O
65% 44%

Schma 43
Pour sa part, lquipe de Young68 a tudi la slectivit du couplage de Suzuki sur les 4,7-
dichloroquinolines, il a montr que la raction se fait slectivement en positon 4 (Schma 43),
rsultat galement obtenu par Fiaud et coll.67 lors des squences dactylations.
O
B(OH)2
O
Cl
Pd(PPh3)4, Na2CO3
tolune/EtOH

Cl N 75% Cl N

Schma 43
Dans la mme priode Woodward et ses collaborateurs ont rapport que la 1,3-
dichloroisoquinoline peut tre substitue slectivement en position C-1 par un couplage de
Suzuki.69 Les produits monosubstitus sont ensuite soumis un autre couplage de type Stille
(Schma 44).

67
Legros, J.-Y.; Primault, G.; Fiaud, J.-C. Tetrahedron 2001, 57, 2507.
68
Dub, D.; Blouin, M.; Brideau, C.; Chan, C.-C.; Desmarais, S.; Ethier, D.; Falgueyret, J.-P.; Friesen, R. W.;
Girard, M.; Guay, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Young, R. N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1255.
69
Ford, A.; Sinn, E.; Woodward, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1997, 1, 927.

36
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns
R B(OH)2
R SnMe3
Cl Cl 1
R
Pd(PPh3)4, CsF, 1
Pd(PPh3)4, DMF
N DME N N
87% 61%
Cl R R

Schma 44
Les drivs dibromoquinoliniques ont t galement utiliss dans des couplages de type
Sonogashira. Nous pouvons citer titre dexemple les travaux de Reisch et Gunaherath. 70 Ces
auteurs ont montr que le couplage sur les 2,4-dibromoquinolines se fait exclusivement en
position 4. Toutefois, quelques annes plus tard, lquipe de Comins a trouv, laide
dexpriences RMN, que le couplage de Sonogashira avec la 2,4-dibromoquinoline se fait en
position 2 et non en position 4 (Schma 45, raction 1).71 Ensuite, le mme groupe a dvelopp
une mthode pour fonctionnaliser slectivement la position 4 des 2-bromo-4-iodoquinolines (4
(Schma 45, raction 2).72 Plus rcemment, lquipe de Manojit a ralis un couplage slectif
avec la 2,4-dichloroquinoline, en utilisant le Pd/C comme catalyseur.73
R
Br 1 Br
R PdCl2(PPh3)2, CuI R
(1) (i-Pr)2NH, TA
N Br N
74%
R
R 1
1

I R 1
R
PdCl2(PPh3)2, CuI
(2) R
Et3N, TA, 2h
N Br
X = I, Br 55% N Br

Schma 45
Pyrimidines et drivs

Les pyrimidines et leurs analogues benzo-fusionns ont fait lobjet dun grand nombre
dtudes concernant la rgioslectivit lors des ractions pallado-catalyss. Les premires tudes
ont t conduites au dbut des annes 80.

Undheim et Solberg furent les premiers rapporter le couplage de Stille sur les
dichloropyrimidines (Schma 46). Leurs tudes offrent un bon aperu de lordre de ractivit des

70
Reisch, J.; Gunaherath, G. M. K. B. J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1057.
71
Nolan, J. M.; Comins, D. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3736.
72
Comins, D. L.; Nolan, J. M.; Bori, I. D. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6697.
73
Reddy, E. A.; Barange, D. K.; Islam, A.; Mukkanti , K.; Pa, M. Tetrahedron 2008, 64, 7143.

37
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

diffrentes positions de cet htrocycle: la position 4 ragit en premier, suivie par la position 2
puis la position 5.74
Ph
SnBu3
Cl Ph
X PdCl2(PPh3)2, DMF X
N N
X = Cl 71%
N Cl N Cl X = H 77%
SnBu3
Ph
Cl Cl
N PdCl2(PPh3)2, DMF N

N Cl 70% N Ph

Schma 46
Plus tard, Benneche a montr que laddition oxydante se fait en position 4 en isolant le
complexe 4-pyrimidylpalladium (II) (Schma 47).75
Y
Y L Pd L
X PdL4 X
N N
DCE, 70 C
N z N z
X Y Z X Y Z
Cl Cl Br Cl Cl Br
CH3S I Br CH3S I Br

Schma 47
La grande ractivit des positions 4 et 2 des dichloropyrimidines a aussi t observe lors
du couplage de Suzuki.76,77 Lquipe de Delia78 montre que la 2,4,6-trichloropyrimidine peut tre
fonctionnalise slectivement en position 4 et que lutilisation dun grand excs dacide
boronique permet lobtention des composs trisubstitus (Schma 48).77b
Cl Ph B(OH)2 Ph
Pd(OAc)2, PPh3
N N
Na2CO3, DMF
Cl N Cl Cl N Cl
88%

Schma 48
Undheim et coll.79 ont tudi la slectivit du couplage de Sonogashira avec la pyrimidine
et la quinazoline (Schma 49). Dans les deux cas le couplage se fait en position 4.

74
Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chem. Scand. 1989, 43, 62.
75
Benneche, T. Acta. Chem. Scand. 1990, 44, 927.
76
Gronowitz, S.; Hrnfeldt, A.-B.; Kristjansson, V.; Musil, T. Chem. Scr. 1986, 26, 305.
77
(a) Hughes, G.; Wang, C.; Batsanov, A. S.; Fern, M.; Frank, S.; Bryce, M. R.; Perepichka, I. F.; Monkman, A. P.;
Lyons, B. P. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 3069. (b) Molander, G. A.; Bernardi, C. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 8424.
(c) Cocuzza, A. J.; Chidester, D. R.; Culp, S.; Fitzgerald, L.; Gilligan, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1063.
78
Schomaker, J. M.; Delia, T. J. J. Org. Chem. 2001, 66, 7125.
79
Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chem. Scand. 1989, 43, 62.

38
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

C4H9 C4H9

Cl C4H9
PdCl2(PPh3)2, CuI
N N N
Et3N, 20 C 65 C
N Cl 55% N Cl 48% N
C4H9
C4H9 C4H9

C4H9
Cl
PdCl2(PPh3)2, CuI
N N
Et3N, 20 C N 65 C
N Cl 55% 66% N
N Cl
C4H9 C4H9

C4H9
Cl R C4H9
PdCl2(PPh3)2, CuI
Br R 1
N Et3N, 20 C N 65 C N
55% 54%
N Cl N Cl N
C4H9

Schma 49
Plus rcemment, Holy et coll. ont tudi la slectivit des couplages de Suzuki et de Stille
avec les 2,4-dichloro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidines, la raction se fait slectivement en position
4 (schma 50).80
S SnBu3
S Cl PhB(OH)2, Pd(PPh3)4,
Pd(PPh3)4, tolune 4 H H
H N K2CO3, tolune,
N N N N
N reflux, 4 h 100 C, 5 h
Cl 2 N Cl N
Cl N 67% 80%

Schma 50

Un exemple, rcemment publi par lquipe de G. Guillaumet, dcrit une nouvelle


mthode de substitution rgioslective des 2,4-pyrido[3,2-d]pyrimidines par des couplage de
Suzuki et Stille (Schma 51).81

Cl R
N N
N N
Suzuki ou Stille
N Cl N Cl

Schma 51

80
Bambuch, V.; Otmar, M.; Masojdkov, M.; Votruba, I.; Hol, A. Tetrahedron 2007, 63, 1589.
81
Tikad, A.; Routier, S.; Akssira, M.; Lger, J. M.; Jarry, C.; Guillaumet, G. Org. Lett. 2007, 6, 4673.

39
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

Pour finir, les purines constituent une classe dhtrocycles contenant un cycle pyrimidine
fusionn un cycle imidazole. De nombreuses tudes de rgioslectivit des couplages catalyss
par le palladium ont t dveloppes dans le but daccder des purines polysubstitues.

Rise et coll.82 ont t les premiers dcrire un couplage slectif de type Stille en position
C-6 des purines polyhalognes. Les mmes rsultats ont t obtenus par lquipe de Spilsberg.83
Deux ans plus tard, Dvorkov et coll.84 ont tudi la slectivit du couplage de Suzuki (Schma
52) avec les 2,6- et 6,8-dichloropurines.
Cl R B(OH)2 R
6 Pd(PPh3)4, K2CO3
N N
N N
8
N Cl N N
Cl 2 N
R R 1
1

Schma 52

Plus rcemment Hocek et Pohl ont montr que les positions 6 et 8 sont beaucoup plus
ractives que la position 2 lors du couplage de Suzuki avec les 2,6,8-trichloropurines.85

Pyrazines et drivs

Dans le cas des pyrazines symtriques, les positions 2,3-, 2,5- et 2,6 des
dihalognopyrazines sont identiques, ce nest pas le cas lorsquun substituant est introduit sur
lhtrocycle. En effet, la prsence dun groupement amine ou thers facilite lintroduction
slective dun substituant dans la liaison C-halogne adjacente.

Murai et ses collaborateurs on tudi la rgioslectivit du couplage de Stille avec la 2-


amino-3,5-dibromopyrazine,86 seule la position 3 est touche. Ensuite, le compos de
monosubstitution a t lobjet dun autre couplage de Stille (Schma 53). La mme stratgie a t
dcrite par Shimoura lors de ltude de la slectivit du couplage de Sonogashira. 87 Peu de temps

82
(a) Nolse, J. M. J.; Gundersen, L.-L.; Rise, F. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 366. (b) Brathe, A.; Gundersen, L.-
L.; Nissen-Meyer, J.; Rise, F.; Spilsberg, B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 877. (c) Langli, G.; Gundersen, L.-
L.; Rise, F. Tetrahedron 1996, 52, 5625.
83
Gundersen, L.-L.; Nissen-Meyer, J.; Spilsberg, B. J. Med. Chem. 2002, 45, 1383.
84
(a) Hocek, M.; Votruba, I.; Dvorkov, H. Tetrahedron 2003, 59, 607. (b) Hocek, M.; Hockov, D.; Dvorkov,
H. Synthesis 2004, 889.
85
Hocek, M.; Pohl, R. Synthesis 2004, 2869.
86
Nakamura, H.; Takeuchi, D.; Murai, A. Synlett 1995, 1227.
87
Nakamura, H.; Aizawa, M.; Takeuchi, D.; Murai, A.; Shimoura, O. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2185.

40
Chapitre I: Etude de la slectivit des couplages pallado-catalyss dans le cas dhtrocycles
polyhalogns

aprs, Jiang et coll. ont dvelopp une approche pour synthtiser la D-dragmacine par
lintermdiaire dun couplage de Suzuki.88

SnBu3 Ph-SnBu3
S N NH2
N NH2 Pd(PPh3)4, iPr2NEt N NH2 Pd(PPh3)4, iPr2NEt
LiCl, DMF LiCl, DMF S
S Ph N
Br N Br Br N
74% 60%

Schma 53
Plus rcemment, Bryce et coll.89 ont rapport une monosubstitution des 2,5-
dibromopyrazines par un couplage de Suzuki. A la mme poque, Hoornaert et coll.90 ont
dvelopp une stratgie pour prparer slectivement diverses 3(htro)aryl et 3-alkyl-2(1H)-
pyrazinones par un couplage de type Suzuki au dpart de la 3,5-dichloro-2(1H)-pyrazinone
(Schma 54).
R Ph B(OH)2 R
R N O R N O
1 Pd(PPh3)4, Na2CO3 1

DME
Cl N Cl Cl N Ph
92%

Schma 54
Dans la srie des quinoxalines, lquipe de Brohi a tudi la slectivit du couplage de
Sonogashira avec la 2,3-dichloroquinoxaline, le produit de monosubstitution est isol avec un
rendement de 76%.91 Quelques annes plus tard, Armengol et Joule ont montr que lhalogne du
cycle pyrazinique des quinoxalines ragit slectivement que le chlore du cycle phnyle lors dun
couplage de Sonogashira (Schma 55).92
OH

N 3 Cl PdCl2(PPh3)2, PPh3, N Cl
CuI, Et3N
2
N Cl N
OH
76%
Pd(OAc)2, PPh3, CuI Cl N
Cl N
6 MeCN/ Et3N
2
N Cl O THP N
O THP
56%

Schma 55
88
Yang, C.-G.; Liu, G.; Jiang, B. J. Org. Chem. 2002, 67, 9392.
89
Trksoy, F.; Hughes, G.; Batsanova, A. S.; Bryce, M. R. J. Mater. Chem. 2003, 13, 1554.
90
(a) Azzam, R.; De Borggraeve, W.; Compernolle, F.; Hoornaert, G. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1885. (b)
Azzam, R.; De Borggraeve, W.; Compernolle, F.; Hoornaert, G. J. Tetrahedron. 2005, 61, 3953.
91
Ames, D. E.; Brohi, M. I. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1980, 1, 1384. (b) Ames, D. E.; Mitchell, J. C.;
Takundwa, C. C. J. Chem. Res. (S) 1985, 144.
92
Armengol, M.; Joule, J. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 978.

41
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

Chapitre II: Stratgie pour diffrencier


les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-
a]pyridines via des ractions pallado-
catalyses.

42
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

43
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

I- Ractivit des imidazo[1,2-a]pyridines vis--vis des couplages


catalyss par le palladium

Comme prcis auparavant, lutilisation des complexes de palladium en synthse


organique sest particulirement dveloppe au cours des dernires annes. Compatibles avec
la prsence de toute une gamme de fonctionnalits (ctones, aldhydes, alcools, groupements
soufrs,), ces ractions constituent une mthode de choix pour la synthse dhtrocycles
polyfonctionnaliss.

Dans le contexte des imidazo[1,2-a]pyridines, un examen de la littrature nous a


permis de constater que les couplages catalyss par le palladium de type Suzuki et
Sonogashira avaient t largement tudis sur ce systme htrocyclique. Ils sont dsormais
utiliss de manire classique pour introduire des substituants en position 3, 6 et 8. Cependant,
la mise en uvre de ces squences est limite uniquement aux drivs imidazo[1,2-
a]pyridiniques monohalogns.

Ainsi, gueiffier et ses collaborateurs93 ont synthtis diverses 3-


(htro)arylimidazo[1,2-a]pyridines partir de 3-iodoimidazo[1,2-a]pyridines (Schma 62).
R1-B(OH)2
I R 1
Pd(PPh3)4, base
N solvant, 75 C N
R R
N N

Schma 62

Un exemple plus rcent94 concerne le couplage de Suzuki en position 6 des


imidazo[1,2-a]pyridines qui permet la formation de 6-(htro)arylimidazo[1,2-a]pyridines
(Schma 63).

X R1-B(OH)2 R 1
N N
R R
N Pd(PPh3)4, NaOH N
X = Br, I H2O, DME, reflux

Schma 63

Par analogie, la mme quipe95 a rapport une mthode similaire pour fonctionnaliser
la position 8 des imidazo[1,2-a]pyridines par des motifs aryles (Schma 64).

93
Enguehard, C.; Renou, J. -C.; Collot, V.; Hervet, M.; Rault, S.; Gueiffier, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 6572.
94
Enguehard, C.; Hervet, M.; Thry, I.; Renou, J. -C.; Fauvelle, F.; A. Gueiffier. Helv. Chim. Acta, 2001, 84,
3610.

44
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

Me Ar-B(OH)2 Me
N N
R Pd(PPh3)4, NaOH R
N N
X H2O, DME, reflux Ar
X = Br, I
Schma 64

Plus rcemment, une autre quipe a repris cette mthodologie de synthse en utilisant
leau comme solvant et ce, pour fonctionnaliser les 6-bromoimidazo[1,2-a]pyridines96 et les
6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pyridines97 par des aryles (Schma 65).

Ar-B(OH)2
Br Pd(PPh3)4, Na2CO3 Ar
N N
n-Bu4NBr, H2O
N S 100-105 C N S
O O O O
Ar-B(OH)2
Br Pd(OAc)2, Na2CO3 Ar
N N
TBAB, H2O, 100 C
N S Ar N S Ar
O O Ar O O
Br

Schma 65

Par ailleurs, Abarbri et coll.98 ont galement dcrit lintroduction dalcynes selon un
couplage de Sonogashira (Schma 66).

I
alcynes, CuI, PdCl2(PPh3)2
N Et3N/DMF, T.A. N
R 1 R 1
N N
R
alcynes, CuI, Pd(PPh3)4
N (iPr)2NH/THF, T.A N
I R 1 R 1
N N

Schma 66

95
Kazock, J-Y.; Thry, I.; Enguehard- Gueiffier, C.; Gueiffier, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 86, 3461.
96
(a) Castera-Ducros, C.; Crozet, M. D.; Vanelle, P. Heterocycles 2005, 65, 2979. Castera-Ducros, C.; Crozet,
M. D.; Vanelle, P. Synthesis 2006, 2777. (b) Crozet, M. D.; Castera-Ducros, C.; Vanelle, P. Tetrahedron Lett.
2006, 47, 7061.
97
Szabo, R.; Crozet, D.M.; Vanelle, P. Synthesis 2008, 127.
98
Enguehard- Gueiffier, C. Croixa, C.; Hervet, M.; Kazocka, J-Y.; Gueiffier, A.; Abarbri, M. Helv. Chim. Acta.
2007, 90, 2349.

45
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
I-1 Travaux antrieurs raliss au laboratoire

Au laboratoire, nous avons largement mis profit la ractivit des imidazo[1,2-


a]pyridines vis--vis des ractions de couplage catalyses par le palladium (0). Nous avons
t parmi les premiers raliser avec succs des ractions de couplage de type Suzuki et
Sonogashira sur des imidazo[1,2-a]pyridines en solution et sur support polymre.
Lapplication de cette mthodologie nous a permis la fonctionnalisation de diverses
imidazo[1,2-a]pyridines en position 3 et 6.

Sad El Kazzouli99 durant sa thse, au sein du laboratoire, a tudi la


fonctionnalisation du cycle imidazo[1,2-a]pyridine par des couplages catalyss par le
palladium. Aprs avoir iod le sommet 3 des imidazo[1,2-a]pyridines supportes, il a
fonctionnalis cette position via un couplage de Suzuki (Schma 67).
O
1- Pd(PPh3)4, base
N O
R-B(OH)2 R
Me
O N DME/H2O, 80 C N
N
O N
2- NaOMe
I CH2OH
dioxane/MeOH

Schma 67
En appliquant les mmes conditions que celles pralablement optimises au niveau de
la position 3, le sommet 6 a t galement fonctionnalis via un couplage de Suzuki (Schma
68).54
O
1- Pd(PPh3)4, base
N O
R-B(OH)2
Me R
O N Br DME/H2O, 80 C N
N
N
O 2- NaOMe HOH2C
dioxane/MeOH

Schma 68
En parallle, cette mthodologie a t applique au couplage de Sonogashira en solution et sur
support polymre.100 Ainsi, les composs iods en position 3 ont t soumis laction de
divers alcynes en prsence de chlorure de bistriphnylphosphine palladium et diodure de
cuivre au sein dun mlange Et3N/DMF (Schma 69). Les conditions mises au point pour la
position 3 ont t utilises pour fonctionnaliser les 6-bromoimidazo[1,2-a]pyridines par des
alcynes.
99
El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. travaux non publis.
100
(a) El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6265. (b)
El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Lett. Org. Chem. 2005, 2, 184.

46
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
O R

N O 1-Alcynes, CuI, PdCl2(PPh3)2


Me Et3N/DMF, T.A.
O N N
N
2- NaOMe N
O
dioxane/MeOH CH2OH
I

Schma 69

I-2 Objectifs: Etude de la slectivit du couplage de Suzuki et de


Sonogashira

Malgr la diversit des couplages catalyss par le palladium raliss sur les
imidazo[1,2-a]pyridines, aucune tude concernant la rgioslectivit de ces squences au
dpart dimidazo[1,2-a]pyridines polyhalognes nest dcrite ce jour.

En se basant sur le savoir-faire du laboratoire nous nous sommes intresss aux


potentialits offertes par les 3,6-dihalogno-2-arylimidazo[1,2-a]pyridines pour accder
diffrentes imidazo[1,2-a]pyridines di- ou trisubstitues via des ractions pallado-catalyses
rgioslctives.

Dans ce chapitre, nous rapportons une mthode rapide pour diffrencier les positions 3
et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des ractions pallado-catalyses. Dans un premier temps,
nous tudierons la slectivit des couplages de type Suzuki et de Sonogashira avec les 3,6-
dihalognoimidazo[1,2-a]pyridines. Par la suite, pour accentuer la diversit, un deuxime
couplage sera ralis au dpart des composs monosubstitus en position 3 ou 6. Enfin, afin
de rduire le nombre d'tapes ncessaires pour obtenir des drivs 3,6-disubstituts-2-
phnyimidazo[1,2-a]pyridines, nous raliserons la synthse selon une procdure "one-pot"
(Schma 70).
Br
Selectivit N Diversit
R
N
X= I X'=Br

X'
X "One-Pot" double-couplage N
N R
R
N
N

X= Br X'= I
Br
N
R
Selectivit N Diversit

Schma 70

47
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
A notre connaissance, la ractivit des 3,6-dihalogno-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridines vis--vis des couplages catalyss par le palladium na pas fait lobjet, ce jour, de
publications dans la littrature.

II- Etude de la slectivit des couplages de Suzuki et


Sonogashira sur les 3,6-dihalognoimidazo[1,2-a] pyridines
II-1 Synthse des 3,6-halogno-2-imidazo[1,2-a]pyridines

La premire tape pour raliser cette tude consacre aux couplages catalyss par le
palladium sur les 6-dihalogno-2-imidazo[1,2-a]pyridines rside dans la prparation des
produits de dpart. Ils sont obtenus avec de bons rendements (entre 1-3, tableau 1) via une
raction de condensation entre une -halognoctone et les 5-halogno-2-aminopyridines
commerciales 1 et 2 (Schma 71).101
R X NaHCO3, EtOH R
1
N O 1
N
reflux R
+ 2

NH2 R N
2
1, R1= I 3 -5
2, R1= Br

Schma 71

Tableau 1: Prparation des imidazo[1,2-a]pyridines de dpart

Entre R.D.(a) X R2 Imidazo[1,2-a]pyridines Rendement(b)

I
N
1 1 Br Phnyle 3 90 %
N

Br
N
2 2 Br Phnyle N 4 85 %

101
(a) Hand, E. S.; Paudler, W. W. J. Org. Chem., 1978, 43, 2900. (b) Gueiffier, A.; Lhassani, M.; Elhakmaoui,
A.; Snoeck, R.; Andrei, G.; Chavignon, O.; Teulade, J. -C.; Kerbal, A.; Essassi, E. M.; Debouzi, J. -C.;
Witvrouw, M.; Blache, Y.; Balzani, J.; De Clercq, E.; Chapat, J. -P. J. Med. Chem., 1996, 39, 2856. (c)
Gueiffier, A.; Mavel, S.; Ehassani, M.; Elhakmaoui, A.; Snoeck, R.; Andrei, G.; Chavignon, O.; Teulade, J. -C.;
Witvrouw, M.; Balzani, J.; De Clercq, E.; Chapat, J. -P. J. Med. Chem., 1998, 41, 5108. (d) Tomoda, H. Hirano,
T.; Saito, S.; Mutai, T.; Araki, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 1327. (e) Ikemoto, T.; Wakimasu, M.
Heterocycles, 2001, 55, 99. (f) Rydzkowski, R.; Blondeau, D.; Sliwa, H. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 2527. (g)
Lber, S.; Hubner, H.; Gmeiner, P. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 97. (h) Katritzky, A. R.; Tmoshenko, D.
O.; Monteux, D.; Vvedensky, V.; Nikonov, G.; Cooper, C. B.; Deshpande, M. J. Org. Chem. 2000, 65, 8059.

48
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Br
N
3 2 Cl H N
5 72 %

(a)
R.D.: ractif de dpart. (b) Rendement en produit isol, par chromatographie
Les composs 3-5, une fois obtenus, ont t engags dans une raction diodation ou
de bromation en position 3 par traitement avec le N-iodosuccinimide ou le N-
bromosuccinimide au sein de lactonitrile temprature ambiante (Schma 72). Ces
ractions conduisent aux synthons souhaits 6, 7 et 8 avec de trs bons rendements (Tableau
2).
X2
NIS ou NBS
X1 X1
N MeCN, TA N
R R
N 2-3h N
3, 4, 5 6-8

Schma 72

Tableau 2: Iodation et bromation des imidazo[1,2-a]pyridines 3-5 en position 3.

Entre X1 R Imidazo[1,2-a]pyridines Rendement%

Br
I
1 I Phnyle N 6 92%
N
I
Br
2 Br Phnyle N 7 96%
N
I
Br
N
3 Br H 8 97%
N

Les 3,6-dihalognoimidazo[1,2-a]pyridines ainsi labores sont ensuite engages dans


des ractions de couplage slectives de Suzuki et de Sonogashira.

II-2 Etude de la slectivit du couplage de Suzuki

Nous avons commenc par loptimisation de la slectivit du couplage de Suzuki au


dpart de la 3-bromo-6-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6. La raction a t ralise avec
lacide m-mthoxyphnylboronique (1,2 quivalents) en prsence de Pd(PPh3)4 (0,1
quivalent) au sein dun mlange DME/H2O 80C. Dans ce cas (Schma 73, Tableau 3,

49
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
essai 1), nous avons observ la formation du produit de couplage souhait 9 avec un
rendement de 70% en prsence de 19% du produit de disubstitution 10. Face ces rsultats
encourageants, diverses autres conditions ont t envisages, lutilisation de Pd(OAc)2 comme
catalyseur avec la triphnylphosphine (Tableau 3, essai 2) permettant une raction slective en
position 6 et conduisant au produit de couplage 9 avec un excellent rendement de 90%.
B(OH)2
OMe OMe
OMe

MeO Br
Br [Pd] (0,1 q.), L (0,2 q. N N
I Ph + Ph
N base, solvant N
N
Ph 9 10
N Br
I
6 N
+ Ph
N
6

Schma 73
Tableau 3: Optimisation de la raction de Suzuki sur la 3-bromo-6-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6.

Rdts %
Essais Catalyseur t(h) TC base solvant 6 9 10
1 Pd(PPh3)4 2 80 NaOH DME/H2O 0 70 19
2 Pd(OAc)2/PPh3 2 100 K2CO3 DMF 0 90 0
Les conditions mises au point pour lobtention du compos 9 sont alors appliques la
synthse de diffrents drivs imidazo[1,2-a]pyridiniques diversement substitus en position
6 par des motifs aryles (Schma 74). Les rsultats sont regroups dans le tableau 4.
R B(OH)2
Pd(OAc)2 (0,1 q.) Br
Br R
I PPh3 (0,2 q.) N
N
N
N K2CO3, DMF
6 100C, 2-6 h 9,11-14

Schma 74
Tableau 4: Application du couplage de Suzuki la 3-bromo-6-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6.
Essais Acides boroniques Produits Rendement(a)

B(OH)2
Br
1 MeO N 9 90%
OMe N

50
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
B(OH)2
MeO
Br
2 N 11 88%
OMe N

B(OH)2
Br
3 N 12 87%
N

B(OH)2 Br
S
4 N 13 90%
S N

B(OH)2
OHC
Br
5 N 14 85%
CHO N

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

A la vue des rsultats prsents dans le tableau 4, diffrentes 3-bromo-2-


phnylimidazo[1,2-a]pyridines substitues en position 6 par des entits aryles ou htroaryles
ont t synthtises slectivement par un couplage de Suzuki. Ces produits sont obtenus avec
de trs bons rendements oscillant entre 85 et 90%.
Aprs avoir ralis avec succs le couplage slectif de Suzuki de la 3-bromo-6-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-a]pyridine, nous avons dcid dtendre cette tude la 6-bromo-3-iodo-
2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7 (Schma 75). Dans ce cas, lutilisation des conditions
optimises avec le driv 6 na pas donn une conversion totale, le produit de couplage 15
tant isol avec un rendement de seulement 68%. A noter que le substrat de dpart 7 est
rcupr avec un rendement de 15% accompagn dune faible quantit du produit de
disubstitution 10 (Tableau 5, essai 1). Par la suite, et dans le but davoir une raction totale et
slective, dautres modifications ont t envisages (Tableau 5, essai 2-7). Pour ce faire, nous
avons fait varier le catalyseur, le ligand ainsi que divers paramtres de la raction. Lemploi
de Pd(PPh3)4 comme catalyseur (Tableau 5, essais 2) na pas donn les rsultats escompts
puisque le produit de disubstitution 10 est form en plus grand proportion. Les mmes
rsultats sont obtenus en remplaant Pd(PPh3)4 par PdCl2(PPh3)2 comme catalyseur. Ensuite,
nous avons repris les paramtres de lessai 1 une temprature inferieur de 50 C (Tableau 5,
essais 4), seul le produit dsir est obtenu avec un rendement moyen de 60 %, le changement
du DMF par le mlange dioxane/ EtOH comme solvant (Tableau 5, essai 5) a permis de

51
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
gnrer le compos attendu 15 avec un bon rendement, nanmoins une faible quantit du
produit 10 est encore isol.
OMe OMe
OMe
[Pd] (0,1 q.)
I
L (0,2 q.)
Br Br
N base, solvant N N

N B(OH)2 N + N
7 15 10
I
MeO Br
N
+
N
7

Schma 75

Tableau 5: Optimisation de la raction de Suzuki sur la 3-bromo-6-iodo-2-


phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6.

Rdts
Essais Catalyseur t(h) TC base solvant
7 15 10

1 Pd(OAc)2 /PPh3 24 100 K2CO3 DMF 15 68 4

2 Pd(PPh3)4 24 100 NaOH DME/H2O 9 66 10

3 PdCl2(PPh3)2 2 100 NaOH DME/H2O 10 40 34

4 Pd(OAc)2 /PPh3 12 50 K2CO3 DMF 20 60 0

5 Pd(OAc)2 /PPh3 6 50 K2CO3 Dioxane/EtOH 0 76 8

6 Pd(dba)3 /AsPh3 12 50 K2CO3 Dioxane/EtOH 20 64 0

7 Pd2(dba)3CHCl3/AsPh3 6 50 K2CO3 Dioxane/EtOH 0 80 0

Nous avons ensuite engag le couplage en remplaant Pd(OAc)2/PPh3 par le couple


Pd(dba)3/AsPh3 (Tableau 5, essai 6), la raction semble lente, mais aucune formation de
produit de disubstitution nest dtecte. En revanche, mener la squence son terme sest
rvl possible en utilisant 0,1 quivalent de Pd2(dba)3CHCl3 comme catalyseur en prsence
de 0,1 quivalent dAsPh3 comme ligand. Dans ces conditions nous constatons une raction
totale et slective, le produit de monocouplage 15 tant obtenu avec un rendement de 80%
(essai 7, Tableau 5).
Les conditions ainsi optimises (essai 7, Tableau 5) ont permis dintroduire
slectivement un aryle en positon 3 de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine.

52
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Dans un souci de gnralisation, elles sont appliques dautres acides boroniques (Schma
76), les rsultats obtenus tant prsents dans le tableau 6.
R B(OH)2
I R
Pd2(dba)3CHCl3 (0,1 q.),
Br Br
N AsPh3 (0,2 q.) N

N K2CO3, dioxane/ EtOH N


50 C, 6-12 h
7 15-19

Schma 76
Tableau 6: Application du couplage de Suzuki la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine 7.

Essais Acides boroniques Produits Rendement(a)

B(OH)2 OMe

1 Br
N 15 80%
OMe
N
OMe
B(OH)2

2
Br
N 16 82%
OMe
N

B(OH)2
O
3 O Br
N 17 84%
N

B(OH)2 CF3

4
Br 18 86%
CF3 N

N
S
B(OH)2

5 Br
N
S 19 76%
N
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Nous avons dmontr que les 3,6-dihalognoimidazo[1,2-a]pyridines 6 et 7 peuvent


tre fonctionnalises slectivement via un couplage de Suzuki tant en position 3 que 6.
Sachant que les produits de couplages sont obtenus gnralement avec dexcellents

53
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
rendements, cette stratgie peut tre mise profit pour accder rapidement et dune faon
rgiocontrle des imidazo[1,2-a]pyridines disubstitues.

II-3 Etude de la slectivit du couplage de Sonogashira

A la lumire des rsultats obtenus lors de ltude mene sur la slectivit du couplage
de Suzuki, nous pouvons galement envisager dappliquer cette stratgie dautres ractions
pallado-catalyses. Nous avons choisi la squence de Sonogashira.
Dans le but dtudier la slectivit du couplage de Sonogashira au dpart de la 3-
bromo-6-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine, nous avons envisag la ractivit entre le
driv 6 et le mthoxypropargylther, en prsence diodure de cuivre et de PdCl2(PPh3)2, au
sein dun mlange DMF/Et3N (1/1, v/v) temprature ambiante (Schma 77).100 Dans ces
conditions, le produit souhait 20 est isol avec un rendement de 74% (entre 1, Tableau 7).
MeO
OMe OMe OMe

Br DMF/ Et3N Br
I
N TA N N
+
N Conditions N N

6 20 21

Schma 77
Tableau 7: Optimisation de la raction de Sonogashira sur la 3-bromo-6-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6.

Rdts %
Entre Alcynes Conditions t(h)
6 20 21
1 1,1 q PdCl2(PPh3)2 (0,05 q.), CuI (0,2 q.) 24 8 74 0
2 1,1 q PdCl2(PPh3)2 (0,1 q.), CuI (0,2 q.) 24 10 70 trace
3 1,3 q PdCl2(PPh3)2 (0,05 q.), CuI (0,2 q.) 4 0 92 0
4 1.3 q Pd(PPh3)4 (0,05 q.), CuI (0,2 q.) 3 0 90 3
5 1.3 q Pd(OAc)2(0,05 q.)/ PPh3 (0,2 q.), CuI (0,2q.) 4 0 88 8

En utilisant 1,3 quivalents dalcyne dans les mmes conditions que lessai 1 nous
avons obtenu une conversion totale double dun trs bon rendement de 92% (Tableau 7,
entre 3). Nous avons galement envisag de changer la source de palladium. Le
remplacement de PdCl2(PPh3)2 par Pd(PPh3)4 ou Pd(OAc)2/PPh3 na pas apport de meilleurs
rsultats (Tableau 7, entre 4 et 5).

54
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Les conditions optimises pour le couplage de Sonogashira au dpart de la 3-bromo-6-
iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6 sont ensuite appliques dautre alcynes (schma 78,
Tableau 8). Les produits recherchs 20, 22-25 sont obtenus avec de trs bons rendements.

PdCl2(PPh3)2 (0,05 q.)


Br R Br
CuI (0,2 q.)
I
N DMF/ Et3N, TA. N
N R (1,3 q.) N
2-3 h
6 20, 22-25

Schma 78

Tableau 8: Application du couplage de Sonogashira sur la 3-bromo-6-iodo-2-


phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6.

Essais Alcynes Produits Rendement(a)

MeO Br

1 N 20 92%
OMe
N

HO Br
2 N
22 95%
OH
N

HO Br

3 N 23 93%
OH
N

Br
4 24 91%
N

Br

5 N 25 94%
N

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Pour ce qui concerne ltude de la slectivit du couplage de Sonogashira sur la 6-


bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7 (Schma 79), nous avons repris les
conditions optimises pour limidazopyridine 6. Le produit de dpart est partiellement
consomm, ce qui permet disoler le compos dsir 26 avec un rendement de 74% (entre 1,

55
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Tableau 9). Nous avons ensuite augment le nombre dquivalents de ractif en le portant
1,5 puis 2 quivalents, le compos monoalcynyl 26 est alors obtenu avec de trs bons
rendements de 84 et 90% respectivement (Tableau 9, entres 2 et 3).
MeO MeO
OMe
OMe
[Pd]
I
Br CuI, DMF/ Et3N Br
N N N
TA. +
N N N
7 26 21

Schma 79

Tableau 9: Optimisation de la raction de Sonogashira sur la 6-bromo-3-iodo-2-


phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7.

Rdts %
Entre Alcynes (q.) Source de palladium t(h)
6 26 21
1 1,3 PdCl2(PPh3)2 (0.05 q.) 4 20 74 0
2 1,5 PdCl2(PPh3)2 (0.05 q.) 4 10 84 0
3 2 PdCl2(PPh3)2 (0.05 q.) 3 0 92 6

Les conditions de Sonogashira optimises au dpart de la 6-bromo-3-iodo-2-


phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7 ont t ensuite gnralises dautres alcynes (Schma 80).
Les rsultats sont prsents dans le tableau 10.
R
PdCl2(PPh3)2 (0,05 q.)
I CuI (0,2 q.)
Br DMF/ Et3N, TA. Br
N N
N R 2 q. N
4-8 h
7 26-29

Schma 80
Tableau 10: Application du couplage de Sonogashira la 6-bromo-3-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7.
Essais Alcynes Produits Rendement(a)
OMe

1 OMe Br
N
26 90%
N

56
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

OH

2
OH Br
N 27 96%
N
OH

3 OH Br
N
28 88%
N

4
Br 29 94%
N

N
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Nous avons montr que la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7 peut tre


slectivement fonctionnalise en position 6 par des alcynes. Nanmoins, le temps de raction
reste plus long par rapport lhomologue 3-bromo-6-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridinique
6. De surcrot, un large excs de ractif est ncessaire pour avoir une totale conversion, ce qui
peut sexpliquer par la gne strique induite par le groupement phnyle en position 2.
Pour vrifier cette hypothse, nous avons tudi la raction entre limidazo[1,2-
a]pyridine 8 et le mthoxypropargylther. La 6-bromo-3-(3-mthoxyprop-1-
ynyl)imidazo[1,2-a]pyridine 30 est alors isole avec un rendement de 96 % (entre 1, Tableau
11) aprs seulement une heure de raction.
OMe

PdCl2(PPh3)2 (0,05 q.)


I
Br CuI (0,2 q.) Br
N DMF/ Et3N, TA. N
N CH2OMe 1.3 q. N
8 1h 30

Schma 81
Pour complter le travail, ces conditions sont appliques dautres alcynes, ce qui
permet disoler les produits alcynyls en position 3 avec dexcellents rendements et des temps
de raction courts (Schma 82, Tableau 11).

57
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
R
PdCl2(PPh3)2 (0,05 q.)
I
CuI (0,2 q.)
Br
N DMF/ Et3N, TA. Br
N
N R 2 q.
N
1-1.5 h
8 30-33

Schma 82
Tableau 11: Application du couplage de Sonogashira sur la 6-bromo-3-
iodoimidazo[1,2-a]pyridine 8.

Essais Alcynes t(h) Produits Rendement(a)


OMe

1 OMe 1 Br
N 30 96%
N

OH

2 1,5
OH Br
N 31 95%
N
OH

3 OH 1,5 Br
N
32 92%
N

4 1
Br
N
33 96%
N
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

II-3 Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines 2,3,6-trisubstitues

Les drivs 3,6-dihalognoimidazo[1,2-a]pyridiniques 6, 7 et 8 peuvent tre


fonctionnaliss slectivement en positions 3 ou 6 via des couplages catalyss par le palladium
de type Suzuki ou Sonogashira. Les produits monoaryls ou alcynyls sont obtenus avec
dexcellents rendements. Pour diversifier encore les substituants prsents sur les drivs
imidazo[1,2-a]pyridiniques, nous avons explor la ractivit de l'atome de brome restant en
position 3 ou 6 (Tableau 12).

58
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Le compos 9 possdant un atome de brome en position 3 a t engag dans une
raction de Suzuki avec lacide 3-mthoxyboronique dans les conditions optimises avec la 3-
bromo-6-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6. Le produit 3,6-disubstitu 34 dsir est isol
avec un rendement moyen de 63% (Tableau 12, entre 1). Pour amliorer ce rsultat, nous
avons envisag de raliser cette squence sous irradiation micro-ondes. Cette procdure a
effectivement permis dobtenir le compos 34 avec un trs bon rendement de 93% (Tableau
12, essai 1). La raction a t rpte au dpart des composs monosubstitus 19 et 26, les
produits souhaits 35 et 36 ont alors t isols avec des rendements de 92% et 86%,
respectivement (Tableau 12, essais 2 et 3). De mme nous avons ralis le couplage de
Sonogashira sous irradiation micro-ondes au dpart des drivs 20 et 26. Dans tous les cas, les
produits 2,3,6-trisubstitus sont gnrs avec dexcellents rendements (Tableau 12, essais 4 et
5).
Tableau 12: Synthse de composs trisubstitus.

Essais Ractifs de dpart Produits Rendement(a)

MeO
Br OMe
MeO
N
63%(b)
1 34
N N
93%(c)
9 N

CF3
CF3

MeO
2 Br 35 92%(c)
N
N
N
N
19
OMe OMe

MeO
3 Br 36 86%(c)
N N
N N
26
OH
MeO Br

N
4 MeO 37 91%(d)
N N
20 N

59
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

OMe OMe

5 Br 38 90%(d)
N N
N N
26
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.
(b)
R-B(OH)2 (1.2 q.), Pd(OAc)2 (0.1 q.)/PPh3 (0.2 q.), K2CO3 (2 q.), DMF 100 C, 12h.
(c)
R-B(OH)2 (1.2 q.), Pd(OAc)2 (0.1 q.)/PPh3 (0.2 q.), K2CO3 (2 q.), DMF 30 min 140 C, M.O.
(d)
PdCl2(PPh3)2 (0.05 q.), CuI (0.2 q.), DMF/Et3N 30 min 120 C, M.O.

Au cours du prsent travail, nous avons russi fonctionnaliser slectivement lun des
sommets substitu par un halogne au dpart de drivs 3,6-dihalognoimidazo[1,2-
a]pyridiniques via une raction de Suzuki ou Sonogashira. Le deuxime halogne peut tre
soumis un nouveau couplage ce qui permet dassurer la diversit structurelle. Par la suite,
nous avons essay de raliser ces deux squences selon une procdure "one-pot".

III- Synthse dimidazopyridines trisubstitues selon une


mthodologie "one-pot"

Disposant dsormais dune mthode efficace pour obtenir des imidazo[1,2-a]pyridines


2,3,6-trisubstitues, nous avons souhait tester la possibilit de gnrer ces produits en une
seule tape selon une procdure "one-pot".

III-I Analyse bibliographique concernant les ractions "one-pot"


catalyses par le palladium

Dans la synthse organique, le palladium est souvent utilis pour catalyser une seule
raction de couplage (Suzuki, Heck, Stille, Sonogashira, Kumada, ). Rcemment, quelques
exemples de la littrature ont montr que le mme catalyseur au palladium peut servir dans
une squence "one-pot" mettant en jeu deux couplages conscutifs (Suzuki, Kumada).

En 1994, Ohta et ses collaborateurs102 ont dcrit une mthode de disubstitution


rgioslective et successive en position 2 et 5 du 2,4,5-tribromo-1H-imidazole. Cette mthode
a t applique dans la synthse totale dun driv antifongique, en loccurrence la
Nortopsentin D (Schma 83).

102
Kasawasaki, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 2085.

60
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Br Br
N 1- Ar1M, Pd(PPh)4 N

Br N Br Ar 2 N Ar 1
2- Ar2B(OH)2, Pd(PPh3)2
OR Na2CO3 OR

Schma 83

Plus rcemment, lquipe de Huang103 a dvelopp une nouvelle voie daccs


rgioslective aux pyridines disubstitues partir de la 2-bromo-4-iodopyridine et ce, via des
squences "one-pot" catalyses par le palladium (Schma 84).

I
Ar
1-Ar1MgBr, Pd(PPh3)4 1

THF, -40C
N Br
2-Ar2MgBr, Pd(PPh3)4 N Ar 2

THF, -20C

Schma 84

Handy et Sabattini104 ont galement publi une mthode de double couplage


rgioslective selon une procdure "one-pot" mettant en jeu le 4,5-dibromopyrrole-2-
carbaldhyde (Schma 85).

R 1-Ar1B(OH)2, Pd(OAc)2 R
N K2CO3, 100C Ar N CHO
Br CHO 1

2-Ar2B(OH)2, additifs Ar
Br 2
Na2CO3 aq, 100C

Schma 85

En 2007, la mme quipe105 a repris les conditions dcrites sur les 4,5-dibromopyrrole-
2-carbaldhydes pour les appliquer aux 4,5-dibromothiophne-2-carbaldhydes. Les
modifications apportes, certes, simples permettent de faire de cette raction de double
couplage de Suzuki un puissant outil de synthse (Schma 86).

103
Duan, X. F.; Li, X. -H.; Li, F, -Y.; Huang, C. H. Synthesis 2004, 2614.
104
Handy, S.T.; Sabatini, J.J. Org.Lett. 2006, 8, 1537.
105
Handy, S.T.; Mayi, D. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8108.

61
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
1-Ar1B(OH)2, Pd(PPh3)2
dioxane/ H2O
S K2CO3, 90C Ar S CHO
Br CHO 1

2-Ar2B(OH)2, K2CO3 Ar
Br 2
90C

Schma 86
Une autre squence en "one-pot" a t rcemment dveloppe par Muth et coll.106
autorisant lextension de ce procd des substrats pyridiniques (Schma 87).
1-Ar1B(OH)2, Pd(PPh3)2
Br tolune/ EtOH Ar 2

Na2CO3, 90C

N Br N Ar 1
2-Ar2B(OH)2, 90C

Schma 87
Paralllement, Felpin et coll.107 ont dvelopp une mthode chemioslective de double
arylation "one-pot" de noyaux aromatiques, portant un motif diazonium et un atome de
brome. Les groupements aryles sont, en premier temps, introduit au niveau du sel de
diazonium, suivi dans un deuxime temps, par larylation des bromes avec de bons
rendements et une bonne slectivit (Schma 88).
1- Pd(0)/C, Ar1B(OH)2
iPrOH
BF4N2 Br Ar Ar 2
1

2- Ar2B(OH)2, Na2CO3

Schma 88
Une tentative de double couplage de Suzuki "one-pot" a t dcrite par Wu et coll.108
au dpart de coumarines, mais le rendement en produit final ne dpasse pas 16% (Schma 89).
OMe

OCF3
OTf 1- Pd(PhCN)2Cl2, p-MeOPhB(OH)2
Br NaHCO3, MeOH, T.A.

O O 2- 4-CF3OPhB(OH)2 O O
16%

Schma 89

106
Handy, S.T.; Wilson, T.; Muth, A. J. Org. Chem. 2007, 72, 8496.
107
Taylor, R. H.; Felpin, F.-X. Org.Lett, 2007, 9, 2911.
108
Zhang, L.; Meng, T.; Fan, R.; Wu, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 7279.

62
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Nous pouvons aussi citer les travaux rcemment publis par lquipe de Gueiffier109
concernant le double couplage de Suzuki "one-pot" avec la 2-chloromthyl-6-
halognoimidazo[1,2-a]pyridine (Schma 90).

1- Ar1-B(OH)2
Pd(PPh3)4, Na2CO3
Br Ar Ar
Cl DME/H2O
2
N 1
N

N 2- Ar2-B(OH)2 N
Na2CO3

Schma 90

Dans la mme priode Dodd et coll.110 font tat dune mthode pour prparer des
drives triaryliques dissymtriques selon une procdure "one-pot" via deux couplages de
Suzuki (Schma 91).
B(OH)2 B(OH)2

Ar2 Ar3 Ar 1
Ar 1
Ar Ar
Br Br 2
3
Pd(PPh3)4, KCl,
Na2CO3

Schma 91
Trs rcemment, lquipe de Sarandeses,111 a utilis des organomtalliques base
dindium pour fonctionnaliser des 2,5-dihalopyrimidines selon une procdure "one-pot"
(Schma 92). A noter quils ont exploit cette mthodologie pour la synthse en deux tapes
de la Hyrtinadine A.
N 1- R1In, Pd(PPh3)4 N
Cl Br R 1
R 2
N 2- R2In N

Schma 92

Une anne plus tard, la mme quipe a mis au point une mthode similaire de synthse
des malimides disubstitus au moyen de deux squences successives "one-pot" catalyses
par le palladium (Schma 93).112

109
Henry, N.; Enguehard-Gueiffier, C.; Thery, I.; Gueiffier, A. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4824.
110
Beaumard, F.;Dauban, P.; Dodd, R. H. Org. Lett. 2008, 11, 1801.
111
Mosquera, .; Riveiros, R.; Prez Sestelo, J.; Sarandeses, L. A. Org. Lett. 2008, 10, 3745.
112
Bouissane, L, Prez Sestelo, J.; Sarandeses, L. A. Org. Lett. 2009, 11, 1285.

63
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Me Me
O N O 1- R1In, Pd(PhCN)4Cl2 N
O O
THF, rt

Br Br R R
2- R2In, rt 1 2

Schma 93

Si, en fin de compte, la littrature fait tat de relativement peu de cas de composs
synthtiss selon une procdure "one-pot" Suzuki/ Suzuki, notre connaissance, il nexiste
aucun exemple dune combinaison "one-pot" mettant en jeu un double couplage de
Sonogashira.

III-2 Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines polysubstitues selon une


procdure "one-pot"

a) Optimisation de la squence "one-pot" Suzuki/Suzuki

Nous avons commenc par ltude du couplage de Suzuki, en traitant limidazo[1,2-


a]pyridine 6 avec 1,1 quivalents dacide p-mthoxyphnylboronique, 0,1 quivalent de
palladium Pd(OAc)2 80 C. Aprs 2h de raction, le substrat de dpart tant totalement
consomm, lacide p-trifluoromthylphnylboronique est ajout (Schma 94, Tableau 13).
Dans ces conditions, le produit majoritaire savre tre le produit monosubstitu issu du
premier couplage, le compos dsir 35 tant isol avec un faible rendement de 10 %
(Tableau 13, essai 1). Nous avons essay damliorer ce rsultat en ajoutant une certaine
quantit de catalyseur dans le deuxime couplage de Suzuki (Tableau 13, essai 2).
Malheureusement, le compos trisubstitu 35 na pas pu tre obtenu avec un rendement
satisfaisant.
MeO
Br
1) p-MeOPhB(OH)2 (1,1 q.),
N
Pd(OAc)2 (0,1 q.)
Br PPh3 (0,2 q.) N
I K2CO3 (2 q.), DMF 11
N CF3
+
N
2) p-CF3PhB(OH)2 (1,3 q.)
6 MeO

N
35

Schma 94

64
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

Tableau 13: Optimisation de la squence "one-pot" Suzuki/Suzuki.

Essais Conditions de Conditions de Rdts %


ltape 1 ltape 2 11 35
1 2h, 80 C 48 h, 120 C 71 10
2 2h, 80 C Pd(OAc)2 (0,05 q.)/PPh3 (0,1 q.) 60 22
48 h, 120 C
3 30 min, 120 C, M.W. 1 h, 140 C, M.W. 10 60
4 30 min, 120 C, M.W. 2 h, 140 C, M.W. 0 69

Les premiers essais mens en chauffage classique ne permettant pas de gnrer le


produit recherch avec un bon rendement, nous avons utilis la synthse sous irradiation
micro-ondes. Pour ce faire, limidazo[1,2-a]pyridine 6 est traite, dans un premier temps, par
lacide p-mthoxylphnylboronique dans les conditions optimises lors de ltude de
slectivit conduite avec le driv 6, pendant 30 minutes sous irradiation micro-ondes, puis
dans un second temps, par lacide p-trifluoromthylphnylboronique sous irradiation micro-
ondes 140 C pendant 1 heure. Le produit de double couplage dsir 35 est isol avec un
bon rendement de 60% accompagn de 10% de lentit de dpart 11 (Tableau 13, essai 3).
Laugmentation du temps de raction, de la deuxime tape, de 1h 2h, permet disoler le
produit 35 avec un rendement de 69% sans quune quelconque trace du compos 11 ne puisse
tre dtecte (Tableau 13, essai 4).

b) Optimisation de la squence "one-pot": Sonogashira/Sonogashira

En ce qui concerne la squence de Sonogashira "one-pot", nous avons ralis la mme


procdure que celle prcdemment dcrite pour le couplage de Suzuki. Un essai en chauffage
classique nous a permis disoler le compos attendu 39 avec un rendement moyen de 40 % en
prsence dune faible quantit du produit de dicouplage symtrique 40 en positon 3 et 6
(Schma 95). Contrairement au couplage de Suzuki, la raction de Sonogashira ncessite un
excs dalcyne, par consquent, lobtention dune quantit de produit de dicouplage
symtrique 40 semble invitable. Nous avons alors essay le chauffage sous irradiation micro-
ondes en faisant appel 1,1 quivalents dalcynes pour le premier couplage (essai 2, Tableau
14). Selon cette procdure, le compos 39 est isol avec un bon rendement de 70%.

65
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
OH

1) PdCl2(PPh)3 (0.05 q.)


N
Br CuI(0.2 q.), DMF/ Et3N
Ph (1,3 q.) N
I 39
N
+ + 24
N 2) CH2OH (1,5 q.)
6

N
40
Schma 95

Tableau 14: Optimisation de la squence "one-pot": Sonogashira-Sonogashira.

Essais Conditions de ltape Conditions de ltape Rdts%(a)


1 2 39 40
1 3 h, rt 6 h, 80 C 40 15(b)
2 10 min, 70 C, M.W. 45 min, 120 C, M.W. 70 3
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie. (b) 20% du produit monosubstitu 24 ont t rcuprs.

c) Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines polysubstitues selon une


procdure "one-pot"

Une fois les conditions mises au point, nous avons gnralis cette mthodologie pour
la synthse selon une procdure "one-pot" de diverses autres imidazo[1,2-a]pyridines
polyfonctionnalises en position 3 et 6 par des motifs aryles ou des alcynes (Schma 96,
Tableau 15).
X R
2 1-Ractif 1 2
X R 1
1
N conditions (c) ou (d) N

N N
2-Ractif 2

X1, X2 = I, Br R 1, R2 = Aryles ou alcynes

Schma 96
Tableau 15: Rsultats des ractions "one-pot": Suzuki/Suzuki et
Sonogashira/Sonogashira sous irradiation micro-ondes.

Essais RD(a) Ractif 1 Ractif 2 Produits Rdts%(b)

66
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.

B(OH)2 CF3
B(OH)2

MeO
1 6 35 69%(c)
OMe CF3 N

N
CHO
B(OH)2 B(OH)2

MeO
2 6 41 71%(c)
N
OMe CHO
N
B(OH)2
S
B(OH)2 MeO

3 6 42 71%(c)
N
S
OMe N
OH

4 6 OH 39 70%(d)
N

OH

5 6 43 55%(d)
OH
N

OH

6 6 OH
HO 44 68%(d)
OH N

7 7 OH 45 75%(d)
HO
N

8 7 46 74%(d)
OH HO
N

N
(a)
RD = ractif de dpart. (b) Rendement en produit isol par chromatographie. (c)1) Ractif 1 (1,1 q.), Pd(OAc)2
(0,1 q.), PPh3 (0,2 q.), K2CO3 (2 q.), DMF, 30 min 120 C, M.O. 2) Ractif 2 (1,3 q.), 2h 140 C M.O.
(d)
1) Ractif 1 (1,1 q.), PdCl2(PPh3)2 (0.05 q.), CuI (0.2 q.) DMF/Et3N, 10 min 70 C, M.O. 2) Ractif 2 (1,5
q.) 45 min 140 C M.O.

67
Chapitre II: Stratgie pour diffrencier les positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines via des
ractions pallado-catalyses.
Au vu de ces rsultats, nous pouvons constater que diffrentes imidazo[1,2-a]pyridines
polysubstitues ont t obtenues via une procdure "one pot" lors de deux squences:
Suzuki/Suzuki ou Sonogashira/Sonogashira. Les rendements des produits synthtiss oscillent
entre 68 et 75%, except pour le cas du compos 43 ou il nest que de 55%, ce qui sexplique
par une mauvaise solubilit du produit.

IV- Conclusion
Dans la continuit des travaux raliss au laboratoire, nous nous sommes intresss
la synthse dimidazo[1,2-a]pyridines 2,3,6-trisubstitues.

Pour accder ces composs, nous avons mis au point une mthode efficace faisant
intervenir des ractions de couplage slectives catalyses par le palladium au dpart de
drivs imidazo[1,2-a]pyridiniques polyhalogns. Nous avons montr quil tait possible de
fonctionnaliser slectivement, et selon une squence rgiocontrle, lune des positions 3 ou 6
des 3,6-dihalognoimidazo[1,2-a]pyridines par un couplage de Suzuki et Sonogashira.

Aprs optimisation de ces squences, nous avons utilis les conditions mises au point
pour laborer des structures imidazo[1,2-a]pyridiniques fonctionnalises en position 3 ou 6
par des motifs aryles ou des alcynes. A partir de ces synthons, avec lobjectif daccder une
plus grande diversit molculaire, nous avons explor la ractivit de latome de brome
prsent en position 3 ou 6 vis--vis dun deuxime couplage de Sonogashira ou Suzuki. Par
cette voie une petite bibliothque de drivs structure imidazo[1,2-a]pyridinique 2,3,6-
trisubstitues a t constitue, et ce avec de trs bons rendements.

Nous avons galement mis en uvre une nouvelle approche rapide pour la synthse
des drivs 2,3,6-triarylimidazo[1,2-a]pyridiniques via une procdure "one pot" sous
irradiation micro-ondes mettant en jeu deux squences: Suzuki/ Suzuki ou
Sonogashira/Sonogashira. Cette nouvelle approche permet lobtention rapide de composs
structure imidazo[1,2-a]pyridinique polyfonctionnalise avec de bons rendements.

A noter que, nous avons mis au point le premier exemple de squence mettant en jeu
deux couplages de Sonogashira selon une procdure "one pot" sous irradiation micro-ondes,
les composs 3,6-dialcynyls tant isols avec un trs bon rendement.

68
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

69
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

Chapitre III: Synthse et


fonctionnalisation rgioslective de 6-
chloro-2-phnylimidazo[12b]
pyridazines

70
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

71
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

I- Introduction

Les rsultats obtenus lors du prcdent chapitre ont montr que les 3,6-
dihalognoimidazo[1,2-a]pyridines peuvent tre fonctionnalises slectivement au moyen de
couplages pallado-catalyss de type Suzuki et Sonogashira. Dsireux dtendre le champ
dapplication de cette mthodologie dautres htrocycles azots polyhalogns. Notre choix
sest focalis sur les drivs structure imidazo[1,2-b]pyridazinique.

Cette option se justifie par les considrations suivantes:

Les imidazo[1,2-b]pyridazines, comme les imidazo[1,2-a]pyridines, sont des


bioisosters de lindole et sont de ce fait, susceptibles de possder des activits
pharmacologiques intressantes dans des domaines varis.
Outre le fait que les drivs imidazo[1,2-b]pyridaziniques ont des proprits
pharmacologiques interessantes, leur ractivit vis--vis des couplages catalyss par les
mtaux de transition est rarement voque dans la littrature.

La stratgie gnrale de prparation des imidazo[1,2-b]pyridazines diversement


substitues est comparable celle dcrite prcdemment pour les imidazo[1,2-a]pyridines.
Ainsi, notre objectif sera, dans un premier temps, de prparer des 3,6-dihalognoimidazo[1,2-
b]pyridazines puis, dans un second temps, de les soumettre des ractions de couplage
catalyses par le palladium voire des substitutions nuclophiles aromatiques (SNAr)
(Schma 97).

Ethrification Couplage de Sonogashira


Couplage de Buchwald I Couplage de Stille
Cl N 3 Couplage de Heck
N
6
2
N

Schma 97

Les ractions de couplage que nous envisageons de raliser sur les 3,6-
dihalognoimidazo[1,2-b]pyridazines sont de type Sonogashira, Stille, Heck et Hartwig-
Buchwald.

72
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

II- Intrt du noyau imidazo[1,2-b]pyridaziniques

Ces vingt dernires annes, la littrature a rapport un grand nombre de travaux


concernant lactivit biologique des composs structure imidazo[1,2-b]pyridaziniques. Il
sest avr que ces drivs possdaient des activits dans des domaines varis : anti-
inflammatoires,113 agents utiliss dans le traitement de certaines pathologies du systme
nerveux central,114 antibactriens,115 et antiviraux.116
Outre ces diverses applications, il est important de rappeler les travaux de Thomas et
collaborateurs117 qui ont montr lintrt des imidazo[1,2-b]pyridazines comme inhibiteurs des
kinases cyclines dpendantes (CDK) (molcules I, Schma 98).
R 2
N H
N
N
X N
R 1 N H R 1 N
N
R S N
2 O N
N O O X = O, NH, NR
I II

Schma 98
La mme activit a t observe avec les imidazo[1,2-b]pyridazines substitues en
position 3 par des aryles et en position 6 par des alcools ou des amines (molcule II, Schma
98).118

113
(a) Sacchi, A.; Laneri, S.; Arena, F.; Abignente, E.; Gallitelli, M.; Damico, M.; Filippelli, W.; Rossi, F. Eur.
J. Med. Chem. 1999, 34, 1003.
114
(a) Matyus, P.; Barlin, G. B.; Harrison, P. W.; Wong, M. G.; Davies, L. P. Aus. J. Chem. 1996, 49, 435. (b)
Barlin, G. B.; Davies, L. P.; Ireland, S. J. Aus. J. Chem. 1996, 49, 443. (c) Barlin, G. B.; Davies, L. P.; Harrison,
P. W.; Ireland, S. J.; Willis, A. C. Aus. J. Chem. 1996, 49, 451. (d) Barlin, G. B.; Davies, L. P.; Harrison, P. W.
Aus. J. Chem. 1996, 50, 61. (e) Barlin, G. B.; Davies, L. P.; Harrison, P. W.; Ngu-Schwemlein, M. M. L. Aus. J.
Chem. 1996, 50, 91. (f) Schmitt, M.; Bourguignon, J. J.; Barlin, G. B.; Davies, L. P. Aus. J. Chem. 1996, 50, 779.
(g) Barlin, G. B. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205.
115
(a) Ishikawa, T.; Iizawa, Y.; Okonogi, K.; Miyake, A. J. Antibiot. 2000, 53, 1053. (b) Dumas, J.; Sherer, B.
PCT Int. Appl., WO 2009027733 A1 20090305, 2009. Chem. Abstr.. 2009, 150, 283062.
116
Hamdouchi, C.; Sanchez-Martinez, C.; Gruber, J.; del Prado, M.; Lopez, J.; Rubio, A.; Heinz, B. A. J. Med.
Chem. 2003, 46, 4333.
117
Byth, K. F.; Cooper, N.; Culshaw, J. D.; Heaton, D. W.; Oakes, S. E.; Minshull, C. A.; Norman, R. A.;
Pauptit, R. A.; Tucker, J.A.; Breed, Pannifer, J. A.; Rowsell, S.; Stanway, J. J.; Valentine A. L.; Thomas, A. P. J.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2949.
118
(a) Chen, H-H.; Rusinko, A.; Hellberg, M. R.; Severns, B. S.; Henderson. A. J.; Guo, C.; Hadden, M. PCT,
Int. Appl., WO 2008153813, 2008. Chem. Abstrt. 2008, 149, 104733. (b) Chen, H-H.; Rusinko, A.; Hellberg, M-
R.; Severns, B-S.; Henderson, A-J.; Guo, C.; Hadden, M. U.S. Pat. Appl. Publ. US 2008153813, 2008. Chem.
Abstr. 2008, 149, 104733. (c) Bearss, D-J.; Liu, X.; Vankayalapati, H.; Xu, Y. PCT Int. Appl. WO 200805812,
2008. Chem. Abstr.. 2008, 148, 561931. (d) Capraro, H-G.; Caravatti, G.; Furet, P.; Imbach, P.; Lan, J.; Pecchi,
S.; Schoepfer, J. PCT Int. Appl. WO 2008138889, 2008. Chem. Abstr.. 2008, 149, 576574. (e) Durand-Reville,
T.; Jewell, C.; Hammond, C.; Chin, D. PCT Int. Appl. WO 2008030579, 2008. Chem. Abstr. 2008, 148, 355805.
(f) Vaccaro, W.; Chen, Z.; Dodd, D. S.; Huynh, T. N.; Lin, J.; Liu, C.; Mussari, C. P.; Tokarski, J. S.; Tortolani,
D. R.; Wrobleski, S. T.; Lin, S. U.S. Pat. Appl. Publ. US 2008045536, 2008. Chem. Abstr. 2008, 148, 285200.
(g) Uchikawa, O.; Sakai, N.; Terao, Y.; Suzuki, H. PCT Int. Appl. WO 2008016131, 2008. Chem. Abstr.. 2008,

73
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

119
Par ailleurs, lquipe de Gmeiner a montr que les 2-[(4-phnylpiperazin-1-
yl)mthyl]imidazopyridazines ainsi que leurs aza-analogues prsentaient une affinit pour les
rcepteurs D4 (molcules I, Schma 99). Paralllement, Thompson et coll.120 ont rapport que
les composs structure imidazo[1,2-b]pyridazinique plyfonctionnalise en position 2,3,6,7 et
8 agissaient comme des antagonistes des rcepteurs CRF1 (facteur de libration du
corticotropin 1) actif dans le traitement des troubles psychiques et des maladies neurologiques
(molcules II, Schma 99).
Cl

Cl

N
R 2
X R 1 N
N N N N
N R 3
R 7
N
N R 6
X = CH2, NMe R 5 R 4

I II

Schma 99
Plus rcemment, les imidazo[1,2-b]pyridazines prsentant un htroaryle en position 3
se sont avres efficaces, dans le traitement ou la prvention de certaines maladies
neurologiques, cardio-pulmonaires et certaines douleurs somatiques impliquant la casine
kinase 1 epsilon et/ou la casine kinase 1 delta (molcule I,121 et II122 Schma 100).
N N N R
4

R 1 N R 1 N
N N
R R
R N R 2
N
2

R 3 R 3
I II

Schma 100

148, 239217.
119
Enguehard-Gueiffier, C.; Hbner, H.; El Hakmaoui, A.; Hassan Allouchi, Gmeiner, P.; Argiolas, A. J. Med.
Chem. 2006, 49, 3938.
120
(a) Barbosa, H. J.; Collins, E. A.; Hamdouchi, C.; Hembre, E. J.; Hipskind, P. A.; Johnston, R. D.; Lu, J.;
Rupp, M. J.; Takakuwa, T.; Thompson, R. C . PCT Int. Appl. WO 2006102194, 2006. Chem. Abstr. 2006, 145,
419159. (b) Barbosa, H. J.; Collins, E. A.; Hamdouchi, C.; Hembre, E. J.; Hipskind, P. A.; Johnston, R. D.; Lu,
J.; Rupp, M. J.; Takakuwa, T.; Thompson, R. C. PCT Int. Appl. WO 2006102194, 2006. Chem. Abstr. 2006,
145, 356795.
121
Burnier, P.; Chiang, Y.; Cote-des-Combes, S.; Li, A. T.; Puech, F. PCT Int. Appl. WO 2009037394, 2009.
Chem. Abstr. 2009, 150, 374547.
122
Almario Garcia, A.; Barrague, M.; Burnier, P.; Enguehard, C.; Gao, Z.; George, P.; Gueiffier, A.; Li, A. T.;
Puech, F.; Vaz, R.; Zhao, Q. PCT Int. Appl. WO 2009016286, 2009. Chem. Abstr. 2009, 150, 168375.

74
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

III- Ractivit des imidazo[1,2-b]pyridazines vis--vis des


couplages pallado-catalyss
Bien que les drivs imidazo[1,2-b]pyridaziniques aient des proprits
pharmacologiques intressantes, peu de travaux concernant leur ractivit dans les couplages
catalyss par le palladium ont t publis.
Gueiffier et coll.123 ont rapport la synthse de diffrentes 6-arylimidazo[1,2-
b]pyridazines via un couplage de Suzuki au dpart de 6-chlororimidazo[1,2-b]pyridazines
(Schma 101).

Ar-B(OH)2
Cl N Ar N
N Pd(PPh3)4, Na2CO3 N
R R 1
1
N N
H2O, DME, 80 C

Schma 101
Par la suite, cette mthodologie a t utilise pour laborer diffrentes imidazo[1,2-
b]pyridazines fonctionnalises en position 3 et/ou 6 par des motifs aryles ou htroaryles.
118c,120,124

Un exemple rcent, rapport par Thompson et ses collaborateurs, dcrit une stratgie
daccs diverses imidazo[1,2-b]pyridazines polyfonctionnalises, base sur lutilisation des
couplages catalyss par le palladium de type Suzuki et Negishi (Schma 102).120
I ZnCl
R 1 N tBuLi, ZnCl2 R 1 N
N N
R 5
R 5

R N R N
2 2

R 3
R 4
R 3 R 4

1)LDA Negishi
B(OR)3
2) H+ I A
A

B(OH)2 I A R 1 N
N
R 1 N R
N 5
R 5 R N
Suzuki 2
R N
2
R 3 R 4
R 3 R 4 A = htrocycle : indole, benzofurane, benzothiophne,...

Schma 102

123
Enguehard, C.; Hervet, M.; Allouchi, H.; Debouzy, J.-C.; Leger, J.-M.; Gueiffier, A. Synthesis 2001, 595.
124
Mavel, S.; Thery, I.; Gueiffier, A. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002, 335, 7.

75
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

Plus rcemment, lquipe de Xu118c sest intresse lapplication du couplage de type


Hartwig-Buchwald catalys par le palladium, pour introduire des amines et des alcools en
position 6 des imidazo[1,2-b]pyridazines ( Schma 103).
R 1
R 1
R NH2
Pd2(dba)3/ tBuONa
H
Cl rac-BINAP, 100 C N
N R N
tolune
N N
R R R
1 1
OH
Pd2(dba)3, tBuONa/L
Cl N tolune R O N
N N

N N
P
L = N

Schma 103

IV- fonctionnalisation rgioslective des 3,6-dihalogno


imidazo[12-b]pyridazines via des couplages catalyss par
le palladium
IV-1 Synthse des 3,6-dihalognoimidazo[12-b]pyridazines

Le travail a dbut par la synthse de la 6-chloro-2-phnylimidazo[12-b]pyridazine.


Parmi les diffrentes mthodes dcrites dans la littrature, la condensation entre une 2-
aminopyridazine et des -haloctones au reflux de lthanol125 reste la plus couramment
utilise. Dautres voies daccs,126 ont galement t dcrites, mais elles restent anecdotiques.
Ainsi, la condensation entre la 2-amino-6-chloropyridazine et l-bromoactophnone au
reflux de lthanol en prsence dhydrognocarbonate de sodium conduit la 6-chloro-2-
phnylimidazo[12-b]pyridazine 47 avec un trs bon rendement de 89% (Schma 104) .

Cl N NaHCO3, EtOH Cl N
Br N
N
+
O 8h, 89% N
NH2
47

Schma 104

125
(a) Roe, A. M. J. Chem. Soc. 1963, 2195.
126
(a) Raboisson, P.; Mekonnen, B.; Peet, N. P. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2919. (b) Komoto, I.; Sasaki, K.;
Gotou, T. PCT, Int. Appl., WO 2007026621, 2007. Chem. Abstr. 2007, 146, 316924.

76
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

Le traitement de la 6-chloro-2-phnylimidazo[1.2-b]pyridazine 47 par le N-


bromosuccinimide ou le N-iodosuccinimide dans lactonitrile temprature ambiante,
permet lobtention des produits halogns en position 3 recherchs 48 et 49 avec dexcellents
rendements (Schma 105, Tableau 16).
X
Cl N NBS ou NIS Cl N
N N

N N
CH3CN, TA, 4-8 h
X= Br, I
47 48,49

Schma 105
Tableau 16: Halognation des 2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines en position 3.

Entre X Imidazo[1,2-b]pyridazines Rendement(a)


Br
Cl N
N
1 Br 48 96%
N

I
Cl N
N
2 I 49 92%
N

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Les ractions de couplage envisages au dpart des 3,6-dihalogno-2-phnylimidazo[12-


b]pyridazines 48 et 49 sont de type Sonogashira, Stille et Heck (Schma 106).

R
R2
I
Cl N Cl N
Cl N Heck 3 Sonogashira N
N N

N N
N

Still

R1
Cl N
N

Schma 106

77
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

IV-2 Couplage de Sonogashira

Devant le succs rencontr par le couplage de Sonogashira sur les drivs imidazo[1,2-
a]pyridiniques, nous avons donc choisi deffectuer ces ractions sur les 6-chloro-2-
phnylimidazo[1,2-b]pyridazines prcdemment prpars.

La raction de couplage de Sonogashira a t ralise, dans un premier temps, sur la 6-


chloro-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 48 en prsence de mthoxypropargylther
(1,5 q.), diodure de cuivre (0,05 q.) et dune quantit catalytique de
dichlorobistriphnylphosphine palladium (II) (0,01 q.), dans un mlange DMF/Et3N (1/1,
v/v) temprature ambiante. Malheureusement, nous navons pas russi gnrer le produit
de couplage, seul le ractif de dpart est retrouv. Nous avons alors chauff le milieu
ractionnel 50 C, pour un mme rsultat que celui enregistr 25 C. La raction a ensuite
t mene sur le driv iod 49. Aprs 48 h (Schma 107), nous navons pas obtenu une
conversion totale du ractif de dpart, le produit dsir 50 tant isol avec un faible rendement
de 33%, accompagn de 20% du produit 47 n de la dhalognation en position 3. Fort de ce
constat, il nous a paru ncessaire doptimiser les conditions du couplage de Sonogashira sur le
driv 49 (Schma 107). Les rsultats des diffrents essais effectus sont rassembls dans le
tableau 17.
OMe OMe
OMe
OMe
I
N
Cl N catalyseur, CuI Cl N
N N
N + + 49 + 47
N N
N DMF/ Et3N, 50 C
49 50 51

Schma 107

Tableau 17: Optimisation de la raction de Sonogashira sur la 3-iodo-6-chloro-2-


phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 49.

Rendement (%)(a)
Essais Catalyseur CuI (q.) Alcyne t (h) 47 49 50 51

1 PdCl2(PPh3)2(0.1q) 0.05 1.5 q. 48 20 40 33 0

2 PdCl2(PPh3)2(0.1q) 0.05 2 q. 48 15 25 36 0

3 PdCl2(PPh3)2(0.1q) 0.1 3 q. 6 8 12 66 0

78
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

4 PdCl2(PPh3)2(0.1q) 0.2 2.2 q. 12 0 0 74 17

5 Pd(OAc)2(0.1)/ PPh3 (0.2) 0.2 2.2 q. 12 0 0 72 15

6 Pd2(dba)3(0.1)/ Ph3As (0.2) 0.2 2.2 q. 12 0 0 84 6


(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

En menant la raction avec 2 quivalents dalcyne, le compos 50 est isol avec un


rendement de 36% (Tableau 17, essai 2). Nous avons ensuite optimis les conditions
ractionnelles en modifiant le nombre dquivalent diodure de cuivre et /ou dalcyne. En
prsence de 3 quivalents dalcyne et de 0.1 quivalent diodure de cuivre, le produit
recherch est rcupr avec un rendement de 66% (Tableau 17, essai 3). Lorsque sont utiliss
2,2 quivalents dalcyne et 0.2 quivalent diodure de cuivre, le produit dsir est gnr avec
un rendement de 74% (Tableau 17, essai 4), accompagn de 17% du produit de disubstitution
51. Dans lobjectif de rduire la formation du sous produit 51, dautres catalyseurs et ligands
ont t tests. Le remplacement du PdCl2(PPh3)2 par Pd(OAc)2/PPh3 na pas apport
damlioration (Tableau 17, essai 5), les meilleures rsultats sont obtenus lorsque la raction
est mene en prsence du couple Pd2(dba)3/Ph3As, le produit 50 tant alors isol avec un bon
rendement de 84% (Tableau 17, essai 6).

Encourags par ces rsultats, nous avons alors tudi la possibilit dintroduire
dautres alcynes sur le squelette imidazo[1,2-b]pyridazinique (Schma 108, Tableau 18).
Pd(dba)3 (0,05 q.) R
Ph3As (0,1 q.)
I CuI (0,2 q.)
Cl N Cl N
N DMF/ Et3N, 50 C N
+ 47
N R 2,2 q. N
49 12-24 h 50,52-55

Schma 108
Tableau 18: Application du couplage de Sonogashira sur la 6-chloro-3-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 49.

Essais Alcynes Produits Rendement(a)


OMe

Cl N
N
1 OMe 50 86%
N

79
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

OH

Cl N
N
2 52 86%
OH
N

OH

Cl N
3 OH
N 53 60%(b)
N

4 Cl N 54 90%
N

N
5 Cl N 55 50%(b)
N

(a) (b)
Rendement en produit isol par chromatographie. une quantit de 20 25% du produit dhalogn 47 est
isole

Comme le montrent les rsultats du tableau 18, de nombreux alcynes ont pu tre
introduits avec de trs bons rendements, except le couplage entre le substrat 49 et lalcool
propargylique ou le pyridinylactylne (Entres 3 et 6, Tableau 18), les meilleurs rsultats
obtenus sont respectivement de 60 et 50%. Ces rendements moyens sexpliquent par le temps
de raction trs long, ce qui favorise la formation du produit de dhalognation 47 avec des
pourcentages oscillant entre 20 et 25%.

IV-3 Couplage de Stille

Disposant dsormais dune mthode efficace pour obtenir des imidazo[1,2-


b]pyridazines fonctionnalises par des alcynes, nous avons souhait diversifier les substituants
sur le noyau imidazo[1,2-b]pyridazinique. Le couplage de Stille constitu une voie de choix
pour introduire des motifs aryles, htroaryles et alcnyles.

Pour ce faire, la 6-chloro-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 49 est engage


dans le couplage prcit en faisant appel aux conditions dj utilises au laboratoire100a,

80
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

inspires des conditions rapportes par De Mesmaeker et coll.127 le compos 49 est trait par
le tributyl(phnyle) tain, la triphnylarsine128 et le tris(dibenzylidneactone) dipalladium(0)
comme catalyseur, le mlange ractionnel est ensuite chauff 50 C dans le dioxane pendant
12 heures. Cette squence conduit au compos dsir 56 avec un excellent rendement de 95 %
(Schma 109).

Suite ce rsultat trs encourageant, nous avons envisag dappliquer la mthode mise
au point pour prparer dautres imidazo[1,2-b]pyridazines diversement substitues en position
3. Les rsultats sont consigns dans le tableau 19.

Pd(dba)3 (0,05 q.)


I R
Ph3As (0,1 q.)
Cl N Cl N
N dioxane, 50 C N

N N
R-SnBu3 (1,2 q.)
49 56-59

Schma 109

Tableau 19: Couplage de Stille sur la 6-chloro-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-


b]pyridazine 49.

Essais Alcynes Produits Rendement(a)

Cl N
N
1 56 95%
N
EtO

Cl N
OEt N
2 N 57 90%

S
Cl N
S N
3 58 89%
N

N
N Cl N
N 45%(b)
4 59
N 85%(c)
(a) (b)
Rendement en produit isol par chromatographie 30% du produit dhalogn 47 est isol. (c) 2,4 quivalents
de RSnBu3 sont utiliss.

127
Wenderborn, S.; Berteina, S.; Brill, W. K. -D.; De Mesmaeker , A.. Synlett, 1998, 671.
128
V. Farina, B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9585.

81
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

A noter que nous navons pas dtect la formation du produit de dicouplage en


position 3 et 6, la raction de Stille semblant plus slective que la raction de Sonogashira.
En revanche, le couplage de Stille avec la pyridine stannyle en position 2 (Tableau
19, entre 4,) demande plus de temps, ce qui favorise la dhalognation partielle du driv 49
et se traduit par lobtention du produit souhait avec seulement 45% de rendement.
Cependant, laugmentation du nombre dquivalents de driv stannyl permet de donner
naissance au compos de couplage recherch 59 avec un bon rendement de 85% (Tableau 19,
entre 4,).
Dans la continuit du travail, nous avons transform le motif thoxyvinyle introduit
lors du couplage de Stille (Tableau 19, entre 2,) en groupement actyle par hydrolyse acide.
Le compos actyl 60 est ainsi isol avec un rendement de 85% (Schma 110).

Bu3Sn OEt (1,2 q.)


1-Pd(dba)3 (0,05 q.), Ph3As (0,1 q.)
O
I dioxane, 50 C
Cl N
Cl N N
N 2- H30+
N
N 85%
49 60
Schma 110

Les conditions mises en uvre lors du couplage de Stille se sont rvles efficaces
pour introduire des groupements aryles, htroaryles ou vinyles en positions 3 de
limidazo[1,2-b]pyridazine 49, ce qui permet daccder aux 6-chloroimidazo[1,2-
b]pyridazines disubstitues 56-60 avec de bons rendements.

IV-4 Raction de Heck

La raction de couplage de Heck catalyse par le palladium (0) a t conduite sur


limidazo[1,2-b]pyridazine 49 dans les conditions dcrites par Rault et coll.129 Aprs de
nombreuses tentatives le meilleur rsultat est obtenu avec 10 mol% de palladium
dichlorodiphnylphosphinofrrocne, 2 quivalents diodure de ttrabutylammonium et 4
quivalents dacrylate de mthyle au sein dun mlange dioxane/ N,N-diisopropylthylamine
(DIEA) 50 C pendant 48 heures (Schma 111). Le produit 61 est isol avec un rendement
de 62 %, accompagn quoiquil arrive dune quantit consquente du produit de
dhalognation 47 (Tableau 20). Le driv imidazo[1,2-a]pyridizinique 49 a ensuite t

129
V. Collot, D. Varlet, S. Rault, Tetrahedron lett., 2000, 41, 4363

82
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

soumis au couplage pallado-catalys avec dautres alcnes (Schma 111) dans les conditions
optimises.
Ce couplage de limidazo[1,2-b]pyridazine de dpart 49 (Schma 111) avec divers
alcnes (acrylonitrile et acrylate de tertiobutyle) a permis daccder aux composs souhaits
62 et 63 avec des rendements de respectivement 63% et 64% (Tableau 20, essais 3 et 4).
R
R

I Pd(dppf)2Cl2
Cl N dioxanes/ DIEA Cl N
N
N
TBAI, 50 C + 47
N N
48 h
49 61-63

Schma 111

Tableau 20: Couplage de Heck sur la 6-chloro-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-


b]pyridazine 49.

Rendement(a)
Essais Alcynes (q.) Produits
61-63 47
(2 q.) CO2Me
30% 50%(b)
CO2Me 51% 44%
(3 q.)) Cl N 61
N
1
N 62% 30%
(4 q.))
CN

CN
(4 q.)) Cl N 62 63% 32%
N
2
N

CO2tBu

CO2tBu
(4 q.)) Cl N 63 64% 20%
N
3
N

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie. (b) 15% du produit de dpart 49 est isole

Le couplage de Heck a nanmoins permis dintroduire des alcnyles en position 3 des


imidazo[1,2-b]pyridazines. Cependant les composs de couplages sont obtenus avec des
rendements moyens ne dpassant pas 64% puisquaccompagns dune quantit notable du
produit de dhalognation 47. A noter que, mme si les rendements rapports sont
relativement satisfaisants, ils nont pas fait lobjet de tentatives doptimisation approfondies.

83
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

V- Fonctionnalisation en position 6 par des alcoolates et des


amines
Nous disposons, ce stade, dune mthode simple et efficace pour gnrer diffrentes
6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines, diversement substitues par des groupements
actylniques, aromatiques, htroaromatiques voire vinyliques en position 3. A partir de ces
synthons, nous avons envisag laccs des drivs 2,3,6-trisubstitus (Schma 112). Pour ce
faire, latome de chlore en position 6 a t engag dans des ractions de substitution
nuclophile aromatique (SNAr) et de couplage pallado-catalys de type Buchwald-Hartwing
(Schma 112).

R R
Cl 6 N 3 SNAr O N
N R N
2
N N

R R
H
Cl 6 N N N
N N-Arylation N

N N
R

Schma 112

V-1 Synthse des 6-alkoxy-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines

Les 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazines 47, 50 et 56, prcdemment obtenues, ont t


engages dans des ractions de substitution nuclophile aromatique (S NAr) en prsence
dalcoolates. La raction a dabord t ralise sur le driv 47 en prsence de mthanolate de
sodium, gnr in situ partir de sodium et de mthanol. La 6-mthoxy-2-phnylimidazo[1,2-
b]pyridazine 64 est ainsi obtenue avec un trs bon rendement de 98% (Schma 113). Par la
suite dsireux dlargir cette tude, nous avons appliqu ces conditions aux drivs 50 et 56
en utilisant dautres alcools (Schma 113). Les rsultats obtenus sont regroups dans le
tableau 21.
R R
NaOR1 / R1OH
Cl N O N
N R 1 N

N reflux, 8-12 h N

47, 50, 56 64-68

Schma 113

84
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

Tableau 21: Ractions de substitution nuclophile aromatique des 6-


chloroimidazo[1,2-b]pyridazines

Essais R R1 Produits Rendement(a)

O N
N
1 - Me N 64 98%
OMe

O N
N
2 OMe Me 65 96%
N
OMe

O N
N
3 OMe Et 66 95%
N
OMe

O N
i N
4 OMe Pr 67 90%
N

O N 68
N
5 Me 92%
N

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie

La substitution nuclophile aromatique du chlore des imidazo[1,2-b]pyridazines


apparat comme une mthode efficace pour introduire des groupements alkoxy sur la position
6. Par cette voie une petite bibliothque de 6-alkoxy-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines a t
constitue et ce, avec dexcellents rendements oscillant entre 90 et 98%.

Etant donn notre objectif, savoir la synthse de composs structure imidazo[1,2-


b]pyridazinique 2,3,6-trisubstitue, nous avons envisag une autre stratgie pour atteindre ces
composs. Nous avons dbut la squence par la substitution nuclophile aromatique du
chlore en position 6 de limidazo[1,2-b]pyridazine 47 au moyen de methanolate de sodium.
Le 6-methoxy-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 64 est ensuite soumis liodation par le N-
iodosuccinimide dans lactonitrile, le compos 69 tant obtenu avec un trs bon rendement

85
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

de 98%. Ce dernier est engag dans un couplage de Sonogashira ce qui permet daccder au
driv trisubstitu 65 avec 93% de rendement (Schma 114).

Pd(dba)3 (0,05 q.) OMe


Ph3As (0,1 q.)
I CuI (0,2 q.)
O N NIS O N O N
N N DMF/ Et3N, 50 C
N
Ph Ph Ph
N CH3CN, TA N R 2,2 q. N
98% 93%
64 69 65

Schma 114
En rsum, nous avons pu dvelopper deux voies de synthse du compos 65 bases
sur lemploi dun couplage catalys par le palladium et une squence de substitution
nuclophile aromatique. La premire voie utilisant un couplage rgioslctif au dpart de la 3-
iodo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine permet de gnrer le produit 65 avec un
rendement global de 74%, alors quavec la deuxime voie dont le principe consiste
introduire, ds le dbut de la synthse, un substituant en position 6, le compos 65 est obtenu
avec un rendement global plus lev puisque de 89%. Nanmoins, la premire voie est conue
de faon tolrer la prsence dun atome de chlore en position 6, ce qui ouvre la possibilit de
fonctionnalisations ultrieures par divers groupements, aryles, amines,

V-2 Ractions damination des 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazines


catalyses par le palladium

Compte tenu des rsultats encourageants obtenus lors de la substitution nuclophile


aromatique, nous avons opt pour lintroduction damines via cette squence (Schma 115).
Malheureusement, cette tentative sest solde par un chec puisque seule lintgralit du
substrat de dpart est rcupre (Tableau 22, entre 1).

Face cet chec, lors de la formation de la liaison C-N par substitution nuclophile
aromatique, nous nous sommes tourns vers des mthodes de N-arylations catalyses par les
mtaux de transition. Il apparat que plusieurs mtaux sont potentiellement utilisables comme
le cuivre, le palladium voire les complexes de nickel. Pour notre part, nous avons choisi des
squences pallado-catalyses. Dans un premier temps, nous avons coupl le driv 56 avec la
3,5-dimthoxyaniline en prsence dactate de palladium, de Xantphos et carbonate de
potassium au reflux du dioxane et ce, avec un trs bon rendement de 86% (Schma 115,

86
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

Tableau 22, entre 1).130 Par la suite, et dans le but de diversifier les substituants en positon 6,
ces conditions ont t appliques aux composs 47 et 50 avec la para-mthoxy- et la para-
nitroaniline (Tableau 22, entres 2,3 et 4). Les produits attendus 71-73 sont alors obtenus avec
dexcellents rendements. Les rsultats sont rsums dans le tableau 22.

R R
R1NH2 H
Cl N N N
N R N
1

N Conditions N
70-73

Schma 115

Tableau 22: Ractions damination des 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazines catalyses


par le palladium

Essais R Amine Produits Rendement(a)

OMe
H 0%(b)
H2N MeO N N
1 N

OMe N 70 86%(c)
OMe
H
N N
N
2 H H2N OMe 71 87%(c)
O N
OMe

3 H2N OMe H
OMe N N
N
72 88%(c)
O N
OMe

H2N NO2 H
4 OMe N N
N
73 70%(c)
O2N N
(a) (b) (c)
Rendement en produit isol par chromatographie. Et3N, THF. Xantphos (0,2 q.), Pd(OAc)2 (0,1 q.),
K2CO3 (20 q.), dioxane, reflux, 12h.

Au regard des rsultats prsents dans le tableau 22, la raction de N-arylation


catalyse par le palladium semble une mthode intressante pour introduire des amines
aromatiques sur nos drivs structure imidazo[1,2-b]pyridazinique. Cette squence a permis

130
(a) Yin, J.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2000, 2, 1101. (b) Yin, J.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002,
124, 6043. (c) Garnier, E. ; Audoux, J. ; Pasquinet, E. ; Suzenet, F. ; Poullain, D. ; Lebret, B. ; Guillaumet, G. J.
Org. Chem. 2004, 69, 7809. (c) El Kazzouli, S.; Lavecchia, G.; Berteina-Raboin, S.; Guillaumet, G. Tetrahedron
Lett. 2006, 47, 4437.

87
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

de gnrer diverses imidazo[1,2-b]pyridazines substitues par des amines en position 6 avec


des rendements variant entre 70 et 88%.

VI- Conclusions

Au cours de ce chapitre, nous avons mis au point une stratgie de synthse rapide et
efficace permettant laccs diverses imidazo[1,2-b]pyridazines 2,3-disubstitues et 2,3,6-
trisubstitues (Schma 116).

Notre stratgie fait appel des couplages rgioslectifs de type Sonogashira, Stille et
Heck au dpart de la 6-chloro-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine. Ces squences
catalyses par le palladium se sont rvles trs prometteuses puisque permettant disoler
diffrentes 6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines fonctionnalises en position 3 par
divers groupements alcynyles, aryles, htroaryles et alcnyles.

Nous avons galement mis en vidence que le couplage de Stille est plus slectif que
celui de Sonogashira. Pour ce qui concerne le couplage de Heck, les rendements moyens
enregistrs peuvent sexpliquer par la formation du driv de dhalognation 49.

Les composs 2,3-disubstitus labors ont ensuite t fonctionnaliss en position 6 et


ce, en utilisant des ractions de substitution nuclophile aromatique ou de N-arylations
catalyses par le palladium. Par cette voie une petite bibliothque dimidazo[1,2-
b]pyridazines 2,3,6-trisubstitues a t constitue et ce, avec de bons rendements.

Nous avons mis au point deux voies de synthse pour laborer les composs 2,3,6-
trisubstitus, Dans une premire approche l'accs ces structures est envisag par couplage
rgioslectif catalys par le palladium au dpart de la 3,6-dihalognoimidazo[1,2-
b]pyridazines. Il est galement possible daccder ces composs par une raction de
substitution nuclophile de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine suivie dun couplage pallado-
catalys. Bien que les rendements soient en faveur de la seconde voie, la premire reste la
plus intressante car permettant daccder la diversit molculaire.

88
Chapitre III: Synthse et fonctionnalisation rgioslective de 6-chloro-2-phnylimidazo[12
b]pyridazines

Cl N
N

NH2

Cyclisation

H O N
Cl N SNAr N
N N N Ph
N N-Arylation Ph
Ph N
N
N
O
Iodation
Iodation

I
I O N
N
Cl N Ph
N N
Ph
N

Stille Sonogashira Sonogashira OMe


R
Heck
R 1
Cl N O N
N R Cl N SNAr N
Ph 2 N Ph
Ph
N N
N
Cl N
N
SNAr Ph SNAr
ou N ou
N-Arylation N-Arylation
R

R 1
X N
R N X N
2 Ph R N
2 Ph
N
N

Schma 116

89
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

Chapitre IV: Raction darylation


slective dimidazo[1,2-b]pyridazines
catalyse par le palladium

90
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

91
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

I- Raction darylation rgioslective en position 3


dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le palladium

I-1 Introduction

Nous avons signal, dans le chapitre prcdent, que les imidazo[1,2-b]pyridazines


ayant des motifs aryles en position 3 prsentent des activits biologiques diverses. Dans ce
contexte, nous avons voulu synthtiser diffrentes 3-arylimidazo[1,2-b]pyrimidazines
rpondant la structure IV (Schma 117). Une des approches pour accder ces entits (Voie
A, Schma 117) concerne la condensation entre des 1,2-diaryl-2-bromothanones et une 2-
aminopyridazine. Malheureusement, la diversit reste restreinte en raison de la disponibilit
limite des 2-bromoctones-1,2-diaryles.

Ar
Cl N
N
R 1
N
IV

(A) (B)
(C)

H X
Cl N Cl N Cl N
N N N
R 1 R 1
NH2 N N
I II III

Schma 117

Une deuxime voie consiste utiliser des ractions catalyses par les mtaux de
transition de type Suzuki, Stille, Negishi, (Voie B, Schma 117). Cependant, cette
approche ncessite une halognation pralable des imidazo[1,2-b]pyridazines II en position 3.
Par ailleurs, un manque de rgioslectivit est toujours observ dans le cas de couplages avec
des drivs imidazo[1,2-b]pyridaziniques polyhalogns. Lexemple dcrit par Schoepfer et
ces collaborateurs118d relatant le cas du couplage de Suzuki avec la 6-chloro-3-
bromoimidazo[1,2-b]pyridazine conduit trois composs difficiles isoler (Schma 118).

92
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium
OMe
MeO
OMe
MeO
Br
N Cl N
Br PdCl2(PPh3), K2CO3 N N
Cl N +
N DMF, 120 C, 16 h
N N
N MeO OMe
OMe +
MeO B(OH)2 1.3 quiv. OMe
MeO

N
N

N
25%

Schma 118
Nous avons donc dans ce chapitre orient nos efforts vers la prparation
dimidazo[1,2-b]pyridazines fonctionnalises en position 3 par arylation directe catalyse par
le palladium (Voie C, Schma 117) et ce, en une seule tape partir de limidazo[1,2-
b]pyridazine II. Latome de chlore en position 6 peut tre ensuite facilement substitu via un
certain nombre de ractions. Nous avons galement dvelopp la possibilit de prparer
diverses imidazopyridazines disubstitues en une seule tape selon une procdure "one-pot":
mettant en jeu un couplage de Suzuki en position 6 puis une arylation en position 3 (Schma
119).

R 1 R 1

(N) R 2 (N)
H
Couplage
Cl N Arylation Cl N N
N N de Suzuki N
R R R
N (C) N N

R = CO2Et
R = H
One-pot
Suzuki/ Arylation

Schma 119

I-2 Gnralits sur la raction darylation directe

Jusqu' prsent, nous nous sommes intresss, avec succs, la fonctionnalisation du


noyau imidazo[1,2-b]pyridazinique en position 3 via des ractions de couplage catalyses par
le palladium de type Sonogashira, Stille et Heck, ces squences impliquant le couplage d'un

93
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

halognure ou un pseudo-halognure d'aryle avec un driv organomtallique. L'inconvnient


de ces squences est qu'elles ncessitent l'utilisation de deux synthons de dpart qui peuvent
tre difficiles daccs voire coteux (Schma 120).

X M [Pd]
+
R R
X = I, Br, Cl, OTf M = B(OH)2, Suzuki
M = SnR3, Stille
M = MgX, Kumada

Schma 120
Une alternative intressante consiste traiter directement les liaisons C-H aryliques
comme un groupe fonctionnel, par analogie une liaison carbone-mtal ou carbone-halogne.
Lexemple le plus simple rside dans la raction de deux liaisons CAr-H pour former le bi-
aryle souhait (Schma 121), Cependant ce processus est thermodynamiquement dfavorable
en raison du caractre de la liaison CAr-H.131

H H
[Pd]
+
R R

H X
[Pd]
+ CH Arylation
R R

Schma 121

Une solution pour rsoudre ce problme rside dans lutilisation d'un substrat
practiv comme partenaire de couplage (C-X, C-M) avec une simple liaison C-H
dsactive (Schma 121). Parmi les ractions qui ont t largement tudies ces dernires
annes, on peut citer la raction darylation directe catalyse par les mtaux de transition,
approche qui implique la formation de la liaison carbone sp2carbone sp2 partir de la liaison
132,133
C-H. Elle offre une alternative intressante aux mthodes traditionnelles de couplage

131
Dasgupta, R.; Maiti, B. R. Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev. 1986, 25, 381.
132
Revue rcente, consulter : (a) Alberico, D.; Scott, M. E.; Lautens, M. Chem. Rev. 2007, 107, 174. (b)
Campeau, L.-C.; Stuart, D. R.; Fagnou, K. Aldrichimica Acta 2007, 40, 35. (c) Campeau, L.-C.; Fagnou, K.
Chem. Commun. 2006, 1253. (d) Satoh, T.; Miura, M. Chem. Lett. 2007, 36, 200. (e) Seregin, I. V.; Gevorgyan,
V. Chem.Soc. Rev. 2007, 36, 1173. (f) Li, B.-J.; Yang, S.-D.; Shi, Z.-J. Synlett 2008, 949. (g) Pascual, S.; de
Mendoza, P.; Echavarren, A. M. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 2727. (h) Catellani, M.; Motti, E.; Della Ca, N.;

94
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

(Schma 121). Bien que cette stratgie prsente plusieurs avantages, la fonctionnalisation
rgioslective de la liaison C-H reste une question non rsolue au dpart de certaines
structures.

Dans les entits htrocycliques, la rgioslectivit de la raction d'arylation directe


intermolculaire dpend certes, du type dhtrocycle (Schma 122), mais aussi de la nature
du catalyseur utilis. Plus rcemment, d'autres facteurs ont t tudis tels que: les solvants,
ou les additifs avec par exemple les sels de cuivre Cu (I).

Y X R N+
X N
_
O

N N Y
N N

Y X X z N

X = NH, NR, O, S. Y, Z = N, CH. R = H, CHO, CN, CO 2R'

Schma 122
Les ligands utiliss dans la raction darylation directe dpendent fortement de la
nature des drivs halognoaryliques utiliss. Pour les composs iodoaryliques par exemple,
les phosphines monodentate moyennement riches en lectrons telle que la triphnylphosphine
(PPh3) sont frquemment utilises. Ces mmes phosphines ont t galement employes, avec
succs, avec les analogues broms, mme si, dans certains systmes lutilisation de ligands
plus encombrants et riches en lectrons a permis dobtenir des rendements plus levs.134
Rcemment, l'utilisation des composs chloroaryliques a galement t rapporte.135

Ferraccioli, R. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4153. (i) Lewis, J. C.; Bergman, R. C.; Ellman, J. A. Acc. Chem. Res.
2008, 41, 1013.
133
Exemples rcents darylation catalyse par Pd(0): (a) Lewis, J. C.; Berman, A. M.; Bergman, R. G.; Ellman,
J. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2493. (b) Phipps, R. J.; Grimster, N. P.; Gaunt, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2008,
130, 8172. (c) Yanagisawa, S.; Sudo, T.; Noyori, R.; Itami, K. Tetrahedron 2008, 64, 6073. (d) Hwang, S. H.;
Cho, S. H.; Chang, S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16158. (e) Bellina, F.; Benelli, F.; Rossi, R. J. Org. Chem.
2008, 73, 5529. (f) Flegeau, E. F.; Popkin, M. E.; Greaney, M. F. Org. Lett. 2008, 10, 2717. (g) Martin, T.;
Verrier, C.; Hoarau, C.; Marsais, F. Org. Lett. 2008, 10, 2909. (h) Ban, I.; Sudo, T.; Taniguchi, T.; Itami, K. Org.
Lett. 2008, 10, 3607. (i) Wang, D.-H.; Mei, T-S.; Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17676. (j) Wang, J. X.;
McCubbin, J. A.; Jin, M.; Laufer, R. S.; Mao, Y.; Crew, A. P.; Mulvihilland, M. J.; Snieckus, V. Org. Lett. 2008,
10, 2923. (k) Ackermann, L.; Althammer, A.; Fenner, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 201. (l) Kim, J.; Jo,
M.; So, W.; No, Z. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1229. (m) Li, P.; Chai, Z.; Zhao, G.; Zhu, S. Tetrahedron 2009,
65, 1673.
134
(a) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2413. (b) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.
Angew. Chem., Int. Ed. 1999,
38, 3415. (c) Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550.
135
Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4176.

95
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

Toutefois, comme dans la plupart des couplages catalyss par le palladium, la faible ractivit
de la liaison C-Cl ncessite l'utilisation de ligands riches en lectrons de type
trialkylphosphines encombres, biphnylphosphines de Buchwald ou N-htrocycliques
carbnes. Il convient galement de noter que des conditions sans ligands ont t galement
rapportes avec succs dans les ractions darylation directe catalyses par le palladium.
Bien quune base soit gnralement requise pour les ractions darylations directes,136
dans la plupart des cas, son rle exact reste obscur. Cependant, certaines donnes rcentes
suggrent que, dans certains systmes, la base est implique dans la formation des espces
diarylpalladium (II) et pas simplement dans la rgnration du systme catalytique
actif.132c,137,138 En gnral, les bases inorganiques telles que K2CO3, Cs2CO3, KOAc, tBuOK,
et CsOPiv sont les plus utilises. Pour ce qui concerne les solvants, des solvants polaires
aprotiques tels que le DMF, DMA, CH3CN, NMP, DMSO sont communment usits, de
mme des solvants non polaires tels que le tolune et le xylne ont galement t employs
avec succs.

I-3 Mcanisme ractionnel

La raction darylation dhtrocycles catalyse par le palladium fait en gnral appel


trois types de mcanismes (Schma 123) : (1) une substitution aromatique lectrophile, (2)
un mcanisme de type Heck, ou (3) un mcanisme carbanionique. Le mcanisme par lequel
l'arylation directe se produit dpend fortement du substrat, du catalyseur, du solvant de
raction, ou de la prsence d'additifs.

(1) substitution aromatique lectrophile.

ArX+ Pd0

R R
N N
N Ar Pd X N
+Y Y -Pd0
R Y R Y Ar
Pd H Pd
Ar
Ar base

(2) mcanisme de type Heck.

136
Pour un exemple de la raction darylation sans base :Bellina, F.; Cauteruccio, S.; Rossi, R. Eur. J. Org.
Chem. 2006, 1379.
137
Campeau, L.-C.; Parisien, M.; Jean, A.; Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 581.
138
Garca-Cuadrado, D.; Braga, A. A. C.; Maseras, F.; Echavarren, A. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1066.

96
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

H H
Ar Pd X XPd PdX Anti -limination

Ar Ar
Y H Y H Y
Base
isomrisation Base.HX
Y Ar
+
H Base Pd0
PdX
Ar
H Y Syn -limination

(3) mcanisme carbanionique

Y' MX Y' Y'


Ar Pd X'
H + HX
Y Y M Ar
Base Y

Schma 123

I-4 Optimisation de la raction darylation dimidazo[1,2-b]pyridazines

Les travaux sur ce sujet ont dbut par la synthse des composs de dpart, savoir la
6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a et lester 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridinique 74b. La
synthse de ces produits est ralise par condensation entre le chloroactaldhyde ou le
bromopyruvate dthyle et la 2-aminopyridazine en prsence dhydrognocarbonate de
sodium reflux de lthanol (Schma 124).139

Br
Cl N NaHCO3, EtOH Cl N
N N
+ O R
R reflux N
NH2
74a R = H (75%)
74b R = CO2Et (85%)
.
Schma 124
Nous avons commenc par loptimisation de la raction darylation catalyse par le
palladium sur la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a. Pour ce faire, plusieurs conditions ont
t testes (Schma 125, Tableau 23). Dans un premier temps, en sappuyant sur les
conditions optimises au sein du laboratoire, dans la srie imidazo[1,2-a]pyridinique,140 la
raction de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a avec le bromobenzne, en prsence
dactate de palladium(II) (5 mol%) et de triphnylphosphine (10 mol%) dans le dioxane
139
(a) Stanovnik, B.; Tiler, M. Tetrahedron, 1967, 23, 387. (b) Kobe, J.; Stanovnik, B.;. Tiler, T. Tetrahedron,
1967, 24, 239.
140
Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Synlett. 2006, 3237. b)
Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2007, 72, 7650

97
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

100C donne, aprs purification sur colonne de silice, le produit darylation 75 avec un
rendement de 50% (Schma 125, Tableau 23, entre 1,), le substrat de dpart tant rcupr
dans des proportions non ngligeables. Quand la raction est mene avec 10 mol % de
palladium(II) actate et 20 mol % de triphnylphosphine elle conduit au produit dsir avec
un bon rendement de 91% (Tableau 1, entre 2).

Br (1.3 q.), 24 h
Cl N Cl N
N N

N conditions N
74a 75

Schma 125
Tableau 23: Optimisation de la raction darylation sur la 6-chloroimidazo[1,2-
b]pyridazine.

Entres Catalyseurs Bases Solvants Conversion Rdts(a)

1 5% Pd(OAc)2 / 10 % PPh3 K2CO3 dioxane 64% 50%

2 10% Pd(OAc)2 / 20%PPh3 K2CO3 dioxane 100% 91%

3 10% Pd(OAc)2 / 20%PPh3 K2CO3 DMA 85% 76%

4 10% Pd(OAc)2 / 20%PPh3 K2CO3 tolune 100% 93%

5 10% PdCl2(PPh3)2 K2CO3 tolune 20% 13%

6 10% Pd(PPh3)4 K2CO3 tolune 95% 88%

7 10% Pd(OAc)2 / 20% PPh3 Na2CO3 tolune 17% 10%

8 10% Pd(OAc)2 / 20% PPh3 Cs2CO3 tolune 88% 80%

9 10% Pd(OAc)2 / 20% Xantphose K2CO3 tolune 90% 86%

10 10% Pd(OAc)2 / 20% AsPh3 K2CO3 tolune 92% 87%

11 10% Pd(OAc)2 / 20% P(o-tolyl)3 K2CO3 tolune 98% 92%


(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.
Devant ces rsultats forts encourageants et, dans le but d'amliorer le rendement de la
raction darylation, diffrentes conditions exprimentales ont t testes. Pour ce faire, nous
avons fait varier le solvant, le catalyseur, la nature de la base ainsi que le ligand.
Lutilisation du DMA comme solvant, na pas permis dapporter une grande
amlioration, le produit souhait 75 tant obtenu avec un rendement de 85 % (Tableau 23,

98
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

entre 3). En revanche, lorsque la raction est mene au sein du tolune (Tableau 23, entre
4), cette squence conduit au produit darylation avec un excellent rendement de 93%.
Dcid de poursuivre lensemble de nos essais dans le tolune, notre attention sest
tourne par la suite sur ltude du catalyseur. Lutilisation de PdCl2(PPh3)2 (Tableau 23, essai
5) sest rvle sans intrt puisque le produit dsir est isol avec un rendement de seulement
13%. Par contre lorsque la raction est ralise en prsence du Pd(PPh3)4 (Tableau 23, essais
6), le produit darylation est gnr avec un rendement de 88%.
Nous avons dcid cette fois de reprendre notre tude en regardant linfluence de la nature de
la base ainsi que celle du ligand. Le changement du carbonate de potassium par le carbonate
de sodium ou le carbonate de csium na entran aucune amlioration, le produit recherch
tant isol avec un rendement de 10 et 80% respectivement.
Nous avons repris les conditions de lessai 4 mais, cette fois, en changeant le ligand.
En remplaant le PPh3 par du Xantphos ou AsPh3, les rsultats sont quasi quivalents, le
produit recherch tant isol avec un rendement de respectivement 86 et 87%. A noter que
lutilisation du P(o-tolyl)3 comme ligand se traduit par un rendement similaire celui
enregistr dans lessai 4.
Les meilleurs rsultats sont obtenus lors de lutilisation de lactate de palladium(II)
(10 mol%) et de la triphnylphosphine (20 mol%) comme systme catalytique et K2CO3
comme base au sein du tolune (essai 4). Ces conditions ont t appliques, par la suite, pour
prparer diffrentes 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazines aryles en position 3.

I-5 Mcanisme de la raction darylation dimidazo[1,2-b]pyridazines

D'un point de vue mcanistique, la raction darylation dimidazo[1,2-b]pyridazines


catalyse par le palladium se droule gnralement en quatre tapes successives (Schma
126):
(1) Addition oxydante: Le cycle catalytique est initi par la formation in situ de
lespce Pd(0)L2, trs ractive, partir de sels de palladium (II) ou de complexes de palladium
(0) stables. Sous la forme Pd(0)L2, le palladium est lectroniquement riche, donc nuclophile.
Il peut facilement ragir avec des lectrophiles de type Ar_Br via une tape daddition
oxydante, pour former lintermdiaire [Ar-Pd-Br] (A) (tape 1), le palladium (0) sinsre dans
la liaison Ar-X avec oxydation du mtal au degr doxydation II;
(2) Attaque lectrophile: lintermdiaire arylpalladium (II) (A) form agit comme
un lectrophile sur la position 3 de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a;

99
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

(3) Dprotonation de lespce palladie (B) : lemploi dune base, le carbonate de


potassium, dans notre cas, permet de gnrer l'intermdiaire aryl(6-chloroimidazo[1,2-
b]pyridazinyl)palladium (II) (C);
(4) Elimination rductrice : cette squence fournit le produit darylation 75 souhait
et permet la rgnration de lespce catalytique Pd(0)L2.

Pd(OAc)2 + PPh3(L)

formation de l'espce
Br
Cl N catalytique
N
Pd(0)L2
N
12

limination addition
rductrice (4) oxydante (1)

L
Pd L
L
Cl N Pd
N Br
(A) L
N Cl N
(C) N

dprotonation attaque N
lectrophile (2) 4
(3)

L
Pd
L H
Cl N +
N

N
(B) base:

Schma 126: Mcanisme propos pour la raction darylation directe dimidazo[1,2-


b]pyridazines

I-6 Gnralisation de la raction darylation directe de la 6-


chloroimidazo[1,2-b]pyridazine

Afin d'tudier le domaine dapplication et connatre les limites de la raction


darylation rgioslective dimidazopyridazines catalyse par le palladium, nous avons tent
de gnraliser cette squence dautres drivs (htro)aryliques broms dans les conditions
prcdemment optimises.
La raction des imidazo[1,2-b]pyridazines 74a et 74b (Schma 127), avec divers
systmes (htro)aryliques broms, nous a permis daccder aux composs souhaits 75-89

100
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

avec de trs bons rendements oscillant entre 78 et 98% (Tableau 24, essais 1 15). Les
rsultats de la raction darylation pallado-catalyse sont rsums dans le tableau 24.
R 1

(N)
Pd(OAc)2 (0.1 q.) / PPh3 (0.2 q.)
Cl N Cl N
N K2CO3(2 q.), tolune 110 C N
R R
N N
Br (N) (1.3 q.)
74a R = H
R 1
74b R = CO2Et

Schma 127
Table 24: Gnralisation de la raction darylation de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine.

Entres RD(a) ArBr t (h) Produits Rdts%(b)

Br

1 74a 24 Cl N 75 93%
N

Br

2 74b 8 Cl N 76 91%
N
CO2Et
N

Br

3 74a Cl N 77 89%
24 N

Br Cl

4 74a Cl N 78 87%
10 N
Cl
N
NO2
Br

5 74a 12 79 93%
Cl N
N
NO2
N
NO2
Br

6 74b 8 80 97%
Cl N
N
NO2 CO2Et
N

101
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium
CN
Br

7 74a 12 81 87%
Cl N
N
CN
N
CO2Me
Br

8 74a 10 82 96%
Cl N
N
CO2Me
N
CHO
Br

9 74a 10 83 98%
Cl N
N
CHO
N

Br O
O

10 74a 24 84 83%
O Cl N O
N

N
OMe
Br
OMe
MeO
11 74a 24 85 78%(c)
Cl N
N
OMe
N
OMe
Br
OMe
MeO
12 74b 24 86 80%(c)
Cl N
N
OMe CO2Et
N

Br N

13 74a 24 Cl N 87 95%
N N

N
N
Br OMe

14 74a 24 Cl N 88 75%(c)
N N
MeO
N
N
Br OMe

15 74b 24 Cl N 89 89%
N N
MeO CO2Et
N
(a)
RD = ractif de dpart. (b) Rendement en produit isol par chromatographie.(c) 8-10% du ractif de dpart sont
rcuprs.

102
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

Comme nous venons de le constater sur le tableau 24, la raction darylation a lieu
exclusivement en position 3. Elle permet de synthtiser de nombreuses 6-chloroimidazo[1,2-
b]pyridazines substitues en position 3 par des aryles et htroaryles. Avec cette technique,
diffrents aryles prsentant des groupements donneurs (Entres 3, 4, 11) ou attracteurs
(entres 5, 7, 8, 9) ont pu tre introduits avec de bons rendements.

Dans le cas o le driv arylique brom est striquement encombr (Tableau 24, essais
11, 12), la raction darylation directe en position 3 est moins aise, ce qui explique la
diminution du rendement en produits 85 et 86 avec rcupration dune partie du substrat de
dpart. Il est noter que lors des ractions entre les drivs imidazo[1,2-b]pyridaziniques 74a
et 74b avec des motifs htaryliques (entres 13, 14, 15), la raction est, certes, plus lente, mais
les produits attendus sont isols avec de bons rendements.

I-7 Etude de leffet des substituants en position 2 dimidazo[1,2-


b]pyridazine sur la raction darylation directe en position 3

Le prochain objectif est de dterminer l'effet des substitutions en position 2 sur la


raction darylation directe catalyse par le palladium. Pour ce faire, nous avons envisag la
raction de diffrentes imidazo[1,2-b]pyridazines diffremment substitues en position 2 avec
le 4-nitrobromobenzne dans les conditions prcdemment optimises.
Nous commencerons, tout dabord, par la synthse des imidazo[1,2-b]pyridazines de
dpart diversement substitues en position 2 par des entits aryliques (Tableau 25). Ces
derniers sont obtenus via une raction de condensation entre une bromoctone aromatique et
la 6-chloro-2-aminopyridazine en prsence dhydrognocarbonate de sodium au reflux de
lthanol (Schma 128).10 les composs dsirs 90a-d sont obtenus avec de trs bons
rendements (Tableau 25).
Cl N Br Cl N
O NaHCO3, EtOH N
N
R
+
NH2 R reflux N
90a-d

Schma 128
Tableau 25: Prparation des imidazo[1,2-b]pyridazines de dpart

Entre R Imidazo[1,2-b]pyridazines Rendement(a)

OMe
Cl N
1 N 90a 89%
OMe N

103
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

Cl N
N
OMe
2 N
90b 90%
OMe

Cl N
N
Cl
3 N
90c 86%
Cl

Cl N
N
F
2 N 90d 85%
F

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Les effets bnfiques de l'application de lirradiation micro-ondes sur larylation


directe des imidazo[1,2-a]pyridines avec des drivs aromatiques broms a dj t dmontr
au laboratoire.140 Dans un premier temps, nous avons irradi le mlange de 6-chloroimidazo
[1,2-b]pyridazine 74a avec le 4-nitrobromobenzne pendant deux heures en utilisant les
conditions prcdemment optimises en chauffage classique [Pd(OAc)2 (10 mol%), PPh3 (20
mol% )] 140 C. Dans ces conditions le compos 79 a t isol avec un excellent rendement
de 93% et le compos 80 avec un rendement de 96% (entre 2, Tableau 26). Nous avons
gnralis cette tude dautres 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazines 47 et 90a-d prsentant des
motifs aryles en position 2. Les rsultats sont rsums dans le tableau 26.
NO2

H Pd(OAc)2 (0.1 q.) / PPh3 (0.2 q.)


Cl N Cl N
K2CO3 (2 q.), tolune, 140 C, MO, 2h N
N R
R
N N
Br NO2 (1.2 q.)
90a-d 79, 80,91-95

Schma 129

Tableau 26: Etude de leffet des substituants en position 2 des imidazo[1,2-b]pyridazines sur
la raction darylation directe.

Entres RD(a) R Produits Rdts%(b)

104
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

NO2

1 74a - 79 93%
Cl N
N

N
NO2

80 96%
2 74b -CO2Et Cl N
N
CO2Et
N
NO2

3 47 91 85%
Cl N
N

N
NO2

4 90a OMe 92 75%


Cl N
OMe N

N
NO2

5 90b 93 80%
Cl N
N
OMe OMe
N
NO2

6 90c 94 82%
Cl N
N
Cl Cl
N
NO2

7 90d 95 80%
Cl N
N
F F
N
(a)
RD = ractif de dpart. (b)Rendement en produit isol par chromatographie.

Daprs les rsultats du tableau 26, les diffrentes imidazo[1,2-b]pyridazines 2,3-


disubstitues 79, 80 et 91-95 ont t obtenues avec de bons rendements variant de 75-96%
(Tableau 26, entres 1-7). Dans le cas ou limidazo[1,2-b]pyridazine prsente un atome
dhydrogne ou un groupement carboxylate en position 2, les produits darylation sont isols
avec de trs bons rendements de respectivement 93 et 96%, tandis que la raction avec les
drivs 47, 90a-d, substitus par une entit aryle en position 2, aboutit aux produits 91-95

105
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

avec des rendements sensiblement inferieurs oscillant entre 75 et 85% (Tableau 26, entres 3-
7). Ce rsultat pourrait tre attribu une certaine gne strique provoque par la prsence du
motif aryle en position 2 de l imidazo[1,2-b]pyridazine.

II- Synthses dimidazo [1,2-b]pyridazines polysubstitues

A ce stade, nous disposons dune mthode efficace pour introduire des aryles ou
htroaryles en positon 3 des imdazo[1,2-b]pyridazines, base sur lutilisation de la raction
darylation rgioslective catalyse par le palladium. Diffrents composs ont donc pu tre
prpars avec de trs bons rendements. Contrairement aux autres couplages de type Suzuki et
Stille, cette mthode tolre la prsence dun atome de chlore en position 6. Ce dernier peut,
par la suite, tre facilement substitu via un certain nombre de ractions tel quun couplage
catalys par le palladium ou une substitution nuclophile aromatique (SNAr) (Schma 130).
A: Pd(OAc)2 (0.1 q.), PPh (0.2 q.),
K2CO3 (2 q.), tolune/EtOH,
80C, 3h
R2-B(OH)2
R 1 R
Cl N R
1

N B: NaOR2 / R2OH, reflux, 6h 2 N


N
N N

C: Pd(OAc)2 (0.1 q.), Xantphos (0.2 q.),


K2CO3 (20 q.), dioxane, reflux, 4h
R2-NH2

Schma 130

Diffrents groupements aryles sont introduits en position 6 des imidazo[1,2-


b]pyridazines via un couplage de Suzuki [conditions (A), Schma 130]. Ainsi, la raction
entre le driv 81 et 1acide p-mthoxyphnylboronique, (12 h de chauffage au sein de
tolune) conduit au produit de couplage attendu 99 avec un rendement de 82% (Tableau 27,
entre 1,). Lorsque la raction est mene dans un mlange tolune-thanol (2:1), une
conversion totale est obtenue aprs seulement 3 heures de raction. Dans ces conditions, le
produit dsir 96 est isol avec un excellent rendement de 98% (Tableau 27, entre 2). Nous
avons par la suite appliqu cette mthode pour la synthse dautres imidazo[1,2-b]pyridazines
disubstitues en position 2 et 3. Ainsi, la raction des drivs 81 et 87 avec lacide p-
mthoxyphnylboronique et lacide m-cyanophnylboronique conduit respectivement aux
produits 97 et 98 avec 96 et 92% de rendement (Tableau 4, entres 3 et 4).

106
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

Tableau 27: Synthse dimidazo [1,2-b]pyridazines polysubstitues

Entres R1 R2 Conditions Produits Rdts%(a)


1 p-CNC6H4 p-MeOC6H4 (A), tolune 96 82%

2 p-CNC6H4 p-MeOC6H4 (A), tolune-thanol (2:1) 96 98%

3 p-CNC6H4 p-CF3C6H4 (A), tolune-thanol (2:1) 97 96%

4 3-pyridyl m-CNC6H4 (A), tolune-thanol (2:1) 98 92%

5 p-CNC6H4 OMe (B) 99 95%

6 p-CNC6H4 p-MeOC6H4NH (C) 100 90%


(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Pour apporter plus de diversit, nous avons dcid de tester la SNAr et la N-arylation
catalyse par le palladium en vue dintroduire des alcools et des amines [conditions (B) et
(C), Schma 130]. Ainsi, le driv 81 en prsence de mthanolate de sodium, gnr in situ
conduit au produit 99 avec un excellent rendement (95%) (Tableau 5, entre 5). Dans le cadre
de la raction damination catalyse par le palladium, nous avons appliqu les conditions
utilises pour introduire des amines en position 6 de limidazo[1,2-b]pyridazine 47 [Xantphos,
Pd(OAc)2, K2CO3]. Lutilisation de p-mthoxyaniline au reflux du dioxane permet daccder
au produit 100 avec un bon rendement (90%) (Tableau 27, entre 6).

III- Synthse dimidazo[1,2-b]pyridazines polysubstitus selon


une procdure "one-pot" sous irradiation micro-ondes
Notre objectif majeur dans ce chapitre tait dtudier larylation rgioslective en
position 3 dimidazo[1,2-b]pyridazines. Pour valoriser cette mthodologie de synthse, et
dans lobjectif daccder rapidement des imidazo[1,2-b]pyridazines polyfonctionnalises en
position 3 et 6, nous avons privilgi la mthode mettant en jeu deux squences catalyses par
le palladium selon une procdure "one-pot", un couplage de Suzuki et une raction
d(htro)arylation directe (schma 131). A ce jour, peu de travaux existent dans la littrature
relatant lutilisation de cette procdure.140b,141

141
era, I.; Pohl, R.; Klepetov, B.; Hocek, M. J. Org. Chem. 2008, 73, 9048.

107
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium
R 1
R 2 (N)

Cl N "One-pot"
N N
Suzuki / Arylation N
R R
N N

Schma 131
Nous avons ralis, dans un premier temps, une tude modle sur le driv 74a en
chauffage classique (schma 132). Pour ce faire, nous avons appliqu les conditions de
raction prcdemment optimises lors du couplage de Suzuki sur le driv imidazo[1,2-
b]pyridazinique 99 [Pd(OAc)2 (0.1 quivalent)/PPh3 (0.2 quivalent), K2CO3 au sein du
mlange tolune/EtOH] (Schma 131). Dans ces conditions, le compos 101 est isol avec un
excellent rendement de 98%.
p-MeOPhB(OH)2 (1.1 q.) MeO
Pd(OAc)2 (0.1 q.) / PPh3 (0.2 q.)
Cl N N
N K2CO3(2 q.), tolune/EtOH 3h N
N N
74a 98% 101

Schma 132
Devant ce rsultat trs encourageant, des essais pour raliser la squence de couplage:
Suzuki/arylation directe selon une procdure "one-pot" en chauffage classique ont t raliss
(Schma 133). Cependant cette tentative na pas tenu toutes ses promesses puisque
limidazo[1,2-b]pyridazine 102 correspondant nest gnr qu hauteur de 30% accompagn
de 55% du produit 101 issu du seul couplage de Suzuki (Schma 133).

MeO

N
1- p-OMeC6H4B(OH)2 (1.1 q.) N
Pd(OAc)2 (0.1 q.) / PPh3 (0.2 q.) N
Cl N
N K2CO3(2 q.), tolune/EtOH 80C 3h 55% 101
MeO +
N 2- Br 1.5 q 24h
74a N
N

N
30% 102
Schma 133
Il nous a paru intressant dtudier cette squence sous irradiation micro-ondes. Pour
ce faire, il fallait tout dabord optimiser les deux ractions de Suzuki et darylation directe
sous irradiation micro-ondes. Aprs divers essais nous sommes arrivs dterminer les

108
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

conditions optimales pour accder aux produits 75 et 101 avec de trs bons rendements de
respectivement 95 et 98% (Schma 134).
MeO
p-MeOC6H4B(OH)2 (1.1 q.)
Pd(OAc)2 (0.1 q.)/ PPh3 (0.2 q.), N
N
K2CO3 (2 q.),tolune-EtOH
M.W, 140 C, 15 min N
101, 98%
Cl N
N PhBr (1.1 q.)
Pd(OAc)2 (0.1 q.)/ PPh3 (0.2 q.)
N Cl N
K2CO3 (2 equiv), tolune-EtOH N
74a
M.W, 140 C, 2 h N
75, 95 %

Schma 134
Ayant russi optimiser la voie de synthse sous irradiation micro-ondes permettant
daccder aux drivs 75 et 101, nous avons examin le couplage "one-pot" entre
limidazo[1,2-b]pyridazine 74a, lacide p-mthoxylphnylboronique et le bromobenzne
(Schma 135). La squence mise en uvre conduit au produit souhait 102 avec un bon
rendement de 71 %. A noter que seul le produit de double couplage est dtect dans le milieu
ractionnel. Contrairement aux rsultats enregistrs lors du chauffage classique, nous n'avons
observ aucune trace du produit 101 issu du seul couplage de Suzuki (Schma 134).
1- p-MeOC6H4B(OH)2 (1.1 q.)
Pd(OAc)2 (0.1 q.) / PPh3 (0.2 q.) O
K2CO3 (2 q.), tolune/EtOH
Cl N N
N MO,10 min, 140 C N
N N
74a 2- Br (1.5 q.) 102

MO, 2h, 140C


71%

Schma 135
Avec ces conditions notre disposition [diactate de palladium (II) et
triphnylphosphine comme catalyseur au sein dun mlange tolune/EtOH 140 C, sous
irradiation micro-ondes], nous avons souhait gnraliser le travail entrepris pour prparer
diverses imidazo[1,2-b]pyridazines polyfonctionnalises en position 3 et 6 par des aryles et
htroaryles selon une procdure "one-pot".
Pour ce faire, nous avons envisag, dans un premier temps, la raction de 74a et 74b
avec diffrents acides boroniques commerciaux pendant 10 minutes 140 C sous irradiation

109
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

micro-ondes, puis, dans un second temps, par des drivs (htro)aryliques broms, toujours
sous irradiation micro-ondes 140 C, pendant 2 heures (Schma 136, Tableau 28).

1- B(OH)2 (1.1 q)
R 1 R2
Pd(OAc)2 (0.1 q.) / PPh3 (0.2 q.) R 1 (N)
K2CO3 (2 q.), tolune/EtOH
Cl N N
N M.O,15 min, 140 C N
R R
N N
2- Br (N) (1.5 q.)
74a R = H R 2 103-108
74b R = CO2Et M.O, 2 h, 140 C

Schma 136
Tableau 28: Rsultats de la procdure "one-pot": couplage de Suzuki/arylation rgioslective
pallado-catalyse sous irradiation micro-ondes

Entres RD Ar-Br Ar-B(OH)2 Produits Rdt%(a)


NO2
Br B(OH)2

O
2 74b 103 76%
N
N
NO2 OMe CO2Et
N

B(OH)2 O
Br

3 74a N 104 76%


N

N
O Me

Br B(OH)2

4 74a N 105 69%


N
Me
N

Br N
B(OH)2

5 74a N 106 74%


N N
Me
N
B(OH)2
Br N
CF3

6 74a N 107 78%


N N
CF3
N

Br B(OH)2 N
O

7 74a N 108 65%


N N

OMe N
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

110
Chapitre IV: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le
palladium

Nous avons observ que la raction des imidazo[1,2-b]pyridazines 74a et 74b avec des
acides boroniques et des aryles selon une procdure "one-pot" conduit aux composs de
double couplage attendus 103-108 avec des rendements allant de 65 78%.

IV Conclusion

Au cours de ce chapitre, nous avons mis au point une stratgie de synthse rapide et
efficace base sur lutilisation de la raction darylation directe catalyse par le palladium.
Cette technologie a permis dintroduire rgioslectivement divers motifs aryles et htroaryles
en position 3 dimidazo[1,2-b]pyridazines. De surcrot, cette squence offre plusieurs
avantages: des temps plus courts, et de meilleurs rendements puisquen une seule tape si lon
compare avec les mthodes classiques de couplages de Suzuki, de Stille et de Heck qui
requirent un driv pralablement halogn.
Nous avons appliqu avec succs cette stratgie de synthse pour constituer une petite
bibliothque de diverses 6-chloro-3-arylimidazo[1,2-b]pyridazines et ce, avec de trs bons
rendements.
Nous avons galement tudi linfluence du substituant en position 2 sur la raction
darylation et nous avons montr que la prsence de groupements aryles rduit sensiblement
les rendements en produits souhaits.
Nous avons mis en vidence, lors de ltude de la raction darylation directe, la
compatibilit de cette mthodologie avec la prsence dun atome de chlore en position 6 des
imidazo[1,2-b]pyridazines. La prsence de cet atome de chlore permet des fonctionnalisations
ultrieures (couplage de type Suzuki, SNAr et N-arylation catalyse par le palladium)
autorisant laccs des imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6-disubstitues. Afin de rduire encore le
nombre d'tapes, et pour apporter plus doriginalit notre stratgie de synthse, nous avons
privilgi la mthode mettant en jeu deux squences catalyses par le palladium selon une
procdure "one-pot", un couplage de Suzuki et une raction d(htro)arylation directe. Avec
cette mthode diverses imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6-disubstitues et 2,3,6-trisubstitues ont
t prpares avec dexcellents rendements.
Plus rcemment, des tudes se sont concentres sur le dveloppement des ractions
darylation directes plus douces. En outre, certaines de ces tudes sont galement axes sur la
mise au point de systmes catalytiques permettant une rduction des cots, en vue dune
utilisation en milieu industriel. Dans cet objectif nous avons dcid dtudier la raction
darylation directe des imidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par le cuivre.

111
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

Chapitre V: Raction darylation


slective dimidazo[1,2-b]pyridazines
catalyse par le cuivre

112
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

113
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

I- Introduction

L'utilisation de l'arylation directe pour former la liaison Csp2-Csp2 est un dfi continu
en chimie organique. Au cours de ces dernires annes, les tudes se sont concentres sur le
dveloppement de conditions plus douces. Quelques travaux rcents se sont focaliss sur
lutilisation de catalyseurs moins onreux que le palladium ou le rhodium.

Dans le chapitre prcdent, nous avons dvelopp larylation directe intermolculaire


dimidazo[1,2-b]pyridazine en position 3 catalyse par le palladium. Nous explorerons dans
ce cinquime chapitre la possibilit de raliser cette squence en utilisant le cuivre comme
catalyseur (Schma 137).
R
(N)

Cl N Cl N
N [Cu] N

N N

Schma 137
Dans un second temps, nous prsenterons nos efforts concernant lapplication de cette
mthode pour la mise au point de nouveaux htrocycles par arylation intramolculaire
(Schma 138).
R

R
X Y NH
N
Br
Y O
N
X Y NH [Cu] A
N
Y N O X Y
N N R

X = Cl, H Y
N O
Y = CH, N
B

Schma 138

II- Analyse bibliographique concernant les ractions darylation


directe catalyses par le cuivre

Un examen de la littrature nous a permis de constater que peu de travaux dcrivent la


formation de la liaison Csp2-Csp2 partir de la liaison C-H en utilisant le cuivre comme
catalyseur.

114
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

Toutefois, Do et Daugulis142 ont dcrit la raction darylation catalyse par le cuivre de


plusieurs htrocycles, tels quoxazole, imidazole, thiophne ainsi que leurs analogues
benzniques (Schma 139).
R-I

N CuI,LiOtBu
N
DMF, 140 C
R
X X
X = O, S, NMe

Schma 139
La mme quipe143 a dvelopp une nouvelle mthodologie darylation directe de la
2,3,4,5-ttrafluoropyridine par liodure de cuivre (CuI) en prsence de la phnanthroline
comme ligand (Schma 140).
CuI
F I
F Phen, K3PO4, DMF F F
130-140 C
N + N Me
91 %
F F Me F F

Schma 140
Peu de temps aprs, ils ont gnralis cette technique sur une varit dhtrocycles
riches et pauvres en lectrons tels que les azoles, cafines, thiophnes, benzofuranes, oxydes
de pyridine, pyridazines et pyrimidines.144 Larylation catalyse par le cuivre de ces
htrocycles est mene bien en utilisant la phnanthroline comme ligand en prsence
dalcoolate de lithium ou de K3PO4 comme base dans du DMF, DMPU ou un mlange de
DMF/xylnes comme solvant.
Suivant la mme approche, lquipe de Miura145 a publi la raction darylation
catalyse par le cuivre des benzoxazoles et des 1-mthyl-1H-benzimidazoles (Schma 141).
CuI/PPh3
N Na2CO3, DMF N
+ I R R
X X = O, NMe X

Schma 141
Dans la mme priode, cette quipe a gnralis cette squence sur des 1,3,4-oxadiazoles
et 1,2,4-triazoles (Schma 142).146

142
Do, H-Q.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2007; 129, 12404.
143
Do, H-Q.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1126.
144
Do, H.-Q.; Kashif Khan, R. M.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15185.
145
Yoshizumi, T.; Tsurugi, H.; Satoh, T.; Miura, M. Tetrahedron Lett. 2009, 49, 1598.
146
Kawano. T.; Yoshizumi, T.; Hirano, K.; Satoh, T.; Miura, M. Org. Lett. 2009, 11, 3072.

115
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

CuI
phen ou PPh3
N N
N M2CO3, DMSO N
+ I R R
X M= Na, K, Cs Ar X
Ar
X = O, NPh

Schma 142
Une autre approche dcrite pas Gaunt et coll.147 tudie la slectivit de la raction
darylation catalyse par le cuivre au dpart de lindole. Ils ont montr quen modifiant les
conditions exprimentales, la raction darylation se fait slectivement en positon 2 voire en
position 3 de lindole (Schma 143).
H [ Ph-I-Ph]OTf, dtbpy H [ Ph-I-Ph]Bf4, dtbpy Ar
3
10 % Cu(OTf)2 10 % Cu(OTf)2
Ar
N
H DCE, 60- 70 C N 2 H N
H DCM, TA- 35 C H

dtbpy : 2,6-di-tert-butylpyridine

Schma 143
Dans la prolongation de cette chimie, Vicente et ses collaborateurs ont ralis une
squence selon une procdure "one pot" o larylation est catalyse par le cuivre (Schma
144).148
R 1
a) [Cu] N
R 1 H + NaN3 + R2X N
N Ar
b) ArI
R 2

Schma 144
Plus rcemment, Grierson et coll.149 ont rapport la raction dalcnylation directe des
oxazoles par des bromoalcnes (Schma 145).

R 1
R CuI/Lig N
1
N t
BuOLi, dioxane
+ R O
O Br NHMe
R
Lig =
NHMe

Schma 145

147
Phipps. R. J.; Grimster. N. P.; Gaunt, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8172.
148
L. Ackermann, H.; K. Potukuchi, D. Landsberg, R. Vicente. Org. Lett. 2008, 10, 3081.
149
Besselivre, F.; Piguel, S.; Mahuteau-Betzer, F.; Grierson, D. Org. Lett. 2008, 10, 4029.

116
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

Pour finir, lquipe dEllman150 a dvelopp larylation catalyse par le cuivre des
benzotriazpines par des entits aryliques iodes (Schma 146).
Me Me
O O
N N
CuI, tBuOLi
N Me ArI, DMF, 140 C N Me
N N

H Ar

Schma 146
III- Raction darylation dimidazo[1,2-b]pyridazines catalyse par
le cuivre
III-1 Optimisation de la raction

Pour tudier le domaine dapplication et les limites de cette raction, nous avons
essay diffrentes conditions exprimentales. Dans les deux premiers essais, nous avons
adopt les conditions dcrites dans la littrature (Tableau 29, entre 1et 2,).142,143
Malheureusement nous narrivons pas obtenir le produit darylation recherch 75 (Schma
147), le ractif de dpart tant intgralement rcupr. Loptimisation des conditions
opratoires a port sur la nature du ligand, la base, et la source de cuivre. Lensemble des
essais est consign dans le tableau 29.

Cl N Br Cl N
N N
N Conditions
N
74a (1.5 q.), 24 h 75
Schma 147

Tableau 29: Optimisation de la raction darylation au dpart de la 6-chloroimidazo[1,2-


b]pyridazine 74a.
Entres [Cu] (q.) Ligands Base / Solvant Rendement(a)

1 CuI (0.1) - K3PO4/ DMF 0%


2 CuI (0.1) Pnenantroline K3PO4/ DMF 0%
3 CuI (0.1) PPh3 K3PO4/ DMF 50%
4 CuI (0.1) PPh3 K2CO3/ DMF 45%
5 CuI (0.1) Xantphose K2CO3/ DMF 0%
6 CuI (0.1) Dppf K2CO3/ DMF 40%

150
Yotphan, S.; Bergman, R. G.; Ellman, J. Org. Lett. 2009, 11, 1511.

117
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

7 CuI (0.1) (o-tolyl)3P K2CO3/ DMF 0%


8 CuI (0.1) (o-cyclohexyl)3P K2CO3/ DMF 0%
9 CuI (0.1) (2-furyl)3P K2CO3/ DMF 25%
10 CuI (0.1) PPh3 Na2CO3/ DMF 55%
11 CuI (0.2) PPh3 Na2CO3/ DMF 70%
12 CuI (0.3) PPh3 Na2CO3/ DMF 75%
13 Cu(OAc)2 (0.3) PPh3 Na2CO3/ DMF 45%
14 Cu(OTf)2 (0.3) PPh3 Na2CO3/ DMF 60%
15 CuF2 (0.3) PPh3 Na2CO3/ DMF 0%
16 CuO(0.3) PPh3 Na2CO3/ DMF 0%
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Dans le but d'amliorer le rendement de la raction, nous avons fait varier la nature du
ligand (Tableau 29, entre 3). Ainsi, lutilisation de la triphnylphosphine permet dobtenir le
driv 75 avec un rendement moyen de 50%. Concernant le systme basique, lemploi de
Na2CO3 au lieu de K2CO3 dans le dimthylformamide (Tableau 29, entre 4) conduit des
rendements de 45 55%. Au vu de ces rsultats, nous avons envisag de forcer les conditions
opratoires (augmentation des quantits de catalyseur et de ligand, toujours dans un rapport
), nous avons observ une amlioration du rendement (Tableau 29, entres 11 et 12) puisque
dans ces conditions, le compos souhait est isol avec un rendement de 75%

Devant les rsultats enregistrs jusqu'ici, nous avons tudi l'effet de la nature du
catalyseur. Quatre sels de cuivre ont t examins (Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, CuF, CuO) (Tableau
29, entres 13, 14, 15 et 16). Le remplacement du CuI par Cu(OAc)2 (Tableau 29, entre 13)
voire Cu(OTf)2 (Tableau 29, entre 14) na pas apport damlioration, le compos 75 tant
obtenu avec respectivement 45% et 60% de rendement. A noter que lemploi de CuF ou CuO,
ne permet pas la raction, la matire premire tant intgralement rcupre (Tableau 9,
entres 15 et 16).
Les meilleurs rsultats sont obtenus en utilisant le CuI (30 mol%) et la
triphnylphosphine (60 mol%) comme systme catalytique, Na2CO3 comme base et le DMF
comme solvant (Tableau29, entre 12). Le compos 75 est alors obtenu avec un rendement de
75%. Compte tenu de ce rsultat, nous avons envisag de gnraliser cette mthode pour la
synthse dautres composs comportant un motif aryle ou htroaryle (Schma 148).

118
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

R 1

CuI (0.3 q) / PPh3 (0.6 q)


Cl N Na2CO3(2 q), DMF, 140 C Cl N
N N

N Br (2 q), 24 h N
74a R 1

Schma 148
Tableau 30: Gnralisation de la raction darylation catalyse par le cuivre.

Entres ArBr Produits Rdts %(a)


CN
Br

1 81 70%
Cl N
N
CN
N
CHO
Br

2 83 60%
Cl N
N
CHO
N

Br N

3 Cl N 87 56%
N N

N
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

IV- Raction darylation intramolculaire dimidazo[1,2-


b]pyridazines catalyse pas le cuivre

Paralllement aux travaux raliss en srie imidazopyridinique au sein du


laboratoire,151 nous avons envisag de dvelopper la raction darylation directe catalyse par
le cuivre de drivs imidazo[1,2-b]pyridaziniques. Pour ce faire, nous avons envisag le
schma rtrosynthtique suivant (Schma 149).

151
Koubachi, J. Dveloppement et application de la raction darylation intramolculaire catalyse par le
palladium au dpart des imidazo[1,2-a]pyridines. Thse en chimie et physicochimie des composs dintrt
biologique soutenue en Juillet 2008 lUniversit dOrlans.

119
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

R R
Cl
Cl Br N
N CO2Et
N R N
2 NH NH2
NH N
N Br
N O
O
I II
R
Schma 149

Deux squences sont prendre en considration, la prparation de lintermdiaire II par


condensation entre lester imidazo[1,2-b]pyridazinique 74b et une aniline ortho-brome, puis
la cyclisation intramolculaire assiste par le cuivre (Schma 150).

IV-1 Synthse de lamide 109

La condensation du 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate dthyle 74b sur


la 2-bromo-4-mthylaniline en prsence de trimthylaluminium au reflux du dichloromthane
(schma 7)152 conduit lamide recherch 109 et ce, avec un rendement de 91% (Schma
150).
Br

NH2 Br

Cl N Me3Al, CH2Cl2
N Cl N NH
CO2Et N
-10C rt reflux
N
4 h N O
74b 109
91%
Schma 150
Nous avons raliss une premire tentative de cyclisation intramolculaire, mettant en
jeu les conditions mises au point lors de la raction darylation catalyse par le cuivre au
dpart du driv 74a (Tableau 31, entre 1). Cette squence ne conduit pas lhtrocycle
attendu 110a mais au driv 110b possdant un noyau benzoxazole en position 2 de
limidazo[1,2-b]pyridazine avec un rendement de 75% (Schma 151).

CuI / PPh3
Na2CO3,DMF 140C Cl N NH
N
Br
Cl N NH
N N O
110a
N O Cl N O
N
109
N N
75%
110b
Schma 151

152
Batch, A.; Dodd, R. H. J. Org. Chem. 1998, 63, 872

120
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

Tableau 31: Raction darylation intramolculaire dimidazo[1,2-b]pyridazine 109.

Rdt%(a)
Entres Catalyseur Ligands Bases/Solvants
110a 110b
1 CuI PPh3 K2CO3/ DMF 0% 75%
2 Pd(OAc)2 PPh3 K2CO3/ DMF 0% 0%
3 Pd(OAc)2 ----- CF3CO2Na/ DMF 0% 0%
4 Pd(OAc)2 ----- CF3CO2Na/ DMF/TFA 0% 0%
(a)
Rendement en produit isol pur par chromatographie.
Quelles que soient les modifications apportes aux conditions opratoires (Tableau 31,
essais 2, 3 et 4) le produit 110a nest jamais mis en vidence. Les essais faisant appel
lutilisation de palladium, en prsence ou non de triphnylphosphine, se sont montrs
inefficaces puisque seul le produit de dpart engag est rcupr.
La formation de la 6-chloro-2-(6-mthylbenzoxazol-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine
110b est envisage selon le mcanisme suivant :
Br
NaHCO3 + NaI

Cl N N Me
N
Me
O N O
+ Na2CO3 Cu(I)L2
N R
H coordination
Br

addition
oxydante
CuI + PPh3(L) I-Cu(I)L2
formation de l'espce
catalytique
limination
rductrice
Br
Cl N O Cu
Cl N O N
N
N N
N N
110b

Schma 152: Mcanisme pour la formation de la 2-(benzooxazolyl)imidazo[1,2-


b]pyridazine 110b.

Ce type de raction catalyse par le cuivre a dj t dcrit dans la littrature153,154 lors


de la synthse des benzooxazoles (Schma 153) :

153
(a) Evindar, G.; Batey, R. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 1802. (b) R. D. Viirre.; Evindar, G.; Batey. R. A. J.
Org. Chem. 2008, 73, 3452.
154
Altenhoff, G.; Glorius, F. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1661.

121
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

X O
+
Cl R
NH2 X [CuI] N
O
R
O N R O
X H
+ H2N R
X

Schma 153

IV-2 Synthse de 2-(benzoxazolyl)imidazo[1,2-x]azines

Dans une logique daccder des composs analogues au driv 110b, possdant un
noyau benzoxazole en position 2, il nous a fallu, tout dabord, prparer les esters imidazo[1,2-
x]aziniques et leurs amides correspondants.

IV-2-1 Synthse des esters imidazo[1,2-x]aziniques

Ces drivs cycliss sont gnrs via une condensation entre le bromopyruvate
dthyle ou de mthyle et les 2-aminoazines commerciales (Schma154). Les composs 111a-
b sont obtenus avec de bons rendements (Tableau 32).

NaHCO3, EtOH
R 2 Br reflux R 2
N O N
R1 = Et, Me CO2R
X + X
1

NH2 CO2R N
1
111a-d

Schma 154

Tableau 32: Prparation des esters imidazo[1,2-x]aziniques

Entre P.D.(a) Imidazo[1,2-x]azines Rdts%(b)

Br Br
N N
1 CO2Et 111a 89%
N N
NH2 N

N N
2 CO2Et 111b 88%
NH2 N
Cl Cl
N N
3 CO2Me 111c 80%
NH2 N

N N
4 CO2Me 111d 80%
NH2 Me N
(a)
P.D. = produit de dpart. (a)Rendement en produit isol pur par chromatographie.

122
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

IV-2-2 Prparation des 2-(benzoxazolyl)imidazo[1,2-x]azines

Nous avons ensuite procd llaboration des amides 112-118 (Schma 153). Pour
ce faire, nous avons appliqu les conditions exposes lors de la synthse du driv 109. Ainsi,
partir des esters 74b et 111a-b, la condensation sur le 2-bromo-4-mthylaniline en prsence
de trimthylaluminium au reflux du dichloromthane (Schma 155),152 les composs 112-118
tant gnrs avec de trs bons rendements puisquoscillant entre 85 et 94%. (Tableau 33).
Br
R
R
NH2 Br

Y Me3Al, CH2Cl2 Y NH
R N R N
CO2Et
X X
N -10 C rt reflux N O
X,Y= CH, N 2 - 8 h

74b, 111a-d 112-118


Schma 155

Tableau 33: Prparation des amides imidazo[1,2-x]aziniques

Entres Imidazoazines 2-bromoanilines Amides Rdts%(a)


Cl N O
N

Cl N N NH
N
CO2Et NH2
1 N Br
112 94%
74b Br

Cl N O
N
Cl N
N N NH
CO2Et Br NH2
2 N 113 90%
74b I
I

Br
Br O
N
Br N
N N NH
CO2Et NH2
3 N
N 114 85%
111a Br Br

O
N
N
CO2Me NH2 N NH
4 N 115 85%
111b Br Br

123
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

O
N

N N NH
CO2Me NH2
5 N 116 90%
111b Br Br

O
N

N N NH
CO2Me NH2
6 N 117 92%
111c Br Br

Cl O
N
Cl
N N NH
CO2Et NH2
7 N 118 92%
111d Br Br

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Suivant la logique de notre stratgie de synthse, les diffrents amides prpars 112-
118 sont ensuite engags dans une tape de cyclisation catalyse par le cuivre, utilisant les
conditions prcdemment mises au point (Schma 156). Les rsultats sont consigns dans le
tableau 34.
R 1

Br
CuI (0.3 q) / PPh3 (0.6 q) R Y
N N
Y NH
R N Na2CO3(2 q), DMF 140C X
N O
X O R
N 1

X, Y= CH, N
112-118 119-124

Schma 156

Tableau 34: Prparation de 2-(benzooxazolyl)imidazo[1,2-x]azine

Entres Amides t (h) Produits Rdts%(a)


Cl N O
N

N NH

Cl N O
1 Br 24 N 119 86%
N N

112

124
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

Cl N O
N

N NH
Cl N
O Br
N
2 I 10 120 80%
N N
Br
113
Br O
N
N
N NH
Br O
N
3 Br 14 N
121 86%
N N

114
O
N

N NH N
N
4 12 N
122 90%
Br O

115
O
N

N NH
N N
5 Br 14 N
123 90%
O

116
O
N

N NH
N N
6 Br 18 N
124 88%
O

117
Cl O
N

N NH Cl
N N
7 Br 14 N
125 90%
O

118
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Cette raction est totalement chimioslective puisque seule est observe la formation
dune liaison C-O, menant ainsi exclusivement aux bicycles 119-125. La cyclisation
seffectue avec de bons voire dexcellents rendements quelle que soit la nature de lamide
imidazo[1,2-x]azinique employe. Les bicycles 119-125 sont isols avec des rendements
compris entre 80 et 90%.

IV-3 Synthse de 10-chloro-5-(4-mthoxybenzyl)-2-alkyl-pyridazo


[2,1:2,3]imidazo[5,4-c]quinolin-6(5H)-one

125
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

Afin de complter ltude entreprise dans la premire partie de ce chapitre, nous avons
pens quil serait intressant de protger lazote de lamide 109 en vue de raliser larylation
intramolculaire permettant daccder au ttracycle initialement souhait. En effet,
lexprience acquise, au laboratoire, dans le domaine nous laisse supposer que la prsence
dune amine libre peut savrer gnant dans la raction de cyclisation intramolculaire. De
surcrot, labsence damide libre vitera ventuellement la formation du produit 110b issu
dune C-O arylation.
Pour ce faire, nous avons opt pour le groupement p-mthoxybenzyle. Lamide 109 est
trait au moyen du chlorure de p-mthoxybenzyle en prsence dhydrure de sodium au sein du
THF pendant 24 heures. Cette squence permet dobtenir le produit protg 126 avec un
rendement de 88% (Schma 157).

Br Br
NaH, PMBCl, THF
rt reflux
Cl N NH 24 h Cl N N PMB
N N

N O N O
88%
109 126
Schma 157
Lamide 126 est ensuite engag dans une cyclisation intramolculaire catalyse par le
cuivre selon le protocole mis au point pour larylation intermolculaire au dpart du driv
74a (Schma 158). Cette squence ne permet de recueillir le produit dsir 127 quavec un
rendement de 19% en prsence de 70% du substrat de dpart 126 (Tableau 35, essai 1).

Br

Cl N N PMB Conditions
Cl N N PMB
N N
N O O
N
126 127

Schma 158
Tableau 35: raction de cyclisation intramolculaire

Entres Conditions Rdts ( 126/127)%(a)


CuI (0,3 q) / PPh3 (0,6 q), Na2CO3 (2 q),
1 70/19
DMF 140C, 72 h
Pd(OAc)2 (0,1 q) / PPh3 (0,2 q),K2CO3(2 q), DMF
2 0/89
110C, 24h

126
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Face ce relatif chec, nous avons dcid de tester larylation intramolculaire en


adoptant le palladium comme catalyseur (Tableau 31, essai 1). Dans ces conditions, il savre
possible disoler le produit recherch avec un trs bon rendement de 89%.

La mme approche a t rpte avec lamide 112. La premire tape consiste en la


protection de ce dernier par le motif p-mthoxybenzyle, donnant accs au driv 128 avec un
bon rendement de 84%. Possdant lamide protg 128, nous avons ensuite ralis ltape de
cyclisation intramolculaire catalyse par le palladium. Cette squence permet disoler le
compos attendu 129 avec un excellent rendement de 90% (Schma 159).

Br Br
NaH, PMBCl, THF
rt reflux
Cl N Cl N N
NH 24h N
N

N 84% N O
O
112 128 OMe
Pd(OAc)2, PPh3
K2CO3, DMF
140 C, 24 h
90%

Cl N N
N

N O
129
OMe

Schma 159
Par ces deux exemples, nous avons dmontr quil est possible daccder aux
tetracycles 127 et 129 aprs protection de lamide libre. En parallle, nous avons constat que
la raction de cyclisation intramolculaire assiste par le cuivre ne permet pas denregistrer la
mme ractivit. Par faute de temps, nous navons pas essay doptimiser cette raction.

V- Synthse dimidazo[1,2-a]pyridines polyfonctionnalises

Au cours de ce chapitre, nous avons mis en vidence la possibilit de gnrer des


cycles benzooxazoles en position 2 des imidazo[1,2-a]pyridines via une squence catalyse

127
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

par le cuivre. De surcrot, nous avons montr que larylation intermolculaire catalyse par le
palladium donne des rsultats nettement suprieurs par rapport ceux observs avec le cuivre.
Nous avons combin ces deux squences en vue daccder des imidazo[1,2-a]pyridines
polyfonctionnalises prsentant la fois un cycle benzooxazole en position 2 et un motif aryle
en position 3. Les diffrentes approches envisages sont rsumes dans le schma 160.

R
[Pd]
[Cu]
Arylation C-C Arylation C-O
R H
N
N

N O Br
R
Br

H "One-pot"
R N
N R
Micro ondes N N
N O
N O
R
N N

N O
[Cu] [Pd]
Arylation C-O Arylation C-C

Schma 160

La premire squence consiste engager lamide 117 dans une raction darylation
catalyse par le palladium en utilisant les conditions mises au point au dpart du driv 74a
[Pd(OAc)2, PPh3, K2CO3, DMF, 140 C]. Cette squence permet disoler lamide 130 avec un
bon rendement de 88% aprs seulement 5h de raction (Schma 161).

NO2

Br Br NO2

H 10% Pd(OAc)2, 20% PPh3 H


N N Me
N DMF, 140C 5h N

N O 88% N O Br
117 130

Schma 161

Ltape suivante consiste en une cyclisation intramolculaire du compos 130


catalyse par le cuivre. Pour ce faire, la raction a t mene sur lamide 130 selon le
protocole mis au point prcdemment pour llaboration du driv 110b (30% mol CuI, 60%

128
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

mol PPh3, 2 quivalents Na2CO3). Cette squence conduit au compos souhait 131 avec un
bon rendement de 70% (Schma 162).

NO2 NO2

CuI (0.3 q) / PPh3 (0.6 q)


Na2CO3(2 q)
H
N DMF 140C N N
N

N O Br 70% N O
130 131

Schma 162

Avec cette approche, il est possible en deux tapes daccder au bicycle 131 avec un
bon rendement. Toutefois, une autre alternative peut tre envisage. Dans ce cas, la synthse
dbute par la formation du bicycle 2-benzoxazolylimidazo[1,2-a]pyridinique via une
cyclisation intramolculaire, puis se poursuit par la fonctionnalisation en position 3 via une
raction darylation intermolculaire pallado-catalyse.

Nous avons prcdemment signal (Tableau 34) que la cyclisation intramolculaire


assiste par le cuivre de lamide 116 est totalement chimioslective et se traduit pas la
formation exclusive de la 2-benzoxazolylimidazo[1,2-a]pyridine 123 avec un rendement de
90%. Ce dernier est engag dans une raction darylation pallado-catalyse autorisant laccs
au compos recherch 132 avec un trs bon rendement de 94% (Schma 163).

NO2
Br NO2

10% Pd(OAc)2, 20%PPh3


N N
DMF, 140C 2h N N
N O
94% N O
123 132

Schma 163

A noter que le temps de cette squence est de deux heures, ce qui est d a la prsence
du noyau benzoxazole qui favorise la raction darylation en positon 3 de limidazo[1,2-
a]pyridine. Ce rsultat est en accord avec la littrature, En effet, plusieurs exemples relatent

129
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

leffet orienteur des cycles oxazoles155 est benzoxazoles156 lors des ractions darylation
catalyses par les mtaux de transitions.

Les deux voies que nous avons expos pour laccs aux imidazo[1,2-a]pyridines
polyfonctionnalises permettent de gnrer les composs 131 et 132 avec de trs bons
rendements. Cependant la deuxime squence consistant former, dans un premier temps, le
cycle benzoxazole en postion 2 savre la plus intressante, puisque donnant accs une
grande diversit molculaire en position 3.

Pour finir nous avons tudi la possibilit daccder ces bicycles fonctionnalises en
position 3 des imidazo[1,2-a]pyridines suivant une procdure "one-pot". Pour ce faire nous
avons combin les deux squences prcdemment cites. Lamide 116, mis en prsence de 10
% de palladium, 30 % de CuI et 60 % de PPh3 sous activation micro-ondes, conduit au driv
132 avec un rendement de 55% accompagn de 20% du produit cyclis intermdiaire 123
(Schma 164).
NO2

Br NO2

10% Pd(OAc)2, 60% PPh3


H
N 30% CuI N
N N

N DMF, 140 C
O Br N O
M.O 2 h
116 55% 132

Schma 164

VI- Conclusion

Au cours de ce chapitre, nous avons mis au point larylation directe dimidazo[1,2-


b]pyridazine assiste par le cuivre en position 3. Cette technique a t appliqu avec succs
pour gnrer diverses 3-arylimidazo[1,2-b]pyridazines. Nous avons remarqu que le
rendement des produits isols est nettement inferieur celui obtenu lorsque la raction est
catalyse par le palladium.
Nous avons pu constater que la raction intramolculaire catalyse par le cuivre au
dpart de lamide non protg, conduit totalement des bicycles de structure 2-

155
(a) Oi. S.; Sato. H.; Sugawara. S.; Inoue. Y. Org. Lett., 2008, 10, 1823. (b) Oi, S.; Aizawa, E.; Ogino, Y.;
Inoue, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 3113.
156
Yang. F.; Wu. Y.; Zhu. Z.; Zhang. J.; Li. Y. Tetrahedron 2008, 64, 6782.

130
Chapitre V: Raction darylation slective dimidazo[1,2-b]pyridazine catalyse par le cuivre

benzoxazolylimidazo[1,2-x]aziniques par formation dune liaison C-O. Cette mthodologie a


t mise profit pour engendrer une petite bibliothque de 2-benzooxazolylimidazo[1,2-
x]azines avec de trs bons rendements.

131
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Chapitre VI: Nouvelles ractions


multicomposant associes aux 2-
aminoazines. Application la synthse
de nouveaux composs polycycliques

132
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

133
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

I- Introduction

Jusqu prsent notre objectif sest port sur le dveloppement de nouvelles


mthodologies de synthse pallado-catalyses autorisant la fonctionnalisation des sommets 3
et 6 des imidazo[1,2-x]azines par diffrents substituants (aryles, alcnyles, alcynyles, amine,
alcools). Suivant la mme stratgie et afin daccder dautres molcules dune complexit
structurelle plus leve, lutilisation dune voie de synthse la fois rapide, efficace et avec
un haut degr dintroduction de diversit molculaire savre ncessaire.

Les ractions multicomposant constituent un des moyens permettant dintroduire en


tout point de la molcule ce haut degr de substitution. De surcrot, les adduits issus des ces
squences, sont susceptibles de subir dautres transformations. Par consquent, il est possible
denvisager en seulement 2 tapes, llaboration de molcules la fois complexes et de
structures trs diverses (Schma 158).157

MeO
CO2Me
O
MeO
NH2 MeO
N N
tolune, reflux
O
CHO MeO N
N 44%
CN

Schma 158

Dans la continuit de nos travaux, nous nous sommes intresss lapplication des
ractions multicomposant en vue de prparer de nouveaux composs polycycliques prsentant
dans leur squelette de base un noyau imidazoazinique. Ces htrocycles peuvent tre
envisags selon deux schmas globaux de synthse.

La premire stratgie (Schma 159) consiste synthtiser partir dun synthon-cl (A)
(schma 159), issu des ractions multicomposant, diverses azino[1,2:1,2]imidazo[5,4-
b]indoles (B), et pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines (C). Ces htrocycles originaux sont
obtenus en deux tapes (schma 159), via une raction de Ugi suivie soit dune squence de
N-arylation catalyse par le cuivre soit dune cyclisation intramolculaire assiste par liode.

157
Fayol, A.; Zhu, J. Org. Lett. 2005, 7, 239.

134
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

A notre connaissance, aucune donne de la littrature ne relate la synthse de tels htrocycles


au moyen de cette mthodologie.

R
N
(N)
NH2

H
N R' R'
R R
N N R
N R
(N) N R (N) R" N
1 (N)
N
N N R
I
(C) (A) (B)

Schma 159

La seconde stratgie rside dans la formation directe de ttracycles de type


pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one voire pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-
c]isoquinoline et ce, par une raction multicomposant mettant en jeu la 2-aminopyridine, le
cyanure de trimthylsilane et un benzaldhyde convenablement fonctionnalis en position 2
(Schma 160).

O
H
N
R 1
N
R O N
R 1
N R = OH
p-TsOH
O
NH2 MeOH, 140 C
10 min, M.O. N
Me3SiCN R 1
N

N
R = H

Schma 160

135
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

II- Synthse dazido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles

Durant ces dernires annes, la littrature a rapport un grand nombre de travaux


faisant tat de lactivit biologique de composs prsentant, dans leur squelette de base, un
noyau indolique fusionn dautres htrocycles. Il a t montr que certains composs
benzofuroindoliques,158 benzothioindoliques159 ainsi quindoloindoliques158c (composs I, II,
Schma 161) ont des activits intressantes dans le traitement des dsordres lis aux
hormones sexuelles,159 ainsi que dans le traitement de diffrents types de cancer.160 De plus,
ces entits ont montr un rle pertinent dans la modulation du canal potassique responsable
des contractions musculaires.158c Cest dailleurs ces potentialits qui rendent cette famille de
composs trs intressante et largement utilise dans le traitement de lasthme de
linsuffisance cardiaque et des maladies vasculaires crbrales. 158c

R 1
X
O
R A
2
N
R N
5
R R
R 4 R 2 X = O, S, NR
1
R1 = Br, I, Cl, OH, CN...
R1, R2, R3 = Br, Cl, I, NO2, CN... A=cycle 5-7 chanons
I II
R 1

R N
N 1

N X
N N
N X R 2
H R
R1 = OMe
III IV R2 = Cl, Me, CN, CF3
X = CH ou N

Schma 161

Lexamen de ces molcules rvle un point commun, savoir la fusion dun cycle
indolique avec un autre htrocycle de type benzofurane, benzothiophne voire indole.
Sachant que la modification du squelette original dune molcule naturelle ou synthtique,
prsentant une activit pharmacologique, est lune des stratgies couramment employes pour

158
(a) Carril, M.; SanMartin, R.; Domnguez, E.; Tellitu, I. Green Chem., 2007, 9, 219; (b) K. W. Bair
(Wellcome Foundation Ltd., UK), UK Pat., EP 0447703 A1, 1991; (c) J. A. Butera, S. A. Antane, B. Hirth, J. R.
Lennox, J. H. Sheldon, N. W. Norton, D. Warga and T. M. Argentieri, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2093;
159
(a) Sui, Z.; Zhang, X.; Li, X. (Janssen Pharmaceutica N.V., Belg.), Be. Pat., WO 2006/047017 A1, 2006;
Chem. Abstr. 2006, 144, 450694. (b) Sui, Z.; Zhang, X.; Li, X (Janssen Pharmaceutica N.V., Belg.), Be. Pat.,
WO 2006/034090, 2006; Chem. Abstr. 2006, 144, 331423.
160
K. W. Bair (Wellcome Foundation Ltd., UK), UK Pat., EP 0447703 A1, 1991; Chem. Abstr. 1991, 116, 6540.

136
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

accder de nouvelles molcules biologiquement actives, nous nous sommes dcids, dans
cette partie, a synthtiser divers azido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles (composs IV, Schma
161) analogues du compos (III), connu pour ses activits hypertensives et ses effets sur les
fonctions cholinergiques161 (Schma 162).

R
R N 2
R 2
1 R 1 (N)
N N
(N) O
N
NH2 R1 = H, MeO
X H R
RNC R2 = H, Cl, Br, I, Me, MeO..
R = Bn, PMP
X = Br, Cl

Schma 162

A noter que, parmi ces structures originales, un seul driv, en loccurrence le


pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole a dj t prpar et ce, par dsoxygnation cyclisante
de la 3-nitroso-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine162 en prsence dun excs de
trithylphosphite, ou par thermolyse de la 2-(2-azidophnyl)imidazo[1,2-a]pyridine163
(Schma 163).

H N3
NO N
P(OEt)3 N Thermolyse N
N

N N 62% N
S
chma 163

II-1 Synthse des pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles

Comme nous lavons dj signal, les travaux de ce chapitre ont t guids par
lanalogie structurelle existant entre les benzofuroindoles, benzothioindoles et les
indoloindoles. Dans cet optique, nous avons souhait laborer diffrents
azino[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles.

161
(a) Adhikary, P. K.; Das, S. K. J. Med. Chem. 1976, 19, 1352. (b) Maleque, M. A.; Adhikary, P. K.; Pavuluri,
S.; Kopsombut, P.; Rucker, H. K. Gen. Pharmacol. 1990; 21, 199.
162
Adhikary, P. K. US. Patent 4143142, 1979. Chem. Abstr. 1979, 90, 186955.
163
Teulade, J. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1989, 1895

137
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

II-1-1 Approche gnrale de synthse

La stratgie de synthse envisage pour les pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles


partir des 2-aminopyridines commerciales, a t conue de faon tre suffisamment
gnrale. Notre objectif tait de pouvoir synthtiser, en deux tapes seulement, des
pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles diversement substitus.

La mthodologie propose sarticule autour du schma rtrosynthtique suivant


(Schma 164).
RNC

R R
N 2 X 2
R R N
1
R 1
N 2
N
NH2
N
N
R 1
R R N
H
O
(A) (B)
X H
R1 = H, OMe
R2 = Cl, Br, Me, OMe..
R = Bn, PMP
X = Br, Cl

Schma 164

A partir de la 2-aminopyridine commerciale, nous pouvons obtenir lintermdiaire (B)


par une raction multicomposant de type Groebke- Bienaym,164 intermdiaire qui subit
ensuite une cyclisation intramolculaire via une squence de N-arylation catalyse par le
cuivre de type Buchwald-Hartwig.

Afin de prendre en considration le contexte dans lequel ce travail a t ralis, nous


avons jug ncessaire deffectuer certains rappels lis aux ractions multicomposant de type
Ugi et aux squences post-condensations associes ces transformations.

II-1-2 Rappel bibliographique

Les ractions multicomposant sont des squences qui mettent en jeu plus de deux
ractifs pour former un seul produit dans lequel sont insrs lessentiel des atomes initiaux.
Ce mode de transformation est trs efficace car il permet dlaborer plusieurs nouvelles

164
(a) Groebke, K.; Weber, L.; Mehlin, F. Synlett 1998, 66, 1. (b) Blackburn, C.; Guan, B.; Fleming, P.;
Shiosaki, K.; Tsai, S. Tetrahedron Lett.1998, 39, 3635. c) H. Bienaym, K. Bouzid, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1998, 37, 2234

138
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

liaisons en une seule squence. Il existe plusieurs type de squences, celle qui nous intresse
est la raction de Ugi.

La raction de Ugi165 est une variante de la raction de Passerini,166 qui fait intervenir
4 composants, elle consiste en laddition dun isonitrile sur un aldhyde en prsence dune
amine et dun acide carboxylique. (Schma 165).
O O O R 4
HN
R N R
R 1 OH + R' R'' + 4 C 1
O O
Raction de Passerini R'' R'

O R 1
O
R 1 OH + R 4 N C
O N R 3
O

+ R N R
R 2 H R 3 NH2 4 2

Raction de Ugi

Schma 165

Cette squence, exothermique, donne de trs bons rendements et se droule


gnralement en milieux trs concentrs (0.5-2.0M) dans des solvants aprotiques tels que le
DMF. Toutefois, le mthanol et l'thanol ont galement t utiliss avec succs. Des
recherches rcentes ont montr quavec de l'eau comme solvant, la raction de Ugi est
acclre.167 Cest une raction conomique du point de vue des atomes, puisque les 4
composants entrant en jeu se retrouvent dans le produit final, seule une molcule deau est
perdue.

II-1-2-a Variantes de la raction de Ugi

165
(a) Ugi, I.; Meyr, R. Chem. Ber. 1960, 93, 239. Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1962, 1, 8. (b) Ugi, I.;
Steinbruckner, C. Chem. Ber. 1961, 94, 734. (c) Gokel, G.; Ldke, G.; Ugi, I., in Isonitrile chemistry; Ugi,
I.(Ed), Academic Press, New York, 1971, 145. (d) Ugi, I. K.; Rosendahl, F. K.; Bodesheim, F. Liebigs Ann.
Chem., 1963, 666, 54. (e) Dmling, A.; Ugi, I. K. Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3186. (f)Ugi, I. K.;
Bodesheim, F. Chem. Ber., 1961, 94, 2797.
166
(a) Passerini, M., Gazz. Chim. Ital., 1921, 51, 126. (b) Passerini, M., Gazz. Chim. Ital., 1931, 61, 964.
167
(a) Pirrung, M. C.; Das Sarma, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 444. (b) Adib, M.; Mahdavi, M.; Noghani,
M. A.; Mirzaei, P. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7263.

139
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

De nombreuses variantes de la raction de Ugi ont t publies.168 Celle qui nous


intresse, est la raction dcrite par Groebke- Bienaym 164 (GB-MCR: Groebke- Bienaym
multicomponent reactions). Cette squence est ralise gnralement entre une 2-
aminoazine,169,167b un aldhyde et un isonitrile en prsence dune quantit catalytique dun
acide de Lewis ou de Bronsted (Schma 166).
H
N R 1
R2CHO , R3NC
N catalyseur, solvant N
R 2
NH2 N

Schma 166

Le mcanisme de cette raction est explicit dans le schma suivant (Schma 167).

R' R'
N+ N+
- -
N
H+ N
O
NH2 R
N R
H

H+
N R' N R'
N N H
R R
N N

Schma 167

II-1-2-b Raction de Ugi et post-condensations

168
(a) Demling, A. Chem. Rev. 2006, 106, 17. (b) Dmling, A.; Ugi, I. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 3168.
(c) Akritopoulou-Zanze, I.; Djuric, S. W. Heterocycles 2007, 73, 125147. (d) Ngouansavanh, T.; Zhu, J.
Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 5775. (e) Corres, N.; Delgado, J. J.; Garcia-Valverde, M.; Marcaccini, S.;
Rodriguez, T.; Rojo, J.; Torroba, T. Tetrahedron 2008, 64, 2225. (f) Wang, W.; Demling, A. J. Comb. Chem.
2009, 11, 403. (g) El Kaim, L.; Grimaud, L.; Oble, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7165. (h) El Kaim, L.;
Gizolme, M.; Grimaud, L.; Oble, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 4169. (i) Wang, W.; Demling, A. J. Comb. Chem.
2009, 11, 403.
169
(a) Ireland, S. M.; Tye, H.; Whittaker, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4369. (b) Shaabani, A.; Soleimani, E.;
Maleki, A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3031. (c) Kercher, T.; Rao, C.; Bencsik, J. R.; Josey, J. A. J. Comb.
Chem. 2007, 9, 1177. (d) Carballares, S.; Cifuentes, M. M.; Stephenson, G. A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2041.
(e) Umkehrer, M.; Ross, G.; Jger, N.; Burdack, C.; Kolb, J.; Hu, H.; Alvim-Gaston, M.; Hulme, C. Tetrahedron
Lett. 2007, 48, 2213. (f) Shaabani, A.; Maleki, A.; Moghimi, R. J.; Soleimani, E. Chem. Pharm. Bull. 2007, 55,
957. (g) Parchinsky, V. Z.; Shuvalova, O.; Ushakova, O.; Kravchenko, D. V.; Krasavin, M. Tetrahedron Lett.
2006, 47, 947. (h) Parchinsky, V. Z.; Koleda, V. V.; Shuvalova, O.; Kravchenko, D. V.; Krasavin, M.
Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6891. (i) DiMauro, E. F.; Kennedy, J. M. J. Org. Chem. 2007, 72, 1013. (i)
Rousseau, A. L.; Matlaba, P.; Parkinson, C. J. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4079. (k) Guchhait, S. K.; Madaan,
C.; Thakkar, B. S. Synthesis 2009, 3293.

140
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

La raction de Ugi et ses variantes sont des mthodes de choix pour laborer une
grande varit de molcules complexes. Toutefois, les adduits issus de ces squences peuvent
eux-mmes tre utiliss dans des transformations intra ou intermolculaires,170 introduisant
ainsi un nouveau paramtre de diversit. Pour cette raison, un ou plusieurs ractifs de dpart
portent une fonctionnalit supplmentaire, avec pour objectif une transformation ultrieure, le
plus souvent une cyclisation intramolculaire, donnant ainsi accs de nouveaux systmes
htrocycliques. Plusieurs travaux de ce type ont t dvelopps,171 nous dtaillerons quelques
exemples mettant en jeu des couplages catalyss par les mtaux de transition.

De nombreux systmes htrocycliques ont t obtenus par combinaison de ractions


multicomposant suivie dune raction intramolculaire de Heck.172 La raction dun isonitrile
et dun aldhyde en prsence dallylamine et dacide ortho-iodobenzoque, fournit, dans le
mthanol, lintermdiaire de Ugi qui subit, par la suite une cyclisation intramolculaire via
type Heck (Schma 168).173

O
NC
CHO
Pd(OAc)2, PCy3 O
MeOH H DMA, 100 C
O N
COOH I N N
TA
O
O O
I O N
H
NH2

Schma 168

170
(a) Marcaccini, S.; Torroba, T.; Zhu, J., Bienayme, H., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, In Multicomponent
Reaction 2005; 33. (b) Akritopoulou-Zanze, I.; Gracias, V.; Moore, J. D.; Djuric, S. W. Tetrahedron Lett. 2004,
45, 3421. (c) Akritopoulou-Zanze, I.; Gracias, V.; Djuric, S. W. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8439. (d) Gracias,
V.; Darczak, D.; Gasiecki, A. F.; Djuric, S. W. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 9053. (e) Pirali, T.; Tron, G. C.; Zhu,
J. Org. Lett. 2006, 8, 4145. (f) Akritopoulou-Zanze, I.; Whitehead, A.; Waters, J. E.; Henry, R. F.; Djuric, S. W.
Org. Lett. 2007, 9, 1299. (g) Vercillo, O. E.; Andrade, C. K. Z.; Wessjohann, L. A. Org. Lett. 2008, 10, 205
171
(a) S. Marcaccini, M. Miliciani, R. Pepino, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 711. (b) Nixey, T.; Kelly, M.; Hulme,
C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8729. (c) Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R.; Torroba, T. Heterocycles 1999,
50, 463. (d) Marcaccini, S.; Pepino, R.; Pozo, M. C.; Basurto, S.; Garcia-Valverde, M.; Torroba, T. Tetrahedron
Lett.2004, 45, 3999. (f) Paulvannan, K. J. Org. Chem. 2004, 69, 1207. (e) Beck, B.; Picard, A.; Herdtweck, E.;
Dmling, A. Org. Lett. 2004, 6, 39.
172
(a) Umkehrer, M.; Kalinski, C; Kolb, J.; Burdack, C. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2391. (b) Ribelin, T. P.;
Judd, A. S.; Akritopoulou-Zanze, I.; Henry, R. F.; Cross, J. L.; Whittern, D. N.; Djuric, S. W. Org. Lett. 2007, 9,
5119. (c) Gracias, V.; Moore, J. D.; Djuric, S. W. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 417.
173
Xiang, Z.; Luo, T.; Lu, K.; Cui, J.; Shi, X.; Fathi, R.; Chen, J.; Yang, Z. Org. Lett. 2004, 6, 3155.

141
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Rcemment, lquipe dEl Kaim174 a publi une voie de synthse de lindole base sur
lutilisation dun couplage intramolculaire de type Heck catalys par le palladium des
adduits issus de la raction Ugi-Smiles (Schma 169). La mme quipe a largement exploit
potentiel synthtique de ces squences pour laborer des benzotriazoles, des benzimidazoles,
175
des indanes, des -amidomalonates,176 des pyrimidoazepines177 et des quinoxalines.178

OH R R H R
O 3 1
R N 1

I HN Pd(OAc)2
3

NH4Cl N PPh3, Et3N N


R 1 H O
tolune: H2O O I
tolune
R NC
NO2 2

NH2
NO2 NO2

Sc
hma 169

Zhu et ses collaborateurs ont mis au point une mthode de synthse aux oxindoles179
(Schma 170), des benzodiazepinediones,180 des 3,4-dihydroquinoxalin-3-ones et des 2-(2-
oxoindolin-1-yl)acetamides181 par une raction de Ugi suivie dun couplage intramolculaire
de type Buchwald-Hartwig.

R 3
CHO 1- MeOH, TA
O O
I N R 2
2-Pd(dba)2,ligand, K2CO3 R 1
R 3 OH ,PhMe, CH3CN; MO O
R 1 N
NH2 R NC
R
4
R 4
2

Schma 170

174
Coffinier, D.; El Kaim, L.; Grimaud, L. Org. Lett. 2008, 10, 3417.
175
Coffinier, D.; El Kaim, L.; Grimaud, L. Org. Lett. 2009, 11, 995.
176
El Kam, L.; Grimaud, L.; Vieu, E. Org. Lett. 2007, 9, 4171.
177
El Kam, L.; Grimaud, L.; Oble, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 5835.
178
Oble, J.; El Kam, L.; Gizzi, M.; Grimaud, L. Heterocycles 2007, 73, 503.
179
Bonnaterre, F.; Bois-Choussy, M.; Zhu, J. Org. Lett. 2006, 8, 4351.
180
(a) Salcedo, A.; Neuville, L.; Rondot, C.; Retailleau, P.; Zhu, J. Org. Lett. 2008, 10, 857. (b) Cuny, G.; Bois-
Choussy, M.; Zhu, J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14475.
181
Erb, W.; Neuville, L.; Zhu, J. J. Org. Chem. 2009, 74, 3109.

142
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Yang et coll.182 ont envisag une raction encore plus intressante, en combinant une
raction de Ugi avec une raction darylation intramolculaire catalyse par le palladium.
Cette squence a permis la synthse de diverses quinolinones de structure relativement
complexe (Schma 171).
I
O
HN Pd(dba)2,dppf HN
NH2 O K2CO3, nBu4NBr O
OH
MeOH, TA DMF, 80 C
NC N N
O O
CHO
I
Sc
hma 171
Lu et Zhang183 ont dvelopp une stratgie daccs aux 3-aminoimidazo[1,2-
a]pyrazines et 3-aminoimidazo[1,2-a]pyridines polysubstitues en position 2 et 6 sous
irradiation micro-ondes, en faisant succder la raction multicomposant de type Groebke-
Bienaym 164 un couplage de Suzuki (Schma 172).
R 1
N Ar-B(OH)2
H R H
X R 2 N 2 N
NH2 R Pd(dppf)Cl2, K2CO3 R
Sc(OTf)3 1
1
N DME/H2O N
CNR2 X
CH2Cl2/MeOH C8F11O2SO X R N
N
H 150-180 C,
150 C, 10 min, M.O
5-10 min
O OSO2F11C8 M.O

Schma 172
De la mme manire, DiMauro et Kennedy184 ont mis au point une mthode de
synthse de diverses 3-aminoimidazo[1,2-a]pyridines disubstitues au moyen de deux
squences successives, savoir une condensation trois composants suivie dun couplage de
type Suzuki (Schma 173).

O H
N R 2
B 1-R1CHO CNR
,2 , MgCl2
O N R 3
MeOH, 160 C, M.O N
R 1
NH2 N
2- R3Br, PdCl2(dppf), K2CO3
90 C, M.O

Schma 173

182
Ma, Z.; Xiang, Z.; Luo, T.; Lu, K.; Xu, Z.; Chen, J.; Yang, Z. Org. Lett. 2006, 8, 696.
183
Lu, Y.; Zhang, W. QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 827.
184
DiMauro, E. F.; Kennedy, J. M. J. Org. Chem. 2007, 72, 1013.

143
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Lensemble des exemples que nous avons cits montrent le potentiel synthtique des
ractions de post-condensations associes aux ractions de Ugi ou de ses variantes. Dans cette
optique, nous avons entrepris dtudier ce type de transformations sur des adduits obtenus via
une raction de type Groebke- Bienaym en vue de gnrer, en un minimum dtapes, des
structures htrocycliques plus complexes.

II-1-3- Synthse du 3-chloropyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole

La synthse dbute par la prparation de la N-tert-butyl-2-(2-bromophnyl)-6-


chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine 133, obtenue via une raction muliticomposant de type
Groebke- Bienaym (Schma 174).164 Ainsi, la condensation entre la 2-amino-5-
chloropyridine et le 2-bromobenzaldhyde en prsence du tert-butylisonitrile temprature
ambiante conduit au driv recherch 133 avec un rendement de 25%. (Tableau 35, entre 1).
Dans loptique doptimiser ces conditions, divers catalyseurs acides ont t tests [AlCl3,
MgCl, Sc(OTf)3, pTsOH, HClO4]. Lensemble des essais raliss sont consigns dans le
tableau 35.

H
Br N
Cl Cl
N OHC NC MeOH,TA N
+ +
NH2 N

133 Br

Schma 174
Tableau 35: Optimisation de la raction de Groebke- Bienaym.

Entres Catalyseurs Temps Rdts%(a)

1 --- 24 h 25
2 AlCl3 24 h 40
3 MgCl 12 h 90
4 Sc(OTf)3 12 h 85
5 pTsOH 24 h 82
6 HClO4 6h 94
(b)
7 HClO4 10 min 75
8(b) HClO4 20 min 84
(a)
Rendement en produit pur, isol par chromatographie.(b)Chauffage sous radiations micro-ondes 160 C

144
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Lorsque la raction est mene en prsence dune quantit catalytique de chlorure


d'aluminium (Tableau 35, entre 2) le produit 133 est isol avec 40% de rendement. En
utilisant du chlorure de magnsium, le compos recherch est isol avec un bon rendement de
90%. Avec le Sc(OTf)3 ou le p-TsOH le driv 133 est gnr avec des rendements respectifs
de 85 et 82%. Finalement, lorsque lacide perchlorique est employ, le produit 133 est obtenu
avec un trs bon rendement de 94% (Tableau 35, entre 6). Nous avons ensuite ralis cette
squence sous irradiation micro-ondes 160 C et ce, sans amlioration du rendement
(Tableau 35, entres 7 et 8). A noter que, lorsque la raction est conduite sous irradiation
microondes, mme si le rendement reste acceptable, elle se rvle moins propre.

Compte tenu de lobjectif prcdemment expos, nous avons tent la cyclisation


intramolculaire du compos 133 via une squence de type Hartwig-Buchwald. Dans la
littrature, de nombreux exemples de ractions de N-arylations catalyses par le palladium
181,185
ou par le cuivre186 ont t publies. Pour notre part, nous avons envisag la cyclisation
au dpart du driv 133 en prsence du systme Pd(OAc)2/Xantphos (Schma 175).130 Cet
essai sest traduit par la rcupration de lentit de dpart engage (Tableau 36, entre 1).
Notre attention sest ensuite tourne vers lemploi du cuivre comme catalyseur. Plusieurs
conditions sont notre disposition, nous avons test le systme CuI/1,10-phenanthroline187 en
prsence de Cs2CO3 comme base. Malheureusement ces conditions nont pas donn les
rsultats escompts (Tableau 36, entre 2).

185
(a) Poondra, R. R.; Turner, N. J. Org. Lett. 2005, 7, 863. (b) Lebedev, A. Y.; Khartulyari, A. S.;
Voskoboynikov, A. Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 596. (c) Song, J. J.; Yee,N. K. Org. Lett. 2000, 2, 519. (d) Willis,
M. C.; Snell, R. H.; Fletcher, A. J.; Woodward, R. L. Org. Lett. 2006, 8, 5089. (e) Tietze, M.; Iglesias, A.;
Merisor, E.; Conrad, J.; Klaiber, I.; Beifuss, U. Org. Lett. 2005, 7, 1549. (f) Brain, C. T.; Steer, J. T. J. Org.
Chem. 2003, 68, 6814. (g) Loones, K. T. J.; Maes, B. U. W.; Meyers, C.; Deruytter, J. J. Org. Chem. 2006, 71,
260. (h) Takenaka, K.; Itoh, N.; Sasai, H. Org. Lett. 2009, 11, 1483. (i) Kawaguchi, K.; Nakano, K.; Nozaki, K.
J. Org. Chem. 2007, 72, 5119. (k) Tsang, W. C. P.; Zheng, N.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
14560. (c) Carril, M.; SanMartin, R.; Dominguez, E.; Tellitu, I. Tetrahedron 2007, 63, 690. d) Xu, X. J.; Zong,
Y. X. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 129.
186
(a) Shafir, A.; Lichtor, A. A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3490.(b) Klapars, A.; Antilla, J.
C.; Huang, X. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727. (c) Klapars, A.; Huang, X. H.; Buchwald,
S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421. (d) Beletskaya, I. P; Cheprakov, A. V. Coord. Chem. Rev. 2004, 248,
2337. (e) Minatti, A.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2008, 10, 2721 (f) Zhao, Q.; Li, C. Org. Lett. 2008, 10, 4037.
(g) Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400. (h) Coste, A.; Toumi, M.; Wright, K.;
Razafimahalo, V.; Couty, F.; Marrot, J.; Evano, G. Org. Lett. 2008, 10, 3841. (l) Chemler, S. R.; Fuller, P. H.;
Ma, D.; Cai, O. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1450. (m) Kumar, S.; Ila, H.; Junjappa, H. J. Org. Chem. 2009, 74,
7046.
187
Altman, R. A.; Buchwald. S. L Org. Lett., 2006, 8, 2779.

145
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

NH N
Cl Conditions Cl
N N
N N
133 Br 134

Schma 175

Tableau 36: Raction de N-arylation intramolculaire.

Rdts%
Essai Conditions t(h)
133 134
1 Pd(OAc)2/ Xantphos, K2CO3, dioxane, 100 C 24 100 ---

2 CuI/1,10-phnanthroline, dioxane, Cs2CO3,100 C 24 100 ---


3 CuI/TMEDA, H2O, tube scell120 C 24 100 ---

Nous nous sommes alors inspirs des conditions dcrites par Tellitu et ses
collaborateurs lors de la synthse des benzofuroindoles.158a Nous avons mis en uvre la
raction en utilisant le couple CuI/TMEDA (TMEDA= tetramthylthylnediamine). Cette
mthodologie na toutefois pas permis disoler le produit attendu 134 (Tableau 36, entre 3).

Au vu de ces rsultats dcevants, dans le but doptimiser cette approche, il sest rvl
ncessaire de changer le groupement isonitrile afin de mener bien notre synthse. Nous
avons opt pour le groupement benzylisonitrile. Pour ce faire, la condensation entre la 2-
amino-5-chloropyridine et le 2-bromobenzaldhyde en prsence du benzylisonitrile dans les
conditions mises au point pour la raction multicomposant, conduit au driv 135 avec un trs
bon rendement de 91% (Schma 176).

CHO NC H
N
Cl HClO4, MeOH
Br Cl
N TA, 8 h N
+ +
NH2 91% N
Br
135

Schma 176

146
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Ayant obtenu de manire efficace ladduit 135, un premier essai de cyclisation


intramolculaire en prsence dactate de palladium et de Xantphos comme ligand a t
effectu (Tableau 37, entre 1). Ces conditions ont permis disoler le compos 136a (Schma
177) avec un bon rendement de 70% accompagn dune faible quantit de limine 136b issue
dune -limination (Schma 177). Lorsque la mme squence est rpte avec le cuivre
(CuI/1,10-phnanthroline) comme catalyseur, le produit recherch est seulement obtenu sous
forme de traces (Tableau 37, entre 2).

H
N N
Cl N Cl
N Conditions Cl N
N +
N N
N
Br
135 136a 136b

Schma 177

Tableau 37: Raction de N-arylation intramolculaire.

Rdts%
Entres Conditions t(h)
135 136a 136b
7 Pd(OAc)2/ Xantphose, K2CO3, Dioxane, 100 C 12 10 75 10

CuI/1,10-phenanthroline, Cs2CO3,Dioxane 24 90 traces 0


1
100C

6 CuI/TMEDA, Dioxane, Cs2CO3,100 C 12 0 66 15

3 CuI/TMEDA, Dioxane 100 C 12 60 25 0

4 CuI/ TMEDA, tube scell, H2O 120 C 12 0 80 traces

Dans lobjectif damliorer ce rsultat, nous avons utilis la


tetramthylthylnediamine (TMEDA) comme ligand. Dans ces conditions le driv 136a est
gnr avec 66% de rendement en prsence de 15% du sous produit 136b. Lorsque la raction
est mene sans base, la conversion nest pas totale, do lobtention du produit souhait 136a
avec seulement 25% de rendement (Tableau 37, entre 3). Par contre, lapplication des
conditions dcrites par lquipe de Tellitu158a permet disoler le produit recherch avec un bon
rendement de 80% (Tableau 37, entre 3).

147
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

II.1.4- Synthse de pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles.

Les conditions de cyclisation tant bien tablies, nous avons souhait gnraliser cette
mthodologie la synthse de divers pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles. Pour ce faire,
nous avons procd tout dabord llaboration des adduits issus de la raction
multicomposant.
Ainsi, diverses 2-aminopyridines sont mises en raction, dans le mthanol
temprature ambiante, avec des isonitriles et des aldhydes en prsence dune quantit
catalytique dacide perchlorique (Schma 178), formant les 3-alkylamino-2-(2-
bromoaryl)imidazo[1,2-a]pyridines 137-142 avec de bons rendements oscillant entre 84%
94%.
R R
NC H
N
R HClO4, MeOH,TA
1 O R
N 8-24h N
+
NH2 H N
X X
X = br, Cl 137-142

Schma 178

Tableau 38: Synthse des 3-alkylamino-2-(2-bromoaryl)imidazo[1,2-a]pyridines.

Entre 2-aminopyridine Aldhyde Isonitrile Adduit Rdts%(a)

CHO
Cl NC O
Cl
N N NH
2 Cl
NH2 N
O 137, 94%
N N
Cl

CHO NC
Br
N Br H
N
3 Br
NH2 N
138, 92%
N
Br

CHO NC
N Br H
N
4
NH2 N
139, 93%
N
Br

148
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

CHO NC
NC
N Br H
N
5 NC
NH2 N
140, 89%
N
Br

CHO NC
CF3
N Br H
N
6 F3C
NH2 N
141, 84%
N
Br
EtO
O
CHO H
Br NC N
N Br O
7 Br 142, 88%
N
NH2 O OEt O
N
Br
(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Les composs 137-142, issus du couplage multicomposant, sont ensuite engags dans
une squence de cyclisation intramolculaire assiste par le cuivre selon les conditions mises
au point prcdemment (Schma 179). Les rsultats sont consigns dans le tableau 39.

R R
R
H
N
N N
R R
N R
[CuI] N N
+
N
N N
X
X = Br, Cl.

137-142 (143-147)a (143-147)b

Schma 179

Tableau 39: Synthse des pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles

Conditions pyrido[2,1:1,2] Rdts%(a)


Essais adduits
(temps) imidazo[5,4-b]indoles a b

O
H N N
N Cl
1 B (8h) N
143a, 90% -
Cl
N O
N
N N
Cl

149
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

137

H
N - 144b 80%
Br A (12h) N
2 N Br
B (12h) N
N
144a, 62% 144b 20%
N
Br
138

H
N N
3 N A (12h) N 145a, 86% -
N N
Br

139

H
N
4 NC N 146a, 80% -
N A (24h) NC
N
N
N
Br

140

H
N
5 F3C N 147a, 78% 147b, 10%
N A (12h) F3C
N
N
Br N

141
CO2Et
H
N O
Br
N
6 O A, B (12h) ---------- - -
N
Br
142
(a)
Rendement en produit pur, isol par chromatographie. Mthode A: CuI/TMEDA, H2O, tube scell, 120C.
Mthode B: CuI/TMEDA, dioxane , Cs2CO3,100C.

Dans le cas de la cyclisation intramolculaire des amines 137-142, les


pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles correspondant ont t isols, dans la plupart des cas,
avec de bons rendements oscillant entre 62 et 90%, (Tableau 39), except le cas de lamine
142 o la squence se traduit par une absence de ractivit et le recouvrement dune grande
partie de lamine de dpart (Tableau 39, essai 6). Dans le cas de ladduit 138, la raction de
cyclisation intramolculaire utilisant les conditions A (CuI/TMEDA, H2O, tube scell,
120C), ne permet pas de gnrer le pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole 144a

150
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

correspondant, seul limine 144b est isole avec un rendement de 80% (Tableau 39, essais 1
et 3), alors que lutilisation des conditions B conduit au pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole
144a avec un rendement de 62% accompagn de seulement 20% dimine 144b. A noter que la
raction au dpart de la 3-N-benzylaminimidazo[1,2-a]pyridine 137 donne accs au produit
recherch 143a avec un excellent rendement de 90% (Tableau 39, essai 2).

Les rsultats obtenus avec les imidazo[1,2-a]pyridines savrent extrmement


prometteurs puisquen deux dtapes seulement diffrents pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-
b]indoles substitus peuvent tre obtenus. De surcrot, cette mthode semble tre
gnralisable dautres imidazo[1,2-x]azines.

II.2- Synthse de pyridazo[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles et pyrazo


[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles

Paralllement aux travaux raliss en srie imidazo[1,2-a]pyridinique, nous avons


envisag dtendre le champ dapplication de cette mthode la synthse
dazino[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles.

La stratgie reste la mme que prcdemment, savoir que la cyclisation finale via
une squence de N-arylation intramolculaire au dpart des adduits issus de la raction
multicomposant de type Groebke- Bienaym (Schma 180).

R 1 X
N
H
X HClO4, MeOH,TA. N R
NH2 R X
Br 8-12 h 1
N
R NC
R
X
N
X = CH, N.
R CHO Br
148-151

Schma 180

Tableau 40: Synthse des 3-alkylamino-2-(2-bromoaryl)imidazo[1,2-x]azines.

Entre 2-Aminoazines Aldhydes Adduits Rdts%(a)

CHO
Cl N
N Br H
N
1 Cl N 148 86%
NH2 N

N
Br

151
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

CHO
N Br H
N
2 N 149 92%
NH2 N
N
N
Br

CHO
Br
N Br H
N
3 N Br 150 90%
NH2 N
N
N
Br

CHO
Br Br
N H
N O
4 N Br 151 95%
NH2 O N
O
O N
N
Br
(a)
Rendement en produit pur, isol par chromatographie.

Les adduits 148-151 ont ensuite t soumis une raction de cyclisation catalyse par
le cuivre dans les conditions prcdemment mises au point. Les ttracycles souhaits 152-155
ont t isols avec de bons rendements variant entre 80 et 87%.

H
N R N
N
R 1 X [Cu] R X R X
N 1
N
1
N
+
X X R X
N N N
Br
148-151 (152-155)a (152-155)b

Sc
hma 181

Tableau 41: Synthse des azino[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles

Azino[2,1:1,2]imidazo[5, Rdts %(a)


Entre Adduits Conditions
4-b]indoles (152-155)a

H N
N Cl N
A 20%(b)
1 Cl N N
N B 80%(c)
N
N
Br

152
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

148 152a

H N
N
N A 20%(d)
2 N
N
N
B 83%
N
N
Br
149 153a

H N
N
Br
Br
N A 24%(e)
3 N
N
N
B 85%
N
N
Br

150 154a

H
N N O
O
4 Br Br 87%
N N B
O O
N N
N N
Br

151 155a
(a)
Rendement en produit pur, isol par chromatographie. Mthode A: CuI/TMEDA, H2O, tube scell, 120C.
Mthode B: CuI /TMEDA, dioxane, Cs2CO3, 100C. (b) 70% produit de dpart ont t rcuprs; (c)15% dimine
152b ont t rcuprs; (d) 65% produit de dpart ont t rcuprs ; (e) 60% produit de dpart ont t rcuprs.

la mthodologie que nous venons de dcrire a t gnralise pour accder divers


ttracycles de type azino[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indoles. Dans ce cadre, nous avons ralis la
synthse de trois nouvelles sries de composs ttracycliques structure imidazo[1,2-
b]pyridinique, pyridazinique ou encore pyrazinique avec de trs bons rendements.

Au cours de cette tude, nous avons constat la grande ractivit du mthylne


benzylique ce qui se traduit souvent par la formation de quantits non ngligeables du
compos issu de la raction de -limination lors de la raction de cyclisation catalyse par le
cuivre.

Afin dviter la formation du sous produit manant de la -limination prcite,


lutilisation dun isonitrile ne prsentant pas dhydrogne en de lamine savre judicieuse.
Pour ce faire, nous avons opt pour le p-mthoxyphnylisonitrile.

Nous avons repris la synthse au dpart de cet isonitrile. Cette squence permet
disoler lamine 156 avec un rendement de 90%. Ltape de cyclisation catalyse par le cuivre

153
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

conduit au pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-b]indole 157 avec un trs bon rendement de 96%


(Schma 182).

MeO
MeO

MeO NC
CuI, TMEDA,
Cl HClO4, MeOH, NH
N dioxane, Cs2CO3, N
Cl Cl
TA, 12 h N 100 C N
NH2
Br 90% N 96% N
Br
CHO 156 157

Schma 182

III-Synthse de pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines

Le deuxime objectif de ce chapitre rside dans llaboration de


pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines. La synthse de ces composs est envisage suivant le
schma rtrosynthtique rsum ci-dessous (Schma 183).

R 1 R
R H N CN
N R (N)
N
R R 1 NH2
1
N N
(N) (N)
R
N N CHO
II I
Schma 183

Dans le schma 183 deux tapes sont prendre en considration, la raction


multicomposant pour former lintermdiaire I et la cyclisation intramolculaire pour mener au
compos recherch II.

Comme envisag sur le schma rtrosynthtique, nous avons, dans un premier temps,
prpar ladduit I. Pour ce faire, la condensation de la 5-chloro-2-aminopyridine avec le
phnylpropargylaldhyde, en prsence du tert-butylisonitrile dans les conditions
prcdemment mises au point, gnre le produit dsir 158 avec un trs bon rendement de
98%. (Schma 184).

154
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

CHO H
N
Cl Cl
N HClO4 N
NC
+ +
NH2 N
MeOH, 5 min, TA.
98% 158

Schma 184

Dans un premier temps, notre stratgie de synthse sest appuye sur la formation du
cycle pyrrole par cyclisation de type Larock (Schma 185), mthode largement dveloppe
dans la littrature pour llaboration dindoles188, de pyrrolo[2,3-b]pyridines189 voire de
pyrrolo[3,2-c]quinolines.190 Diffrentes mthodes ont t envisages (Tableau 42).

Dans un premier temps, les essais entrepris visant faire ragir le compos 158 en
prsence dune base telle que tBuOK191 au reflux du dichlorothane na pas permis daccder
au compos 159 attendu. (Tableau 35, entre 1). Un autre agent de cyclisation en loccurrence
le dithylzinc (ZnEt2) a t test (Tableau 42, entre 2).192 Malheureusement, dans ces
conditions, seule lentit de dpart est recouvre. Paralllement, diverses tentatives
dhydroamination ont t menes sur le substrat 158. Ici encore, nous navons observ aucune
consommation du produit de dpart 158 malgr les diffrents catalyseurs employs, que ce
soit en prsence du Cu(OAc)193 (Tableau 35, entre 2) ou de palladium (Tableau 42, entre 4).
Lensemble des conditions opratoires voques prcdemment a t regroup au sein du
tableau 42.

NH conditions
N
Cl Cl
N N
N N
158 159

Schma 185

188
Humphrey. G. R.; Kuethe. J. T. Chem. Rev. 2006, 106, 2875.
189
S. S. Park, J. -K. Choi, E. K. Yum, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 627
190
S. K. Kang, S. S. Park, S. S. Kim, J. -K. Choi, E. K. Yum, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4379
191
(a) Kondo, Y.; Kojima, S.; Sakamoto, T. J. Org. Chem.1997, 62, 6507. (b) Dai, W.-M.; Guo, D.-S.; Sun, L.-
P. Tetrahedron Lett.2001, 42, 5275.
192
Yin. Y.; Ma. W.; Chai. Z.; Zhao. G. J. Org. Chem. 2007, 72, 5731.
193
Hiroya, K.; Itoh, S.; Ozawa, M.; Kanamori, Y.; Sakamoto, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1277. (b) Hiroya,
K.; Itoh, S.; Sakamoto, T. J. Org. Chem. 2004, 69, 1126.

155
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Tableau 42: Raction dhydroamination intramolculaire.

Entres Conditions t(h) Rdts%

1 t
BuOK 24 -

2 (20%) ZnEt2 24 -

3 Cu(OAc), DCE, reflux 24 -

4 Pd(OAc)2/PPh3, CuI, DMF 24 -

Devant ces checs, et dans le but datteindre lobjectif prcdemment expos, nous
avons tent lutilisation dun lectrophile en loccurrence liode pour mener bien la
cyclisation intramolculaire du compos 158.

Plusieurs travaux publis font tat de cyclisation via un lectrophile tel que halogne,
soufre ou slnium. Cette mthodologie constitue un outil de choix pour prparer une grande
varit de composs polycycliques (Schma 186), comme les benzofuranes,194 les furanes,195
les benzothiophenes,196 les thiophenes,197 les indoles,198 les isoindolinones,199 les quinolines200
et carbocycles.201

R' E

E (lectrophile)
R'
Y
X
X = OR, SR, NH2, NH, NR2 y = O, S, NH, NR

Schma 186

194
Yue, D.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Comb. Chem. 2005, 7, 809.
195
(a) Arimitsu, S.; Jacobsen, J. M.; Hammond, G. B. J. Org. Chem. 2008, 73, 2886. (b) Huang, X.; Fu, W.;
Miao, M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2359.
196
Hessian, K. O.; Flynn, B. L. Org. Lett. 2003, 5, 4377.
197
Flynn, B. L.; Flynn, G. P.; Hamel, E.; Jung, M. K. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2001, 11, 2341.
198
(a) Yue, D.; Larock, R. C. Org. Lett. 2004, 6, 1037. (b) Amjad, M.; Knight, D. W. Tetrahedron Lett. 2004,
45, 539. (c) Barluenga, J.; Trincado, M.; Rubio, E.; Gonzalez, J. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 2406. (d)
Yue, D.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 62.
199
Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1432.
200
Zhang, X.; Campo, M. A.; Yao, T.; Larock, R. C. Org. Lett. 2005, 7, 763.
201
(a) Fischer, D.; Tomeba, H.; Pahadi, N. K.; Patil, N. T.; Yamamoto, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46,
4764. (b) Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2003, 68, 5936. (c) Yue, D.; Della C, N.; Larock, R. C. J. Org.
Chem. 2006, 71, 3381. (d) Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1432. (e) Waldo, J. P.; Larock, R. C.
J. Org. Chem. 2007, 72, 9643. (f) Likhar, P. R.; Subhas, M. S.; Roy, M.; Roy, S.; Lakshmi Kantam, M. Helv.
Chim. Acta 2008, 91, 259. (g) Tang, B.-X.; Tang, D.-J.; Yu, Q.-F.; Zhang, Y.-H.; Liang, Y.; Zhong, P.; Li,
J.-H. Org. Lett. 2008, 10, 1063.

156
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Pour notre part, motivs par la facilit dobtention de la 2-phnylthynylimidazo[1,2-


a]pyridin-3-yl) amine 158, il nous a sembl judicieux dtudier cette squence sur ce driv.
Un premier essai a t ralis dans les conditions souvent dcrites en srie indolique. Le
driv alcynique 158, est trait par un excs diode dans le dichloromthane temprature
ambiante (Schma 187), conduit au produit de cyclisation 160 souhait avec un bon
rendement de 80%.

NH I2 (2 q.)
Cl N
N TA, 24 H, CH2Cl2 Cl
N
N 80% I
N
158 160

Schma 187
Nous avons alors entrepris dtendre le champ dapplication de cette squence
dautres drivs imidazo[1,2-x]aziniques diversement substitus. Pour ce faire, nous avons,
tout dabord, prpar les alcynes correspondants suivant la mme procdure que celle dcrite
pour le compos 158 (Schma 188, Tableau 43).

H
N
Cl CHO Cl
N + HClO4 N
(N) (N)
NH2 + NC N
MeOH, TA.
161-164

Schma 188
Tableau 43: Synthse des 3-tert-butylamino-2-(phnylthynyl)imidazo[1,2-x]azines.

Entre 2-aminoazines t(min) Produits Rdts%

Cl NH
N Cl
N
2 NH2 5 161 97%
N
Cl
Cl

NC NH
N NC
3 60 N 162 94%
NH2
N

157
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

F3C NH
N CF3
4 10 N 163 98%
NH2
N

Cl N NH
N
Cl N
8 120 N 164 94%
NH2
N

(a)
Rendement en produit isol par chromatographie.

Les drivs recherchs 161-164 ont t aisment prpars avec dexcellents


rendements, suprieurs dans tous les cas 94%. A noter, de surcrot, quune grande partie du
produit final prcipite, facilitant ainsi ltape de purification.

Ltape suivante consiste engager les adduits prpars ci-dessus dans une cyclisation
assiste par liode. Cette squence nous a permis de gnrer diverses
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines 165-168 et ce, avec de bons rendements oscillant entre
70 et 88% (Schma 189, Tableau 44).

NH N
R I2 (2 q.) R
N N
(N) (N) I
N TA., 24-48 h, CH2Cl2 N

R R 1
1

161-164 165-168
Schma 189

Tableau 44: Synthse des pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines.

Entre Ractif de dpart t(h) Produits Rdts%(a)

NH
Cl N
N Cl
2 N 165 88%
N 24 I
N
Cl
Cl
161

NH N
4 NC NC 166 75%
N 24 N
I
N N

158
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

162

NH
CF3 N
5 N CF3 167 70%
24 N
N I
N
163

NH
Cl N N
3 N Cl N 168 80%
24 N
N I
N
164
(a)
Rendement en produit pur, isol par chromatographie.

Au vu des rsultats rassembls dans le tableau 44, lutilisation de liode comme


lectrophile, savre propice pour parvenir notre objectif. Diverses
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines ont ainsi t prpares avec de bons rendements.

Dans la suite de notre tude, nous avons souhait modifier le fragment apport par
lisonitrile initial. Pour ce faire, nous avons repris la synthse dalcynes au dpart du
benzylisonitrile et disocyanoactate dthyle. Les produits recherchs 169-171 sont alors
isols avec des rendements respectifs de 87, 90 et 88% (Schma 190).
R
CHO H
N
R NC R
1
N HClO4 1
N
+ + R
N
NH2 MeOH, 4-8 h,TA.
169; R1 = Cl, R= Ph 87%
170; R1 = Br, R= Ph 90%
171; R1 = Br, R= CO2Et 88%

Schma 190

Par la suite, le compos 169 a t soumis aux conditions de cyclisation lectrophile par
liode. A notre grande surprise nous navons pas obtenus le compos recherch 172a (Schma
191), mais nous avons observ la formation dun autre driv issu de loxydation de lamine
en imine 172b et ce, avec un rendement de 90%.

159
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Ph
N
Cl
Ph N
H I
N N
Cl 172a Ph
N I2 (2 q.)
TA, CH2Cl2 N
N Cl
169 N

172b : 90%

Schma 191
Lorsque la mme squence est applique aux adduits 170 et 171, seules les imines
173 et 174 sont engendres avec des rendements, respectivement, de 90 et 88% (Schma 192).
R R
H N
N I2 (2 q.)
Br Br
N TA., CH2Cl2 N

N N

170; R= Ph 173; R = Ph 90%


171; R= CO2Et 174; R = CO2Et 88%

Schma 192

Ce rsultat inattendu confirme encore la grande ractivit du mthylne benzylique.


Un exemple dcrit dans la littrature par Krasavin et coll.202 fait tat de loxydation en imine
dune amine benzylique issue de la raction de Ugi en imine. (Schma 193). Dans cette
publication, les adduits issus de la raction multicomposant subissent, en effet, une oxydation
par lair pour gnrer diverses 3-iminoarylimidazo[1,2-a]pyridines.
Ar Ar
H
NC N N
R CHO H
NH4Cl N [O] Air N
Ar N N
N R R
N
N N 32-62% N N
MeOH, reflux H
N NH2 15 h
H

Schma 193

202
Parchinsky, V. Z.; Koleda, V. V.; Shuvalova, O.; Kravchenko D. V.; Krasavin, M. Tetrahedron Lett. 2006,
47, 6891.

160
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

IV- Synthse de pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-


ones et de pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolines

III-1 Synthse des pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones


Paralllement aux travaux prsents dans ce chapitre, nous avons voulu tendre notre
mthodologie la prparation de composs ttracycliques de type
pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one. A notre connaissance, la littrature fait
tat de peu de rfrences concernant la synthse de ces htrocycles via une condensation
trois composants.

En 1987, Lendvay et coll.203 ont publi la synthse de pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-


c]isoquinolin-5-ones via une telle condensation de trois composants avec seulement 35% de
rendement (schma 194).
O
H
N
CHO
N KCN N
+
COOH NaOH aq N
NH2
NaHSO3 aq

Schma 194
Quelques annes plus tard, en 2007, Shen et coll.204 ont dcrit une approche pour ces
htrocycles par, condensation entre la 2-aminopyridine, lisonitrile et le 2-
carboxybenzaldehyde (Schma 195). Cette squence sest rvle un bon outil pour accder
aux 6H-pyrido[2,1:2,3]imidazo-[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ones.
CHO R O
R 1
N HOOC N
MeOH, 55 C R 1
N
NH2
39-82%
N
R NC

Schma 195

Dans la mme priode, Yang et coll.205 ont dvelopp une procdure pour laborer des
pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones en deux tapes selon une procdure one
pot (schma 196).

203
Paolini, J. P.; Palopoli, F. P.; Lendvay, L. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 549.
204
Meng. T.; Zhang. Z.; Hu.D.; Lin. L.; Ding. J.; Wang. X.; Shen. J. Comb. Chem. 2007, 9, 739.
205
Che, C.; Xiang, J.; Wang, G-X.; Fathi, R.; Quan, J M.; Yang, Z. J. Comb. Chem. 2007, 9, 982.

161
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

O
N CHO H
MeOH, p-TsOH NH N
CO2Et TFA, T.A., 2h
NH2 T.A, 12h N N
NC N 87% N
O
OEt
Schma 196

Daprs les deux derniers exemples, cits ci-dessus, pour arriver aux
pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones, une tape de dprotection de lamide
savre ncessaire, ce qui nest pas toujours vident avec certains groupements protecteurs.

Suite ces donnes bibliographiques, nous avons tent la synthse directe de


pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones. Nous nous sommes inspirs des travaux
dcrits par lquipe d Hulme,206 relatant lutilisation inhabituelle du cyanure de
trimthylsilane (TMSCN) comme isonitrile dans les ractions multicomposant (Schma 197)
en vue de prparer, en une seule tape, des pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-
ones. En effet, lemploi de TMSCN permet de gnrer une fonction amine libre en position 3
du motif imidazo[1,2-a]pyridines. Ultrieurement, ce rsultat a t exploit en vue de prparer
diffrentes 3-iminoarylimidazo[1,2-a]pyridines par une combinaison Ugi/Strecker (Schma
197).207

Ph CHO (2.2 q.) Me Ph CHO (0.8 q.) Me NH2


Me N TMSCN, Sc(OTf)3
TMSCN, Sc(OTf)3 N N
N N
NH2 MeOH, 5 min
MeOH, 5 min
N 140 C, M.O.
140 C, M.O.
73%
50%

Schma 197
Pour notre part, la raction de la 2-aminopyridine, et du 2-carboxybenzaldehyde en
prsence de TMSCN et dune quantit catalytique dacide paratolunesulfonique, conduit la
pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one 175 avec un rendement de 80 %. (Schma
198).

206
J. Schwerkoske, T. Masquelin, T. Perrun and C. Hulme, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8355.
207
Masquelin, T.; Bui, H.; Brickley, B.; Stephenson, G.; Schwerkosked, J.; Hulme, C. Tetrahedron Lett. 2006,
47, 2989.

162
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques
O
HO O H
N
TMSCN , pTsOH
N OHC MeOH, 10 min, M.O. N
+
NH2 80% N
175

Schma 198
Le mcanisme propos pour cette synthse est prsent dans le schma 199.

CHO N
N HOOC N
pTsOH, MeOH
NH2 NH
TMSCN
O
H+
MeOH -H2O

H N
N N N N N

OH NH2
N NH
O O
O
OH OH

Schma 199
Pour gnraliser le travail entrepris, nous avons envisag dtudier la condensation de
diverses 2-aminopyridines avec le 2-carboxybenzaldhyde en prsence de TMSCN (Schma
200). Les rsultats sont regroups dans le tableau 45.
O
H
HO O N
R 1 R 1
N OHC TMSCN , pTs(OH) N
+
NH2 N
MeOH, 10 min, M.O.
176-179

Schma 200

Tableau 45: Prparation des pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones sous


irradiation microondes

Entre 2-aminoazines pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5- Rendement%(a)


c]isoquinolin-5-ones
O
H
N N
2 N 176 85%
NH2
N

163
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques
O
Br H
N N
4 Br 177 91%
N
NH2
N

O
NC H
N N
3 NC 178 89%
N
NH2
N

O
Cl H
N N
4 Cl 179 88%
N
NH2
N

(a)
Rendement en produit pur, isol chromatographie.

III-2 Synthse de pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolines

Suivant la mme approche, nous avons souhait condenser la 2-aminopyridine avec le


phthalaldhyde (Schma 201). Dans cette squence, nous esprions que la prsence de la
fonction aldhyde supplmentaire provoquerait une cyclisation intramolculaire susceptible
de conduire, pour la premire fois des pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolines via une
raction de condensation trois composants. Cette hypothse sest, en effet, vrifi et nous
avons pu obtenir les ttracycles dsirs avec de bons rendements (Tableau 46).
H O N
R 1 R
N TMSCN , pTs(OH)
1
OHC N
+
NH2 MeOH, 10 min, M.O. N
1,5 q. 1 q. 180-183

Schma 201

Tableau 146: Prparation des pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolines sous


irradiation microondes

Entre 2-aminoazines pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5- Rendement


c]isoquinolines
N
N
5 N 180 70%
NH2
N

N
N
6 N 181 75%
NH2
N

Br N
N Br
7 N 182 60%
NH2
N

(a)
Rendement en produit, isol par chromatographie.

164
Chapitre VI: Nouvelles ractions multicomposant associes aux 2-aminoazines. Application la
synthse de nouveaux composs polycycliques

Au cours de cette tude, nous avons tendu le champ dapplication des ractions
multicomposant la synthse de ttracycles azots de type pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-
c]isoquinolin-5-one et pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinoline. Des ractions propres et
des rendements levs ont t observs pour les composs 176-179 (Tableau 45). De plus, une
grande partie du ttracycle form prcipite lors du retour temprature ambiante, en raison
dune trs faible solubilit dans le mthanol. Pour les produits 180-182, les ractions sont
moins propres, expliquant en partie les rendements de 60-70% enregistrs. Cette raction
ncessite une optimisation des conditions ractionnelles qui na pas pu tre ralise faute de
temps.

III- Conclusion

Nous venons de dcrire au cours de ce chapitre une voie de synthse daccs divers
composs polycycliques, base sur lutilisation des ractions multicomposant.

Dans un premier temps, nous avons mis au point une stratgie de synthse efficace de
divers pyrido[2,1:2,3]imidazo[5,4-b]indoles au moyen dune raction multicomposant
associe une squence de N-arylation catalyse par le cuivre. Les produits dsirs ont t
isols avec de trs bons rendements. Cette stratgie a t gnralise sur dautres imidazo[1,2-
x]azines, donnant ainsi accs une petite bibliothque dazino[2,1:2,3]imidazo[5,4-
b]indoles.
Par la suite, nous avons appliqu avec succs cette stratgie pour accder des
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-x]azines en combinant les ractions multicomposant une
cyclisation lectrophile assiste par liode.
Paralllement, nous avons mis au point une mthode rapide, efficace, ralise selon
une procdure "one-pot", permettant laccs diverses pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-
c]isoquinolin-5-ones et pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolines avec de trs bons
rendements.
En conclusion, les ractions post-condensation que nous avons dveloppes ont permis
lobtention de divers composs polycycliques originaux largement modifiables et
fonctionnalisables.

165
Conclusion gnrale

Conclusion gnrale

166
Conclusion gnrale

167
Conclusion gnrale

Le sujet de thse qui ma t confi se place dans un contexte de recherche de


nouvelles mthodologies de synthse dont lobjectif rside dans llaboration de divers
htrocycles polyfonctionnaliss. Ce travail est compos de deux grandes parties, la premire
a t consacre au dveloppement de stratgies sappuyant sur la catalyse par des complexes
de palladium ou du cuivre, tandis que la deuxime a t rserve lapplication des ractions
multicomposant pour la synthse de composs polyhtrocycliques.

Ainsi, dans la premire partie, nous nous sommes concentrs sur le dveloppement de
nouvelles stratgies rapides et efficaces pour contrler lordre de fonctionnalisation des
positions 3 et 6 d imidazo[1,2-a]pyridines via ltude de la slectivit des couplages de type
Suzuki et Sonogashira au dpart des 3,6-dihalognoimidazo[1,2-a]pyridines (Schma 202).

Br

N
R
X'
N
X Selectivit Br
N Diversit N
R R
N Suzuki Suzuki
N
Sonogashira Sonogashira
X= X'= Br, I Br
N
R
N

"One-Pot" double-couplage

Schma 202

Lutilisation de ces squences catalyses par le palladium nous a permis daccder


diverses imidazo[1,2-a]pyridines 2,3-di- et 2,3,6-trisubstitues par des motifs aryles ou
alcynes (Schma 1). Ensuite, nous avons appliqu avec succs la procdure "one-pot" de deux
couplages Suzuki/Suzuki et Sonogashira/Sonogashira pour gnrer en une seule tape, sous
irradiation micro-ondes, des imidazo[1,2-a]pyridines polysubstitues (Schma 202).

Par ailleurs, cette stratgie a t applique aux imidazo[1,2-b]pyridazines, permettant


laccs diffrentes 6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines substitues en positions 3
par des groupements alcynyles, aryles, htroaryles et alcnyles avec de bons rendements
(Schma 203). Par la suite, ces drivs ont t fonctionnaliss en position 6 via des ractions
de substitution nuclophile aromatique ou de N-arylations catalyses par le palladium donnant
ainsi laccs diverses imidazo[1,2-b]pyridazines 2,3,6-trisubstitues (Schma 203).

168
Conclusion gnrale

I
Cl N Pd(0) X N
N N

N SNAr N
N-Arylation X= NH, O

Schma 203

Cette voie de synthse nous a permis de conclure sur la ractivit, rarement voque
dans la littrature, des imidazo[1,2-b]pyridazines en position 3 vis--vis des couplage de type
Sonogashira, Stille et Heck.

Nous nous sommes ensuite tourns vers le dveloppement de la raction darylation et


dhtroarylation directe dimidazo[1,2-b]pyridazines au moyen de drivs broms.
Dans une premire approche, nous avons valu le comportement de la raction
darylation et dhtroarylation intermolculaire catalyse par le palladium ou le cuivre au
dpart de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine (Schma 204). Pour cette squence, nous avons
constat une rgioslectivit totale conduisant diverses 3-(htro)arylimidazo[1,2-
b]pyridazines avec de bons rendements. De plus, nous avons mis en vidence, sous irradiation
micro-ondes, linfluence des substituants en positon 2 des imidazo[1,2-b]pyridazines sur la
raction darylation directe catalyse par le palladium (Schma 204). Nous avons pu constater
galement quelle tolre la prsence dun atome de chlore en position 6 des imidazo[1,2-
b]pyridazines. Ce dernier a permis la fonctionnalisation de cette position conduisant des
imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6-disubstitues.
R 2
R 2
(N)
(N)
C-H Arylation C-H Arylation
directe' directe' Cl N
Cl N N
N [Cu] [Pd] R 1
R 1 N
N
H R
R2 2
Cl N R
(N) N 3 (N)
R 1
N N
R 3 N N
N R
R 1 Suzuki
1
Double couplage N
N N-Arylation ''one-pot''
SNAr

Schma 204

169
Conclusion gnrale

Sur la base de ces rsultats, et afin dapporter plus doriginalit a notre voie de
synthse, nous avons conu une stratgie innovante mettant en jeu deux ractions catalyses
par le palladium selon une procdure "one-pot", un couplage de Suzuki et une raction
d(htro)arylation directe. Cette mthodologie donne accs diverses imidazo[1,2-
b]pyridazines 3,6-disubstitues et 2,3,6-trisubstitues avec dexcellents rendements (Schma
204).
Bien que les rendements en produits darylation, lorsque la raction est catalyse par le
cuivre, soient plus faible que lors de la catalyse par le palladium, nous avons montr quil
tait possible de remplacer le palladium par des sels de cuivre (Schma 204).

Dans loptique dlargir le champ dapplication de la raction darylation directe, nous


avons tudi larylation intramolculaire des imidazo[1,2-b]pyridazines-2-carbamide. Divers
composs imidazo[1,2-b]pyridaziniques polyhtrocycliques ont t prpars avec de bons
rendements (Schma 205).

R
R
Br

Cl N
Cl N N R N N
Cl N N PMB [Pd] N [Cu]
N
R= PMB O R= H N O
N
N O R
[Pd] et [Cu]
R= H

Ar
Cl N
N N

N O
R

Schma 205

Dans la dernire partie de ce mmoire, nous nous sommes concentrs sur le


dveloppement de nouvelles ractions multicomposant en vue de synthtiser divers drivs
polyhtrocycliques structure imidazoaziniques.

Dans un premier temps, nous avons mis au point une raction de post-condensation
associe la raction de Ugi permettant daccder facilement, en deux tapes, des
azino[1,2:1,2]imidazo[5,4-b]indoles (Schma 206). Pour ce faire, nous avons fait appel
des squences de ractions multicomposant/N-arylation intramolculaire catalyse par le
cuivre. Nous avons montr quil est possible dtendre cette mthodologie dautres

170
Conclusion gnrale

htrocycles. De surcrot, les adduits issus de la raction de Ugi adquatement fonctionnaliss


en position 2 dimidazo[1,2-x]azines par un alcyne, subissent une cyclisation assiste par
liode pour mener des azino[2',1':2,3]imidazo[5,4-b]pyrroles avec de bons rendements.

R I
1 N N
R 3

R N (N) N (N)
1
N N
R 2 R
R R 1

azino[1,2-a]imidazo[5,4-b]indoles azino[2',1':2,3]imidazo[5,4- b]pyrroles

Schma 206

Paralllement ces travaux, nous avons mis au point une stratgie rapide, efficace, et
facile de mise en uvre sous irradiation micro-ondes, permettant la synthse de composs
polycycliques originaux de types pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-c]isoquinolin-5-ones et
pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-c]isoquinolines (Schma 207).

O
H
N N
R 1
R 1
N N

N N
pyrido[2',1':1,2]imidazo pyrido[2',1':1,2]imidazo
[5,4-c]isoquinolin-5-ones [5,4-c]quinolines

Schma 207

Ces rsultats savrent extrmement encourageant. En une seule tape, ralise selon
une procdure "one-pot", nous sommes dsormais capables de gnrer divers
pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-ones et pyrido[2,1:2,3]imidazo[4,5-
c]isoquinolines avec de trs bons rendements. Cette mthode, dun intrt certain, mrite
dtre plus largement exploite

En conclusion, nous pouvons dire que les imidazo[1,2-x]azines constituent une famille
de composs htrocycliques possdant des proprits chimiques intressantes, offrant de
multiples possibilits de fonctionnalisation via des ractions catalyses par les mtaux de
transition. Nous avons aussi montr le potentiel des ractions multicomposant mettant en jeu
trois composants avec les 2-aminoazines.

171
Tableaux rcapitulatifs des produits
synthtiss

172
I Br Br
N N N

N N N

3 4 5
Br I I
I Br Br
N N N

N N N

6 7 8

OMe MeO
Br Br
MeO N N
MeO N
N N
N

9 10 11
S Br O
Br N H Br
Me N N N
N
N

12 13 14
OMe
OMe
O
Br Br
N Br N
N
N N
N

15 16 17
CF3
S
MeO Br

Br N
Br N
N N
N
N

18 19 20
OMe

HO Br
HO Br
MeO N
N
N
N
N
N

21 22 23

173
OMe
Br
Br
N
N Br
N
N
N N

24 25 26

OH OH

Br Br
N N
Br
N
N N
N

27 28 29
OMe OH
OH

Br Br Br
N N N

N N N

30 31 32
CF3
OMe
MeO
MeO

N
N
Br N
N N

33 34 35
OMe
OH OMe
MeO

N MeO
N N
N
N N

36 37 38
CHO
OH
MeO

N
N
N N
N
N

39 40 41

174
S OH
MeO OH

N HO
N N N

N N

42 43 44

Cl N
N

HO HO N
N N

N N

45 46 47
I OMe
Br Cl N
N
Cl N
N
N Cl N
N N

48 49 50
OMe OH OH

MeO
N Cl N Cl N
N N N

N N N

51 52 53

Cl N
N
Cl N Cl N
N N
N
N N

54 55 56

H2C S
O N
Cl N Cl N Cl N
N N N
N N N

57 58 59
H3C CO2Me CN
O
Cl N Cl N Cl N
N N N
N N N

175
60 61 62
t OMe
CO 2 Bu
O N
N
Cl N MeO N
N N N
N N

63 64 65
OMe OMe

EtO N O N MeO N
N N N

N N N

66 67 68

I H
MeO N H N N
N MeO N N N
N
MeO N
N
N
OMe

69 70 71
OMe OMe

Cl N
H N
H
N N N N
N N N

N O2N N
MeO

72 73 74a

Cl N
N
CO2Et Cl N N
Cl
N N N
CO2Et
N N

74b 75 76
NO2
Cl

Cl N
N Cl N
Cl N N
N
N
N
N

77 78 79

176
NO 2 CN CO 2Me

Cl N Cl N Cl N
N N N
CO 2Et
N N N

80 81 82
CHO OMe
O

Cl N Cl N O Cl N OMe
N N N

N N N

83 84 85
OMe
N N OMe

OMe Cl N Cl N
Cl N N N
N
CO 2Et
N N
N

86 87 88
N OMe
OMe
Cl N
Cl N N
N OMe
Cl N
N N
CO 2Et N
N

89 90a 90b
NO2

Cl N Cl N
N N
Cl F
N N Cl N
N

90c 90d 91

NO 2 NO 2 NO2

OMe
Cl N Cl N Cl N
N N N
OMe Cl
N N N

92 93 94

177
CN CN
NO2
MeO F3C

N N
N N
Cl N
N
F N N
N

95 96 97

CN CN
CN
N

N H
N MeO N N N
N N
N
N MeO N

98 99 100
NO 2
MeO
MeO
MeO
N
N N
N N
N N
CO 2Et
N
N

101 102 103


O
N

N N N
N N N

N N N

104 105 106

N N
F 3C MeO Br

N N Cl N NH
N N N
N N N O

107 108 109

Cl N O Br
N N N
CO2Et CO2Et
N N N N N

110b 111a 111b

178
Cl Br
N N
CO2Me CO2Me
N N Cl N NH
N

N O

111c 111d 112


Br
Br
I Br

NH
Cl N NH Br NH N
N N
N N O
N O N O

113 114 115

Br Br Br

NH NH Cl NH
N N N

N O N O N O

116 117 118

Cl N O Br Br O
Cl N O N N
N
N N N N N
N N

119 120 121

N O N O N O

N N N N N N

122 123 124

Br
Cl O
N
Cl N N Cl N N
N N
N N
N O N O

OMe OMe

125 126 127

NO2

Br

Cl N N Cl N N H
N N N
N
N O N O
N O Br
OMe OMe

128 129 130

179
NO2 NO2

NH
Cl
N
N N N N
N
N O N O Br

131 132 133

H N H
N N N
Cl Cl Cl
N N

N N
Br Br

135 136a 136b

H OMe H H
N N N
Cl Br
N N N

N N N N
Cl Br Br

137 138 139

O
O
H H H
N N N
NC F3C O
N N Br
N
O
N N N
Br Br Br

140 141 142


MeO

N N

N N N
N N
Cl Br N
Br
N

143a 144a 144b


N N N

N N N
N N N
CN CF3

145a 146a 147a

180
H H
N N
N Cl N
F 3C N N
N
N N N
N
Br Br

147b 148 149

H H N
N N O N N
Br Br Cl
N N
O
N N N N
Br Br

150 151 152a


N N
N N
N N
N N
N Br
Cl N
N

152b 153a 154a


MeO MeO
O
N
O
N NH
N
Br Cl N
N Cl
N
N
Br N

155a 156 157

NH
NH N Cl
Cl Cl N
N N
I N
N N
Cl

158 160 161

NH NH NH
NC F3C Cl N
N N N

N N N

162 163 164

181
N
Cl N N
N NC F3C
I N N
N I I
N N
Cl

165 166 167

N H H
Cl N N N
N Cl Br
I N N
N
N N

168 169 170

O
O
H
N N N
Br Cl Br
N N N
N N N

171 172b 173


O O O
O H H
N N
N
Br N N
N
N N
N

174 175 176


O O O
H H H
N N N
Br NC Cl
N N N

N N N

177 178 179


N N N
Br
N N N

N N N

180 181 182

182
Partie exprimentale

183
Partie exprimentale

Partie exprimentale

184
Partie exprimentale

METHODES GENERALES

Ce paragraphe est essentiellement consacr aux techniques gnrales de suivi de


ractions, de purification et danalyse des produits.

Solvants, Suivi des ractions et purification par chromatographie sur colonne

Les solvants anhydres sont de qualit HPLC et ne sont pas distills sauf pour le
ttrahydrofurane qui est distill sur sodium et benzophnone et le dichloromthane sur
hydrure de calcium.
Lvolution des ractions est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM), sur
des feuilles daluminium recouvertes de gel de silice Merck 60 F254 (paisseur 0,2 mm). La
rvlation est ralise sous lampe ultra-violet 254 et 365 nm puis par une solution de
permanganate de potassium, de vanilline ou dacide phosphomolybdique avec chauffage.
Les purifications par chromatographie sur colonne sont effectues sur gel de silice
Merck 40-70 m (230-400 mesh) et sous pression dair comprim.

Techniques danalyses et appareillages

Les expriences sous irradiation micro-ondes sont effectues sur un appareil Biotage
InitiatorTM, la temprature est mesure par une sonde infrarouge.
Les points de fusions (F) sont mesurs dans un tube capillaire au moyen dun appareil
Buch SMP-20 et ne sont pas corrigs.
Les spectres infra-rouge (IR) sont enregistrs sur un spectromtre Thermo Scientific
Nicolet iS10. Il sagit dun ATR (Rflxion Totale Attnue) dot dun cristal en germanium.
Lchantillon est directement dpos sur le germanium et comprim avant lenregistrement du
spectre. La longueur donde des bandes caractristiques est exprime en cm-1.
Les spectres de masse (SM) sont raliss sur un spectromtre Perkin-Elmer SCIEX de type
API 300, Les chantillons sont pralablement solubiliss dans une solution MeOH/H2O (9/1;
v/v) puis ioniss par la technique d ionspray (IS), en mode positif.
Les spectres de masse haute rsolution (HRMS) ont t effectus au Centre Rgional
de Mesure Physique, Service de Spectromtrie de Masse, de lUniversit Blaise Pascal de
Clermant-Ferrand.

185
Partie exprimentale

Les spectres de rsonance magntique nuclaire (RMN) sont raliss sur un appareil
Bruker Advance DPX250 (250 MHz pour le 1H et 62,9 MHz pour le 13C) ou de type Bruker
Advance 400 (400 MHz pour le 1H et 100,6 MHz pour le 13C).
Les dplacements chimiques () sont mesurs en partie par million (ppm) par rapport
aux rfrences internes appropries chaque type de solvant:
Pour le proton: Au ttramthylsilane pris comme rfrence interne pour les
spectres effectus dans le chloroforme deutr (CDCl3).
Signal du solvant rsiduel (2,50 ppm) dans le DMSO-d6.
Pour le carbone: CDCl3 (raie centrale 77,16 ppm).
DMSO-d6 (raie centrale 39,52 ppm).
Les constantes de couplages (J) sont exprimes en hertz (Hz) et la multiplicit est
reprsente de manire suivante: singulet (s), doublet (d), doublet ddoubl (dd), triplet (t),
triplet ddoubl (td), quadruplet (q), multiplet (m).

186
Partie exprimentale

6-Iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine [3]

I C13H9IN2
N
M=320,13 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 2 g (9,09 mmol) de 5-iodo-2-aminopyridine 1 et 916 mg (10,90


mmol) d'hydrognocarbonate de sodium sont additionns une solution de 1,99 g (9,99
mmol) de 2-bromoactophnone dans 20 ml dthanol. La solution est chauffe reflux
pendant 12 heures. Le milieu est refroidi et concentr puis le rsidu est repris avec du CH 2Cl2
et lav avec de l'eau. La phase organique est ensuite sche sur sulfate de magnsium,
concentre puis purifie par chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther
de ptrole, 1/2) pour conduire driv 3 sous la forme dun solide jaune (2,61 g, 90%).

F= 196-197 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7.30-7.39 (m, 2H, H2,6), 7.40-7.49 (m, 3H, H3,4,5), 7.81 (s,
1H, H3), 7.90-7.98 (m, 2H, H7,8), 8.39 (dd, 1H, H5, J = 1.5, 0.9 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 108.6 (CH), 118.3 (CH), 119.0 (CH), 126.5 (2CH), 128.7
(CH), 129.2 (2CH), 130.8 (2C), 133.0 (CH), 144.6 (C).

IR: (cm-1) = 2995, 1516, 768, 695.

SM (IS): m/z = 321 [M + 1]

187
Partie exprimentale

6-Bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine [4]

Br
N C13H9BrN2
N M= 273,13 g.mol-1

Le compos 4 est prpar partir de la 5-bromo-2-aminopyridine 2 selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 3. La purification par chromatographie sur gel de silice
(luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 2/8) conduit au driv 4 sous la forme d'un solide
jaune avec un rendement de 85%.

N CAS: [4044-98-8]

F = 197-198 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz) : 7.28 (d, 1H, H7, J = 9.9 Hz), 7.39-7.51 (m, 4H, HAr), 7.55 (s,
1H, H3), 7.94 (d, 2H, H2' et H6', J = 7.1 Hz), 8.27 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 62,9 MHz) : 107.1 (C), 108.4 (CH), 118.1 (CH), 125.7 (CH), 126.2
(2CH), 128.2 (CH), 128.4 (CH), 128.9 (2CH), 133.2 (C), 144.1 (C), 146.6 (C).

IR: (cm-1) = 2995, 1516 .

SM (IS): m/z = 273 [M + 1]

188
Partie exprimentale

6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridine [5]

Br C7H5BrN2
N
M= 197,04 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 3,67 ml (57,80 mmol) dune solution aqueuse de


chloroactaldhyde (50%) et 1,16 g (13.87 mmol) d'hydrognocarbonate de sodium sont
additionns une solution de 2 g (11,56 mmol) de 2-amino-5-bromopyridine 2 dans 20 ml
dthanol. La solution est chauffe reflux pendant 24 heures. Le milieu est refroidi et
concentr puis le rsidu est repris avec du CH2Cl2 et lav avec de l'eau. La phase organique
est ensuite sche sur sulfate de magnsium, concentre puis purifie par chromatographie sur
gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 1/1) pour conduire au driv 5 sous la
forme dun solide blanc (1.64 g, 72%).

N CAS: [6188-23-4]

F = 76-77 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz)::7.20 (dd, 1H, H7, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.51 (d, 1H, H8, J = 9.4
Hz), 7,55 (s, 1H, H5), 7.63-7.64 (m, 1H, H3), 8.26-8.28 (m, 1H, H2).

RMN 13C (CDCl3, 62,9 MHz) : 107.5 (C), 113.2 (CH), 119.0 (CH), 126.3 (CH), 128.3
(CH), 134.9 (CH), 144,4 (C).

IR: (cm-1) = 2989, 1505, 708.

SM (IS): m/z = 197 [M + 1]

189
Partie exprimentale

3-Bromo-I-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine [6]
Br
I C13H8BrIN2
N
M= 399,03 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 667 mg (3,74 mmol) de N-bromosuccinimide sont ajouts une
solution de 1,0 g (3,12 mmol) du compos 3 dissous dans 20 mL dactonitrile. Le mlange est
agit temprature ambiante pendant 6 heures. Le solvant est vapor puis le rsidu est repris
avec du CH2Cl2 et lav successivement avec une solution 10% d'hydroxyde de sodium, une
solution sature de thiosulfate de sodium puis avec de leau. La phase organique est sche sur
sulfate de magnsium, puis vapore sec conduisant au driv 6 sous forme d'un solide blanc
(1,14 g, 92%).

F= 147-148 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.36-7.44 (m, 3H, HAr), 7.46-7.49 (m, 2H, HAr), 8.11 (d, 2H,
H7,8, J = 5.2, 3.3 Hz), 8.42 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : (C), 91,6 (C), 118,6 (CH), 128,0 (2CH), 128,6
(2CH), 128,7 (CH), 128,7 (CH), 129,1 (C), 133,4 (C), 133.2 (C), 144,1 (C).

IR: (cm-1) = 3019 , 1215, 768, 696.

SM (IS): m/z = 399 [M + 1]

6-Bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine [7]
I
Br C13H8BrIN2
N
M= 399,03 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 988 mg (4,39 mmol) de N-iodosuccinimide sont ajouts une
solution de 1,0 g (3,66 mmol) du compos 4 dissous dans 20 ml dactonitrile. Le mlange est
agit temprature ambiante pendant 1 heure. Le solvant est vapor puis le rsidu est repris
avec du CH2Cl2 et lav successivement avec une solution 10% d'hydroxyde de sodium, une
solution sature de thiosulfate de sodium puis avec de leau. La phase organique est sche
sur sulfate de magnsium, puis vapore sec conduisant au driv 7 sous forme d'un solide
blanc (1,40 g, 96%).
190
Partie exprimentale

F= 180-182 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.32 (dd, 1H, H7, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.38-7.45 (m, 1H, HAr),
7.47-7.53 (m, 3H, H3,4,5), 8.04-8.06 (d, 2H, H2',6'), 8.38 (s, 1H, H5,).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 108,1 (CH), 118,3 (CH), 126,8 (CH), 128,5 (2CH),
128,6 (2CH), 128,7 (CH), 129,1 (C), 133,2 (2C), 146,7 (C), 148,9 (C).

IR: (cm-1) = 3019, 1467, 1215, 768, 695.

SM (IS): m/z = 399 [M + 1]

6-Bromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine [8]

I
Br C7H4BrIN2
N
M= 322,93 g.mol-1
N

Le compos 8 est prpar partir de la 6-bromoimidazo[1,2-a]pyridine 5 selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 7. Il est obtenu sous la forme d'un solide blanc (97%).

F= 209 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz) : 7.31 (d, 1H, H7, J = 9.3Hz), 7.51 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz),
7.69 (s, 1H, H5), 8.25-8.27 (m, 1H, H2).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 108.4 (C), 118.6 (CH), 126.0 (CH), 126.4 (C), 128.5 (CH),
141.1 (CH), 146.4 (C).

IR: (cm-1) = 3024, 1516, 711, 698.

SM (IS): m/z = 322 [M + 1]

191
Partie exprimentale

3-Bromo-6-(3-mthoxyphnyl)-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine [9]

Br C20H15BrN2O
MeO N M= 379,26 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Suzuki en position 6 dimidazo[1,2-a]pyridine 6:


Sous atmosphre d'argon, 45 mg (0,3 mmol) dacide 3-mthoxyboronique, 69 mg (0,5 mmol)
de carbonate de potassium et 13 mg (0.050 mmol) de triphnylphosphine sont additionns
0,1g (0,25 mmol) de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6 dissous dans 2 ml
du DMF. Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 5,6 mg (0,025 mmol) de diactate de
palladium sont ajouts puis la raction est chauffe 100 C pendant 2 heures. Le milieu est
vapor sec, et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes,
sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur
gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 3/7) conduisant au compos 9 sous la
forme dun solide blanc (85 mg, 90%).

F= 127-128 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.95 (dd, 1H, HAr, J = 8.1, 2.2 Hz),
7.10-7.14 (m, 1H, HAr), 7.19 (d, 1H, HAr, J = 7.7 Hz), 7.38-7.41 (m, 2H, HAr), 7.45-7.54 (m,
3H, HAr), 7.29 (d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz,), 8.11-8.17 (m, 2H, HAr), 8.33 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (OCH3), 92.2 (C), 113.2 (CH), 113.3 (CH), 117.5
(CH), 119.6 (CH), 121.4 (CH), 126.1 (CH), 127.7 (2CH), 128.0 (CH), 128.5 (CH), 128.6
(2CH), 130.4 (CH), 132.9 (C), 138.7 (C), 143.3 (CH), 144.9 (C), 160.3 (C).

IR: (cm-1) = 1586, 1487, 1465, 1286, 825, 772, 718.

SM (IS): m/z = 379 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C20H15BrN2O [M]+: 379.0434, masse mesure: 379.0446.

192
Partie exprimentale

3,6-Bis-(3-mthoxyphnyl)-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine
[10]

OMe

C27H22N2O2
MeO N M= 406,49 g.mol-1

Le produit 10 est isol lors des essais doptimisation du couplage slectif de Suzuki.

Solide blanc (19%).

F= 140 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.91 (d, 1H, HAr, J
= 8.0 Hz), 7.00-7.06 (m, 3H, HAr), 7.07-7.09 (m, 2H, HAr), 7.25-7.27 (m, 1H, HAr), 7.28-7.33
(m, 1H, HAr), 7.36 (t, 1H, HAr, J = 8.0 Hz), 7.44-7.47 (m, 2H, HAr), 7.48 (d, 1H, HAr, J = 4.2
Hz), 7.70-7.72 (m, 2H, HAr), 7.74 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz), 8.12 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (2OCH3), 112.8 (CH), 113.3 (CH), 114.9 (CH),
116.1 (CH), 117.4 (CH), 119.5 (CH), 120.8 (CH), 121.4 (C), 123.0 (CH), 125.5 (CH), 126.8
(C), 127.6 (CH), 128.1 (2CH), 128.4 (2CH), 130.2 (CH), 130.8 (CH), 131.2 (C), 134.2
(C), 139.2 (C), 143.0 (C), 144.2 (C), 160.2 (C), 160.6 (C).

IR: (cm-1) = 1586, 1575, 1472, 1234, 1044, 776.

SM (IS): m/z = 407 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C27H22N2O2 [M]+: 407.1760, masse mesure: 407.1751.

193
Partie exprimentale

3-Bromo-6-(4-mthoxyphnyl)-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine [11]

MeO
Br C20H15BrN2O
N M= 379,26 g.mol-1
N

Le compos 11 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 9. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide blanc (88%).

F= 198-199 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.86 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.39 (t,
1H, HAr, J = 7.3 Hz), 7.46-7.48 (m, 3H, HAr), 7.52 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz),7.66 (d, 1H, H8, J
= 9.2 Hz), 8.14 (d, 2H, HAr, J = 7.7 Hz), 8.24-8.28 (m, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (OCH3), 92.0 (C), 114.7 (2CH), 117.4 (CH), 120.6
(CH), 126.0 (CH), 127.4 (C), 127.9 (2CH), 128.2 (2CH), 128.4 (CH), 128.5 (2CH),
129.6 (C), 133.0 (C), 143.1 (C), 144.7 (C), 159.8 (C).

IR: (cm-1) = 2998, 1605, 1512, 1439, 1245, 813, 735, 700.

SM (IS): m/z = 379 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C20H15BrN2O [M]+: 379.0434, masse mesure: 379.0446.

194
Partie exprimentale

3-Bromo-6-(3-tolyl)-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine [12]

C20H15BrN2
Br
M= 363,26 g.mol-1
Me N

Le compos 12 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 9. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (87%).

F= 71-72 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.41 (s, 3H, CH3), 7.21-6.24 (m, 1H, HAr), 7.37-7.40 (m, 4H,
HAr), 7.46-7.50 (m, 3H, HAr), 7.66 (d, 1H, H7, J = 9.2 Hz), 8.06-8.17 (m, 2H, HAr), 8.27 (d,
1H, HAr, J = 0.7 Hz).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.6 (CH3), 92.1 (C), 117.5 (CH), 121.2 (CH), 124.2
(CH), 126.1 (CH), 127.8 (CH), 127.9 (2CH), 128.4 (CH), 128.5 (2CH), 128.9 (CH), 129.1
(CH), 133.0 (C), 137.1 (C), 139.0 (2C), 143.2 (C), 144.9 (C).

IR: (cm-1) = 3062, 2919, 1673, 1446, 1439, 1211, 826 , 730, 680.

SM (IS): m/z = 363 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C20H15BrN2 [M]+: 363.0497, masse mesure: 363.0498.

195
Partie exprimentale

3-Bromo-2-phnyl-6-(thiophn-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
[13]

S
Br
C17H11BrN2S
N
M= 355,26 g.mol-1
N

Le compos 13 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 9. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide blanc (90%).

F= 191 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.38-7.43 (m, 2H, HAr), 7.46-7.53 (m, 5H, HAr), 7.66 (dd,
1H, HAr, J = 0.7, 9.2 Hz), 8.13-8.16 (m, 2H, HAr), 8.35 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 92.2 (C), 117.7 (CH), 120.6 (CH), 121.3 (CH), 122.7 (C),
125.5 (C), 125.9 (CH), 127.3 (CH), 127.9 (2CH), 128.4 (CH), 128.6 (2CH), 132.9 (C),
138.0 (C), 143.2 (C), 144.8 (C).

IR: (cm-1) = 1467, 1426, 1145, 775, 766, 693.

SM (IS): m/z = 355 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C17H11BrN2S [M]+: 354.9905, masse mesure: 354.9889.

196
Partie exprimentale

4-(3-Bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-
bnzaldhyde [14]

O
C20H13BrN2O
H Br
M= 377,24 g.mol-1
N

Le compos 14 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 9. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide marron (85%).

F= 192 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.41 (t, 1H, HAr, J = 7.3 Hz), 7.50 (t, 2H, HAr, J = 7.5 Hz),
7.56 (dd, 1H, HAr, J = 9.3, 1.7 Hz), 7.75 (d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz), 7.80 (d, 2H, HAr, J = 8.1
Hz), 8.02 (d, 2H, HAr, J = 8.1 Hz), 8.13-8.19 (m, 2H, HAr), 8.42 (s, 1H, H5), 10.10 (s, 1H,
CHO).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 92.6 (C), 118.0 (CH), 122.0 (CH), 125.3 (CH), 126.4 (C),
127.7 (2CH), 128.0 (2CH), 128.6 (3CH), 130.7 (2CH), 132.7 (C), 135.9 (C), 143.1 (C),
143.8 (C), 145.0 (C), 191.6 (CHO).

IR: (cm-1) = 2780, 1700, 1601, 1469, 1213, 815, 771, 695.

SM (IS): m/z = 377 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C20H13BrN2O [M]+: 377.0289, masse mesure: 377.0274.

197
Partie exprimentale

6-Bromo-3-(3-mthoxyphnyl)-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine [15]

OMe

C20H15BrN2O
Br
N M= 379,26 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Suzuki en position 3 dimidazo[1,2-a]pyridine 7:


Sous atmosphre d'argon, 45 mg (0,3 mmol) dacide 3-mthoxyboronique, 69 mg (0,5 mmol)
de carbonate de potassium et 13 mg (0.050 mmol) de triphnylarsine sont additionns 0,1g
(0,25 mmol) de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7 dissous dans un
mlange de solvants 1,4-dioxane-EtOH (2 ml; 2:1). Aprs 10 minutes d'agitation sous argon,
5,6 mg (0,025 mmol) de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)-chloroform adduit sont
ajouts puis la raction est chauffe 50 C pendant 6 heures. Le milieu est vapor sec et
extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4
puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant:
actate d'thyle/ther de ptrole, 3/7) conduisant au compos 15 sous la forme dun solide
blanc (76 mg, 80%).

F= 144 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.95 (s, 1H, HAr), 7.01-7.06 (m, 2H,
HAr), 7.23-7.29 (m, 4H, HAr), 7.46 (t, 1H, HAr, J = 7.9 Hz), 7.56 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 7.67
(d, 2H, HAr, J = 8.0 Hz), 8.04-8.09 (m, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 107.1 (C), 115.0 (CH), 116.0 (CH), 118.2
(CH), 121.3 (CH), 122.9 (C), 123.5 (CH), 127.8 (2CH), 128.0 (2CH), 128.4 (2CH),
130.5 (C), 133.9 (C), 133.7 (C), 143.2 (2C), 160.6 (C).

IR: (cm-1) = 1510, 1479, 1250, 1032, 696.

SM (IS): m/z = 379 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C20H15BrN2O [M]+: 379.0446, masse mesure: 379.0428.

198
Partie exprimentale

6-Bromo-3-(4-mthoxyphnyl)-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine [16]

OMe

C20H15BrN2O
Br M= 379,26 g.mol-1
N

Le compos 16 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 15. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (82%).

F= 142 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.96 (dd, 1H, HAr, J = 8.1, 2.2 Hz),
7.12-7.15 (m, 1H, HAr), 7.19 (d, 1H, HAr, J = 7.6 Hz), 7.39-7.43 (m, 2H, HAr), 7.46-7.54 (m,
3H, HAr), 7.70 (d, 1H, HAr, J = 9.3 Hz), 8.11-8.17 (m, 2H, HAr), 8.33 (s, 1H, HAr)

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (OCH3), 92.2 (C), 113.2 (CH), 113.3 (CH), 117.5
(CH), 119.6 (CH), 121.4 (CH), 126.1 (CH), 127.7 (C), 128.0 (2CH), 128.5 (CH), 128.6
(2CH), 130.4 (CH), 132.9 (C), 138.7 (C), 143.3 (C), 144.9 (C),160.3 (C).

IR: (cm-1) = 1511, 1479, 1250, 1032, 697.

SM (IS): m/z = 379 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C20H15BrN2O [M]+: 379.0446, masse mesure: 379.0426.

199
Partie exprimentale

1-[3-(6-Bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-phnyl]-
thanone [17]

O C21H15BrN2O
Br M= 391,27 g.mol-1
N

Le compos 17 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 15. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (84%).

F= 152 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz:2.57 (s, 3H, CH3), 7.23-7.27 (m, 4H, HAr), 7.55-7.65 (m, 5H,
HAr), 7.98 (dd, 1H, HAr, J = 1.7, 0.7 Hz), 8.01 (dd, 1H, HAr, J = 1.7, 0.7 Hz), 8.07 (td, 1H,
HAr, J = 1.8, 7.1 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 26.8 (CH3), 107.5 (C), 118.5 (CH), 120.3 (C), 123.2 (CH),
128.1 (CH), 128.1 (2CH), 128.5 (CH), 128.5 (2CH), 129.1 (C), 130.0 (CH), 130.3 (CH),
130.5 (CH), 133.4 (C), 135.4 (C), 138.6 (C), 143.5 (C), 143.9 (C), 197.4 (CO).

IR: (cm-1) = 3017, 2360, 1685, 1497, 1232, 809, 695.

SM (IS): m/z = 391 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C21H15BrN2O [M]+: 391.0446, masse mesure: 391.0431.

200
Partie exprimentale

6-Bromo-2-phnyl-3-(4-trifluoromthylphnyl)imidazo[1,2-
a]pyridine [18]

CF3

C20H12BrF3N2
Br M= 417,23 g.mol-1
N

Le compos 18 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 15. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide marron (86%).

F= 192 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.20-7.33 (m, 4H, HAr), 7.51-7.61 (m, 5H, HAr), 7.79 (d, 2H,
HAr, J = 8.06 Hz), 8.06 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 107.6 (C), 118.5 (CH), 119.9 (C), 123.1 (CH), 126.8 (q,
C, J CF3 = 3.7 Hz ), 128.2 (CH), 128.3 (CH), 128.6 (3CH), 128.6 (2CH), 131.0 (3CH),
131.0 (C), 133.1 (C), 133.3 (C), 143.7 (C), 144.3 (C).

IR: (cm-1) = 1492, 1390, 1331, 1116, 1102, 1068, 826, 695.

SM (IS): m/z = 417 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C20H12BrF3N2 [M]+: 417.0214, masse mesure: 417.0203.

201
Partie exprimentale

6-Bromo-2-phnyl-3-(thiophn-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
[19]

S
C17H11BrN3S
Br M= 355,26 g.mol-1
N

Le compos 19 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 15. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide marron (76%).

F= 177-178 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.12 (dd, 1H, HAr, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.20-7.30 (m, 4H, HAr),
7.42-7.48 (m, 1H, HAr), 7.49-7.56 (m, 2H, HAr), 7.60-7.68 (m, 2H, HAr), 8.03 (s, 1H, H5).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 107.2 (C), 116.6 (C), 118.2 (CH), 123.7 (CH), 126.7
(CH), 127.6 (CH), 128.0 (3CH), 128.1 (CH), 128.4 (2CH), 128.7 (CH), 129.0 (C), 133.7
(C), 143.3 (C), 143.8 (C).

IR: (cm-1) = 1518, 1405, 1317, 1231, 777, 692, 663.

SM (IS): m/z = 355 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C17H11BrN2S [M]+: 354.9905, masse mesure: 354.9885.

202
Partie exprimentale

3-Bromo-6-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine [20]

MeO Br
C17H13BrN2O
N
M= 341,21 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Sonogashira en position 6 dimidazo[1,2-a]pyridine 6:


Sous atmosphre d'argon, 27,5 L (0,32 mmol) de mthoxy propargylther et 9,5 mg (0,05
mmol) d'iodure de cuivre sont additionns 0.1 g (0,25 mmol) du compos 6-iodo-3-bromo-
2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6 dissous dans 3 ml d'un mlange DMF/Et3N (1/1). Aprs 20
minutes d'agitation sous argon, 8 mg (0,01 mmol) de chlorure de bis(triphnylphosphine)
palladium (II) sont ajouts. La raction est agite pendant 4h temprature ambiante. Le
milieu est vapor sec, et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont
regroupes et sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 1/4) conduisant au
compos 20 sous la forme dun solide jaune (78 mg, 92%).

F= 92-93 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.44 (s, 3H, -CH2OCH3), 4.31 (s, 2H, -CH2OCH3), 7.20-7.25
(m, 1H, HAr), 7.33-7.39 (m, 1H, HAr), 7.42-7.46 (m, 2H, HAr), 7.53 (d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz),
8.06-8.11 (m, 2H, HAr), 8.25 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 58.0 (OCH3), 60.4 (CH2OCH3), 82.4 (C), 87.1 (C), 109.4
(C), 117.3 (CH), 127.2 (CH), 127.5 (CH), 127.9 (CH), 128.0 (2CH), 128.6 (C), 128.6
(2CH), 132.5 (C), 143.6 (C), 144.4 (C).

IR: (cm-1) = 3026, 2988, 2360, 1445, 1318, 1092, 820, 768, 689.

SM (IS): m/z = 341 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C17H13BrN2O [M]+: 341.0289, masse mesure: 341.0278.

203
Partie exprimentale

3,6-Bis-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine [21]

OMe

MeO
C21H18N2O2
N M= 330,39 g.mol-1
N

Le produit 21 est isol lors des essais doptimisation du couplage slectif de Suzuki.

Huil marron (8%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.48 (s, 3H, -CH2OCH3), 3.52 (s, 3H, -CH2OCH3), 4.34 (s,
2H, -CH2OCH3), 4.55 (s, 2H, -CH2OCH3), 7.25 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.37 (td, 1H,
HAr, J = 4.2, 1.7 Hz), 7.44-7.50 (m, 2H, HAr), 7.55 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 0.8 Hz), 8.24-8.27
(m, 2H, , HAr), 8.43 (s, 1H, , H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 57.9 (OCH3), 58.0 (OCH3), 60.4 (CH2), 60.8 (CH2), 75.1
(C), 82.4 (C), 87.1 (C), 98.2 (C), 104.3 (C), 109.3 (C), 117.2 (CH), 127.3 (2CH), 128.3
(CH), 128.6 (2CH), 128.9 (CH), 129.2 (CH), 133.0 (C), 144.1 (C), 149.2 (C).

IR: (cm-1) = 2988, 1449, 1090, 820.

SM (IS): m/z = 331 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C21H18BrN2O2 [M]+: 331.1447, masse mesure: 331.1430.

204
Partie exprimentale

4-(3-Bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-
mthylbut-3-yn-2-ol [22]

HO Br
C18H15BrN2O
N
M= 355,25 g.mol-1
N

Le compos 22 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 20. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/4) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (95%).

F= 152 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.63 (s, 6H, 2CH3), 2.63-2.86 (m, 1H, OH), 7.15-7.19 (m,
1H, HAr), 7.34-7.42 (m, 1H, HAr), 7.45-7.48 (m, 2H, HAr), 7.56 (d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz), 8.07-
8.15 (m, 2H, HAr), 8.16-8.22 (s, 1H, H5).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 31.5 (2CH3), 65.6 (C), 78.1 (C), 92.1 (C), 96.0 (C),
117.3 (CH), 125.5 (CH), 126.8 (CH), 128.0 (2CH), 128.2 (CH), 128.6 (2CH), 128.7 (C),
132.5 (C), 143.5 (C), 144.4 (C).

IR: (cm-1) = 3280, 2974, 2361, 1444, 1219, 810, 769.

SM (IS): m/z = 355 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C18H15BrN2O [M]+: 355.0446, masse mesure: 355.0432.

205
Partie exprimentale

3-(3-Bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-prop-2-yn-1-
ol [23]

HO Br

N
C16H11BrN2O
M= 327,18 g.mol-1
N

Le compos 23 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 20. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/4) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (93%).

F= 186 C

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz: 4.36 (d, 2H, -CH2, J = 5.8 Hz), 5.43 (t, 1H, -OH, J = 5.8
Hz), 7.33-7.36 (m, 1H, HAr), 7.42 (dd, 1H, HAr, J = 8.3, 6.3 Hz), 7.49-7.52 (m, 2H, HAr), 7.67
(d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz), 8.05-8.10 (m, 2H, HAr), 8.43-8.47 (m, 1H, H5).

RMN 13C (DMSO-d6, 100.6 MHz) : 49.3 (CH2), 79.7 (C), 91.5 (C), 109.0 (C), 117.1 (CH),
126.9 (CH), 127.2 (2CH), 127.9 (CH), 128.5 (2CH), 128.6 (CH), 132.2 (C), 141.9 (C),
142.1 (C), 143.6 (C).

IR: (cm-1) = 3244, 2984, 2360, 1440, 1032, 816, 688.

SM (IS): m/z = 327 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C16H11BrN2O [M]+: 327.0133, masse mesure: 327.0115.

206
Partie exprimentale

3-Bromo-2-phnyl-6-(phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridine
[24]

Br C21H13BrN2
N M= 373,26 g.mol-1
N

Le compos 24 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 20. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 1/4) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (91%).

F= 130 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.30-7.42 (m, 5H, HAr), 7.47-7,51 (m, 2H, HAr), 7.55-7.58
(m, 2H, HAr), 7.59 (d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz), 8.09-8.16 (m, 2H, HAr), 8.27-8.41 (m, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 85.3 (C), 91.4 (C), 110.2 (C), 117.4 (CH), 122.5 (C),
126.7 (CH), 127.6 (CH), 128.0 (2CH), 128.2 (C), 128.6 (2CH), 128.6 (2CH), 128.7
(CH), 128.9 (CH), 131.7 (2CH), 132.6 (C), 143.6 (C), 144.4 (C).

IR: (cm-1) = 3024, 2360, 1538, 1415, 1222, 824, 755, 687.

SM (IS): m/z = 373 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C21H13BrN2 [M]+: 373.0340, masse mesure: 373.0328.

207
Partie exprimentale

3-Bromo-2-phnyl-6-(3-phnylprop-1-ynyl)imidazo
[1,2-a]pyridine [25]

Br
C22H15BrN2
N
M= 387,28 g.mol-1
N

Le compos 25 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 20. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 1/4) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (95%).

F= 125 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.86 (s, 2H, CH2), 7.23-7.31 (m, 2H, HAr), 7.34-7.43 (m, 5H,
HAr), 7.45-7.49 (m, 2H, HAr), 7.55 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 0.7 Hz), 8.08-8.14 (m, 2H, HAr),
8.29 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 25.9 (CH2), 78.6 (C), 89.9 (C), 110.4 (C), 117.2 (CH),
126.7 (C), 127.0 (CH), 127.8 (C), 127.9 (2CH), 128.1 (2CH), 128.5 (CH), 128.5 (CH),
128.6 (2CH), 128.8 (2CH), 132.7 (C), 136.2 (C), 143.4 (C), 144.4 (C).

IR: (cm-1) = 3027, 2362, 1415, 768, 696, 686.

SM (IS): m/z = 387 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C22H15BrN2 [M]+: 387.0497, masse mesure: 387.0484.

208
Partie exprimentale

6-Bromo-3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnylimidazo[1,2-
a]pyridine [26]
OMe

C17H13BrN2O
Br M= 341,21 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Sonogashira en position 3 dimidazo[1,2-a]pyridine 7:


Sous atmosphre d'argon, 31,7 L (0,50 mmol) de mthoxy propargylther et 9,5 mg (0,05
mmol) d'iodure de cuivre sont additionns 0.1 g (0,25 mmol) du compos 6-bromo-3-iodo-
2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7 dissous dans 3 ml d'un mlange DMF/Et3N (1/1). Aprs 20
minutes d'agitation sous argon, 8 mg (0,01 mmol) de chlorure de bis(triphnylphosphine)
palladium (II) sont ajouts. La raction est agite pendant 4h temprature ambiante. Le
milieu est vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont
regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ ther de ptrole, 1/4) conduisant au
compos 26 sous la forme dun solide jaune (76 mg, 90%).

F= 95 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.52 (s, 3H, -CH2OCH3), 4.54 (s, 2H, -CH2OCH3), 7.31 (dd,
1H, HAr, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.36-7.41 (m, 1H, HAr), 7.44-7.48 (m, 2H, HAr), 7.51 (d, 1H, HAr, J
= 9.2 Hz), 8.25-8.26 (m, 2H, HAr), 8.39 (d, 1H, H5, J = 1.1 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 58.0 (OCH3), 60.7 (CH2OCH3), 75.0 (C), 98.3 (C), 104.3
(C), 107.9 (C), 118.1 (CH), 125.2 (CH), 127.3 (2CH), 128.6 (2CH), 128.9 (CH), 129.8
(CH), 143.6 (C), 143.6 (C), 149.0 (C).

IR: (cm-1) = 3057, 2923, 2360, 1516, 1492, 1492, 1088, 820, 796, 687.

SM (IS): m/z = 341 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C17H13BrN2O [M]+: 341.0289, masse mesure: 341.0270.

209
Partie exprimentale

4-(6-Bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-
mthylbut-3-yn-2-ol [27]

OH
C18H15BrN2O
Br M= 355,24 g.mol-1
N

Le compos 27 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 26. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/4) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (96%).

F= 223 C

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz: 1.62 (s, 6H, 2CH3 ), 5.80 (s, 1H, OH), 7.38-7.46 (m,
1H, HAr), 7.46-7.57 (m, 3H, HAr), 7.68 (dd, 1H, HAr, J = 9.4, 0.7 Hz), 8.27-8.29 (m, 2H, H7,8),
8.60 (dd, 1H, H5, J = 1.8, 0.8 Hz).

RMN 13C (DMSO-d6, 100.6 MHz) : 31.1 (2CH3), 64.1 (C), 68.8 (C), 103.8 (C), 107.4
(C), 108.7 (C), 118.0 (CH), 124.8 (CH), 126.3 (2CH), 128.5 (2CH), 128.6 (CH), 129.7
(CH), 132.6 (C), 142.7 (C), 146.3 (C).

IR: (cm-1) = 3183, 2973, 2360, 1491, 1087, 682.

SM (IS): m/z = 355 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C18H15BrN2O [M]+: 341.0446, masse mesure: 355.0431.

210
Partie exprimentale

4-(6-Bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-
mthylbut-3-yn-2-ol [28]
OH

C16H11BrN2O
Br M= 327,18 g.mol-1
N

Le compos 28 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 26. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/4) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (88%).

F= 211 C

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz: 4.57 (d, 2H, CH2-OH, J = 6.0 Hz), 5.55 (t, 1H, CH2-OH,
J = 6.0 Hz), 7.39-7.45 (m, 1H, HAr), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H, HAr), 7.55 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz,
1H, H7), 7.68 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 8.24-8.28 (m, 2H, HAr), 8.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H, H5).

RMN 13C (DMSO-d6, 100.6 MHz) : 49.8 (CH2), 66.2 (C), 71.7 (C), 103.1 (C), 107.5 (CH),
118.2 (CH), 125.1 (CH), 126.4 (2CH), 128.6 (2CH), 128.7 (CH), 129.9 (C), 132.5 (C),
142.8 (C), 146.4 (C).

IR: (cm-1) = 3183, 3082, 2972, 2360, 1491, 1088, 682.

SM (IS): m/z = 327 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C16H11BrN2O [M]+: 327.0133, masse mesure: 355.0116.

211
Partie exprimentale

6-Bromo-2-phnyl-3-(phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridine
[29]

C21H13BrN2
M= 373,26 g.mol-1
Br
N

Le compos 29 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 26. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 1/4) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (94%).

F= 148 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.31 (dd, 1H, H7, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.36-7.43 (m, 4H, HAr),
7.46-7.49 (m, 2H, HAr), 7.53 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 7.58-7.64 (m, 2H, HAr), 8.31-8.36 (m,
2H, HAr), 8.43 (d, 1H, H5, J = 1.0 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 77.6 (C), 101.9 (C), 105.1 (C), 107.8 (C), 118.1 (CH),
122.4 (C), 125.3 (CH), 127.3 (2CH), 128.7 (4CH), 128.9 (CH), 129.1 (CH), 129.7 (CH),
131.4 (2CH), 133.1 (C), 143.6 (C), 148.5 (C).

IR: (cm-1) = 3021, 2360, 22011473, 1319, 1246, 709, 684.

SM (IS): m/z = 373 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C21H13BrN2 [M]+: 373.0340, masse mesure: 373.0336.

212
Partie exprimentale

6-Bromo-3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)imidazo[1,2-a]pyridine
[30]

OMe

C11H9BrN2O
Br
N M= 265,11 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Sonogashira en position 6 dimidazo[1,2-a]pyridine 8:


Sous atmosphre d'argon, 33,9 mg (0,40 mmol) de mthoxy propargylther et 11,79 mg
(0,061 mmol) d'iodure de cuivre sont additionns 0.1 g (0,30 mmol) du compos 6-bromo-
3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine 8 dissous dans 3 ml d'un mlange DMF/Et3N (1/1). Aprs 20
minutes d'agitation sous argon, 10 mg (0,015 mmol) de chlorure de bis(triphnylphosphine)
palladium (II) sont ajouts, mlange ractionnel est agit pendant 1h temprature ambiante.
Le milieu est vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont
regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 1/4) conduisant au
compos 30 sous la forme dun solide jaune (78 mg, 96%).

F= 76 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.49 (s, 3H, -CH2OCH3), 4.47 (s, 2H, -CH2OCH3), 6.06 (dd,
1H, H7, J = 9.4, 1.4 Hz), 6.28 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 6.59 (s, 1H, H2), 7.15 (d, 1H, H5, J =
1.4 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 57.8 (OCH3), 60.4 (CH2OCH3), 73.2 (C), 96.1 (C), 108.1
(2C), 118.5 (2CH), 125.2 (CH), 129.1 (CH), 139.1 (CH).

IR: (cm-1) = 3063, 2208, 1479, 1310, 1088, 902, 753.

SM (IS): m/z = 265 [M + 1]

213
Partie exprimentale

4-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-mthylbut-3-yn-2-ol
[31]

OH
C12H11BrN2O
M= 279,14 g.mol-1
Br
N

Le compos 31 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine 8 selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 30. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (96%).

F= 129 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.71 (s, 6H, 2CH3 ), 3.97 (s, 1H, OH), 7.28 (s, 1H, H2),
7.40-7.50 (m, 1H, H7), 7.60-7.70 (m, 1H, H8), 8.28 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 31.6 (2CH3), 65.6 (C), 105.3 (C), 108.2 (C), 118.5 (CH),
125.2 (CH), 129.1 (2CH), 132.2 (C), 138.4 (C).

IR: (cm-1) = 3206, 2980, 1487, 1154, 802, 690.

SM (IS): m/z = 279 [M + 1]

214
Partie exprimentale

4-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-mthylbut-3-yn-2-ol
[32]

OH

C10H7BrN2O
Br M= 251,08 g.mol-1
N

Le compos 32 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine 8 selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 30. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (88%).

F= 154 C

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz: 4.47 (d, 2H, -CH2OH, J = 5.9 Hz), 5.47 (t, 1H, OH, J =
5.9 Hz), 7.50 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.66 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.90 (s, 1H, HAr), 8.66
(s, 1H, HAr).

RMN 13C (DMSO-d6, 100.6 MHz) : 49.5 (C), 49.6 (CH2), 70.5 (C), 100.6 (C), 100.6 (C),
107.6 (CH), 118.3 (CH), 125.1 (CH), 129.0 (CH), 137.9 (C).

IR: (cm-1) = 3180, 3063, 2208, 1479, 1158, 1080, 690.

SM (IS): m/z = 251 [M + 1]

215
Partie exprimentale

6-Bromo-3-(phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridine [33]

C15H9BrN2
M= 297,16 g.mol-1
Br
N

Le compos 33 est prpar partir de la 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine 8 selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 30. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 1/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (94%).

F= 122 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.31 (dd, 1H, HAr, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.37-7.39 (m, 3H, HAr),
7.53 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.55-7.61 (m, 2H, HAr), 7.87 (s, 1H, H2), 8.44 (d, 1H, H5, J =
1.4 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 75.8 (C), 99.7 (C), 108.2 (C), 109.2 (C), 118.6 (CH),
122.2 (C), 125.3 (CH), 128.6 (2CH), 129.0 (CH), 129.1 (CH), 131.5 (2CH), 138.7 (CH),
144.1 (C).

IR: (cm-1) = 3059, 2208, 1473, 1240, 684.

SM (IS): m/z = 297 [M + 1]

216
Partie exprimentale

6-(4-Mthoxyphnyl)-3-(3-mthoxyphnyl)-2-
phnylimidazo[1,2-a]pyridine [34]

OMe
MeO
C27H22N2O2
N M= 406,49 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Suzuki sous irradiation micro-ondes:


Sous atmosphre d'argon, 52 mg (0,34 mmol) dacide 3-mthoxyboronique, 72 mg (0,52
mmol) de carbonate de potassium et 13 mg (0.052 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,1g (0,26 mmol) du compos 11 dissous dans 2 ml du DMF. Aprs 10 minutes
d'agitation sous argon, 5,9 mg (0,026 mmol) de diactate de palladium sont ajouts puis le
racteur est scell et soumis sous irradiation micro-ondes 140 C pendant 30 min. La
purification par chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole,
3/7) conduit au produit 34 sous forme dun solide blanc (99 mg, 93%).

F= 139 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.89 (dd, 1H, HAr, J
= 8.2, 1.8 Hz), 7.01 (s, 1H, HAr), 7.05-7.07 (m, 3H, HAr), 7.23-7.30 (m, 3H, HAr), 7.34 (d, 1H,
HAr, J = 7.9 Hz), 7.39 (d, 2H, HAr, J = 8.6 Hz), 7.45 (dd, 1H, H7, J = 9.7 Hz), 7.69-7.71 (m,
2H, HAr), 7.73 (d, 1H, H8, J = 9.7 Hz), 8.05 (s, 1H, H5).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 55.4 (OCH3), 112.7 (CH), 113.2 (CH),
115.2 (2CH), 117.3 (CH), 119.5 (CH), 120.7 (CH), 121.4 (C), 121.7 (C), 125.4 (CH), 126.7
(C), 127.5 (CH), 128.0 (2CH), 128.4 (2CH), 130.2 (CH), 132.2 (2CH), 132.2 (C), 134.2
(C), 139.1 (C), 142.7 (C), 144.0 (C), 160.1 (C), 160.2 (C).

IR: (cm-1) = 2925, 1606, 1480, 1275, 1235, 1024, 770, 696.

SM (IS): m/z = 407 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C27H22N2O2 [M]+: 307.1760, masse mesure: 307.1742.

217
Partie exprimentale

6-(4-Mthoxyphnyl)-2-phnyl-3-(4-trifluoro
mthylphnyl)imidazo[1,2-a]pyridine [35]

CF3

MeO C27H19F3N2O
M= 444,46 g.mol-1
N

Couplage de Suzuki sous irradiation micro-ondes:


Le compos 35 est prpar partir du compos 11 selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 34. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole,
3/7) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (92%).
Raction "one-pot": couplage de Suzuki/ Suzuki sous irradiation micro-ondes:
Sous atmosphre d'argon, 41 mg (0,0275 mmol) dacide p-mthoxyphnylboronique, 69 mg
(0,50 mmol) de bicarbonate de potassium et 13 mg (0.05 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,1 g (0,250 mmol) du driv 6 solubilis dans 2 ml du DMF. Aprs 20 minutes
d'agitation sous argon, 5,6 mg (0,025 mmol) de diactate de palladium sont ajouts puis le
racteur est scell et chauff sous champ micro-ondes 120 C pendant 30 minutes. Aprs
retour temprature ambiante, 61,8 mg (0,325 mmol) dacide p-formylphnylboronique sont
ajouts. Le mlange ractionnel est irradi 140C pendant 2 heures. Aprs retour
temprature ambiante, le milieu est vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les
phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu
est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 1:1)
conduisant au compos 35 sous forme d'un solide jaune (76,8 mg, 69%)

F= 173 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.23-7.32
(m, 3H, HAr), 7.39 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.43-7.49 (m, 1H, HAr), 7.58-7.61 (m, 4H, HAr),
7.73 (d, 1H, HAr, J = 9.1 Hz), 7.77 (d, 2H, HAr, J = 8.1 Hz), 8.05 (d, 1H, HAr, J = 0.6 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (OCH3), 114.6 (2CH), 117.6 (CH), 119.5 (CH),
119.8 (CH), 122.7 (CH), 125.4 (C), 126.2 (CH), 126.7 (CH), 127.2 (C), 128.0 (CH), 128.1
(2CH), 128.3 (2CH), 128.5 (2CH), 129.7 (C), 130.6 (C), 131.0 (C), 133.7 (C), 133.8 (C),
143.9 (C), 144.5 (C), 159.7 (2C).

218
Partie exprimentale

IR: (cm-1) = 1499, 1493, 1324, 1245, 1115, 1064, 814, 695.

SM (IS): m/z = 391 [M + 1].

HRMS: Masse calcule pour C27H19F3N2O2 [M]+: 444.1528, masse mesure: 445.1533.

219
Partie exprimentale

6-(4-Mthoxyphnyl)-3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-
phnylimidazo[1,2-a]pyridine [36]

OMe

MeO
C24H20N2O2
N M= 368,44 g.mol-1

Le compos 36 est prpar partir du compos 26 selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 34. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole,
3/7) permet disoler le produit attendu sous forme dun huile marron (86%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.53 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, -CH2OCH3), 4.57 (s, 2H,
HAr), 7.03 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.35-7.41 (m, 1H, HAr), 7.45-7.52 (m, 3H, HAr), 7.53 (d,
2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.69 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 0.8 Hz), 8.27-8.34 (m, 2H, HAr), 8.39 (dd,
1H, HAr, J = 1.7, 0.8 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (OCH3), 57.9 (OCH3), 60.9 (CH2), 75.8 (C), 97.8
(C), 104.4 (C), 114.7 (2CH), 117.3 (CH), 121.8 (C), 127.2 (CH), 127.3 (2CH), 127.4 (C),
128.3 (2CH), 128.6 (2CH), 128.7 (CH), 129.6 (C), 133.4 (C), 144.5 (C), 149.0 (C), 159.8

IR: (cm-1) = 2928, 2360, 1499, 1060, 814.

SM (IS): m/z = 369 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C24H20N2O2 [M]+: 369.1603, masse mesure: 369.1586.

220
Partie exprimentale

4-[6-(3-Mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-
3-yl]-2-mthylbut-3-yn-2-ol [37]

1
OH
2
3
3' C22H20N2O2
4
MeO
2' M= 344,42 g.mol-1
1' N

Protocole du couplage de Sonogashira sous irradiation micro-ondes:


Sous atmosphre d'argon, 39,9 L (0,43 mmol) de 2-mthyl-3-butyn-2-ol et 11,16 mg (0,058
mmol) d'iodure de cuivre sont additionns 0.1 g (0,29 mmol) du compos 20 dissous dans 3
ml d'un mlange DMF/Et3N (1/1). Aprs 20 minutes d'agitation sous argon, 10 mg (0,014
mmol) de chlorure de bis(triphnylphosphine) palladium (II) sont ajouts puis le racteur est
scell et soumis sous irradiation micro-ondes 120 C pendant 30 min. La purification par
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ ther de ptrole, 4/6) conduit au
produit 37 sous forme dun solide jaune (91 mg, 91%).

F= 106 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.72 (s, 6H, 2CH3), 3.47 (s, 1H, OH), 3.49 (s, 3H, OCH3),
4.35 (s, 2H, CH2), 7.20 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.30-7.35 (m, 3H, HAr), 7.56 (dd, 1H,
HAr, J = 9.2, 0.8 Hz), 8.15 (s, 1H, H5), 8.16-8.22 (m, 2H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 31.5 (2CH3), 58.0 (C), 60.4 (CH2), 65.9 (C), 70.8 (C),
82.4 (C), 87.1 (C), 106.9 (C), 109.2 (C), 117.0 (CH), 122.6 (C), 127.1 (2CH), 128.0 (CH),
128.5 (2CH), 128.8 (CH), 129.1 (CH), 132.8 (C), 143.8 (C), 148.4 (C).

IR: (cm-1) = 3226, 2985, 2361, 1498, 1098, 808.

SM (IS): m/z = 345 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C22H20N2O2 [M]+: 345.1603, masse mesure: 345.1584.

221
Partie exprimentale

3-(3-Mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnyl-6-phnyl
thynylimidazo[1,2-a]pyridine [38]

OMe

C25H18N2O
N M= 362,44 g.mol-1
N

Le compos 38 est prpar partir du compos 26 sous irradiation micro-ondes selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 37. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun huile marron (90%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.53 (s, 3H, OCH3), 4.57 (s, 2H, -CH2), 7.35-7.40 (m, 5H,
HAr), 7.45-7.48 (m, 2H, HAr), 7.53-7.57 (m, 2H, HAr), 7.60 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 0.8 Hz),
8.25-8.31 (m, 2H, HAr), 8.46-8.51 (m, 1H, HAr,).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 58.0 (OCH3), 60.8 (CH2), 75.2 (C), 85.4 (C), 91.4 (C),
98.2 (C), 104.3 (C), 110.1 (C), 117.2 (CH), 122.6 (C), 127.3 (2CH), 127.8 (CH), 128.6
(2CH), 128.7 (2CH), 128.9 (CH), 128.9 (CH), 129.4 (CH), 131.7 (2CH), 133.1 (C),
144.1 (C), 149.2 (C).

IR: (cm-1) = 2925, 2206, 1494, 1092, 688.

SM (IS): m/z = 363 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C25H18N2O [M]+: 363.1479, masse mesure: 363.1497.

222
Partie exprimentale

4-[6-(4-Mthoxyphnyl)-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-3-
yl]-benzaldehyde [41]
CHO

MeO C27H20N2O2
M= 407,47 g.mol-1
N

Le compos 41 est prpar partir du compos 6 sous irradiation micro-ondes selon le


protocole exprimental de la raction "one-pot": couplage de Suzuki/Suzuki dcrit pour le
produit 35. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole,
6/4) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (71%).

F= 204 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.27-7.34
(m, 3H, HAr), 7.42 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.48 (dd, 1H, H7, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.58-7.62 (m,
2H, HAr), 7.68 (d, 2H, HAr, J = 8.1 Hz), 7.75 (d, 1H, H8, J = 9.2 Hz), 8.03 (d, 2H, HAr, J =
8.1 Hz), 8.14 (s, 1H, H5), 10.10 (s, 1H, CHO).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (OCH3), 114.7 (2CH), 117.7 (CH), 119.6 (CH),
120.1 (C), 126.2 (CH), 127.2 (C), 128.0 (CH), 128.1 (2CH), 128.5 (2CH), 128.5 (2CH),
129.7 (C), 130.8 (2CH), 131.1 (2CH), 133.8 (C), 136.1 (C), 136.3 (C), 144.3 (C), 144.7
(C), 159.7 (C), 191.5 (CHO).

IR: (cm-1) = 2720, 1697, 1602, 1498, 1388, 1244, 1176, 1020, 813, 773.

SM (IS): m/z = 408 [M + 1]


HRMS: Masse calcule pour C27H20N2O2 [M]+: 405.1603, masse mesure: 405.1586.

223
Partie exprimentale

6-(4-Mthoxyphnyl)-2-phnyl-3-thiophn-3-yl-imidazo[1,2-
a]pyridine [42]

S
MeO
C24H18N2OS

N M= 382,49 g.mol-1

Le compos 42 est prpar partir du compos 6 sous irradiation micro-ondes selon le


protocole exprimental de la raction "one-pot": couplage de Suzuki/Suzuki dcrit pour le
produit 35. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole,
6/4) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (71%).

F= 135 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.18 (dd,
1H, HAr, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.24-7.29 (m, 1H, HAr), 7.29-7.35 (m, 2H, HAr), 7.42 (d, 2H, HAr, J
= 8.7 Hz), 7.44 (s, 1H, HAr), 7.49 (dd, 1H, HAr, J = 2.9, 1.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, HAr, J = 4.9,
2.9 Hz), 7.69-7.72 (m, 3H, HAr), 8.07-8.09 (m, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.5 (OCH3), 114.6 (2CH), 116.5 (CH), 117.3 (CH),
120.2 (CH), 125.5 (C), 126.3 (CH), 126.7 (C), 127.3 (CH), 127.6 (CH), 128.0 (2CH), 128.1
(2CH), 128.4 (2CH), 128.9 (CH), 129.7 (C), 130.0 (C), 134.3 (C), 143.5 (C), 144.2 (C),
159.6 (C).

IR: (cm-1) = 2920, 1608, 1496, 1247, 1115, 1035, 773.

SM (IS): m/z = 383 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C24H18N2OS [M]+: 383.1218, masse mesure: 383.1201.

224
Partie exprimentale

3-[2-Phnyl-6-(phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-
prop-2-yn-1-ol [39]

OH

C24H16N2O
N M= 348,41 g.mol-1
N

Raction "one-pot" couplage de Sonogashira/Sonogashira sous irradiation micro-


ondes:
Sous atmosphre d'argon, 30 l (0,27 mmol) de phnylactylne et 9,5 mg (0,050 mmol)
d'iodure de cuivre sont additionns 0.1 g (0,25 mmol) du driv 6 dissous dans 3 ml d'un
mlange DMF/Et3N (1/1). Aprs 20 minutes d'agitation sous argon, 8,7 mg (0,012 mmol) de
chlorure de bis(triphnylphosphine) palladium (II) sont ajouts puis le racteur est scell et
chauff sous champ micro-ondes 70 C pendant 10 minutes. Aprs retour temprature
ambiante, 21 l (0,37 mmol) dalcool propargylique sont injects au racteur via une
seringue. Le milieu ractionnel est irradi 140C pendant 45 min. Aprs retour
temprature ambiante, le milieu est vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les
phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu
est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 3/7)
conduisant au compos 39 sous forme d'un solide jaune (61 mg, 70%).

F= 162 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.98 (s, 1H, OH), 4.65 (s, 2H, CH2), 7.28 (dd, 1H, HAr, J =
9.2, 1.6 Hz), 7.30-7.34 (m, 1H, HAr), 7.35 (d, 1H, HAr, J = 7.4 Hz), 7.36-7.38 (m, 4H, HAr),
7.52-7.54 (m, 2H, HAr), 7.57 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 0.7 Hz), 8.12-8.16 (m, 3H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 51.7 (CH2), 73.9 (C), 85.3 (C), 91.5 (C), 100.9 (C), 104.4
(C), 110.1 (C), 116.7 (CH), 122.6 (C), 127.0 (2CH), 127.6 (CH), 128.6 (2CH), 128.6
(2CH), 128.8 (CH), 128.9 (CH), 129.5 (CH), 131.7 (2CH), 132.6 (C), 143.9 (C), 148.4
(C).

IR: (cm-1) = 3242, 1595, 1494, 1029, 688.

SM (IS): m/z = 349 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C24H16N2O [M]+: 349.1341, masse mesure: 349.1323.

225
Partie exprimentale

3,6-Bis(phnylthynyl)imidazo-2-phnyl[1,2-]pyridine[40]

C29H18N2
M= 394,48 g.mol-1
N

Le compos 40 est isol lors des essais doptimisation de la raction "one-pot" couplage de
Sonogashira/Sonogashira sous irradiation micro-ondes:

Huile jaune (15%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.31-7.42 (m, 8H, HAr), 7.45-7.47 (m, 2H, HAr), 7.55-7.57
(m, 3H, HAr), 7.61-7.64 (m, 2H, HAr), 8.37-8.38 (m, 2H, H8,7), 8.48 (s, 1H, H5)

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 85.4 (C), 91.5 (C), 91.3 (C), 101.7 (C), 109.9 (2C),
117.1 (CH), 122.5 (2C), 127.3 (2CH), 127.7 (CH), 128.5 (2CH), 128.6 (4CH), 128.7
(2CH), 128.9 (CH), 129.1 (CH), 131.4 (2CH), 131.6 (C), 131.6 (2CH), 133.2 (C).

IR: (cm-1) = 3024, 2220,1478, 1240, 688.

SM (IS): m/z = 395 [M + 1]

226
Partie exprimentale

2-Mthyl-4-[2-phnyl-6-(phnylthynyl)imidazo[1,2-
a]pyridin-3-yl]but-3-yn-2-ol [43]

OH

C26H20N2O
M= 376,46 g.mol-1
N

Le compos 43 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


sous irradiation micro-ondes selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 39. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (55%).

F= 141 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.73 (s, 6H, 2CH3), 3.20-3.40 (m, 1H, OH), 7.32 (dd, 1H,
H7, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.33-7.36 (m, 1H, HAr), 7.37-7.43 (m, 5H, HAr), 7.55-7.59 (m, 2H, HAr),
7.61 (dd, 1H, H8, J = 9.2, 0.8 Hz), 8.20-8.23 (m, 3H, HAr)

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 31.5 (2CH3), 65.9 (C), 71.0 (C), 85.4 (C), 91.4 (C),
104.4 (C), 106.8 (C), 110.0 (C), 117.0 (CH), 122.6 (C), 127.2 (2CH), 127.5 (CH), 128.5
(2CH), 128.6 (2CH), 128.8 (CH), 128.9 (CH), 129.2 (CH), 131.7 (2CH), 132.9 (C),
143.8 (C), 148.4 (C).

IR: (cm-1) = 3257, 2980, 1498, 1391, 1314, 756, 687.

SM (IS): m/z = 377 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C20H18N2O [M]+: 377.1654, masse mesure: 377.1646.

227
Partie exprimentale

4-[6-(3-Hydroxyprop-1-ynyl)-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridin-
3-yl]-2-mthylbut-3-yn-2-ol [44]

OH

C21H18N2O2
HO
N M= 330,39 g.mol-1

Le compos 44 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 6


sous irradiation micro-ondes selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 39. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (68%).

F= 187 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 0.89 (s, 6H, 2CH3), 3.63 (s, 2H, CH2), 6.57-6.63 (m, 2H,
HAr), 6.63-6.70 (m, 2H, HAr), 6.74-6.79 (m, 1H, H4), 7.36-7.42 (m, 2H, H7,8), 7.69 (s, 1H,
H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.9 (2CH3), 41.5 (CH2), 56.8 (C), 61.1 (C), 71.5 (C),
81.8 (C), 96.4 (C), 99.1 (C), 101.9 (C), 107.8 (CH), 118.6 (2CH), 119.5 (CH), 120.0
(2CH), 120.4 (CH), 121.5 (CH), 124.2 (C), 135.5 (C), 139.2 (C).

IR: (cm-1) = 3247, 2980, 1498, 1395, 1023, 703.

SM (IS): m/z = 331 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C21H18N2O2 [M]+: 331.1447, masse mesure: 331.1431.

228
Partie exprimentale

3-(2-Phnyl-3-(phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-
prop-2-yn-1-ol [45]

C24H16N2O

HO M= 348,41 g.mol-1
N

Le compos 45 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


sous irradiation micro-ondes selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 39. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (75%).

F= 169 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.60-2.87 (m, 1H, OH), 4.50 (s, 2H, CH2), 7.22 (dd, 1H, HAr,
J = 9.2, 1.5 Hz), 7.37-7.43 (m, 4H, HAr), 7.46-7.50 (m, 2H, HAr), 7.57-7.63 (m, 3H, HAr),
8.32-8.37 (m, 2H, H7,8), 8.41 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 51.5 (CH2), 77.6 (C), 81.7 (C), 89.6 (C), 101.9 (C), 105.1
(C), 109.3 (C), 117.2 (CH), 122.5 (C), 127.4 (2CH), 128.2 (CH), 128.7 (2CH), 128.7
(2CH), 128.9 (CH), 129.1 (CH), 129.2 (CH), 131.5 (2CH), 133.1 (C), 144.1 (C), 148.6
(C).

IR: (cm-1) = 3249, 2923, 2200, 1498, 1025, 748, 687.

SM (IS): m/z = 349 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C24H16N2O [M]+: 349.1341, masse mesure: 349.1330.

229
Partie exprimentale

2-Mthyl-4-[2-phnyl-3-(phenylthynyl)imidazo[1,2-
a]pyridin-6-yl]-but-3-yn-2-ol [46]

C26H20N2O

HO M= 376,46 g.mol-1
N

Le compos 45 est prpar partir de la 6-iodo-3-bromo-2-phnylimidazo[1,2-a]pyridine 7


sous irradiation micro-ondes selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 39. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (74%).

F= 170 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.63 (s, 6H), 7.19 (dd, 1H, HAr, J = 9.2, 1.5 Hz), 7.36-7.42
(m, 5H, HAr), 7.47-7.49 (m, 2H, HAr), 7.58-7.62 (m, 3H, HAr), 8.34-8.36 (m, 2H, HAr)

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 31.5 (2CH3), 65.6 (C), 77.7 (C), 78.2 (C), 96.1 (C),
101.8 (C), 105.0 (C), 109.5 (C), 117.1 (CH), 122.5 (C), 127.4 (2CH), 127.9 (CH), 128.7
(4CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH), 129.3 (CH), 131.5 (2CH), 133.1 (C), 144.0 (C), 148.6
(C).

IR: (cm-1) = 3241, 2924, 1497, 1396, 1162, 750, 686.

SM (IS): m/z = 378 [M + 1]

HRMS: Masse calcule pour C26H20N2O [M]+: 377.1642, masse mesure: 349.16.

230
Partie exprimentale

6-Chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine [47]

Cl N
N C12H8ClN3
N M= 229,67 g.mol-1

Sous atmosphre inerte, 2 g (15,43 mmol) de 6-chloro-2-aminopyridazine et 916 mg (18,52


mmol) d'hydrognocarbonate de sodium sont additionns une solution de 3,38 g (16,98
mmol) de 2-bromoactophnone dans 20 ml dthanol. La solution est chauffe reflux
pendant 8 heures. Le milieu est refroidi et concentr puis le rsidu est repris avec du CH2Cl2
et lav avec de l'eau. La phase organique est ensuite sche sur sulfate de magnsium, puis
vapore sec. Le rsidu obtenu est lav deux fois par 10 ml dthanol, pour conduire au
driv 47 sous la forme dun solide jaune (3,15 g, 89%)

F= 192 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.04 (d, 1H, H7, J = 9.4Hz), 7.34-7.40 (m, 1H, H4), 7.44-
7.47 (m, 2H, H3,5), 7.89 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 7.69-7.90 (m, 2H, H2,6), 8.20 (s, 1H, H3).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 113.2 (CH), 119.0 (CH), 123.0 (CH), 126.1 (2CH),
126.4 (CH), 128.8 (C), 129.0 (2CH), 132.9 (C), 133.1 (C), 146.8 (C).

IR: (cm-1) = 3065, 1673, 1516, 1446, 1100, 826 , 801, 685.

SM (IS): m/z = 230 [M + 1]

231
Partie exprimentale

3-Bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine [48]

Br
C12H7BrClN3
Cl N
N
M= 308,57 g.mol-1
N

Sous atmosphre inerte, 852 mg (4,78 mmol) de N-bromosuccinimide sont ajouts une
solution de 1,0 g (4,35 mmol) du compos 47 dissous dans 15 ml dactonitrile. Le mlange
est agit temprature ambiante pendant 12 heures. Le solvant est vapor puis le rsidu est
repris avec du CH2Cl2 et lav successivement avec une solution 10% d'hydroxyde de
sodium, une solution sature de thiosulfate de sodium puis avec de leau. La phase organique
est sche sur sulfate de magnsium, puis vapore sec conduisant au driv 48 sous forme
d'un solide jaune (1,28 g, 96%).

F= 180-182 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7,01 (d, 1H, H7, J = 9,3 Hz), 7,32-7,43 (m, 3H, H3,4,5), 7,78
(d, 1H, H8, J = 9,3 Hz), 8,05-8,09 (m, 2H, H2,6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 110,7 (C), 119,5 (CH), 126,6 (CH), 127,8 (2CH), 128,7
(2CH), 129,0 (CH), 132,2(C), 138,1 (C), 143,8 (C), 147,6 (C).

IR: (cm-1) = 3060, 1467, 1306, 1099, 826 , 764, 678.

SM (IS): m/z = 309 [M + 1]

232
Partie exprimentale

6-Chloro-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazines [49]

I C12H7ClIN3
Cl N
N M= 355,57 g.mol-1
N

Sous atmosphre inerte, 979 mg (4,35 mmol) de N-iodosuccinimide sont ajouts une
solution de 1,0 g (4,35 mmol) du compos 47 dissous dans 15 ml dactonitrile. Le mlange
est agit temprature ambiante pendant 6 heures. Le solvant est vapor puis le rsidu est
repris avec du CH2Cl2 et lav successivement avec une solution 10% d'hydroxyde de
sodium, une solution sature de thiosulfate de sodium puis avec de leau. La phase organique
est sche sur sulfate de magnsium, puis vapore sec conduisant au driv 49 sous forme
d'un solide jaune (1,42 g, 92%).

F= 203 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7,11 (d, 1H, H7, J = 9,3 Hz), 7,42-7,53 (m, 3H, H3, 4, 5), 7,85
(d, 1H, H8, J = 9,3 Hz), 8,10-8.12 (m, 2H, H2, 6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 99,7 (C), 120,5 (CH), 126,9 (CH), 129,0 (2CH), 129,1
(2CH), 129,5 (CH), 133,4 (C), 141,1 (C), 148,0 (C), 149,2 (C).

IR: (cm-1) = 3063, 1461, 1305, 1099, 826 , 793, 679.

SM (IS): m/z = 356 [M + 1]

233
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnylimidazo[1,2-
b]pyridazine [50]

OMe

C16H12ClN3O
Cl N M= 297,95 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Sonogashira en position 3 dimidazo[1,2-b]pyridazine 49:


Sous atmosphre d'argon, 43,3 mg (0,61 mmol) de mthoxy propargylther et 10,7 mg (0,05
mmol) d'iodure de cuivre sont additionns 0.1 g (0,28 mmol) du compos 6-chloro-3-iodo-
2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 49 dissous dans 3 ml d'un mlange DMF/Et3N (1/1). Aprs
10 minutes d'agitation sous argon, 25 mg (0,02 mmol) de tris(dibenzylidneactone)
dipalladium sont ajouts, le mlange est agit pendant 4h 50 C. Le milieu est vapor sec
et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur
MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice
(luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 2/8) conduisant au compos 50 sous la forme dun
solide jaune (70.3 mg, 84%).

F= 120-121 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz :3,50 (s, 3H, CH3), 4,52 (s, 2H, CH2OCH3), 7,07 (d, 1H, H7, J
= 9,3 Hz), 7,40-7,45 (m, 3H, H3,4,5), 7,84 (d, 1H, H8, J = 9,3 Hz), 8,25-8,28 (m, 2H, H2,6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 58,0 (CH3), 60,8 (CH2), 74,3 (C), 98,3 (C), 109,5 (C),
120,3 (CH), 126,4 (CH), 127,3 (2CH), 128,7 (2CH), 129,3 (CH), 132,6 (C), 137,8 (C),
147,4 (C), 148,5 (C).

IR: (cm-1) = 3036, 2220,1516, 1441, 1308, 1088, 807, 668.

SM (IS): m/z = 298 [M + 1]

234
Partie exprimentale

3,6-Bis-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnyl
imidazo[1,2-b]pyridazine [51]

OMe

C20H17N3O2
MeO
N M= 331,38 g.mol-1
N

Le compos 51 est isol lors des essais doptimisation du couplage de Sonogashira au dpart
de limidazo[1,2-b]pyridazine 50

Huile marron (6%).

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.50 (s, 3H, CH3), 3.54 (s, 3H, CH3), 4.40 (s, 2H,
CH2OCH3), 4.56 (s, 2H, CH2OCH3), 7.19 (d, 1H, H7, J = 9.2 Hz), 7.42-7.51 (m, 3H, H3,4,5),
7.90 (d, 1H, H8, J = 9.2 Hz), 8.30-8.35 (m, 2H, H2,6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 58.0 (CH3), 58.3 (CH3), 60.3 (CH2), 60.9 (CH2), 74.7 (C),
82.2 (C), 89.3 (C), 98.0 (C), 109.2 (C), 122.0 (CH), 124.7 (CH), 127.4 (2CH), 128.7
(2CH), 129.3 (CH), 132.8 (C), 138.2 (C), 138.4 (C), 148.9 (C).

IR: (cm-1) = 2972, 2228,1677, 1443, 1298, 1092, 827, 672.

SM (IS): m/z = 332 [M + 1]

235
Partie exprimentale

4-(6-Chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-mthyl-
but-3-yn-2-ol [52]

OH

C17H14ClN3O
Cl N M= 311,77 g.mol-1
N

Le compos 52 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 50. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (86%).

F= 134 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 1.72 (s, 6H, 2CH3), 6.98 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.35-7.45
(m, 3H, H3,4,6), 7.83 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz), 8.19-8.23 (m, 2H, H2,6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 28.7 (2CH3), 63.4 (C), 67.8 (C), 104,3 (C), 106,9 (C),
117,6 (CH), 123,8 (CH), 124,6 (2CH), 126,1 (2CH), 126,9 (CH), 130,0 (C), 135,1 (C),
144,8 (C), 145,4 (C).

IR: (cm-1) = 3185, 2985, 2223,1524, 1418, 1075, 701.

SM (IS): m/z = 312 [M + 1]

236
Partie exprimentale

3-(6-Chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-prop-2-
yn-1-ol [53]

OH

C15H10ClN2O
Cl N M= 283,72 g.mol-1
N

Le compos 53 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 50. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (60%).

F= 170 C

RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz: 4,54 (d, 2H, CH2, J = 6,0 Hz), 5,60 (t, 1H, OH, J = 6,0
Hz), 7,44-7,55 (m, 4H, HAr), 8,26-8,29 (m, 3H, HAr).

RMN 13C (DMSO-d6, 62.9 MHz) : 49,8 (CH2), 71,6 (C), 102,5 (C), 108,4 (C), 121,0 (CH),
126,5 (2CH), 127,5 (CH), 128,8 (2CH), 129,1 (CH), 132,4 (C), 137,7 (C), 146,6 (C),
147,0 (C).

IR: (cm-1) = 3378, 2923, 2226,1523, 1437, 1015, 706.

SM (IS): m/z = 284 [M + 1]

237
Partie exprimentale

6-Chloro-2-phnyl-3-(phnylthynyl)imidazo[1,2-
b]pyridazine [54]

C20H12ClN3

Cl N M= 329,79 g.mol-1
N

Le compos 54 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 50. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (90%).

F= 156 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7.08 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.33-7.40 (m, 3H, HAr), 7.43-
7.56 (m, 3H, HAr), 7.63-7.67 (m, 2H, HAr), 7.86 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz), 8.32-8.41 (m, 2H,
HAr).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 101.8 (C), 110.2 (C), 120.1 (C), 122.5 (CH), 126.3 (CH),
127.3 (2CH), 128.5 (2CH), 128.7 (2CH), 129.1 (CH), 129.2 (CH), 131.7 (2CH), 132.2
(C), 132.8 (C), 137.8 (C), 147.4 (C), 148.2 (C).

IR: (cm-1) = 3045, 2224, 1537, 1418, 774.

SM (IS): m/z = 330 [M + 1]

238
Partie exprimentale

6-Chloro-2-phnyl-3-[(pyridin-2-yl)thynyl]imidazo[1,2-
b]pyridazine [55]

N
C19H11ClN4
M= 330,78 g.mol-1
Cl N
N

Le compos 55 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 50. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (50%).

Huil marron

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7.15 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.25-7.29 (m, 1H, Hpy), 7.51
(m, 2H, Hpy), 7.68-7.75 (m, 3H, H3,4,5), 7.92 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz), 8.32-8.54 (m, 2H,
H2,6), 8.56-8.66 (m, 1H, Hpy).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) :: 73.2 (C), 81.0 (C), 100.8 (C),120.7 (CH), 123.4 (CH),
123.8 (CH), 126.4 (CH), 127.4 (2CH), 127.6 (CH), 128.5 (CH), 128.8 (2CH), 129.4 (CH),
132.6 (C), 138.2 (C), 142.9 (C), 147.6 (C), 149.3 (C).

IR: (cm-1) = 3040, 2221, 1424, 689.

SM (IS): m/z = 331 [M + 1]

239
Partie exprimentale

6-Chloro-2,3-diphnylimidazo[1,2-b]pyridazine [56]

C18H12ClN3
Cl N
N M= 305,77 g.mol-1

Protocole du couplage de Stille en position 3 dimidazo[1,2-b]pyridazine 49:


Sous atmosphre d'argon, 110 l (0,33 mmol) de tributylphnyle tain et 17 mg (0.056 mmol)
de triphnylarsine sont additionns 0.1 g (0,28 mmol) du compos 6-chloro-3-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 49 dissous dans 3 ml du dioxane. Aprs 10 minutes
d'agitation sous argon, 25 mg (0,02 mmol) de tris(dibenzylidneactone)dipalladium sont
ajouts puis le mlange est agit 50 C pendant 12h. Le milieu est vapor sec et extrait
avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis
concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
actate d'thyle/ther de ptrole, 2/8) conduisant au compos 56 sous la forme dun solide
jaune (81,7 mg, 95%).

F= 191-192 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7.07 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.29-7.31 (m, 3H, HAr), 7.46-
7.52 (m, 3H, HAr), 7.54-7.63 (m, 2H, HAr), 7.65-7.67 (m, 2H, HAr), 7.95 (d, 1H, H8, J = 9.3
Hz).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 118.9 (CH), 125.9 (C), 126.6 (CH), 128.1 (C), 128.3 (CH),
128.5 (2CH), 128.5 (2CH), 128.8 (2CH), 129.0 (CH), 130.5 (2CH), 133.7 (C), 137.4
(C), 144.2 (C), 146.6 (C).

IR: (cm-1) = 3023, 1517, 1430, 1246, 1097, 693.

SM (IS): m/z = 306 [M + 1]

240
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(1-thoxyvinyl)-2-phnylimidazo[1,2-
b]pyridazine [57]

H2C
O C16H14ClN3O
Cl N
N M= 229,76 g.mol-1
N

Le compos 57 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 56. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (90%).

F= 100-101 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 1,30 (t, 3H, CH2CH3, J = 7,0 Hz), 4,01 (q, 2H, CH2CH3, J =
7,0 Hz), 4,72 (d, 1H, C=CHH, J = 2,5 Hz ), 4,80 (d, 1H, C=CHH, J = 2,5 Hz), 7,05 (d, 1H,
H7, J = 9,3 Hz), 7,35-7,40 (m, 3H, H3,4,5), 7,83 (d, 1H, H8, J = 9,3 Hz) 7,37-7,49 (m, 2H,
H2,6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) :14,7 (CH3), 64,3 (CH2), 92,5 (CH), 119,6 (CH), 123,1 (C),
126,9 (CH), 128.6 (2CH), 128,8 (2CH), 128,9 (CH), 134,0 (C), 137,7 (C), 145,1 (C),
147,1 (C), 150,1 (C).

IR: (cm-1) = 3062, 1668, 1521, 1473, 1246, 1101, 1097, 700.

SM (IS): m/z = 230 [M + 1]

241
Partie exprimentale

6-Chloro-2-phnyl-3-(thiophen-2-yl)imidazo[1,2-
b]pyridazine [58]

S
C16H10ClN3S
Cl N
N M= 311,80 g.mol-1
N

Le compos 58 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 56. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (89%).

F= 129-130 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7.08 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.12-7.15 (m, 1H, HAr), 7.37-
7.43 (m, 3H, H3,4,5), 7.45-7.49 (m, 2H, HAr), 7.72-7.73 (m, 2H, H2,6), 7.92 (d, 1H, H8, J =
9.3).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 119.4 (CH), 120.7 (C), 127.1 (CH), 127.8 (CH), 128.2
(CH), 128.7 (C), 129.1 (2CH), 129.2 (CH), 129.3 (2CH), 129.6 (CH), 134.2 (C), 138.1
(C), 145.7 (C), 147.3 (C).

IR: (cm-1) = 3050, 1445, 1101, 1090, 915, 711.

SM (IS): m/z = 312 [M + 1]

242
Partie exprimentale

6-Chloro-2-phnyl-3-(2-pyridinyl)imidazo[1,2-b]pyridazine
[59]

N C17H11ClN4
Cl N M= 306,76 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 218 l (0,67 mmol) de tributyl(pyridyl) tain et et 17 mg (0.056


mmol) de triphnylarsine sont additionns 0.1 g (0,28 mmol) du compos 6-chloro-3-iodo-
2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 49 dissous dans 3 ml du dioxane. Aprs 10 minutes
d'agitation sous argon, 25 mg (0,02 mmol) de tris(dibenzylidneactone)dipalladium sont
ajouts puis le mlange est agit pendant 12h 50 C. Le milieu est vapor sec et extrait
avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis
concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
actate d'thyle/ther de ptrole, 2/8) conduisant au compos 59 sous la forme dun solide
jaune (73 mg, 85%).

F= 176 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7.09 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.26-7.34 (m, 3H, HAr), 7.33-
7.40 (m, 1H, Hpy), 7.58-7.69 (m, 3H, HAr), 7,8 (td, 1H, Hpy, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.95 (d, 1H, H8,
J = 9.3), 8.74-8.82 (m, 1H, Hpy).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 119.5 (CH), 123.6 (CH), 126.3 (CH), 126.8 (CH), 128.5
(2CH), 128.5 (CH), 128.6 (2CH), 133.4 (C), 136.7 (CH), 137.5 (C), 145.5 (C), 146.8 (C),
148.3 (2C), 150.4 (CH).

IR: (cm-1) = 3023, 1584, 1464, 1297, 1103, 777.

SM (IS): m/z = 307 [M + 1]

243
Partie exprimentale

1-(6-Chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-thanone
[60]

O
C14H10ClN3O
Cl N
N M= 271,71 g.mol-1

Sous atmosphre d'argon, 110 l (0,33 mmol) de tributylphnyle tain et 17 mg (0.056 mmol)
de triphnylarsine sont additionns 0.1 g (0,28 mmol) du compos 6-chloro-3-iodo-2-
phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 49 dissous dans 3 ml du dioxane. Aprs 10 minutes
d'agitation sous argon, 25 mg (0,02 mmol) de tris(dibenzylidneactone)dipalladium sont
ajouts puis le mlange est agit pendant 12h 50 C. Par la suite 10 mL d'une solution 10
% dacide chloridrique sont ajouts. La solution est agite temprature ambiante pendant
12h puis neutralise par du Na2CO3 et extrait avec du dichloromthane. Les phases
organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est
purifi par chromatographie sur gel de silice (luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 2/8)
conduisant au compos 56 sous la forme dun solide jaune (64,9 mg, 85%).

Solide jaune .

F= 110-111 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 2,73 (s, 3H, CH3), 7,24 (d, 1H, H7, J = 9,4 Hz), 7,42-7,48
(m, 3H, H3,4,5), 7,80-7,84 (m, 2H, H2,6), 7,98 (d, 1H, H8, J = 9,4 Hz).

RMN 13
C (CDCl3, 62.9 MHz) : 31,9 (CH3), 122,1 (CH), 125,8 (C), 127,7 (CH), 128.8
(2CH), 130,0 (CH), 130,3 (2CH), 133,8 (C), 138,9 (C), 147,8 (C), 151,9 (C), 189,5 (CO).

IR: (cm-1) = 3062, 1667, 1521, 1473, 1101, 821, 700.

SM (IS): m/z = 271 [M + 1]

244
Partie exprimentale

3-(6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl) acrylate
de mthyle [61]

O
O

C16H12ClN3O2
Cl N
N M= 313,75 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 135 mg (1.68 mmol) d'acrylate de mthyle, 415 mg (1,12 mmol)
diodure de ttrabutylammonium, et 41 mg (0,056 mmol) de chlorure de
bis(diphnylphosphinoferrocne) dipalladium (II) sont additionns une solution de 0,2 mg
(0,56 mmol) du compos 49 dissous dans 4 ml dun mlange dioxane/DIEA, 1/1). Le milieu
ractionnel est agit pendant 48h 50 C. Le solvant est vapor puis le rsidu repris avec du
dichloromthane, filtr sur clite, concentr et purifi par flash chromatographie sur gel de
silice (luant, actate dthyle/ther de ptrole, 1/1) conduisant ainsi au driv 61 (109 mg)
sous la forme dun solide blanc avec un rendement de 62%.

F= 153 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,19 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7,39 (d,
1H, CH=CHCO2CH3, Jtrans = 16.0 Hz), 7,46-7,55 (m, 3H, H3,4,5), 7,74-7,76 (m, 2H, H2,6),
7,97 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 8,00 (d, 1H, Ar-CH=CHCO2CH3, Jtrans = 16.0 Hz).

RMN 13
C (CDCl3, 62.9 MHz) : 52,3 (CH3), 119,0 (CH), 120,8 (CH), 121,8 (C), 127.2
(CH), 129,2 (CH), 129,5 (2CH), 129,8 (CH), 129,9 (2CH), 133,4 (C), 140,2 (C), 147,6
(C), 151,1 (C), 168,6 (CO).

IR: (cm-1) = 3062, 1700, 1470, 1298, 1172, 817, 700.

SM (IS): m/z = 314 [M + 1]

245
Partie exprimentale

3-(6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)
acrylonitrile [62]

CN

C15H9ClN4
Cl N
N M= 280,72 g.mol-1
N

Le compos 62 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 61. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 1/1) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (63%).

F= 193-194 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 6.99 (d, 1H, CH=CHCO2CH3, Jtrans = 16.0 Hz), 7.26 (d, 1H,
H7, J = 9.3 Hz), 7.52-7.55 (m, 3H, H3,4,5), 7.64 (d, 1H, Ar-CH=CHCO2CH3, Jtrans = 16.0
Hz), 7.69-7.72 (m, 2H, H2,6), 8.02 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 97,4 (CH), 119,6 (C), 121,0 (CH), 121,5 (C), 127.5 (CH),
129,7 (2CH), 129,8 (2CH), 130,3 (CH), 132,8 (C), 134,7 (CH), 140,6 (C), 147,9 (C),
151,4 (C).

IR: (cm-1) = 3060, 2210, 1605, 1523, 1298, 1087, 820, 699.

SM (IS): m/z = 281 [M + 1]

246
Partie exprimentale

3-(6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)acrylate
acrylate de tert-butyle [63]

O
O

C19H18ClN3O2
Cl N
N M= 355,83 g.mol-1
N

Le compos 63 est prpar partir de la 3-bromo-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine


49 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 61. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 1/1) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (64%).

F= 130-131 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 1.55 (s, 9H, 3CH3), 7.17 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.30 (d,
1H, CH=CHCO2CH3, Jtrans = 16.0 Hz), 7.45-7.50 (m, 3H, H3,4,5), 7.74-7.76 (m, 2H, H2,6),
7.96 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 7.96 (d, 1H, Ar-CH=CHCO2CH3, Jtrans = 16.0 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 28.8 (3CH3), 81.2 (C),120.6 (CH), 121.3 (CH), 122.0 (C),
127.2 (CH), 128.1 (CH), 129.4 (2CH), 129.7 (CH), 129.8 (2CH), 133.5 (C), 140.0 (C),
147.5 (C), 150.8 (C), 167.6 (CO).

IR: (cm-1) = 3060, 1697, 1615, 1148, 1087, 865, 806, 692.

SM (IS): m/z = 356 [M + 1]

247
Partie exprimentale

6-Mthoxy-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine [64]

MeO N C13H11N3O
N
M= 225,25 g.mol-1
N

100 mg (0,433 mmol) de 6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 47 sont dissoutes dans 2


mL du mthanol. Une solution de 29.9 mg (1,31 mmol) de sodium dans le minimume de
mthanol est ajoute au mlange ractionel. Le mlange est chauff reflux pendant 48
heures puis vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont
regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide conduisant ainsi au driv 64 (96
mg) sous la forme dun solide blanc avec un rendement de 98%.

F= 124 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.92 (s, 3H, OCH3), 6.60 (d, 1H, H7, J = 9.6 Hz), 7.32-7.34
(m, 1H, H4), 7.34-7.44 (m, 2H, H3,5), 7.72 (d, 1H, H8, J = 9.6 Hz), 7.86-7.89 (m, 2H, H2,6),
7.98 (s, 1H, H3).

RMN 13
C (CDCl3, 62.9 MHz) : 54.6 (OCH3), 111.9 (CH), 113.0 (CH), 125.6 (2CH),
126.8 (CH), 127.9 (CH), 128.7 (2CH), 133.7 (C), 137.5 (C), 144.3 (C), 160.0 (C).

IR: (cm-1) = 3065, 1615, 1545, 1472, 1291, 1014, 741, 690.

SM (IS): m/z = 226 [M + 1]

248
Partie exprimentale

6-Mthoxy-3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnylimidazo[1,2-
b]pyridazine [65]

OMe

C17H16N3O2
MeO N M= 294,34 g.mol-1
N

Le compos 65 est prpar partir du driv 50 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 64.

Solide jaune (96%).

F= 90 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.45 (s, 2H,
CH2OCH3), 6.65 (d, 1H, H7, J = 9,5 Hz), 7.29 (td, 1H, H4, J = 5.1, 2.0 Hz,), 7.33-7.42 (m,
2H, H3,5), 7.69 (d, 1H, H8, J = 9,5 Hz), 8.14-8.19 (m, 2H, H2,6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 54.8 (OCH3), 57.6 (OCH3), 60.8 (CH2), 75.4 (C), 96.8 (C),
109.1 (CH), 113.2 (CH), 126.9 (2CH), 128.5 (CH), 128.6 (2CH), 133.4 (C), 137.4 (C),
146.7 (C), 160.3 (2C).

IR: (cm-1) = 3046, 2201, 1615, 1547, 1491, 1292.

SM (IS): m/z = 295 [M + 1]

249
Partie exprimentale

6-Ethoxy-3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-phnyl-imidazo[1,2-
b]pyridazine [66]

OMe

C18H17N3O2
EtO N M= 307,36 g.mol-1
N

Le compos 66 est prpar partir du driv 50 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 64.

Huile jaune (95%).

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 3.51 (s, 3H, OCH3),
4.44 (q, 2H, OCH2CH3, J = 7.1Hz), 4.51 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1H, H7, J = 9,5 Hz), 7.34 (td,
1H, H4, J = 5.0, 2.0 Hz), 7.38-7.47 (m, 2H, H3,5), 7.74 (d, 1H, H8, J = 9,5 Hz), 8.19-8.25
(m, 2H, H2,6).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 14.4 (OCH3), 57.6 (OCH3), 60.8 (CH2), 63.5 (CH2), 75.5
(C), 96.6 (CH), 113.5 (CH), 126.0 (CH), 126.9 (2CH), 128.5 (CH), 128.6 (2CH), 133.5
(C), 137.4 (C), 146.6 (C), 160.0 (2C).

IR: (cm-1) = 3044, 2203, 1615, 1547, 1480, 1292, 1208.

SM (IS): m/z = 308 [M + 1]

250
Partie exprimentale

6-Isopropyloxy-3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-
phnylimidazo[1,2-b]pyridazine [67]

OMe

C19H19N3O2
O N
N M= 321,38 g.mol-1
N

Le compos 67 est prpar partir du driv 50 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 64.

Huile jaune (90%).

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 1.42 (d, 6H, 2CH3, J = 6,1 Hz), 3.52 (s, 3H, OCH3), 4.52
(s, 2H, CH2), 5.32-5.36 (m, 1H, CH(CH3)2), 6.67 (d, 1H, H7, J = 9,5 Hz), 7.32-7.38 (m, 1H,
H4), 7.39-7.49 (m, 2H, H3,5), 7.76 (d, 1H, H8, J = 9,5 Hz), 8.19-8.27 (m, 2H, H26)

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 21.8 (2CH3), 57.6 (OCH3), 60.8 (CH2), 70.8 (C), 75.6
(CH), 96.5 (C), 114.1 (CH), 126.9 (3CH), 128.5 (CH), 128.6 (2CH), 133.5 (C), 137.4 (C),
146.6 (C), 159.4 (2C).

IR: (cm-1) = 2924, 2201, 1615, 1546, 1488, 1288, 1100, 926, 693.

SM (IS): m/z = 322 [M + 1]

251
Partie exprimentale

6-Mthoxy-2,3-diphnylimidazo[1,2-b]pyridazine [68]

C19H15N3O
MeO N M= 301,35 g.mol-1
N

Le compos 68 est prpar partir du driv 56 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 64.

Solide blanc (92%).

F= 150 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.92 (s, 3H, OCH3), 6.77 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.31-7.34
(m, 2H, HAr), 7.43-7.47 (m, 3H, HAr), 7.62-7.67 (m, 5H, HAr), 7.97 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 54.7 (OCH3), 112.5 (C), 126.9 (CH), 128.0 (CH), 128.4
(2CH3), 128.5 (2CH), 128.5 (2CH), 128.6 (C), 128.7 (C), 130.4 (2CH), 132.1 (2CH),
132.2 (C), 136.7 (C), 159.9 (C).

IR: (cm-1) = 3063, 1668, 1461, 1305, 1099, 793, 679.

SM (IS): m/z = 302 [M + 1]

252
Partie exprimentale

6-Mthoxy-3-iodo-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine [69]

I
MeO N C13H10IN3O
N
M= 351,15 g.mol-1
N

Le compos 69 est prpar partir du driv 64 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 49.

Solide blanc (98 %).

F= 124 C

RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz: 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.98 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.36-
7.45 (m, 1H, H4), 7.45-7.56 (m, 2H, H3,5), 8.04 (t, 1H, H8, J = 9.5 Hz), 8.06-8.13 (m, 2H,
H2,6).

RMN 13C (DMSO-d6, 61.9 MHz) : 54.5 (OCH3), 112.7 (CH), 127.3 (2CH), 127.9 (CH),
128.2 (2CH), 133.6 (C), 139.2 (2C), 144.8 (C), 160.0 (2C).

IR: (cm-1) = 3065, 1615, 1545, 1472, 1291, 1014, 741, 690.

SM (IS): m/z = 352 [M + 1]

253
Partie exprimentale

N-(3,5-Dimthoxyphnyl)-N-(2,3-diphnylimidazo[1,2-
b]pyridazin-6-yl)amine [70]

H C26H22N4O2
MeO N N
N M= 422,49 g.mol-1
N
OMe

Dans un ballon de 10 mL, sous atmosphre d'argon, du dioxane (2 mL) est introduit et dgaz
pendant 10 min, puis du Xantphos (37 mg, 0,065 mmol, 20 mol%) et de diactate de
palladium (7.3 mg, 0,032 mmol) sont introduits. La solution obtenue est rapidement transfre
un ballon, sous atmosphre inerte, contenant une suspension dgaze de driv 56 (100 mg,
0,32 mmol), de 3,5-dimthoxyaniline (60 mg, 0,39 mmol) et de carbonate de potassium (900
mg, 6,54 mmol) dans du dioxane (6 mL). Le milieu ractionnel est chauff reflux pendant
12h. La solution est filtre sur clite et rinc au dichloromthane et au mthanol, puis
concentre sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
CH2Cl2/MeOH 99:1 v/v) conduisant au compos 70 sous la forme dun solide beige (85 mg,
86%).

F= 184 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.57 (s, 6H, 2CH3), 6.12 (t, 1H, HAr, J = 2.0 Hz), 6.64 (d,
2H, HAr, J = 2.0 Hz), 6.66-6.71 (m, 2H, HAr), 7.26 (d, 3H, HAr, J = 8.2 Hz), 7.38-7.48 (m,
3H, HAr), 7.57-7.65 (m, 4H, HAr), 7.76 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 61.9 MHz) : 55.4 (2OCH3), 95.3 (C), 97.4 (CH), 112.4 (CH), 125.6
(CH), 126.1 (CH), 128.0 (2CH), 128.4 (3CH), 128.8 (2CH), 129.6 (CH), 129.8 (CH),
130.8 (2CH), 134.5 (C), 136.2 (C), 141.5 (C), 141.8 (C), 150.3 (C), 161.3 (3C).

IR: (cm-1) = 3356 , 2205, 1601, 1546, 1494, 1141, 1060, 802.

SM (IS): m/z = 423 [M + 1]

254
Partie exprimentale

N-(4-Mthoxyphnyl)-N-(2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-
yl)-amine [71]

H
N N C19H16N4O
N
M= 316,37 g.mol-1
MeO N

Le compos 71 est prpar partir de la 6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine 47 selon


le protocole exprimental dcrit pour le produit 70. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: luant, CH2Cl2/MeOH 99:1 v/v) permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide beige (87%).

F= 211 C

RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz: 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.86 (d, 1H, H7, J = 9.7 Hz), 6.94 (d,
2H, HAr, J = 8.9 Hz), 7.27 (d, 1H, HAr, J = 7.2 Hz), 7.37-7.43 (m, 2H, HAr), 7.64 (d, 2H, HAr,
J = 8.9 Hz), 7.84 (d, 1H, HAr, J = 9.7 Hz), 7.96 (d, 2H, HAr, J = 7.4 Hz), 8.49 (s, 1H, H3),
9.21 (s, 1H, NH).

RMN 13C (DMSO-d6, 61.9 MHz) : 55.1 (OCH3), 113.2 (CH), 113.4 (CH), 113.9 (CH),
120.0 (2CH), 124.8 (2CH), 125.3 (2CH), 127.1 (CH), 128.5 (2CH), 133.5 (C), 133.9
(C), 136.0 (C), 142.0 (C), 150.9 (C), 154.1 (C).

IR: (cm-1) = 3293, 3075, 2205, 1508, 1231.

SM (IS): m/z = 317 [M + 1]

255
Partie exprimentale

N-(4-Mthoxyphnyl)-N-[3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-
phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine [72]

OMe

C23H20N4O2
H
N N M= 384,44 g.mol-1
N

MeO N

Le compos 72 est prpar partir du driv 50 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 70. Une chromatographie sur gel de silice (luant: luant, CH2Cl2/MeOH 99:1 v/v)
permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (88%).

F= 145 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.54 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.56 (s, 2H, CH2),
6.66 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 6.85 (s, 1H, HAr), 6.88 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz), 7.35 (t, 1H, HAr,
J = 7.2 Hz), 7.35-7.66 (m, 4H, HAr), 7.64 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz), 8.25 (d, 2H, HAr, J = 8.8
Hz).

RMN 13C (CDCl3, 61.9 MHz) : 55.6 (OCH3), 57.8 (OCH3), 60.9 (CH2), 75.8 (C), 96.7 (C),
108.8 (CH), 112.6 (CH), 114.5 (2CH), 122.8 (2CH), 125.7 (CH), 126.8 (2CH), 128.4
(CH), 128.6 (2CH), 132.5 (C), 133.5 (C), 136.8 (C), 146.1 (C), 152.0 (C), 156.3 (C).

IR: (cm-1) = 3291, 2931, 2201, 1602, 1491, 1232, 814.

SM (IS): m/z = 385 [M + 1]

256
Partie exprimentale

N-(4-Nitrophnyl)-N-[3-(3-mthoxyprop-1-ynyl)-2-
phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]amine [73]

OMe

C22H17N5O3
H
N N M= 399,41 g.mol-1
N

O2N N

Le compos 73 est prpar partir du driv 50 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 70. Une chromatographie sur gel de silice (luant: luant, CH2Cl2/MeOH 99:1 v/v)
permet disoler le produit attendu sous forme dun solide brune (70%).

F= 218-219 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.59 (s, 3H, OCH3), 4.61 (s, 2H, -CH2OCH3), 6.78 (d, 1H,
H7, J = 9.5 Hz), 7.37-7.41 (m, 1H, HAr), 7.46-7.50 (m, 3H, HAr), 7.82 (d, 1H, HAr, J = 9.5
Hz), 7.90 (d, 2H, HAr, J = 9.2 Hz), 8.24 (d, 2H, H8, J = 9.2 Hz), 8.26-8.29 (m, 2H, HAr)

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 58.1 (OCH3), 60.9 (CH2), 75.3 (C), 87.2 (C), 100.2 (CH),
111.3 (CH), 117.9 (2CH), 125.5 (2CH), 126.6 (CH), 126.6 (2CH), 128.8 (2CH), 128.8
(CH), 131.4 (C), 133.9 (C), 140.9 (C), 147.1 (C), 151.4 (C), 155.8 (C).

IR: (cm-1) = 3312, 3097, 2360, 2225, 1595, 1484, 1301, 1108, 803.

SM (IS): m/z = 400 [M + 1]

257
Partie exprimentale

6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazines [74a]

Cl N C6H4ClN3
N
M= 153,57 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 4,90 ml (62,24 mmol) dune solution aqueuse de


chloroactaldhyde (50%) et 1,42 g (16.98 mmol) d'hydrognocarbonate de sodium sont
additionns une solution de 2 g (15,43 mmol) de 2-amino-6-chloropyridazine dans 30 ml
dthanol. La solution est chauffe reflux pendant 24 heures. Le milieu est refroidi et
concentr puis le rsidu est repris avec du CH2Cl2 et lav avec de l'eau. La phase organique
est ensuite sche sur sulfate de magnsium, concentre puis purifie par chromatographie sur
gel de silice (luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 1/1) pour conduire au driv 74a sous la
forme dun solide jaune (1.77 g, 75%).

F= 104 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.02 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.76 (d, 1H, H3, J = 1.0 Hz),
7.89 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 7.91 (s, 1H, H2).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) :117.2 (CH), 118.8 (CH), 127.8 (CH), 134.5 (CH), 137.5
(C), 146.8 (C).

IR: (cm-1) = 3022, 1673, 1608, 1511, 1481, 1100, 685.

SM (IS): m/z = 154 [M + 1]

258
Partie exprimentale

6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate dthyle
[74b]

Cl N C9H8ClN3O2
N
CO2Et
M= 225,64 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 2,33 ml (11,95 mmol) dune solution de bromopyrivate dthyle et
1,42 g (16.98 mmol) d'hydrognocarbonate de sodium sont additionns une solution de 2 g
(15,43 mmol) de 2-amino-6-chloropyridazine dans 30 ml dthanol. La solution est chauffe
reflux pendant 12 heures. Le milieu est refroidi et concentr puis le rsidu est repris avec du
CH2Cl2 et lav avec de l'eau. La phase organique est ensuite sche sur sulfate de magnsium,
concentre puis purifie par chromatographie sur gel de silice (luant, actate d'thyle/ther
de ptrole, 1/1) pour conduire au driv 74b sous la forme dun solide jaune (2.96 g, 85%).

F= 146 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.45 (t, 3H, -CH2-CH3, J = 7.1 Hz), 4.48 (q, 2H, -CH2-CH3,
J = 7.1 Hz), 7.16 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.99 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz), 8.46 (s, 1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.4 (CH3), 61.6 (CH2), 121.0 (CH), 121.2 (CH), 128.3
(CH), 137.1 (C), 137.7 (C), 148.8 (C), 162.4 (CO).

IR: (cm-1) = 3025, 1720, 1514, 1357, 1100, 694.

SM (IS): m/z = 226 [M + 1]

259
Partie exprimentale

6-Chloro-3-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine [75]

C12H8ClN3
Cl N
N M= 229,67 g.mol-1
N

Raction darylation directe catalyse par le palladium


Sous atmosphre d'argon, 89 l (0,84 mmol) de 3-brombenzne, 179 mg (1,3 mmol) de
carbonate de potassium et 34 mg (0.13 mmol) de triphnylphosphine sont additionns 0,1 g
(0,65 mmol) de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a dissous dans 2 ml de tolune. Aprs
10 minutes d'agitation sous argon, 14 mg (0,065 mmol) diactate de palladium sont ajouts
puis la raction est chauffe 110 C pendant 24 heures. Le milieu est vapor sec et extrait
avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis
concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au compos 75 sous la forme dun solide
jaune (139 mg, 93 %).
Raction darylation directe catalyse par le cuivre

Sous atmosphre d'argon, 102 l (0,97 mmol) de 3-brombenzne, 179 mg (1,3 mmol) de
carbonate de sodiume et 102 mg (0.39 mmol) de triphnylphosphine sont additionns 0,1 g
(0,65 mmol) de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a dissous dans 2 ml du DMF. Aprs
10 minutes d'agitation sous argon, 37 mg (0,19 mmol) diodure de cuivre sont ajouts puis la
raction est chauffe 140 C pendant 24 heures. Le milieu est vapor sec et extrait avec
du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis
concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au compos 75 sous la forme dun solide
jaune (112 mg, 75%).

F= 56 C
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.03 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.36 (t, 1H, H4, J = 7.4 Hz),
7.47 (m, 2H, H3,5), 7.91 (d, 1H, HAr, J = 9.40 Hz), 8.97 (d, 2H, H2,6, J = 7.2 Hz), 8.01 (s,
1H, H2)
RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 118.1 (CH), 126.7 (2CH), 127.2 (CH), 127.7 (C), 128.4
(CH), 128.7 (2CH), 129.0 (C), 133.4 (CH), 138.6 (C), 146.7 (C).
IR: (cm-1) = 3024, 1608, 1511, 1357, 1300, 1098, 695.
SM (IS): m/z = 230 [M + 1]

260
Partie exprimentale

6-Chloro-3-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate
dthyle [76]

C15H12ClN3O2
Cl N O M= 301,73 g.mol-1
N

N O

Le compos 76 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate


dthyle 74b selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie
sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit
attendu sous forme dun solide blanc (91%).

F= 194 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.33 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz), 4.39 (q, 2H CH2-CH3, J = 7.1
Hz), 7.15 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.49-7.57 (m, 3H, H3,4,5), 7.62-7.69 (m, 2H, H2,6), 8.02
(d, 1H, H8, J = 9.5 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.3 (CH3), 61.5 (CH2), 121.2 (CH), 126.4 (C), 128.2
(2CH), 128.5 (CH), 129.7 (CH), 130.9 (2CH), 133.3 (C), 133.6 (C), 136.9 (C), 148.7 (C),
162.8 (C).

IR: (cm-1) = 3020, 1721, 1459, 1296, 1357, 1099, 694.

SM (IS): m/z = 302 [M + 1]

261
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(m-tolyl)imidazo[1,2-b]pyridazine [77]

C13H10ClN3
Cl N
N M= 243,70 g.mol-1

Le compos 77 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (89%).

F= 60 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.43 (s, 3H, CH3), 7.01 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.16-7.18
(m, 1H, HAr), 7.36 (dd, 1H, HAr, J = 9.7, 5.6 Hz), 7.76-7.78 (m, 1H, HAr), 7.82 (d, 1H, HAr, J
= 7.8 Hz), 7.90 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz), 8.01 (s, 1H, H2).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.5 (CH3), 117.9 (CH), 123.8 (CH), 126.7 (C), 127.1
(CH), 127.3 (CH), 127.6 (C), 128.6 (CH), 129.1 (CH), 133.4 (CH), 138.3 (C), 138.3 (C),
146.7 (C).

IR: (cm-1) = 3021, 1608, 1301, 1094, 688.

SM (IS): m/z = 244 [M + 1]


HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C13H10ClN3: 244.0642; masse mesure: 244.0631.

262
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(3-chlorophnyl)imidazo[1,2-b]pyridazine [78]

Cl

C12H7Cl2N3
Cl N
N M= 264,12 g.mol-1
N

Le compos 78 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (87%).

F= 103 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 7.10 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.34-7.36 (m, 1H, HAr), 7.43
(t, 1H, HAr, J = 7.8 Hz), 8.03-8.06 (m, 2H, HAr), 8.03 (s, 1H, H2), 8.06 (s, 1H, H2).

RMN 13C (62.9 MHz, CDCl3): 118.7 (CH), 124.8 (CH), 126.6 (CH), 127.5 (CH), 127.8
(C), 128.4 (CH), 129.6 (C), 130.1 (CH), 133.9 (CH), 134.8 (C), 139.0 (C), 147.1 (C).

IR: (cm-1) = 3024, 1604, 1470, 1301, 1096, 762, 694.

SM (IS): m/z = 265 [M + 1]

263
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(4-nitrophnyl)imidazo[1,2-b]pyridazine [79]
NO2

C12H7ClN4O2

Cl N M= 274,67 g.mol-1
N

Raction darylation directe en chauffage classique

Le compos 79 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (93%).
Raction darylation directe sous irradiation micro-ondes
Sous atmosphre d'argon, 114 mg (0,56 mmol) de 4-bromonitrobenzne, 120 mg (0.87 mmol)
de bicarbonate de potassium et 22,8 mg (0.087 mmol) de triphnylphosphine sont additionns
0,1 g (0,43 mmol) de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 47 dissous dans 2 mL de tolune.
Aprs 10 minutes d'agitation sous argon 9,7 mg (0,043, mmol) de diactate de palladium sont
ajouts puis le racteur est scell et soumis sous irradiation micro-ondes 140 C pendant 2
heure. La purification par chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de
ptrole 3/7) conduit au produit 91 sous forme dun solide jaune (148 mg, 93%).
F= 216 C

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz: 7.52 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.33 (d, 1H, HAr, J = 9.4
Hz), 8.36-8.40 (m, 4H, HAr), 8.53 (s, 1H, H2).

RMN 13C (DMSO-d6, 100.6 MHz) : 119.9 (CH), 124.0 (2CH), 125.7 (C), 126.3 (2CH),
128.3 (CH), 134.1 (C), 135.9 (CH), 139.8 (C), 146.1 (C), 146.7 (C).

IR: (cm-1) = 3030, 1605, 1296, 1091, 762, 807.

SM (IS): m/z = 275 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C12H7ClN4O2: 275.0336; masse mesure: 275.0333.

264
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(4-nitrophnyl)imidazo[1,2-b]pyridazine-2-
carboxylate dthyle [80]
NO2

C15H11ClN4O4
Cl N O M= 346,73 g.mol-1
N

N O

Raction darylation directe par chauffage classique


Le compos 80 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate
dthyle 74b selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie
sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit
attendu sous forme dun solide jaune (97%).
Raction darylation directe sous irradiation micro-ondes
Le compos 80 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate
dthyle 74b selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 97 sous irradiation micro-
ondes. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6)
permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (96%).

F= 205 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.38 (t, 1H, CH2CH3, J= 7.1 Hz), 4.42 (q, 2H, -CH2CH3, J=
7.1 Hz), 7.24 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.88-7.90 (m, 1H, HAr), 7.90-7.92 (m, 1H, HAr), 8.08
(d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.37-8.39 (m, 1H, HAr), 8.39-8.41 (m, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100,6 MHz) : 14.3 (CH3), 61.9 (CH2), 122.1 (CH), 123.3 (2CH), 128.8
(CH), 130.6 (C), 132.1 (2CH), 132.9 (C), 134.4 (C), 137.4 (C), 148.3 (C), 149.3 (C), 162.5
(CO).

IR: (cm-1) = 3025, 1720, 1620, 1514, 1299, 694.


SM (IS): m/z = 347 [M + 1]
HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C15H11ClN4O4: 347.0547; masse mesure: 347.0555.

265
Partie exprimentale

4-(6-Chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)benzonitrile [81]

CN

C13H7ClN4
Cl N M= 254,68 g.mol-1
N

Raction darylation directe catalyse par le palladium


Le compos 81 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le
protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (87%).

Raction darylation directe catalyse par le cuivre

Le compos 81 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental darylation directe catalyse par le cuivre dcrit pou le produit 75.
Une chromatographie sur gel de silice permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide jaune (70%).

F= 214 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.18 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.78 (d, 2H, HAr, J = 8.4 Hz),
8.01 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.17 (s, 1H, H3), 8.21 (d, 2H, HAr, J = 8.4 Hz)

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 111.5 (C), 118.8 (C), 119.4 (CH), 126.7 (2CH), 127.2
(CH), 127.7 (C), 132.3 (C), 132.7 (2CH), 134.8 (CH), 139.6 (C), 147.4 (C).

IR: (cm-1) = 3030, 2222, 1605, 1298, 840.

SM (IS): m/z = 255 [M + 1]


HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C13H7ClN4: 255.0437; masse mesure: 255.0435.

266
Partie exprimentale

4-(6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-benzne
carboxylate de methyl [82]

CO2Me

C14H10ClN3O2
Cl N
N M= 287,71 g.mol-1
N

Le compos 82 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (96%).

F= 150 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.12 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.97 (d,
1H, H8, J = 9.4 Hz), 8.16 (m, 5H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 52.34 (OCH3), 118.9 (CH), 126.3 (2CH), 127.5 (CH),
128.1 (C), 129.6 (C), 130.1 (2CH), 132.2 (C), 134.5 (CH), 139.3 (C), 147.1 (C), 166.7
(CO).

IR: (cm-1) = 3040, 1745, 1603, 1299, 1179, 1011, 694.

SM (IS): m/z = 288 [M + 1]

267
Partie exprimentale

4-(6-Chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)benzaldehyde [83]

O
H

C13H8ClN3O
M= 257,68 g.mol-1
Cl N
N

Le compos 82 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (98%).

F= 148 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.15 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.94-8.05 (m, 3H, HAr), 8.18
(s, 1H, H2), 8.23-8.25 (m, 2H, HAr), 10.05 (s, 1H, CHO).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 119.2 (CH), 126.7 (2CH), 127.6 (CH), 130.2 (2CH),
133.6 (C), 134.9 (CH), 135.6 (C), 139.6 (C), 147.3 (C), 191.5 (CHO)

IR: (cm-1) = 3040, 2780, 1695, 1603, 1299, 1179, 694.

SM (IS): m/z = 258 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C13H8ClN3O: 258.0434; masse mesure: 258.0428.

268
Partie exprimentale

6-Chloro-3-[2-(1,4)naphthoquinonyl]imidazo[1,2-
b]pyridazine [84]

C16H8ClN3O2

Cl N O M= 309,71 g.mol-1
N

Le compos 84 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (83%).

F= 235 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.25 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.75-7.82 (m, 2H, HAr), 8.06
(d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.09-8.16 (m, 1H, HAr), 8.17-8.22 (m, 1H, HAr), 8.37 (s, 1H, HAr),
8.88 (s, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 120.5 (CH), 121.1 (C), 126.1 (CH), 127.2 (CH), 127.6
(CH), 131.2 (CH), 132.0 (C), 132.5 (C), 133.9 (CH), 134.2 (CH), 134.5 (C), 140.8 (C), 142.1
(CH), 147.5 (C), 183.5 (CO), 185.3 (CO).

IR: (cm-1) = 3025, 2360, 1670, 1608, 1256, 718.

SM (IS): m/z = 310 [M + 1]


HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C16H8ClN3O2: 310.0383; masse mesure: 310.0383.

269
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(2,4-dimthoxyphnyl)imidazo[1,2-b]
pyridazine [85]

OMe

C14H12ClN3O2
M= 289,72 g.mol-1
Cl N OMe
N

Le compos 85 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 5/5) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (78%).

F= 116 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.86 (s, 2H, OCH3), 3.88 (s, 2H, OCH3), 6.60-6.62 (m, 1H,
H3), 6.66 (dd, 1H, H5, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.02 (d, 1H, HAr, J = 9.3 Hz), 7.86 (d, 1H, H6, J =
8.5 Hz), 7.92 (d, 1H, HAr, J = 9.3 Hz), 8.04 (s, 1H, H2).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.6 (OCH3), 55.7 (OCH3), 99.2 (CH), 104.7 (CH), 109.6
(C), 117.6 (CH), 126.0 (C), 127.0 (CH), 130.0 (CH), 135.6 (CH), 137.7 (C), 146.3 (C), 158.5
(C), 161.4 (C).

IR: (cm-1) = 2980, 1489, 1307, 1225, 803.

SM (IS): m/z = 290 [M + 1]


HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C14H12ClN3O2: 290.0696; masse mesure: 290.0702.

270
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(2,4-dimthoxyphnyl)imidazo[1,2-b]
pyridazine-2-carboxylate dthyle [86]

OMe

C17H16ClN2O4
Cl N OMe M= 361,79 g.mol-1
N
CO2Et
N

Le compos 86 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate


dthyle 74b, selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie
sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 5/5) permet disoler le produit
attendu sous forme dun solide jaune (80%).

F= 155 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.32 (t, 3H, CH2CH3, J = 7.1 Hz), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.89
(s, 3H, OCH3), 4.36 (q, 2H, CH2CH3, J = 7.1 Hz), 6.60 (d, 1H, H3, J = 2.3 Hz), 6.64 (dd, 1H,
H5, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.11 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.37 (d, 1H, H6, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H,
HAr, J = 9.4 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.3 (CH3), 55.5 (OCH3), 55.6 (OCH3), 61.1 (CH2), 98.9
(CH), 104.7 (CH), 108.4 (C), 120.6 (CH), 128.2 (CH), 130.6 (C), 133.1 (CH), 134.3 (C),
136.9 (C), 148.1 (C), 159.1 (C), 162.5 (C), 162.9 (C).

IR: (cm-1) = 1716, 1448, 1295, 1229.

SM (IS): m/z = 262 [M + 1]

HRMS: m/z [M+ H+] Masse calcule pour C17H16ClN3O4: 262.0908; masse mesure:
262.0919.

271
Partie exprimentale

6-Chloro-3(pyridin-3-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine [87]

N
C11H7ClN4
Cl N
N M= 230,66 g.mol-1
N

Le compos 87 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (95%).

Raction darylation directe catalyse par le cuivre

Le compos 87 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a selon le


protocole exprimental darylation directe catalyse par le cuivre dcrit pou le produit 75.
Une chromatographie sur gel de silice permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide jaune (56%).

F= 145 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 7.14 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.43-7.46 (dd, 1H, Hpy, J =
8.0, 3.9 Hz), 7.99 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.01 (s, 1H, H2), 8.42 (td, 1H, Hpy, J = 1.9, 8.0
Hz,), 8.63 (dd, 1H, Hpy, J = 1.5, 4.8 Hz), 9.23 (d, 1H, Hpy, J = 2.0 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 119.0 (CH), 121.6 (C), 123.6 (CH), 124.3 (CH), 126.2
(C), 127.5 (CH), 133.6 (CH), 139.1 (CH), 147.3 (CH), 147.8 (C), 149.3 (C).

IR: (cm-1) = 3024, 1606, 1517, 1298, 1102, 802, 702.

SM (IS): m/z = 231 [M + 1]


HRMS: m/z [M + H+] Masse calcule pour C11H7ClN4: 231.0437; masse mesure: 231.0432.

272
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(5-mthoxypyridin-3-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine
[88]

N
OMe
C12H9ClN4O
Cl N M=260,68 g.mol-1
N

Le compos 88 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (75%).

F= 195 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 4.01 (s, 3H, OCH3), 7.14 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.01 (d,
1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.02-8.04 (m, 1H, H2), 8.15 (s, 1H, Hpy), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H, Hpy),
8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Hpy).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.8 (CH3), 118.1 (CH), 119.0 (CH), 124.8 (C), 126.0
(C), 127.6 (CH), 133.9 (CH), 137.0 (CH), 139.2 (C), 140.1 (CH), 147.2 (C), 155.6 (C).

IR: (cm-1) = 3018, 1590, 1431, 1302, 860, 722.

SM (IS): m/z = 261 [M + 1]

HRMS: m/z [M + H+] Masse calcule pour C12H9ClN4O: 261.0543; masse mesure:
261.0545.

273
Partie exprimentale

6-Chloro-3-(5-mthoxypyridin-3-yl)imidazo[1,2-
b]pyridazine-2-carboxylate dthyle [89]

N
OMe

C15H13ClN4O3
Cl N
N M= 332,75 g.mol-1
CO2Et
N

Le compos 89 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate


dthyle 74b, selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 75. Une chromatographie
sur gel de silice (luan: actate dthyl/ther de ptrole, 5/5) permet disoler le produit attendu
sous forme dun solide jaune (89%).

F= 164 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.35 (t, 3H, CH2CH3, J = 7.1 Hz), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.41
(q, 2H, CH2CH3, J = 7.1 Hz), 7.21 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.55 (s, 1H, H3), 8.05 (d, 1H,
HAr, J = 9.5 Hz), 8.40-8.54 (m, 2H, H5,6).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.3 (CH3), 55.8 (OCH3), 61.6 (CH2), 121.7 (CH), 122.9
(CH), 128.6 (CH), 129.6 (C), 134.3 (C), 137.3 (C), 138.1 (CH), 143.5 (CH), 149.0 (C), 162.5
(CO).

IR: (cm-1) = 2989, 1489, 1307, 1125, 1035, 803.

SM (IS): m/z = 261 [M + 1]

HRMS: m/z [M + H+] Masse calcule pour C17H16ClN3O4: 333.0754; masse mesure:
333.0762.

274
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(3-mthoxyphnyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine
[90a]
OMe
Cl N C13H10ClN3O
N
M= 259,70 g.mol-1
N

Le compos 90a est prpar partir de la 6-chloro-2-aminopyridazine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 47. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide blanc (89%).

F= 132 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 1H, HAr, J = 8.1 Hz), 7.02 (d,
1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.35 (t, 1H, HAr, J = 7.8 Hz), 7.49-7.51 (m, 2H, HAr), 7.87 (d, 1H, HAr,
J = 9.4 Hz), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (C), 111.1 (CH), 113.4 (CH), 114.8 (CH), 118.6
(CH), 118.9 (CH), 126.4 (CH), 129.9 (CH), 134.2 (C), 137.9 (C), 146.6 (C), 146.6 (C), 160.2
(C).

IR: (cm-1) = 1580, 1292, 1099, 765.

SM (IS): m/z = 260 [M + 1]

6-Chloro-2-(4-mthoxyphnyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine
[90b]

Cl N C13H10ClN3O
N
OMe
M= 259,70 g.mol-1
N

Le compos 90b est prpar partir de la 6-chloro-2-aminopyridazine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 47. Une chromatographie sur gel de silice
275
Partie exprimentale

(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (90%).

F= 203 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 6.99 (d,
1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.83 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.86 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 8.10 (s,
1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 112.3 (CH), 114.4 (2CH), 118.6 (CH),
125.5 (C), 126.0 (CH), 127.4 (2CH), 138.0 (C), 146.3 (C), 146.8 (C), 160.2 (C).

IR: (cm-1) = 1610, 1484, 1101, 751.

SM (IS): m/z = 260 [M + 1]

6-Chloro-2-(4-chlorophnyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine [90c]

Cl N C12H7Cl2N3
N
Cl
N
M= 264,12 g.mol-1

Le compos 90c est prpar partir de la 6-chloro-2-aminopyridazine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 47. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (86%).

F= 207-208 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.18 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.30 (d, 2H, HAr, J = 8.5 Hz),
7.50 (d, 2H, HAr, J = 8.5 Hz), 8.21 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.20q (s, 1H, H3).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 119.3 (CH), 126.8 (2CH), 127.6 (C), 130.3 (2CH),
130.7 (C), 134.9 (CH), 135.6 (C), 139.6 (C), 147.3 (C), 147.5 (CH).

276
Partie exprimentale

IR: (cm-1) = 1602, 1517, 1089, 829, 805.

SM (IS): m/z = 265 [M + 1]

6-Chloro-2-(4-fluorophnyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine
[90d]

Cl N C12H7ClFN3
N
F
M= 247,66 g.mol-1
N

Le compos 90d est prpar partir de la 6-chloro-2-aminopyridazine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 47. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (85%).

F= 209 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.03-7.11 (m, 2H, HAr), 7.18 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.56-
7.63 (m, 2H, HAr), 7.99 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.12 (s, 1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 108.8 (CH), 116.3 (d, 2CH, JCF = 21.3 Hz), 118.2 (CH),
121.2 (C), 124.0 (CH), 129.1 (CH), 129.2 (d, CH, JCF = 8.3 Hz), 130.1 (C), 144.7 (C), 147.5
(C), 164.4 (d, C, JCF = 249.3 Hz).

IR: (cm-1) = 1608, 1483, 1221, 1101, 749.

SM (IS): m/z = 248 [M + 1]

277
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(3-mthoxyphnyl)-3-(4-nitrophnyl)imidazo
[1,2-b]pyridazine [91]

NO2

C18H11ClN4O2
M= 350,77 g.mol-1
Cl N
N

Raction darylation directe sous irradiation micro-ondes


Le compos 91 est prpar partir du driv 47 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 79 sous irradiation micro-ondes. Une chromatographie sur gel de silice (luant:
actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide jaune (85%).

F= 232 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.16 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.34-7.40 (m, 3H, HAr), 7.57-
7.64 (m, 2H, HAr), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, HAr), 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H, HAr), 8.31 (d, J =
8.9 Hz, 2H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 120.0 (CH), 123.4 (C), 124.0 (2CH), 127.1 (CH), 128.8
(2CH), 128.9 (2CH), 129.0 (CH), 131.0 (2CH), 133.1 (C), 134.7 (C), 138.2 (C), 145.8
(C), 147.1 (C), 147.5 (C).

IR: (cm-1) = 2360, 1600, 1515, 1350, 1097, 698.

SM (IS): m/z = 351 [M + 1]

HRMS: m/z [M+ H+] Masse calcule pour C18H11ClN4O2: 351.0649; masse mesure:
351.0661.

278
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(3-mthoxyphnyl)-3-(4-nitrophnyl)imidazo
[1,2-b]pyridazine [92]

NO2

C19H13ClN4O2
OMe
Cl N M= 380,79 g.mol-1
N

Raction darylation directe sous irradiation micro-ondes


Le compos 92 est prpar partir du driv 90a selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 79 sous irradiation micro-ondes. Une chromatographie sur gel de silice (luant:
actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide jaune (75%).

F= 227 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.77 (s, 3H, OCH3), 6.92 (dd, 1H, HAr, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.12
(d, 1H, HAr, J = 7.6 Hz,), 7.16 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.19-7.23 (m, 1H, HAr), 7.26 (t, 1H,
HAr, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 2H, HAr, J = 8.9 Hz), 8.00 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.30 (d, 2H,
HAr, J = 8.9 Hz).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) :-CC115.0 (CH), 120.1 (CH),
121.2 (CH), 123.5 (C), 123.9 (2CH), 127.1 (CH), 129.9 (CH), 131.1 (2CH), 134.3 (C),
134.7 (C), 138.1 (C), 145.6 (C), 147.1 (C), 147.5 (C), 160.0 (C).

IR: (cm-1) = 2360, 1597, 1512, 1350, 1099, , 852.

SM (IS): m/z = 381 [M + 1]

HRMS: m/z [M + H+] Masse calcule pour C19H13ClN4O3: 381.0754; masse mesure:
381.0750.

279
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(4-mthoxyphnyl)-3-(4-nitrophnyl)imidazo
[1,2-b]pyridazine [93]

NO2

C19H13ClN4O2
Cl N
N M= 380,79 g.mol-1
OMe
N

Raction darylation directe sous irradiation micro-ondes


Le compos 93 est prpar partir du driv 90b selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 79 sous irradiation micro-ondes. Une chromatographie sur gel de silice (luant:
actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide jaune (80%).

F= 194 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.90 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz), 7.15 (d,
1H, HAr, J = 9.3 Hz), 7.55 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, HAr, J = 8.9 Hz), 7.97 (d,
1H, HAr, J = 9.3 Hz), 8.30 (d, 2H, HAr, J = 8.9 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 114.3 (2CH), 119.7 (CH), 122.6 (C), 123.9
(2CH), 125.4 (C), 126.7 (CH), 130.0 (2CH), 130.9 (2CH), 134.9 (C), 138.1 (C), 145.7
(C), 146.7 (C), 147.4 (C),160.3 (C).

IR: (cm-1) = 2360, 1600, 1513, 1349, 1097, , 852.

SM (IS): m/z = 381 [M + 1]


HRMS: m/z [M + H+] Masse calcule pour C19H13ClN4O3: 381.0754; masse mesure:
381.0771.

280
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(4-chlorophnyl)-3-(4-nitrophnyl)imidazo [1,2-
b]pyridazine[94]

NO2

C18H10Cl2N4O2
M= 385,21 g.mol-1
Cl N
N
Cl
N

Raction darylation directe sous irradiation micro-ondes


Le compos 94 est prpar partir du driv 90c selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 79 sous irradiation micro-ondes. Une chromatographie sur gel de silice (luant:
actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide jaune (82%).

F= 209 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.18 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.34 (d, 2H, HAr, J = 8.5 Hz),
7.55 (d, 2H, HAr, J = 8.5 Hz), 7.80 (d, 2H, HAr, J = 8.9 Hz), 7.99 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz),
8.32 (d, 2H, HAr, J = 8.9 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 120.3 (CH), 123.4 (C), 124.1 (2CH), 127.1 (CH), 129.2
(2CH), 129.9 (2CH), 131.0 (2CH), 131.5 (C), 134.4 (C), 135.1 (C), 138.2 (C), 144.4 (C),
147.3 (C), 147.7 (C).

IR: (cm-1) = 2360, 1598, 1511, 1346, 1098, , 692.

SM (IS): m/z = 385 [M + 1]


HRMS: m/z [M + H+] Masse calcule pour C18H10Cl2N4O2: 385.0259; masse mesure:
385.0271.

281
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(4-fluorophnyl)-3-(4-nitrophnyl)imidazo [1,2-
b]pyridazine [95]

NO2

C18H10ClFN4O2
Cl N M= 368,76 g.mol-1
N
F
N

Raction darylation directe sous irradiation micro-ondes


Le compos 95 est prpar partir du driv 90d selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 79 sous irradiation micro-ondes. Une chromatographie sur gel de silice (luant:
actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun
solide jaune (80%).

F= 206 C

1
H RMN (CDCl3, 400 MHz: 7.03-7.11 (m, 2H, HAr), 7.18 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.56-
7.63 (m, 2H, HAr), 7.81 (d, 2H, HAr, J = 8.9 Hz), 7.99 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.31 (d, 2H,
HAr, J = 8.9 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 115.9 (CH), 116.1 (CH), 120.2 (CH), 123.1 (C), 124.0
(2CH), 127.0 (C), 129.1 (C), 129.2 (CH), 130.5 (CH), 130.6 (CH), 130.9 (2CH), 134.5
(C), 138.1 (C), 144.7 (C), 147.5 (C), 164.4 (d, C, JCF = 249.3 Hz).

IR: (cm-1) = 2360, 1599, 1511, 1349, 1096, 846.

SM (IS): m/z = 369 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C18H10ClFN4O2: 369.0555; masse mesure: 369.0546.

282
Partie exprimentale

4-[6-(4-Mthoxyphnyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-
yl]benzonitrile [96]
CN

MeO C20H14N4O
N M= 326,36 g.mol-1
N

Protocole du couplage de Suzuki en position 6 dimidazo[1,2-b]pyridine 81:


Sous atmosphre d'argon, 71 mg (0,47 mmol) dacide 3-mthoxyboronique, 108 mg (0,78
mmol) de carbonate de potassium et 20 mg (0.078 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,1 g (0,39 mmol) du driv 81 dissous dans 5 ml dun mlange de solvants
tolune/EtOH (2:1). Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 8,8 mg (0,039 mmol) de
diactate de palladium sont ajouts puis la raction est chauffe 100 C pendant 3 heures. Le
milieu est vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont
regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice (luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 3/7) conduisant au
compos 96 sous la forme dun solide blanc (85 mg, 98 %).

F= 218 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 4.80 (s, 3H, OCH3), 7.62 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.83 (d,
2H, H2, J = 7.3 Hz), 7.86 (d, 2H, HAr, J = 8.4 Hz), 8.11 (d, 2H, HAr, J = 7.3 Hz), 8.15 (d, 1H,
H8, J = 9.4 Hz), 8.23 (s, 1H, H2), 8.27 (d, 2H, HAr, J = 8.4 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 109.0 (C), 114.3 (2CH), 115.2 (CH), 122.5
(C), 125.2 (C), 126.2 (C), 126.3 (CH), 126.6 (2CH), 126.8 (CH), 127.6 (CH), 132.1 (C),
132.6 (2CH), 132.0 (CH), 135.2 (C), 138.8 (C), 149.9 (C).

IR: (cm-1) = 3089, 2360, 1606, 1309, 834.


SM (IS): m/z = 365 [M + 1]
HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C20H11F3N4: 365.1014; masse mesure: 365.1016.

283
Partie exprimentale

4-[6-(4-Trifluoromthylphnyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-
yl]benzonitrile [97]

CN

CF3
C20H11F3N4
N M= 364,33 g.mol-1
N

Le compos 97 est prpar partir du compos 81 selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 96. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole,
3/7) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (96%).

F= 218 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.63 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.80 (d, 2H, HAr, J = 8.4 Hz),
7.83 (d, 2H, HAr, J = 8.3 Hz), 8.12 (d, 2H, HAr, J = 8.2 Hz), 8.17 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz),
8.23 (s, 1H, H2), 8.29 (d, 2H, HAr, J = 8.4 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 111.1 (C), 116.3 (CH), 118.8 (C), 122.5 (C), 125.2 (C),
126.2 (C), 126.3 (q, CH, JCF3 = 3.7 Hz ), 126.6 (2CH), 126.8 (CH), 127.6 (2CH), 132.1
(C), 132.6 (2CH), 133.0 (CH), 135.2 (C), 138.8 (C), 150.9 (C).

IR: (cm-1) = 3089, 2360, 1606, 1309, 834.

SM (IS): m/z = 365 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C20H11F3N4: 365.1014; masse mesure: 365.1016.

284
Partie exprimentale

3-(3-Pyridin-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-benzonitrile
[98]

CN
N
C18H11N5
N M= 297,32 g.mol-1
N

Le compos 98 est prpar partir du compos 87 selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 96. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole,
4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (92%).

F= 226 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.47 (ddd, 1H, HAr, J = 8.0, 4.8, 0.6 Hz), 7.54 (d, 1H, HAr, J
= 9.5 Hz), 7.63 (td, 1H, HAr, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.79 (dt, 1H, HAr, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.15 (d, 1H,
HAr, J = 9.5 Hz), 8.16 (s, 1H, H2), 8.20-8.28 (m, 2H, HAr), 8.37-8.45 (m, 1H, Hpy), 8.64 (dd,
1H, Hpy, J = 4.8, 1.5 Hz), 9.33 (d, 1H, Hpy, J = 1.6 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 113.7 (C), 115.5 (CH), 118.3 (C), 123.7 (CH), 124.9 (C),
127.0 (CH), 130.2 (CH), 130.6 (CH), 131.4 (CH), 133.5 (CH), 133.8 (CH), 134.2 (CH),
135.3 (C), 136.9 (C), 139.9 (C), 144.6 (C), 147.9 (CH), 149.1 (CH), 150.0 (C).

IR: (cm-1) = 3080, 1610, 1448, 1101, 751.

SM (IS): m/z = 298 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C18H11N5: 298.1093; masse mesure: 298.1102.

285
Partie exprimentale

4-(6-Mthoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)benzonitrile [99]

CN

C14H10N4O
M= 250,26 g.mol-1
MeO N
N

Le compos 99 est prpar partir du compos 81 selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 64.

Solide jaune (95%).

F= 186 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 4.07 (s, 3H, OCH3), 6.80 (d, 1H, H7, J = 9.6 Hz), 7.74 (d,
2H, HAr, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, H8, J = 9.6 Hz), 8.02 (s, 1H, H2), 8.24 (d, 2H, HAr, J = 8.4
Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 54.9 (OCH3), 110.6 (C), 112.4 (CH), 118.9 (C), 128.0
(2CH), 132.0 (CH), 132.1 (C), 132.5 (C), 132.9 (2CH), 133.1 (CH), 133.4 (C), 160.1 (C).

IR: (cm-1) = 3089, 2360, 1605, 1295, 838.

SM (IS): m/z = 251 [M + 1]

HRMS: m/z [M + H+] Masse calcule pour C14H10N4O: 251.0933; masse mesure: 251.0925.

286
Partie exprimentale

4-[6-(4-Mthoxyphnylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-
benzonitrile [100]

CN

C20H15N5O
H
N N M= 341,38 g.mol-1
N

MeO N

Le compos 100 est prpar partir du compos 81 selon le protocole exprimental dcrit
pour le produit 70. Une chromatographie sur gel de silice (luant: dichloromthane/ mthanol
selon un gradient de 5 10 %) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide gris
(90%).

F= 245 C

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz: 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.99-7.00 (m, 3H, HAr), 7.61 (d, 2H,
HAr, J = 9.0 Hz), 7.93 (d, 1H, HAr, J = 9.7 Hz), 7.95 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 8.11 (s, 1H,
H2), 8.35 (d, 2H, HAr, J = 8.5 Hz), 9.48 (s, 1H, NH).

RMN 13C (DMSO-d6, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 109.0 (C), 114.0 (C), 114.2 (2CH),
119.1 (C), 120.8 (2CH), 125.7 (C), 126.0 (2CH), 126.4 (CH), 132.4 (CH), 132.6 (2CH),
133.2 (CH), 133.6 (C), 138.3 (C), 151.2 (C), 154.7 (C).

IR: (cm-1) = 3305, 3089, 2224, 1606, 1244, 815.

SM (IS): m/z = 342 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C20H15N5O: 342.1355; masse mesure: 342.1371.

287
Partie exprimentale

6-(4-mthoxyphnyl)imidazo[1,2-b]pyridazine [101]

MeO
C13H11N3O
N
N M= 225,25 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 108 mg (0,716 mmol) dacide 3-mthoxyboronique, 179 mg (1,30
mmol) de carbonate de potassium et 34 mg (0.130 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,1g (0,651 mmol) du compos 74a dissous dans 2 dun mlange tolune/EtOH
(2:1). Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 14,6 mg (0,065 mmol) de diactate de
palladium sont ajouts puis le racteur est scell et soumis sous irradiation micro-ondes 140
C pendant 15 min. La purification par chromatographie sur gel de silice (luant: actate
d'thyle/ther de ptrole, 3/7) conduit au produit 101 sous forme dun solide blanc (98 mg,
98%).

F= 245 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz) : 3.82 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 2H, H2 et H6, J = 8.7 Hz),,
7.33 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.44 (d, 2H, H3 et H5, J = 8.7 Hz), 7.88 (d, 1H, HAr, J = 9.4
Hz), 7.90 (s, 1H, H2), 8.13 (s, 1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) : 55.4 (CH3), 112.7 (CH), 114.5 (2CH), 117.5 (CH), 122.3
(CH), 125.1 (CH), 126.4 (C), 127.9 (2CH), 133.4 (C), 144.6 (C), 159.4 (C).

IR: (cm-1) = 3305, 1606, 1244, 1011, 815.

SM (IS): m/z = 226 [M + 1]

288
Partie exprimentale

3-(Phnyl)-6-(4-mthoxyphnyl)imidazo[1,2-b]pyridazine
[102]

MeO C19H15N3O

N
M= 301,35 g.mol-1
N

Sous atmosphre d'argon, 108 mg (0,71 mmol) dacide p-mthoylphnylboronique, 179 mg


(1,3 mmol) de bicarbonate de potassium et 34 mg (0.13 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,1 g (0,65 mmol) de 6-chlorooimidazo[1,2-b]pyridazine 74a solubilis dans 2
ml dun mlange de solvants tolune/EtOH (2/1). Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 14
mg (0,065 mmol) de diactate de palladium sont ajouts puis le racteur est scell et chauff
sous champ micro-ondes 140 C pendant 15 minutes. Aprs retour temprature ambiante,
0,104 ml (0,66 mmol) de la 3-brombenzne est injecte au racteur via une seringue. Le
milieu ractionnel est irradi 140C pendant 2 heures. Aprs retour temprature ambiante,
le milieu est vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont
regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice (luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 8:2) conduisant au
compos 102 sous forme d'un solide jaune (139 mg, 71 %).

F= 186 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.86 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.37 (t,
1H, HAr, J = 7.3 Hz), 7.44 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 7.50-7.51 (m, 2H, HAr), 7.93 (d, 2H, HAr,
J = 8.7 Hz), 7.98 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.03 (s, 1H, H2), 8.14 (d, 2H, HAr, J = 7.3 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 114.5 (2CH), 115.2 (CH), 125.8 (CH),
126.8 (2CH), 127.8 (CH), 128.2 (C), 128.3 (C),128.4 (2CH), 128.7 (2CH), 128.9 (C),
133.0 (CH), 139.4 (C), 151.1 (C), 161.2 (C).

IR: (cm-1) = 1607, 1509, 1295, 1251, 812.

SM (IS): m/z = 302 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C19H15N3O: 302.1293; masse mesure: 302.1298.

289
Partie exprimentale

6-(4-mthoxyphnyl)-3-(4-nitrophnyl)imidazo [1,2-
b]pyridazine-2-carboxylate dthyle [103]

NO2

MeO C22H18N4O5
M= 418,41 g.mol-1
N
N
CO2Et
N

Le compos 103 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74b, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 102. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide blanc (76%).

F= 192 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.40 (t, 3H, -CH2CH3, J = 7.1 Hz), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.44
(q, 2H, -CH2CH3, J = 7.1 Hz), 7.01 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1H, HAr, J = 9.6 Hz),
7.85 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz), 8.01 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz), 8.10 (d, 1H, HAr, J = 9.6 Hz),
8.39 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.4 (CH3), 55.5 (OCH2), 61.6 (CH2), 114.7 (2CH),
118.7 (CH), 123.0 (2CH), 126.9 (C), 127.1 (CH), 128.6 (2CH), 130.4 (C), 132.1 (2CH),
133.8 (C), 134.0 (C), 138.2 (C), 147.9 (C), 153.0 (C), 161.9 (C), 162.9 (C).

IR: (cm-1) = 3060, 1723, 1602, 1605, 1511, 1177, 851.

SM (IS): m/z = 419 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C22H18N4O5: 419.1355; masse mesure: 419.1351.

290
Partie exprimentale

1-[4-(3-Phnylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-phnyl]-
thanone [104]

C20H15N3O
N M= 313,36 g.mol-1
N

Le compos 104 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 102. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (76%).

F= 162 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.66 (s, 3H, CH3), 7.41 (t, 1H, HAr, J = 7.4 Hz), 7.50-7.56
(m, 3H, HAr), 8.05-8.11 (m, 6H, HAr), 8.13 (d, 2H, HAr, J = 7.5 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 26.8 (CH3), 115.1 (CH), 126.2 (CH), 126.8 (2CH), 127.2
(2CH), 128.1 (CH), 128.6 (2CH), 128.8 (2CH), 128.9 (C), 129.0 (C), 133.7 (CH), 137.9
(C), 139.9 (C), 150.2 (C),197.4 (CO).

IR: (cm-1) = 3064, 1711, 1673, 1605, 1511, 1254, 814.

SM (IS): m/z = 314 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C20H15N3O: 314.1293; masse mesure: 314.1299.

291
Partie exprimentale

3-Phnyl-6-(m-tolyl)imidazo[1,2-b]pyridazine [105]

C19H15N3
N
N M= 285,35 g.mol-1
N

Le compos 105 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 102. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (69%).

F= 169 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.45 (s, 3H, CH3), 7.29 (d, 1H, HAr, J = 7.5 Hz), 7.35-7.42
(m, 2H, HAr), 7.48-7.53 (m, 3H, HAr), 7.76-7.79 (m, 2H, HAr), 8.03 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz),
8.06 (s, 1H, H2), 8.16 (d, 2H, HAr, J = 7.4 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.7 (CH3), 115.7 (CH), 124.3 (CH), 125.9 (CH), 126.9
(CH), 127.8 (CH), 127.9 (2CH), 128.7 (2CH), 128.8 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (C), 130.8
(CH), 133.1 (C), 135.8 (C), 138.8 (C), 139.5 (C), 151.7 (C).

IR: (cm-1) = 3060, 1603, 691.

SM (IS): m/z = 286 [M + 1].

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C19H15N3: 286.1344; masse mesure: 286.1354.

292
Partie exprimentale

3-(Pyridin-3-yl)-6-(m-tolyl)imidazo[1,2-b]pyridazine [106]

N
C18H14N4
N
N M= 286,36 g.mol-1
N

Le compos 106 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 102. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (74%).

F= 167 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.46 (s, 3H, CH3), 7.32 (d, HAr, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, 1H,
HAr, J = 7.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, HAr, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.55 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.75-7.81
(m, 2H, HAr), 8.06 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 8.11 (s, 1H, H2), 8.48 (td, 1H, Hpy, J = 8.0, 1.8
Hz), 8.62 (dd, 1H, Hpy, J = 4.7, 1.4 Hz), 9.40 (d, 1H, Hpy, J = 1.9 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.7 (C), 116.5 (CH), 123.6 (CH), 124.4 (CH), 125.3 (C),
125.8 (C), 126.1 (CH), 127.8 (CH), 129.1 (CH), 131.1 (CH), 133.3 (CH), 133.7 (CH), 135.4
(C), 138.9 (C), 139.9 (C), 147.7 (CH), 148.6 (CH), 152.2 (C).

IR: (cm-1) = 3060 , 1715, 1511,1314, 1158 , 789.

SM (IS): m/z = 287 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C18H14N4: 287.1297; masse mesure: 287.1303.

293
Partie exprimentale

3-(Pyridin-3-yl)-6-(4-trifluoromthylphnyl)imidazo [1,2-
b]pyridazine [107]

N
CF3
C18H11F3N4
N M= 340,31 g.mol-1
N

Le compos 107 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 102. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (78%).

F= 115 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.47 (dd, 1H, HAr, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.59 (d, 1H, HAr, J = 9.4
Hz), 7.80 (d, 2H, HAr, J = 8.2 Hz), 8.12 (d, 2H, HAr, J = 8.1 Hz), 8.15 (d, 1H, HAr, J = 9.4
Hz), 8.18 (s, 1H, H2), 8.45 (td, 1H, Hpy, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.64-8.66 (m, 1H, Hpy), 9.439-9.40
(m, 1H, Hpy).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 115.9 (CH), 122.5 (C), 123.7 (CH), 123.7 (C), 125.3 (C),
126.1 (C), 126.1 (CH), 126.2 (q, C, J C-F= 3.7 Hz), 126.7 (CH), 127.5 (2CH), 132.3 (q,
2CH, J CF3 = 32.7 Hz,), 133.7 (CH), 134.0 (CH), 138.8 (C), 147.7 (CH), 148.9 (C),150.7
(C).

IR: (cm-1) = 1673, 1338, 1007, 826 , 801.

SM (IS): m/z = 341 [M + 1]

HRMS: m/z (M+) Masse calcule pour C18H11F3N4: 341.1014; masse mesure: 341.1007.

294
Partie exprimentale

6-(4-Mthoxyphnyl)-3-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine
[108]

N
MeO
C18H14N4O
N
N
M= 302,34 g.mol-1
N

Le compos 108 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine 74a, selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 102. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 6/4) permet disoler le produit attendu sous forme
dune gomme rouge-marron (78%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.99 (d, 2H, Hpy, J = 8.8 Hz), 7.42 (dd,
1H, HAr, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.47 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.90 (d, 2H, HAr, J = 8.8 Hz), 7.99
(d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 8.07 (s, 1H, H2), 8.43 (td, 1H, Hpy, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.60 (d, 1H,
Hpy, J = 3.9 Hz), 9.39 (s, 1H, Hpy).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.4 (OCH3), 114.4 (2CH), 115.7 (CH), 123.4 (CH),
125.2 (C), 125.6 (C), 125.9 (CH), 127.6 (C), 128.3 (2CH), 133.0 (CH), 133.4 (CH), 139.7
(C), 147.6 (CH), 148.5 (CH), 151.4 (C), 161.3 (C).

IR: (cm-1) = 1673, 1338, 1007, 826 , 801.

SM (IS): m/z = 303 [M + 1]

295
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-mthylphnyl)-6-Chloroimidazo[1,2-
b]pyridazine-2-carboxamide [109]

Br
C14H10BrClN4O
Cl N NH M= 365,62 g.mol-1
N

N O

A une solution de 2-bromo-4-mthylaniline (0.659 ml, 5,31 mmol) dans 20 ml de


dichloromthane 0 C, est additionn lentement, sous atmosphre inerte, 5,25 ml (10,51
mmol) de trimthylaluminium en solution 2M dans le tolune. Le milieu est agit pendant 15
minutes 0 C avant dadditionner 1 g (4,43 mmol) dimidazo[1,2-b]pyridazine-2-
carboxylate dthyle 74b. Ensuite, le mlange ractionnel est agit pendant 30 minutes
temprature ambiante, puis chauff reflux pendant 5 heures. Le milieu est refroidi, extrait
avec du CH2Cl2 et lav avec de l'eau sature de NaCl. Les phases organiques sont regroupes,
sches sur sulfate de magnsium, filtres, concentres puis le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice (luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 1/9) pour conduire
au driv 109 sous forme dun solide jaune (1,47 g, 91 %).

F= 209 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.33 (s, 3H, CH3), 7.14 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.15 (d, 1H,
HAr, J = 8.6 Hz), 7.40 (s, 1H, H3), 7.94 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz), 8.43 (d, 1H, HAr, J = 8.6
Hz), 8.50 (s, 1H, H3), 9.70 (s, 1H, NH).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 20.7 (CH3), 113.5 (C), 119.0 (CH), 121.0 (CH), 121.3
(CH), 127.8 (CH), 129.1 (CH), 132.7 (CH), 133.2 (C), 135.4 (C), 137.0 (C), 140.4 (C), 148.4
(C), 159.6 (CO).

IR: (cm-1) = 3326, 1682, 1576, 1294, 809.

SM (IS): m/z = 366 [M + 1]

296
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(6-mthylbenzooxazol-2-yl)-imidazo[1,2-
b]pyridazines [110b]

Cl N O
N C14H9ClN4O
N N M= 284,71 g.mol-1

Raction darylation directe catalyse par le cuivre en chauffage classique


Sous atmosphre d'argon, 115 mg (1,09 mmol) de carbonate de sodium et 86 mg (0.32 mmol)
de triphnylphosphine sont additionns 0,2 g (0,54 mmol) du compos 109 dissous dans 3
ml de DMF. Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 31 mg (0,16 mmol) diodure de cuivre
sont ajouts puis la raction est chauffe 140 C pendant 24 heures. Le milieu est vapor
sec, et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur
MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice
(luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au compos 110b sous la forme dun
solide jaune (116 mg, 75%).

F= 254 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.49 (s, 3H, CH3), 7.13 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.18 (d, 1H,
H4, J = 7.9 Hz), 7.41 (s, 1H, H7), 7.64 (d, 1H, H5, J = 7.9 Hz), 7.97 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz),
8.60 (s, 1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 22.0 (CH3), 109.7 (C), 111.1 (CH), 118.0 (CH), 119.7
(CH), 120.9 (CH), 126.3 (CH), 127.6 (CH), 134.9 (C), 136.4 (C), 139.7 (C), 148.4 (C), 151.1
(C), 157.4 (C).

IR: (cm-1) = 3100, 1603, 800.

SM (IS): m/z = 285 [M + 1]

297
Partie exprimentale

6-Bromoimidazo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate dthyle
[111a]

Br O C9H8BrN3O2
N
N
N O
M= 270,09 g.mol-1

Le compos 111a est prpar partir de la 5-chloro-2-aminopyridine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 74b. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (86%).

F= 151 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.42 (t, 3H, CH2CH3, J = 7.1 Hz), 4.46 (q, 2H, CH2CH3, J =
7.1 Hz), 8.22 (s, 1H, H3), 8.29 (d, 1H, H8, J = 1.4 Hz), 8.97 (d, 1H, H5, J = 1.4 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.4 (CH3), 61.9 (CH2), 117.2 (CH), 119.7 (CH), 124.5
(C), 139.4 (C), 139.7 (C), 144.8 (CH), 162.1 (CO).

IR: (cm-1) = 3024, 1720, 1484.

SM (IS): m/z = 271 [M + 1]


Imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate dthyle[111b]

O
N C10H10N2O2
N O
M= 190,20 g.mol-1

Le compos 111b est prpar partir de la 5-chloro-2-aminopyridine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 74b. Une chromatographie sur gel de silice
(luant : actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (86%).

298
Partie exprimentale

F = 130 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.96 (s, 3H, -CO2CH3), 6.85-6.86 (m, 1H, H6), 7.24-7.26 (m,
1H, H7), 7.61-7.64 (m, 1H, H8), 8.21-8.22 (m, 2H, H3 et H5).

RMN 13
C (CDCl3, 62.9 MHz) :-CO2C113.7 (CH), 116.8 (CH), 118.4 (CH),
126.1 (CH), 126.2 (CH), 135.9 (C), 144.9 (C), 163,3 (CO).

IR: (cm-1) = 2989, 1710.

SM (IS) : m/z = 191 [M + 1]

7-Mthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate de mthyle
[111c]

N
O C10H10N2O2
N O M= 190,20 g.mol-1

Le compos 111c est prpar partir de 2-amino-4-mthylpyridine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 74b. Une chromatographie sur gel de silice
(luant : actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jauntre (80%).

F = 145-147 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) :2.40 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, -CO2CH3), 6.69 (dd, 1H, H6,
J = 1.5, 7.0 Hz), 7.38 (s , 1H, H8), 8.0 (d , 1H, H5, J = 7.0 Hz), 8.22 (s , 1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) :C-CO2C116.5 (CH), 116.8 (CH),


117.0 (CH), 125.3 (CH), 136.3 (C), 137.3 (C), 145.8 (C), 163,9 (CO).

IR: (cm-1) = 1249, 1547, 1711.

SM (IS): m/z = 191 [M + 1]


299
Partie exprimentale

6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate dthyle
[111d]

Cl O
N C9H7ClN2O2
N O M= 210,62 g.mol-1

Le compos 111d est prpar partir de la 5-chloro-2-aminopyridine commerciale selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 74b. Une chromatographie sur gel de silice
(luant : actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (80%).

F = 164-166 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz:4.01 (s, 3H, -CO2CH3), 6.26 (d, 1H, H8, J = 9.2 Hz), 7.65
(d, 1H, H7, J = 9.2 Hz), 8.23 (s, 1H, H5), 8.30 (s, 1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 62.9 MHz) :-CO2C117.3 (CH), 119.4 (CH), 122.3 (C), 124.1
(CH), 128.1 (CH), 137.1 (C), 143.5 (C), 163,2 (CO).

IR: (cm-1) = 2980, 1731, 794.

SM (IS): m/z = 211 [M + 1]

300
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-isopropylphnyl)-6-Chloroimidazo[1,2-
b]pyridazine-2-carboxamide [112]

Br C16H14BrClN4O
M= 393,67 g.mol-1
Cl N NH
N

N O

Le compos 112 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate


dthyle 74b selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 109. Une chromatographie
sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 1/9) permet disoler le produit
attendu sous forme dun solide blanc (94%).

F= 184 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.23 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 3H, CH3), 2.81-2.93 (m, 1H,
CH(CH3)2), 7.12 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.21 (dd, 1H, HAr, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.43 (d, 1H,
HAr, J = 1.86 Hz), 7.93 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 8.45 (d, 1H, HAr, J = 8.4 Hz), 8.50 (s, 1H,
H3), 9.69 (s, 1H, NH)

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 23.9 (2CH3), 33.5 (CH),113.7 (C), 119.0 (CH), 121.0
(CH), 121.5 (CH), 126.5 (CH), 127.8 (CH), 130.3 (CH), 133.3 (C), 137.0 (C), 140.3 (C),
146.4 (C), 148.4 (C), 159.6 (CO).

IR: (cm-1) = 3343, 2955, 1680, 1542, 1286, 811.

SM (IS): m/z = 394 [M + 1]

301
Partie exprimentale

N-(4-Bromo-2-iodophnyl)-6-Chloroimidazo[1,2-
b]pyridazine-2-carboxamide [113]

Br

I
C13H7BrClIN4O
Cl N NH M= 477,49 g.mol-1
N

N O

Le compos 113 est prpar partir de la 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxylate


dthyle 74b selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 109. Une chromatographie
sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit
attendu sous forme dun solide blanc (90%).

Solide blan (82 %).

F= 215 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 7.16 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, HAr, J = 8.8, 2.1
Hz), 7.96-7.98 (m, 2H, HAr), 8.40 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 8.50 (s, 1H, H3), 9.61 (s, 1H, NH).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 89.8 (C), 117.4 (C), 119.2 (CH), 121.3 (CH), 122.3 (CH),
127.9 (CH), 132.3 (CH), 137.1 (C), 137.6 (C), 140.0 (CH), 140.9 (C), 148.6 (C), 159.9 (CO).

IR: (cm-1) = 3293, 1685, 1502, 1286, 811.

SM (IS): m/z = 478 [M + 1]

302
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-mthylphnyl)-6-bromoimidazo[1,2-
a]pyrazine-2-carboxamide [114]

Br
C14H10Br2N4O
Br NH M= 410,07 g.mol-1
N
N O
N

Le compos 114 est prpar partir de la 6-bromoimidazo[1,2-b]pyrazine-2-carboxylate


dthyle 111a selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 109. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (85%).

F= 272 C

RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz: 2.31 (s, 3H, CH3), 7.24-7.26 (m, 1H, HAr), 7.56 (s, 1H,
HAr), 8.46 (s, 1H, H3), 8.00-8.04 (m, 1H, HAr), 8.62 (s, 1H, HAr), 9.00 (s, 1H, H2), 9.11 (s,
1H, H3), 9.92 (s, 1H, NH).

RMN 13C (DMSO d6, 100.6 MHz) : 55.0 (CH3), 119.0 (CH), 119.1 (CH), 124.8 (C), 126.0
(C), 128.6 (CH), 133.9 (CH), 137.0 (CH), 139.2 (2C), 140.1 (CH), 147.2 (2C), 160.6
(CO).

IR: (cm-1) = 3289, 1680, 1502, 1286, 734.

SM (IS): m/z = 411 [M + 1]

303
Partie exprimentale

N-(2-Bromophnyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
[115]

Br
C14H10BrN3O
NH M= 316,16 g.mol-1
N

N O

Le compos 115 est prpar partir de limidazo[1,2-b]pyridine-2-carboxylate dthyle 111b


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 109. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (85%).

F = 177-178 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz:6.84-6.88 (m, 1H, HAr), 6.97-7.02 (m, 1H, HAr), 7.24-7.28
(m, 1H, HAr), 7.34-7.38 (m, 1H, HAr),7.58-7.66 (m, 2H, HAr), 8.14-8.16 (m, 1H, HAr), 8.22 (s,
1H, H3), 8.58-8.61 (m, 1H, HAr), 9.72 (s, 1H, NH).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) :13.7 (CH), (CH), 14.7 (C), 118.7 (CH), 121.6
(CH), 125.0 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 128.4 (CH), 132.5 (CH), 136.1 (C), 140.1 (C),
144.6 (C), 160,9 (CO).

IR: (cm-1) = 1674, 1582, 1526, 751.

SM (IS): m/z = 316 [M + 1]

304
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-mthylphnyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide [116]

Br
C15H12BrClN3O
NH
N M= 330,19 g.mol-1
N O

Le compos 116 est prpar partir de limidazo[1,2-b]pyridine-2-carboxylate dthyle 111b


selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 109. Une chromatographie sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide blanc (90%).

F = 216-217 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 2.32 (s, 3H, CH3), 6.83-6.89 (m, 1H, HAr), 7.16 (d, 1H, H5,
J = 8.5 Hz), 7.24-7.30 (m, 1H, HAr), 7.41 (s, 1H, H3), 7.63-7.67 (m, 1H, HAr), 8.15-8.18 (m,
1H, HAr), 8.21 (s, 1H, H3), 8.44 (d, 1H, H6, J = 8.5 Hz), 9.79 (s, 1H, NH).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) :C13.7 (CH), 114.7 (CH), 118.7 (CH), 121.5
(CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 129.0 (CH), 132.8 (CH), 133.5 (C), 135.1 (C), 140.2 (C),
144.8 (C), 160,7 (CO).

IR: (cm-1) = 1672, 1578, 753.

SM (IS): m/z = 331 [M + 1]

305
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-mthylphenyl)-7-mthylimidazo[1,2-
a]pyridine-2-carboxamide [117]

Br
C16H14BrN3O
NH
N M= 344,21 g.mol-1
N O

Le compos 117 est prpar partir de limidazo[1,2-b]pyridine-2-carboxylate de mthyle


111c selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 109. Une chromatographie sur gel
de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous
forme dun solide jaune (92%).

F = 198-199 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz:2.31 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3), 6.66 (dd, 1H, H6, J =
1.5, 7 Hz), 7.15 (dd, 1H, H5, J = 1.2, 8.5 Hz), 7.26-7.40 (m, 2H, H3 et H8), 8.01 (d, 1H, H5, J
= 7 Hz), 8.12 (s, 1H, H3), 8.42 (d, 1H, H6, J = 8.5 Hz), 9.76 (s, 1H, NH).

RMN 13
C (CDCl3, 62.9 MHz) : CC(C), 14.1 (CH), 116.4
(CH), 116.7 (CH), 121.4 (CH), 125.6 (CH), 128.9 (CH), 132.7 (CH), 133.6 (C), 135.0 (C),
137.2 (C), 139.9 (C), 145.1 (C), 160,9 (CO).

IR: (cm-1) = 1681, 1578, 1523.

SM (IS): m/z = 345 [M + 1]

306
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-mthylphnyl)-6-Chloroimidazo[1,2-
a]pyridine-2-carboxamide [118]

Br
C15H11BrClN3O
Cl NH M= 364,63 g.mol-1
N

N O

Le compos 118 est prpar partir de la 5-chloroimidazo[1,2-b]pyridine-2-carboxylate de


mthyle 111c selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 109. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (92%).

F= > 250C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 2.32 (s, 3H, CH3), 7.17 (d, 1H, H5, J = 8.2 Hz), 6.21-6.23
(m, 1H, H7), 7.41 (s, 1H, H3), 7.60 (d, 1H, H8, J = 9.7 Hz), 8.19-8.23 (m, 2H, H3, H5), 8.43
(d, 1H, H6, J = 8.2 Hz), 9.74 (s, 1H, NH).

RMN 13
C (CDCl3, 62.9 MHz) : C(C), 14.8 (CH), 119.0 (CH), 121.4
(CH), 122.0 (C), 124.2 (CH), 127.8 (CH), 128.9 (CH), 132.7 (CH), 133.3 (C), 135.2 (C),
141.0 (C), 142.9 (C), 160,2 (CO).

IR: (cm-1) = 3340 , 1673, 1579, 1521,1296, 815.

SM (IS): m/z = 365 [M + 1]

307
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(6-isopropylbenzooxazol-2-yl)-imidazo[1,2-
b]pyridazine [119]

C16H13ClN4O
Cl N O
N M= 312,76 g.mol-1
N N

Le compos 119 est prpar partir de la N-(2-Bromo-4-isopropylphnyl)-imidazo[1,2-


b]pyridazine-2-carboxamide 112 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 110b.
Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (86%).

F= 191 C

1
H RMN (CDCl3, 400 MHz: 1.31 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 3.04-3.10 (m, 1H,
CH(CH3)2), 7.14 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, HAr, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.48 (d, 1H,
HAr, J = 1.1 Hz), 7.69 (d, 1H, HAr, J = 8.2 Hz), 7.98 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 8.62 (s, 1H,
H3).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 24.4 (2CH3), 34.5 (CH), 108.4 (CH), 118.0 (CH), 119.8
(CH), 120.8 (CH), 123.9 (CH), 127.6 (CH), 134.9 (C), 138.4 (C), 139.9 (C), 147.7 (C), 148.4
(C), 151.1 (C), 157.5 (C).

IR: (cm-1) = 3101, 2950, 1621, 1102, 802.

SM (IS): m/z = 313 [M + 1]

308
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(6-bromobenzooxazol-2-yl)-imidazo[1,2-
b]pyridazine [120]

Cl N O Br
N C13H6BrClN4O
N N M= 349,58 g.mol-1

Le compos 120 est prpar partir de la N-(2-iodo-4-bromophnyl)-imidazo[1,2-


b]pyridazine-2-carboxamide 113 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 110b.
Une chromatographie sur gel de silice (luant : actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (80%).

F= 240 C

RMN 1H (DMSO d6, 250 MHz: 7.48 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz, HAr), 7.60 (d, 1H, HAr, J =
8.2 Hz), 7.78 (d, 1H, HAr, J = 8.2 Hz), 8.05 (s, 1H, H7), 8.30 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz), 9.09 (s,
1H, H3).

RMN 13C (DMSO d6, 62.9 MHz) : 109.4 (CH), 119.0 (CH), 120.7 (CH), 120.8 (CH), 123.9
(CH), 127.6 (CH), 134.9 (C), 137.4 (C), 139.9 (C), 147.2 (C), 148.4 (C), 151.1 (C), 155.5
(C).

IR: (cm-1) = 2989, 1474, 1011, 744, 685.

SM (IS): m/z = 350 [M + 1]

6-Bromo-2-(6-mthylbenzooxazol-2-yl)imidazo[1,2-
a]pyrazine [121]

Br O C14H9BrN4O
N
N
N N M= 329,16 g.mol-1

309
Partie exprimentale

Le compos 121 est prpar partir de la N-(2-bromo-4-mthylphnyl)-imidazo[1,2-


b]pyrazine-2-carboxamide 114 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 110b.
Une chromatographie sur gel de silice (luant : actate dthyle/ther de ptrole, 5/5) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune (86%).

F= 240 C

1
H RMN (CDCl3, 400 MHz: 3.96 (s, 3H, CH3), 7.14 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz, HAr), 8.00
(d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz), 8.01-8.03 (m, 1H, HAr), 8.14 (s, 1H, H3), 8.34 (d, 1H, HAr, J = 2.7
Hz), 8.82 (d, 1H, HAr, J = 1.6 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.8 (CH3), 118.1 (CH),119.0 (CH), 124.8 (C), 126.0 (C),
127.6 (CH), 133.9 (CH), 137.0 (CH), 139.2 (C), 140.1 (CH), 147.2 (2C), 155.6 (2C).

IR: (cm-1) = 2980, 1437, 1188, 1017, 744.

SM (IS): m/z = 330 [M + 1]

2-(benzooxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine [122]

O C14H9N3O
N

N N M= 235,25 g.mol-1

Le compos 122 est prpar partir de la N-(2-bromophnyl)-imidazo[1,2-b]pyridine-2-


carboxamide 115 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 110b. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (88%).

F= 264 C

310
Partie exprimentale

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 6.84 (td, 1H, HAr, J = 6.7, 1.0 Hz), 7.23 (ddd, 1H, HAr, J =
9.1, 6.7, 1.1 Hz), 7.31-7.37 (m, 2H, HAr), 7.48-7.54 (m, 2H, HAr), 7.72-7.80 (m, 1H, HAr),
8.16 (d, 1H, HAr, J = 6.7 Hz), 8.33 (s, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 110.9 (CH), 113.8 (CH), 118.6 (CH), 120.0 (CH), 124.7
(CH), 125.2 (CH), 126.0 (CH), 126.1 (CH), 133.1 (CH), 134.1 (CH), 141.9 (C), 145.9 (C),
150.6 (C), 158.9 (C).

IR: (cm-1) = 2980, 1437, 1188, 1117, 712, 694.

SM (IS): m/z = 236 [M + 1]

6-Chloro-2-(6-mthylbenzooxazol-2-yl)imidazo[1,2-
b]pyridine [123]

O
N C15H11N3O
N N M= 249,27 g.mol-1

Le compos 123 est prpar partir de la N-(2-bromo-4-mthylphnyl)-imidazo[1,2-


b]pyridine-2-carboxamide 116 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 110b.
Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (90%).

F= 225 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.48 (s, 3H, CH3), 6.84 (t, 1H, HAr, J = 6.7 Hz), 7.16 (d, 1H,
HAr, J = 8.0 Hz), 7.19-7.26 (m, 1H, HAr), 7.39 (s, 1H, HAr), 7.61 (d, 1H, HAr, J = 8.2 Hz),
7.68 (d, 1H, HAr, J = 8.9 Hz), 8.15 (d, 1H, HAr, J = 6.7 Hz), 8.30 (s, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.8 (CH3), 111.0 (CH), 113.7 (CH), 118.5 (CH), 119.3
(CH), 126.0 (2CH), 126.0 (C), 128.6 (CH), 132.0 (CH), 134.3 (C), 135.8 (C), 139.7 (C),
150.9 (C), 158.4 (C).

311
Partie exprimentale

IR: (cm-1) = 1632, 1448, 1188, 1117, 755, 731.

SM (IS): m/z = 250 [M + 1]

-Mthyl-2-(6-mthylbenzooxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
[124]

O C16H13N3O
N

N N M= 263,30 g.mol-1

Le compos 124 est prpar partir de la N-(2-bromo-4-mthylphnyl)imidazo[1,2-


b]pyridine-2-carboxamide 117 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 110b.
Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (88%).

F= 159 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.42 (s, 3H, CH3), 2.51 (s, 3H, CH3), 6.70 (d, 1H, H4, J =
6.7 Hz), 7.17 (d, 1H, H6, J = 8.0 Hz), 7.42 (s, 1H, HAr), 7.43 (s, 1H, H8),7.63 (d, J = 8.0 Hz,
1H, H5), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H, H5), 8.25 (s, 1H, H3).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.5 (CH3), 21.9 (CH3), 111.1 (CH), 113.1 (C), 116.5
(CH), 116.7 (CH), 119.3 (CH), 125.2 (CH), 125.9 (C), 134.1 (C), 135.7 (C), 137.1 (C), 139.8
(C), 146.4 (C), 150.9 (C), 158.7 (C).

IR: (cm-1) = 2950, 1628, 1225, 798.

SM (IS): m/z = 264 [M + 1]

312
Partie exprimentale

6-Chloro-2-(6-mthylbenzooxazol-2-yl)imidazo[1,2-
a]pyridine [125]

Cl O
N
C15H10ClN3O
N N
M= 283,72 g.mol-1

Le compos 125 est prpar partir de la N-(2-bromo-4-mthylphnyl)imidazo[1,2-


b]pyridine-2-carboxamide 118 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 110b.
Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (88%).

F= 215 C

1
H RMN (CDCl3, 400 MHz: 2.50 (s, 3H, CH3), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H, HAr), 7.21 (dd,
1H, HAr, J = 9.6, 1.6 Hz), 7.41 (s, 1H, HAr), 7.63 (d, 1H, HAr, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, HAr, J
= 9.6 Hz), 8.23 (s, 1H, HAr), 8.28 (s, 1H, HAr)

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.9 (CH3), 111.1 (CH), 113.7 (CH), 118.9 (CH), 119.5
(CH), 122.1 (C), 123.8 (CH), 126.1 (CH), 127.6 (CH), 135.2 (C), 136.0 (C), 139.7 (C), 144.3
(C), 150.9 (C), 157.9 (C).

IR: (cm-1) = 2950, 1621, 1240, 726.

SM (IS): m/z = 284 [M + 1]

313
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-mthylphnyl)-N-(4-mthoxybenzyl)-
imidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxamide [126]

Br
C22H18BrClN4O2
Cl N N
N M= 485,77 g.mol-1
N O

OMe

En milieu anhydre, 26 mg (1,09 mmol) dhydrure de sodium 60% sont mis en suspension
dans 10 ml de ttrahydrofurane, le milieu est refroidi avec un bain de glace. Une solution de
200 mg (0,54 mmol) du compos 109 dans 8 ml de THF est alors introduite goutte goutte.
Le milieu est agit pendant 30 minutes 0 C avant dadditionner goutte goutte une solution
de chlorure de 4-mthoxybenzyle (0,11 ml, 0,81 mmol) dans du ttrahydrofurane (5 mL).
Ensuite, le milieu ractionnel est chauff reflux pendant 24 heures. Aprs retour
temprature ambiante, le mlange est vapor sous pression rduite puis extrait au
dichloromthane et lav avec de l'eau. Les phases organiques sont runies, sches sur sulfate
de magnsium, filtres et vapores puis purifies par chromatographie flash sur gel de silice
(luant, actate d'thyle/ ther de ptrole, 2/8) pour conduire une huile brune 126 (233 mg,
88%).

1
H RMN (CDCl3, 400 MHz: 2.24 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.15 (d, 1H, CH2, J =
14.1 Hz), 5.65 (d, 1H, CH2, J = 14.1 Hz), 6.58 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 6.69 (d, 2H, HAr, J =
8.5 Hz), 6.81 (d, 1H, H6, J = 8.4 Hz), 6.84 (s, 1H, HAr), 6.91 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.13 (d,
2H, HAr, J = 8.5 Hz), 7.36 (s, 1H, H3),7.73 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : CCC(2CH),
14.0 (CH), 18.4 (C), 120.2 (C), 123.5 (C), 128.0 (CH), 128.7 (CH), 129.0 (CH), 130.2
(CH), 131.0 (2CH), 134.2 (CH), 138.0 (C), 139.6 (C), 140.5 (C), 148.0 (C), 159.1 (C),
162.5 (CO).

IR: (cm-1) = 2926, 1640,1512,1245,798.

SM (IS): m/z = 486 [M + 1]

314
Partie exprimentale

N-(10-Chloro-5-(4-mthoxybenzyl)-2-mthyl-
pyridazo[2,1:2,3]imidazo[5,4-c]quinolin-6(5H)-one [127]

C22H17ClN4O2
Cl N N M= 404,86 g.mol-1
N

N O

OMe

Raction darylation intramolculaire catalyse par le palladium


Sous atmosphre d'argon, 56 mg (0,41 mmol) de carbonate de potassium et 10 mg (0.041
mmol) de triphnylphosphine sont additionns 0,1 g (0,20 mmol) du compos 126 dissous
dans 2 ml du DMF. Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 4.6 mg (0,020 mmol) de
diactate de palladium sont ajouts puis la raction est chauffe 110 C pendant 24 heures.
Le milieu est vapor sec, et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont
regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice (luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 6/4) conduisant au
compos 127 sous la forme dune gomme marron (73 mg, 89%).

1
H RMN (CDCl3, 400 MHz: 2.30 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, CH2),
6.81 (d, 1H, HAr, J = 8.5 Hz), 6.95 (d, 1H, H7, J = 9.4 Hz), 7.18-7.25 (m, 1H, HAr), 7.47-7.49
(m, 3H, HAr), 7.50 (s, 1H, HAr), 7.66 (d, 1H, H8, J = 9.4 Hz), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H),

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : CCC(CH), 14.0


(CH), 18.4 (C), 121.2 (C), 123.5 (C), 128.0 (CH), 128.7 (2CH), 129.0 (CH), 130.2 (CH),
131.0 (2CH), 134.2 (CH), 138.0 (C), 139.6 (C), 140.5 (C), 148.0 (C), 159.1 (C), 161.5
(CO).

IR: (cm-1) = 2985, 1648,1479,1245, 1011, 798.

SM (IS): m/z = 486 [M + 1]

315
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-isopropylphnyl)-N-(4-mthoxybenzyl)-
imidazo[1,2-b]pyridazine-2-carboxamide [128]

Br
C24H22BrClN4O2
Cl N N
N M= 513,83 g.mol-1
N O

OMe

Le compos 128 est prpar partir de la N-(2-Bromo-4-isopropylphnyl)-imidazo[1,2-


b]pyridazine-2-carboxamide 112 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 126.
Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet
disoler le produit attendu sous forme dune huile brune (84%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.25 (d, 6H, 2CH3, J = 6.7 Hz), 2.89-2.95 (m, 1H,
CH(CH3)2), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.23 (d, 1H, CH2, J = 14.1 Hz), 5.74 (d, 1H, CH2, J = 14.1
Hz), 6.73 (d, 1H, HAr, J = 8.0 Hz), 6.78(d, 2H, HAr, J = 8.6 Hz), 6.97-7.04 (m, 2H, HAr), 7.23-
7.29 (m, 3H, HAr), 7.47-7.50 (m, 1H, HAr), 7.78 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 23.7 (CH3), 23.7 (CH3) 33.54 (CH(CH3)2), 55.2 (CH2),
65.8 (OCH3), 113.6 (2CH), 114.0 (CH), 118.6 (CH), 120.1 (CH), 123.6 (CH), 126.3 (C),
127.9 (CH), 128.7 (C), 130.2 (CH), 131.0 (C), 131.6 (CH), 136.4 (C), 138.3 (C), 139.6 (C),
147.9 (C), 151.3 (C), 159.1 (C), 162.5 (CO).

IR: (cm-1) = 2985, 1645, 1449,1245,798, 698.

SM (IS): m/z = 514 [M + 1]

316
Partie exprimentale

N-(10-Chloro-5-(4-mthoxybenzyl)-2-isopropyl-
pyridazo[2,1:2,3]imidazo[5,4-c]quinolin-6(5H)-one [129]
]
OMe

C24H21BrClN4O2
M= 432,91 g.mol-1
Cl N N
N

N O

Le compos 129 est prpar partir du compos 128 selon le protocole exprimental dcrit
pour le produit 127. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de
ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dune gomme marron-rouge
(90%).

1
H RMN (CDCl3, 400 MHz: 1.34 (d, 2CH3, 6H, J = 6.9 Hz), 3.01-3.13 (m, 1H,
CH(CH3)2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 5.50 (s, 2H, CH2), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m,
1H, HAr), 7.18-7.25 (m, 1H, HAr), 7.47-7.54 (m, 3H, HAr), 7.53-7.56 (m, 1H, HAr), 7.66 (d,
1H, H8, J = 9.4 Hz), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H),

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 24.1(2CH3), 33.6(CH(CH3)2), 45.8(CH2), 55.2(OCH3),


112.6 (C), 113.7 (2CH), 114.2 (C), 116.2 (CH), 120.8 (C), 121.7 (C), 128.1 (CH), 130.1
(C), 131.0 (CH), 131.9 (2CH), 132.0 (2CH), 133.1 (C), 135.3 (C), 143.6 (C), 147.9 (C),
158.8 (CO).

IR: (cm-1) = 2987, 1659, 1512, 1245, 1019,749.

SM (IS): m/z = 486 [M + 1]

317
Partie exprimentale

N-(2-Bromo-4-mthylphnyl)-3-(4-nitrophnyl)-7-
mthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide [130]
NO2

C22H17BrN4O3
H M= 465,31 g.mol-1
N
N

N O Br

Raction darylation directe en chauffage classique


Sous atmosphre d'argon, 76,3 mg (0,377 mmol) de 4-nitrobrombenzne, 15 mg (0,058
mmol) de carbonate de potassium et 80 mg (0.580 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,1 g (0,29 mmol) du compos 117 dissous dans 2 ml du DMF. Aprs 10
minutes d'agitation sous argon, 6 mg (0,029 mmol) de diactate de palladium sont ajouts puis
la raction est chauffe 140 C pendant 5 heures. Le milieu est vapor sec, et extrait avec
du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis
concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
actate d'thyle/ther de ptrole, 3/7) conduisant au compos 130 sous la forme dun solide
jaune (118 mg, 88 %).

F= 245 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.29 (s, 3H, CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 6.73 (d, 1H, H6, J =
7.1 Hz), 7.09 (d, 1H, HAr, J = 8.3 Hz), 7.40 (s, 1H, HAr), 7.49 (s, 1H, H8), 7.83 (d, 2H, HAr, J
= 8.7 Hz), 7.92 (d, 1H, H5, J = 7.1 Hz), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H, HAr), 8.39 (d, J = 8.7 Hz,
2H, HAr), 10.00 (s, 1H, NH).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 20.7(CH3), 21.5 (CH3), 117.1(CH), 117.1 (CH), 121.5
(CH), 122.8 (CH), 124.0 (2CH), 124.3 (C), 128.9 (CH), 131.7 (2CH), 132.8 (CH), 133.4
(C), 135.0 (C), 135.1 (C), 136.2 (C), 136.2 (C), 138.3 (C), 144.7 (C), 147.9 (C), 160.6 (CO).

IR: (cm-1) = 1680, 1424, 1296, 701.

SM (IS): m/z = 466 [M + 1]

318
Partie exprimentale

2-(6-Mthylbenzooxazol-2-yl)-3-(4-nitrophnyl)-7-
mthylimidazo[1,2-a]pyridine [131]

NO2

C22H16N4O3

N M= 384,40 g.mol-1
N

Me N O
Me

Raction darylation directe catalyse par le cuivre en chauffage classique


Sous atmosphre d'argon, 45 mg (0,42 mmol) de carbonate de sodium et 33 mg (0.128 mmol)
de triphnylphosphine sont additionns 0,1 g (0,21 mmol) du compos 130 dissous dans 2
ml de DMF. Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 12 mg (0,06 mmol) diodure de cuivre
sont ajouts puis la raction est chauffe 140 C pendant 24 heures. Le milieu est vapor
sec, et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur
MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice
(luant, actate d'thyle/ther de ptrole, 5/5) conduisant au compos 131 sous la forme dun
solide jaune (57 mg, 70%).

F= 232 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.47 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 3H, CH3), 6.76 (d, 1H, HAr, J =
7.0 Hz), 7.14 (d, 1H, HAr, J = 7.7 Hz), 7.37 (s, 1H, HAr), 7.55 (d, 2H, HAr, J = 7.4 Hz), 7.91
(d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 7.99 (d, 1H, HAr, J = 7.0 Hz), 8.45 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.5 (CH3), 21.9(CH), 111.0 (CH), 117.1 (CH), 117.1
(CH), 119.8 (CH), 122.6 (CH), 123.18 (CH), 124.2 (2CH), 124.3 (C), 126.0 (CH), 131.7
(2CH), 131.9 (C), 134.8 (C), 136.0 (2C), 138.2 (C), 139.7 (C), 148.0 (2C).

IR: (cm-1) = 1596, 1506, 1343, 1296, 764.

SM (IS): m/z = 385 [M + 1]

319
Partie exprimentale

2-(6-Mthylbenzooxazol-2-yl)-3-(4-nitrophnyl)-7-
mthylimidazo[1,2-a]pyridine [132]

NO2

C21H14N4O3

N M= 370,37 g.mol-1
N

N O

Raction darylation directe en chauffage classique


Sous atmosphre d'argon, 52,6 mg (0,260 mmol) de 4-nitrobrombenzne, 55 mg (0,379
mmol) de carbonate de potassium et 10 mg (0.040 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,05 g (0,20 mmol) du compos 123 dissous dans 2 ml du DMF. Aprs 10
minutes d'agitation sous argon, 4 mg (0,020 mmol) de diactate de palladium sont ajouts puis
la raction est chauffe 140 C pendant 2 heures. Le milieu est vapor sec et extrait avec
du dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis
concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
actate d'thyle/ther de ptrole, 3/7) conduisant au compos 132 sous la forme dun solide
jaune (64 mg, 94 %).
Raction selon une procdure one pot:

Sous atmosphre d'argon, 79,5 mg (0,393 mmol) de 4-nitrobrombenzne, 83 mg (0,605


mmol) de bicarbonate de potassium et 47 mg (0.181 mmol) de triphnylphosphine sont
additionns 0,1 g (0,302 mmol) de la N-(2-bromo-4-mthylphnyl)-imidazo[1,2-b]pyridine-
2-carboxamide 116 solubilis dans 2 ml du DMF. Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 17
mg (0,090 mmol) diodure de cuivre et 6 mg (0,030 mmol) de diactate de palladium sont
ajouts puis le racteur est scell et chauff sous champ micro-ondes 140 C pendant 2
heures. Aprs retour temprature ambiante, le milieu est vapor sec et extrait avec du
dichloromthane. Les phases organiques sont regroupes, sches sur MgSO4 puis
concentres sous vide. Le rsidu est purifi par chromatographie sur gel de silice (luant,
actate d'thyle/ther de ptrole, 3/7) conduisant au compos 132 sous forme d'un solide jaune
(61 mg, 55 %).

F= 235 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.46 (s, 3H, CH3), 6.91 (dd, 1H, HAr, J = 9.9, 3.6 Hz), 7.12
(d, 1H, HAr, J = 8.0 Hz), 7.31-7.37 (m, 2H, HAr), 7.52 (d, 1H, HAr, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 1H,

320
Partie exprimentale

HAr, J = 9.1 Hz), 7.91 (d, 2H, HAr, J = 8.7 Hz), 8.09 (d, 1H, HAr, J = 6.9 Hz), 8.43 (d, 2H,
HAr, J = 8.7 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.8 (CH3), 110.9(CH), 114.3 (CH), 118.8 (CH), 119.7
(CH), 123.4 (CH), 123.5 (C), 124.1 (2CH), 126.0 (CH), 126.8 (CH), 131.8 (2CH), 132.0
(C), 134.5 (C), 136.1 (C), 139.5 (C), 145.9 (C), 148.0 (C), 150.7 (C), 157.6 (C).

IR: (cm-1) = 1596, 1506, 1343, 1296, 764.

SM (IS): m/z = 371 [M + 1]

321
Partie exprimentale

N-tert-Butyl-2-(2-bromophnyl)-6-chloroimidazo[1,2-
a]pyridin-3-amine [133]

NH C17H17BrClN3
Cl
N M= 378,70 g.mol-1
N
Br

A une solution de 0,2 g (1,55 mmol, 1 q.) de la 2 amino-5-chloropyridine, 0,191 mL (1,63


mmol, 1.05 q.) du 2-bromobenzaldhyde et 7 L (0,07 mmol, 0,05 q.) dacide perchlorique
dans le mthanol (1M) sont additionns sous argon 0,184 mL (1,63 mmol, 1.05 q.) du tert-
butylisonitrile. La solution est agite pendant 6 heures temprature ambiante puis concentr
sous pression rduite. Le produit obtenu est purifi par une chromatographie flash sur gel de
silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) pour conduire au compos 133 sous
forme dun solide blanc (0,553 g, 94%).

F= 137 C.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 0.94 (s, 9H, 3CH3), 3.22 (s, 1H, NH), 7.13 (dd, 1H, HAr, J
= 9.4, 2.0 Hz), 7.25 (td, 1H, HAr, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.39-7.44 (m, 1H, HAr), 7.47-7.50 (m, 1H,
HAr), 7.63 (dd, 1H, HAr, J = 3.0, 1.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, HAr, J = 3.3, 1.4 Hz), 8.33-8.34 (m,
1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 30.0 (3CH3), 55.9(C), 118.0 (CH), 120.1 (CH), 121.6
(C), 122.7 (C), 125.2 (C), 125.7 (CH), 127.6 (C), 129.7 (CH), 132.7 (CH), 133.0 (CH), 136.5
(C), 140.4 (C), 140.4 (C).

IR: (cm-1) = 3205, 2968, 1552, 1470, 1221, 1024, 759.

SM (IS): m/z = 379 [M + 1]

322
Partie exprimentale

N-Benzyl-2-(2-bromophnyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-
3-amine [135]

H C20H15BrClN3
N
Cl M= 412,72 g.mol-1
N

N
Br

A une solution de 0,1 g (0,775 mmol, 1 q.) de la 2 amino-5-chloropyridine, 0,095 mL (0,81


mmol, 1.05 q.) du 2-bromobenzaldhyde et 4 L (0,035 mmol, 0,05 q.) dacide perchloriue
dans le mthanol (1M) sont additionns 0,099 mL (0,81 mmol, 1.05 q.) du benzylisonitrile.
La solution est agite pendant 8 heures temprature ambiante puis concentr sous pression
rduite. Le rsidu obtenu est purifi par une chromatographie flash sur gel de silice (luant:
actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) pour conduire au compos 135 sous forme dun solide
jaune (0,292 g, 91%).

F= 95 C.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.64 (t, 1H, NH-CH2, J = 6.1 Hz), 3.93 (d, 2H, NH-CH2, J =
6.1 Hz), 7.04-7.10 (m, HAr, 3H), 7.13-7.16 (m, , HAr, 3H), 7.19-7.23 (m, , HAr, 1H), 7.32 (td,
1H, HAr, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, HAr, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.45 (d, 1H, HAr, J = 9.4 Hz),
7.62 (dd, 1H, HAr, J = 8.0, 0.9 Hz), 8.10 (d, 1H, HAr, J = 1.3 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 52.4 (CH2), 118.1 (C), 120.3 (CH), 120.6 (CH), 123.0
(C), 125.2 (CH), 126.8 (C), 127.5 (CH), 127.6 (CH), 128.1 (2CH), 128.5 (2CH), 129.7
(CH), 132.6 (CH), 132.6 (CH), 135.3 (C), 137.7 (C), 138.7 (C), 139.6 (C).

IR: (cm-1) = 3210, 2968, 1565, 1469, 1324, 1219, 1022, 757.

SM (IS): m/z = 413 [M + 1]

323
Partie exprimentale

Mthode gnrale de N-arylations catalyses par le cuivre

Mthode A

Sous atmosphre d'argon, 100 mg de N-benzyl-2-(2-bromoaryl)imidazo[1,2-a]azine-3-amine


sont placs dans un tube scell contenant 2 mL deau puis 3 quivalents de
tetramthylthylnediamine sont ajouts. Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 0,1
quivalanet d'iodure de cuivre est ajout ensuite le mlange est port 120 C pendant 12
heures. Le milieu ractionnel est extrait au dichloromthane deux fois, les phases organiques
sont regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice.

Mthode B
Sous atmosphre d'argon, 2 quivalents de carbonate de cesium et 0.2 quivalent de
tetramthylthylnediamine sont ajouts 0,1 g de la N-benzyl-2-(2-bromoaryl)imidazo[1,2-
a]azine-3-amine dissous dans 2 mL du dioxane. Aprs 10 minutes d'agitation sous argon, 0,1
quivalanet d'iodure de cuivre est ajout puis la raction est chauffe 100 C pendant 12
heures. Le milieu est vapor sec et extrait avec du dichloromthane. Les phases organiques
sont regroupes, sches sur MgSO4 puis concentres sous vide. Le rsidu est purifi par
chromatographie sur gel de silice.

324
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-chloro-10H-pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-
b]indole [136a]

6 5
7
N 4
8 3
N C20H14ClN3
9 N10 11 2
1 Cl M= 331,81 g.mol-1

Le compos 136a est prpar partir de N-benzyl-2-(2-bromophnyl)-6-chloroimidazo[1,2-


a]pyridin-3-amine 135 selon le protocole gnral de la raction de couplage de de N-
arylations catalyses par le cuivre (Mthode A). La purification par flash chromatographie sur
gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 1/4) conduisant au compos souhait
sous la forme dun solide gris (64 mg, 80%).

Solide gris (82 %).

F= 201 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 5.48 (s, 2H, CH2), 6.92 (dd, 1H, HAr, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07-
7.09 (m, 2H, HAr), 7.24-7.30 (m, 4H, HAr), 7.29-7.31 (m, 2H, HAr), 7.54 (d, 1H, HAr, J = 9.7
Hz), 7.66 (d, 1H, HAr, J = 1.2 Hz), 8.10 (dd, 1H, HAr, J = 8.4, 3.7 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 47.9 (CH2), 109.9 (CH), 117.9 (C), 118.4 (CH), 119.1
(C), 119.4 (CH), 119.7 (CH), 120.5 (CH), 122.9 (CH), 124.1 (CH), 126.2 (2CH), 128.4
(CH), 129.4 (2CH), 130.0 (C), 132.4 (C), 136.8 (C), 141.7 (C), 143.6 (C).

IR: (cm-1) = 2921,1557, 1452, 1098, 733.

SM (IS): m/z = 332 [M + 1]

325
Partie exprimentale

N-Benzyl-2-(2-chloro-6-mthoxy-quinolin-3-yl)-6-chloro
imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine [137]

H OMe
N C24H18Cl2N4
Cl
N M= 433,34 g.mol-1
N N
Cl

Le compos 137 est prpar partir de la 5-chloro-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 5/5) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc
(94%).

F= 129 C

RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz: 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.04 (d, 1H, NH-CH2, J = 3.0 Hz),
5.75 (s, 1H, NH-CH2, J = 3.0 Hz), 7.01 (td, 1H, HAr, J = 7.5, 3.6 Hz), 7.07-7.12 (m, 1H, HAr),
7.27 (dd, 1H, HAr, J = 9.5, 1.9 Hz), 7.35 (d, 1H, HAr, J = 2.7 Hz), 7.48 (td, 1H, HAr, J = 4.8,
2.4 Hz), 7.57 (d, 1H, HAr, J = 9.8 Hz), 7.88-7.93 (m, 1H, HAr), 8.13 (s, 1H, HAr), 8.46 (d, 1H,
HAr, J = 1.3 Hz).

RMN 13
C (DMSO d6, 100.6 MHz) : 50.0 (OCH3), 55.6 (CH2), 105.9 (C), 117.5 (CH),
119.2 (C), 120.9 (CH), 123.2 (CH), 124.6 (CH), 125.4 (C), 126.8 (CH), 127.0 (C), 127.5
(2CH), 127.9 (2CH), 128.9 (C), 129.1 (CH), 129.2 (C), 137.6 (C), 139.3 (CH), 139.5 (C),
142.3 (C), 146.8 (C), 157.7 (C).

IR: (cm-1) = 3210, 2968, 1565, 1469, 1324, 1219, 1022, 757.

SM (IS): m/z = 434 [M + 1]

326
Partie exprimentale

N-Benzyl-2-(2-bromophnyl)-6-bromo imidazo[1,2-
a]pyridin-3-amine [138]

H C20H15Br2N3
N
Br M= 457,17 g.mol-1
N

N
Br

Le compos 138 est prpar partir de la 5-bromo-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune
(92%).

F= 97 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.78 (t, 1H, NH-CH2, J = 6.0 Hz), 3.89 (d, 2H, NH-CH2, J =
6.0 Hz), 7.01-7.03 (m, HAr, 2H), 7.10-7.06 (dd, 1H, HAr, J = 9.4, 1.7 Hz), 7.10-7.22 (m, HAr,
3H), 7.16 (dd, 1H HAr, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.23-7.28 (m, HAr, 1H), 7.31 (d, 1H, HAr, J = 9.4
Hz), 7.36 (dd, 1H, HAr, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.58 (d, 1H, HAr, J = 7.7 Hz), 8.16 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 52.0 (CH2), 106.5 (C), 117.9 (CH), 122.6 (CH), 122.8
(C), 126.5 (C), 126.9 (CH), 127.1 (CH), 127.2 (CH), 127.8 (2CH), 128.1 (2CH), 129.4
(CH), 132.3 (CH), 132.3 (CH), 135.0 (C), 136.8 (C), 138.4 (C), 139.2 (C).

IR: (cm-1) = 3178, 2898, 1566, 1474, 1021, 757.

SM (IS): m/z = 458 [M + 1]

327
Partie exprimentale

N-Benzyl-2-(2-bromophnyl)-7-mthylimidazo[1,2-
a]pyridin-3-amine [139]

C21H18BrN3
H
N M= 392,30 g.mol-1
N

N
Br

Le compos 139 est prpar partir de la 4-mthyl-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme dun liquide
marron (93%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 2.35 (s, 3H, CH3), 3.64 (s,1H, NH-CH2), 3.93 (s, 2H, NH-
CH2), 6.59 (td, 1H, HAr, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.04-7.12 (m, 2H, HAr), 7.12-7.17 (m, 3H, HAr),
7.17-7.21 (m, 1H, HAr), 7.26 (s, 1H, HAr), 7.30 (dd, 1H, HAr, J = 7.6, 6.2 Hz), 7.43 (dd, 1H,
HAr, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.61 (dd, 1H, HAr, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.98 (d, 1H, HAr, J = 6.9 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.2 (CH3), 52.3 (CH2), 114.3 (CH), 115.7 (CH), 121.8
(CH), 122.9 (C), 125.8 (CH), 127.2 (CH), 127.2 (CH), 127.9 (2CH), 128.2 (2CH), 129.2
(CH), 132.4 (CH), 132.6 (CH), 134.7 (C), 135.7 (C), 135.7 (C), 139.0 (C), 141.6 (C).

IR: (cm-1) = 3215, 2914, 1634, 1473, 1023, 737.

SM (IS): m/z = 393 [M + 1]

328
Partie exprimentale

3-Benzylamino-2-(2-bromophnyl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-
carbonitrile [140]

C21H15BrN4
H
N N
M= 403,28 g.mol-1
N

N
Br

Le compos 140 est prpar partir de la 5-cyano-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune
(89%).

F= 126 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.74 (t, 1H, NH-CH2, J = 4.7 Hz), 3.95 (d, 2H, NH-CH2, J =
4.7 Hz), 7.07 (d, 2H, HAr, J = 3.1 Hz), 7.19-7.21 (m, 4H, HAr), 7.24-7.33 (m, 2H, HAr), 7.38
(t, 1H, HAr, J = 7.2 Hz), 7.43 (d, 1H, HAr, J = 7.0 Hz), 7.56 (d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz), 7.67 (d,
1H, HAr, J = 7.8 Hz), 8.47 (s, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 52.6 (CH2), 98.0 (C), 117.0 (C), 118.6 (CH), 122.9 (C),
123.6 (CH), 127.5 (C), 127.6 (CH), 127.8 (CH), 128.2 (2CH), 128.6 (2CH), 129.2 (CH),
130.2 (CH), 132.5 (CH), 132.8 (CH), 134.6 (C), 138.3 (C), 138.9 (C), 140.3 (C).

IR: (cm-1) = 3169, 2867, 2227, 1566, 1419, 699.

SM (IS): m/z = 404 [M + 1]

329
Partie exprimentale

N-Benzyl-2-(2-bromophnyl)-6-trifluoromthylimidazo[1,2-
a]pyridin-3-amine [141]

H C21H15BrF3N3
N
F3C M= 446,27 g.mol-1
N

N
Br

Le compos 141 est prpar partir de la 5-trifluoromthyl-2-aminopyridine selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice
(luant: actate dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme
dun solide jaune (84%).

F= 95 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 3.85 (t, 1H, NH-CH2, J = 5.7 Hz), 3.93 (d, 2H, NH-CH2, J =
5.7 Hz), 7.03-7.05 (m, 2H, HAr), 7.11-7.16 (m, 3H, HAr), 7.19-7.26 (m, 2H, HAr), 7.31 (t, 1H,
HAr, J = 7.4 Hz), 7.42 (dd, 1H, HAr, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.54 (d, 1H, HAr, J = 9.3 Hz), 7.62 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 0.4 Hz, 1H).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 52.5 (CH2), 115.8 (d, J C-F = 34.0 Hz, C), 118.1 (CH),
119.5 (q, J CF3 = 2.5 Hz, C), 121.8 (q, J CF3 = 5.8 Hz, CH), 122.9 (C), 127.3 (CH), 127.5
(CH), 127.6 (CH), 128.0 (2CH), 128.4 (2CH), 129.8 (CH), 132.5 (CH), 132.6 (CH), 134.9
(C), 138.1 (C), 138.4 (2C), 140.7 (C).

IR: (cm-1) = 3198, 1566, 1474, 1312, 1185, 1111, 796.

SM (IS): m/z = 447 [M + 1]

330
Partie exprimentale

[6-Bromo-2-(6-bromo-benzo[1,3]dioxol-5-yl)imidazo[1,2-
a]pyridin-3-amino] actique carboxylate dthyle [142]

O
O C18H15Br2N3O4
H
N M= 497,15 g.mol-1
O
Br
N
O
N
Br

Le compos 142 est prpar partir de la 5-bromo-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 5/5) permet disoler le produit attendu sous forme dun huile marron
(88%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 1.21 (t, 3H, CH2-CH3, J = 7.1 Hz), 3.61 (d, 2H, NH-CH2, J
= 5.7 Hz), 3.81 (t, 1H, NH-CH2, J = 5.7 Hz), 4.11 (q, 2H, CH2-CH3, J = 7.1 Hz), 6.03 (s, 2H,
H2), 7.00 (s, 1H, H4), 7.10 (s, 1H, H7), 7.21 (dd, 1H, H7, J = 9.4, 1.1 Hz), 7.42 (d, 1H, H8, J
= 9.4 Hz), 8.37 (d, 1H, H5, J = 1.1 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.1 (CH3), 49.3 (CH2), 61.3 (CH2), 102.1 (CH2), 106.9
(C), 111.7 (CH), 112.6 (CH), 114.3 (C), 118.3 (CH), 123.1 (CH), 125.9 (C), 127.4 (CH),
128.2 (C), 137.0 (C), 139.6 (C), 147.4 (C), 148.7 (C), 171.0 (CO).

IR: (cm-1) = 3190, 1765, 1566, 1312, 1185, 1111, 726.

SM (IS): m/z = 498 [M + 1]

331
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-Chloro-8-mthoxy-10H-
pyrido[2,1:1,2]imidazo[4,5-4,5]pyrolo[2,3-b]quinoline
[143a]

MeO

N
C24H17ClN4
N N
N M= 396,88 g.mol-1
Cl

Le compos 143a est prpar partir de la N-Benzyl-2-(2-chloro-6-mthoxy-quinolin-3-


yl)-6-chloro imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine 137 selon le protocole gnral de la raction de
couplage de de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode B). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dun solide gris (82 mg, 90%).

F= 199-200 C

RMN 1H (CDCl3, 250 MHz: 3.99 (s, 3H, OCH3), 5.94 (s, 1H, CH2), 6.80 (d, 1H, H2, J =
9.4 Hz), 7.00-7.36 (3, 7H, HAr), 7.57 (d, 1H, HAr, J = 8.4 Hz), 7.67 (s, 1H, HAr), 8.01 (d, 1H,
H3, J = 9.4 Hz), 8.76 (s, 1H, H1).

RMN 13C (CDCl3, 61.9 MHz) : 50.0 (OCH3), 55.6 (CH2), 104.9 (C), 118.5 (CH), 119.2
(C), 120.9 (CH), 123.2 (CH), 124.6 (CH), 125.4 (C), 126.8 (CH), 127.0 (C), 127.5 (2CH),
127.9 (2CH), 128.4 (C), 129.1 (CH), 129.2 (C), 137.6 (C), 139.3 (CH), 139.5 (C), 142.3
(C), 146.8 (C), 158.7 (C).

IR: (cm-1) = 2920,1557, 1450, 1098, 731.

SM (IS): m/z = 397 [M + 1]

332
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-bromo-10H-pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-
b]indole [144a]

N C20H14BrN3
N
Br M= 376,26 g.mol-1

Le compos 144a est prpar partir de la N-benzyl-2-(2-bromophnyl)-6-bromo


imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine 138 selon le protocole gnral de la raction de couplage de
de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode B). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dun solide marron (51 mg, 62%).

F= 186 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5.58 (s, 2H, CH2), 7.06 (dd, 1H, HAr, J = 9.6, 1.7 Hz), 7.12-
7.17 (m, 2H, HAr), 7.29-7.35 (m, 4H, HAr), 7.35-7.39 (m, 1H, HAr), 7.40 (d, 1H, HAr, J = 7.4
Hz), 7.54 (d, 1H, HAr, J = 9.6 Hz), 7.83 (d, 1H, HAr, J = 0.9 Hz), 8.13 (d, 1H, HAr, J = 7.4
Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 48.1 (CH2),105.6 (CH), 110.0 (C), 118.0 (C), 118.9 (CH),
119.9 (CH), 120.6 (CH), 121.6 (CH), 124.2 (CH), 124.9 (CH), 126.3 (2CH), 128.5 (CH),
129.5 (2CH), 130.0 (C), 132.4 (C), 136.8 (C), 141.8 (C), 143.7 (C).

IR: (cm-1) = 2921,1557, 1452, 1098, 733, 696.

SM (IS): m/z = 377 [M + 1]

333
Partie exprimentale

3-iminophnyl-6-bromo-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridine
[144b]

C20H14BrN3
N
Br M= 376,26 g.mol-1
N

Le compos 144b a t obtenu lors de la raction de cyclisation catalyse par le cuivre du


compos 138.

Solide jaune (80 %)

F= 181 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7.31-7.34 (m, 2H, HAr), 7.41-7.50 (m, 6H, HAr), 7.50 (dd,
1H, HAr, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.70 (d, 1H, HAr, J = 8.2 Hz), 7.73-7.78 (m, 2H, HAr), 8.20 (s, 1H,
H1), 8.71 (s, 1H, N=CHPh)

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 107.6 (C), 118.4 (CH), 123.6 (C), 123.8 (CH), 127.9
(CH), 128.4 (2CH), 128.7 (CH), 128.8 (2CH), 130.3 (CH), 131.4 (CH), 132.4 (CH), 133.1
(CH), 133.8 (C), 135.9 (C), 136.6 (C), 139.4 (C), 141.0 (C), 156.3 (=CHPh).

IR: (cm-1) = 2923,1588, 1471, 1329, 1140, 1099, 686.

SM (IS): m/z = 377 [M + 1]

334
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-3-mthyl-10H-pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-
b]indole [145a]

N C21H17N3
N
M= 311,39 g.mol-1

Le compos 145a est prpar partir de la N-benzyl-2-(2-bromophnyl)-7-


mthylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine 139 selon le protocole gnral de la raction de
couplage de de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode A). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dun solide gris (68 mg, 86%).

Huile gris (82 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 2.26 (s, 3H, CH3), 5.41 (s, 2H, CH2), 6.32 (d, 1H, HAr, J =
6.7 Hz),7.02-7.04 (m, 2H, HAr), 7.18-7.21 (m, 3H, HAr), 7.28-7.30 (m, 4H, HAr), 7.56 (d, 1H,
HAr, J = 6.9 Hz), 8.07-8.13 (m, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 21.46 (CH3), 47.6 (CH2), 109.7 (CH), 113.6 (CH), 116.4
(CH), 118.2 (C), 119.3 (CH), 120.0 (CH), 120.8 (CH), 123.0 (CH), 126.0 (2CH), 127.9
(CH), 129.1 (2CH), 129.7 (C), 130.7 (C), 132.7 (C), 137.1 (C), 140.9 (C), 145.8 (C).

IR: (cm-1) = 2923,1557, 1449, 1317, 1110, 687.

SM (IS): m/z = 312 [M + 1]

335
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-cyano-10H-pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-
b]indole [146a]

N
N C21H14ClN4
M= 322,37 g.mol-1
N

Le compos 146a est prpar partir de la 3-Benzylamino-2-(2-bromophnyl)imidazo[1,2-


a]pyridine-6-carbonitrile 140 selon le protocole gnral de la raction de couplage de de N-
arylations catalyse par le cuivre (Mthode A). La purification par flash chromatographie sur
gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au compos souhait
sous la forme dun solide gris (63 mg, 80%).

F= 180C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 5.69 (s, 2H, CH2), 7.10 (dd, 1H, H3, J = 9.5, 1.1 Hz), 7.17-
7.19 (m, 2H, HAr), 7.36-7.39 (m, 4H, HAr), 7.46 (t, 1H, HAr, J = 7.2 Hz), 7.52-7.55 (m, 1H,
HAr), 7.71 (d, 1H, H4, J = 9.5 Hz), 8.02-8.04 (m, 1H, H1), 8.16 (d, 1H, HAr, J = 7.8 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 48.3 (CH2), 97.1 (C), 110.2 (CH), 117.0 (C), 117.8 (C),
119.1 (CH), 120.3 (CH), 120.9 (CH), 121.1 (CH), 125.0 (CH), 126.3 (2CH), 128.1 (CH),
128.9 (CH), 129.8 (2CH), 133.6 (C), 136.3 (C), 142.1 (C), 144.0 (C)

IR: (cm-1) = 2934, 2223, 1557, 1449, 687.

SM (IS): m/z = 323 [M + 1]

336
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-trifluoromthyl-10H-
pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole [147a]

N C21H14F3N3
N
F M= 365,36 g.mol-1
F
F

Le compos 147a est prpar partir de la N-Benzyl-2-(2-bromophnyl)-6-


trifluoromthylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine 141 selon le protocole gnral de la raction de
couplage de de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode A). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dune huile jaune (63 mg, 78%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) :5.59 (s, 2H, CH2), 7.11 (dd, 1H, HAr, J = 9.5, 1.1 Hz), 7.14-
7.19 (m, 2H, HAr), 7.30-7.32 (m, 5H, HAr), 7.37 (t, 1H, HAr, J = 7.2 Hz), 7.43 (d, 1H, HAr, J =
8.1 Hz), 7.69 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.95 (s, 1H, HAr), 8.14 (d, 1H, HAr, J = 7.5 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 48.2 (CH2), 110.0 (CH), 115.2 (q, J CF3 = 33.9 Hz, C),
117.2 (q, J CF3 = 2.3 Hz, CH), 118.7 (CH), 119.9 (CH), 120.7 (CH), 120.1 (q, J CF3 = 5.9
Hz, CH),122.3 (C), 124.4 (CH), 126.4 (2CH), 128.7 (CH), 129.6 (2CH), 130.3 (C), 133.0
(C), 136.6 (C), 141.8 (C), 144.6 (C).

IR: (cm-1) = 2989, 1470, 1312, 1185, 1111.

SM (IS): m/z = 366 [M + 1]

337
Partie exprimentale

3-iminophnyl-6-trifluoromthyl-2-phnylimidazo[1,2-
b]pyridine [147b]

F F C21H14F3N3
N
M= 365,36 g.mol-1
F N

Le compos 147b a t obtenu lors de la raction de cyclisation catalyse par le cuivre du


compos 141

Solide jaune (82 %).

F= 120C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 7.33-7.37 (m, 1H, HAr), 7.37-7.40 (m, 1H, HAr), 7.41-7.45
(m, 2H, HAr), 7.46-7.57 (m, 3H, HAr), 7.66 (d, 1H, HAr, J = 9.3 Hz), 7.78-7.82 (m, 2H, HAr),
7.82-7.84 (m, 2H, HAr), 8.75 (s, 1H, HAr), 8.80 (s, 1H, N=CHPh).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 117.0 (q, J CF3 = 34.0 Hz, C), 118.2 (CH), 120.8 (q, J
CF3 = 2.6 Hz, CH), 122.5 (q, J CF3 = 5.8 Hz, C), 125.2 (C), 128.4 (2CH), 128.5 (CH),
128.7 (2CH), 129.0 (2CH), 129.1 (2CH), 130.1 (C), 132.0 (CH), 134.2 (C), 135.2 (C),
136.0 (C), 142.5 (C), 159.5 (CH).

IR: (cm-1) = 2923,1557, 1450 , 1317, 1140.

SM (IS): m/z = 366 [M + 1]

338
Partie exprimentale

N-benzyl-6-chloro-2-(2-bromophnyl)imidazo[1,2-
b]pyridazin-3-amine [148]

H
N C19H14BrClN4
Cl N
N M= 413,71 g.mol-1
N
Br

Le compos 148 est prpar partir de la 6-chloro-2-aminopyridazine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme dun liquide jaune
(86%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 4.22 (d, 2H, NH-CH2, J = 6.6 Hz), 4.65 (t, 1H, NH-CH2, J =
6.6 Hz), 6.81 (d, 1H, HAr, J = 9.2 Hz), 7.06-7.11 (m, 2H, HAr), 7.19 (dt, 4H, HAr, J = 4.6, 2.1
Hz), 7.21-7.25 (m, 2H, HAr), 7.27-7.31 (m, 1H, HAr), 7.36 (td, 1H, HAr, J = 7.5, 2.3Hz), 7.63
(td, 1H, HAr, J = 6.7, 3.3 Hz), 7.70 (d, 1H, HAr, J = 9.5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 49.1 (CH2), 115.2 (CH), 124.4 (C), 126.5 (CH), 127.0
(C), 127.4 (2CH), 127.5 (CH), 128.4 (2CH), 129.6 (CH), 129.8 (CH), 131.7 (CH), 131.8
(CH), 132.6 (CH), 132.6 (C), 135.3 (C), 138.6 (C), 146.5 (C).

IR: (cm-1) = 3360, 2977,1557, 1469, 1289, 1098, 754.

SM (IS): m/z = 414 [M + 1]

339
Partie exprimentale

N-Benzyl-2-(2-bromo-phnyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine
[149]

H C19H15BrN4
N
M= 379,22 g.mol-1
N
N
N
Br

Le compos 149 est prpar partir de la 2-aminopyrazine selon le protocole exprimental


dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 3/7) permet disoler le produit attendu sous forme dun liquide jaune
(92%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.92 (t, 1H, NH-CH2, J = 6.0 Hz), 4.00 (d, 2H, NH-CH2, J =
6.0 Hz), 7.00-7.07 (m, 2H, HAr), 7.11-7.18 (m, 3H, HAr), 7.23 (td, 1H, HAr, J = 7.5, 1.9 Hz),
7.31 (td, 1H, HAr, J = 7.2, 0.7 Hz), 7.36-7.34 (m, 1H, HAr), 7.62 (d, 1H, HAr, J = 7.9 Hz),
7.79 (d, 1H, HAr, J = 4.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, HAr, J = 4.5, 1.2 Hz), 8.92 (d, 1H, HAr, J = 1.0
Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 51.7 (CH2), 115.4 (CH), 123.1 (C), 127.4 (CH), 127.5
(C), 127.8 (2CH), 128.0 (C), 128.4 (2CH), 128.9 (CH), 130.0 (CH), 132.5 (CH), 132.6
(CH), 134.6 (C), 136.3 (C), 138.1 (C), 138.4 (C), 143.5 (CH).

IR: (cm-1) = 3161, 2970, 1469, 734.

SM (IS): m/z = 380 [M + 1]

340
Partie exprimentale

N-benzyl-6-bromo-2-(2-bromophnyl)imidazo[1,2-
a]pyrazin-3-amine [150]

C19H14Br2N4
H
N M= 458,16 g.mol-1
Br
N
N
N
Br

Le compos 150 est prpar partir de la 5-bromo-2-aminopyrazine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun liquide jaune
(90%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.96 (s, 1H, NH-CH2), 4.00 (s, 2H, NH-CH2), 7.04 (dd, 2H,
HAr, J = 6.5, 2.8 Hz), 7.12-7.20 (m, 3H, HAr), 7.25-7.30 (m, 1H, HAr), 7.33 (s, 1H, HAr), 7.34
(s, 1H, HAr),7.65 (d, 1H, HAr, J = 7.9 Hz), 8.10 (d, 1H, HAr, J = 1.2 Hz), 8.71 (d, 1H, HAr, J =
1.2 Hz).

RMN 13
C (CDCl3, 100.6 MHz) : 51.7 (CH2), 116.0 (CH), 122.9 (C), 123.0 (C), 127.5
(CH), 127.8 (CH), 127.9 (2CH), 128.6 (2CH), 130.4 (CH), 132.5 (CH), 132.7 (CH), 134.1
(C), 135.4 (C), 138.0 (C), 139.8 (C), 142.2 (CH), 144.1 (C).

IR: (cm-1) = 3156, 1470, 1289, 764.

SM (IS): m/z = 459 [M + 1]

341
Partie exprimentale

N-Benzyl-6-bromo-2-(2-bromo-4,5-dimthoxy
phnyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine [151]

H
N O C21H18Br2N4O2
Br
N M= 518,21 g.mol-1
O
N
N
Br

Le compos 151 est prpar partir de la 5-bromo-2-aminopyridazine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune
(95%).

F= 81C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.84 (s, 3H, CH3), 3.88 (t, 1H, NH-CH2, J = 4.4 Hz), 3.94 (s,
3H, HAr), 4.03 (d, 2H, NH-CH2, J = 4.4 Hz), 6.80 (s, 1H, HAr), 7.04-7.00 (m, 2H, HAr), 7.08
(s, 1H, HAr), 7.20-7.14 (m, 3H, HAr), 8.14 (d, 1H, HAr, J = 1.2 Hz), 8.76 (d, 1H, HAr, J = 1.2
Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 51.7 (CH2), 56.1 (OCH3), 56.3 (OCH3), 113.0 (C), 114.5
(CH), 115.0 (CH), 116.0 (CH), 123.0 (C), 126.4 (C), 127.7 (CH), 128.0 (2CH), 128.2
(2CH), 128.5 (C), 135.5 (C), 138.2 (C), 140.3 (C), 142.2 (CH), 148.5 (C), 150.2 (C).

IR: (cm-1) = 3178, 2898,1566, 1492, 726.

SM (IS): m/z = 519 [M + 1]

342
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-chloro-10H-pyridazo[2,1:1,2]imidazo[5,4-
b]indole [152a]

N C19H13ClN4
N N
Cl M= 332,80 g.mol-1

Le compos 152a est prpar partir de la N-benzyl-6-chloro-2-(2-


bromophnyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-amine 148 selon le protocole gnral de la raction
de couplage de de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode B). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dune solide verdtre (64 mg, 80%).

F= 182 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 5.81 (s, 2H, CH2), 6.93 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.22-7.25
(m, 1H, HAr), 7.26-7.30 (m, 4H, HAr), 7.30-7.32 (m, 1H, HAr), 7.36-7.40 (m, 1H, HAr), 7.45
(d, 1H, HAr, J = 8.2 Hz), 7.94 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 8.11 (d, 1H, HAr, J = 7.7 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 48.0 (CH2), 111.0 (CH), 115.1 (CH), 118.3 (C), 120.3
(CH), 120.8 (CH), 125.0 (CH), 126.8 (CH), 127.4 (2CH), 127.9 (CH), 128.9 (2CH), 133.2
(C), 137.1 (2C), 137.7 (C), 142.2 (C), 145.2 (C).

IR: (cm-1) = 2940,1585, 1436, 1258, 1108, 731.

SM (IS): m/z = 333 [M + 1]

343
Partie exprimentale

3-Iminophnyl-6-chloro-2-phnylimidazo[1,2-b]pyridazine
[152b]

C19H13ClN4
N
Cl N M= 332,80 g.mol-1
N

Le compos 152b a t obtenu lors de la raction de cyclisation catalyse par le cuivre du


compos 148

Solide jaune (82%).

F= 168 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 7.03 (d, 1H, H7, J = 9.3 Hz), 7.36-7.44 (m, 1H, HAr), 7.48-
7.50 (m, 5H, HAr), 7.88 (d, 1H, H8, J = 9.3 Hz), 7.95-8.04 (m, 2H, HAr), 8.37-8.45 (m, 2H,
HAr), 9.88 (s, 1H, N=CHPh).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 118.4 (CH), 126.8 (CH), 128.5 (2CH), 128.6 (C), 128.8
(2CH), 128.9 (2CH), 128.9 (2CH), 129.7 (C), 131.5 (CH), 133.5 (C), 136.2 (C), 137.4
(C), 142.0 (C), 146.3 (C), 158.8 (CH).

IR: (cm-1) = 3030, 2940,1515, 1481, 1258, 1086, 685.

SM (IS): m/z = 333 [M + 1]

344
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-10H-pyrazo[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole
[153a]

N
N C19H14N4
N
N
M= 298,35 g.mol-1

Le compos 153a est prpar partir de la N-Benzyl-2-(2-bromo-phnyl)imidazo[1,2-


a]pyrazin-3-amine 149 selon le protocole gnral de la raction de couplage de de N-
arylations catalyse par le cuivre (Mthode B). La purification par flash chromatographie sur
gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au compos souhait
sous la forme dune solide gris (65 mg, 83%).

F= 174 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 5.60 (s, 2H, CH2), 7.12-7.17 (m, 2H, HAr), 7.29-7.37 (m, 4H,
HAr), 7.41-7.44 (m, 2H, HAr), 7.59 (s, 1H, HAr), 7.63 (s, 1H, HAr), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H,
HAr), 9.09 (s, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 48.1 (OCH2), 110.1 (C), 114.5 (CH), 117.8 (C), 120.5
(CH), 120.9 (CH), 125.4 (CH), 126.2 (2CH), 128.0 (CH), 128.5 (CH), 129.5 (2C), 130.2
(C), 134.0 (C), 136.5 (C), 140.2 (C), 143.1 (C), 144.2 (CH).

IR: (cm-1) = 2895,1571, 1438, 1258, 731.

SM (IS): m/z = 299 [M + 1]

345
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-bromo-10H-pyrazo[2,1:1,2]imidazo[5,4-
b]indole [154a]

N
N
N C19H13BrN4
N
Br M= 377,25 g.mol-1

Le compos 154a est prpar partir de la N-benzyl-6-bromo-2-(2-


bromophnyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine 150 selon le protocole gnral de la raction de
couplage de de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode B). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dune solide gris (69 mg, 85%).

Solide gris (82%).

F= 209 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 5.57 (s, 2H, CH2), 7.15-7.17 (m, 2H, HAr), 7.33-7.37 (m, 4H,
HAr), 7.55 (d, 1H, H1, J = 1.2 Hz), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H, HAr), 8.84 (d, 1H, H4, J = 1.2 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 48.3 (CH2), 110.3 (CH), 111.8 (C), 114.5 (CH), 117.4
(CH), 120.8 (CH), 121.3 (CH), 121.6 (C), 126.1 (CH), 126.4 (C), 126.4 (2CH), 126.5 (C),
128.9 (CH), 129.7 (2CH), 136.0 (C), 142.3 (CH), 143.5 (C).

IR: (cm-1) = 2945, 1436, 731.

SM (IS): m/z = 378 [M + 1]

346
Partie exprimentale

10-N-Benzyl-2-chloro-4,5-dimthoxy-10H-
pyridazo[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole [155a]

O
N
O N C21H17BrN4O2
N
N
M= 437,30 g.mol-1
Br

Le compos 155a est prpar partir de la N-benzyl-6-bromo-2-(2-bromo-4,5-dimthoxy


phnyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine 151 selon le protocole gnral de la raction de
couplage de de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode B). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dune solide gris (73 mg, 85%).

F= 185 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 5.55 (s, 2H, CH2),
6.92 (s, 1H, HAr), 6.17-6.19 (m, 2H, HAr), 7.36-7.38 (m, 3H, HAr), 7.56 (s, 1H, HAr), 7.62 (s,
1H, HAr), 8.80 (s, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 48.6 (CH2), 56.4 (OCH3), 56.5 (OCH3), 94.3 (CH), 102.7
(CH), 109.5 (C), 114.0 (CH), 121.5 (C), 126.4 (2CH), 128.9 (CH), 129.7 (2CH), 136.1
(C), 136.6 (C), 141.6 (CH), 145.6 (CH), 149.6 (C).

IR: (cm-1) = 2932,1566, 1474, 1250, 1085, 735.

SM (IS): m/z = 438 [M + 1]

347
Partie exprimentale

N-(4-Mthoxyphnyl)-2-(2-bromophnyl)-6-
chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine [156]

C20H15BrClN3O
NH
Cl M= 412,72 g.mol-1
N

N
Br

Le compos 156 est prpar partir de la 5-chloro-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 135. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune
(0,288, 90%).

Solide jaune (82%).

F= 155 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.71 (s, 3H, OCH3), 5.65 (s, 1H, NH), 6.41 (d, 2H, HAr, J =
8.9 Hz), 6.74-6.71 (d, 2H, HAr, J = 8.9 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H, HAr), 7.31 (dt, 1H, HAr, J =
7.5, 1.1 Hz), 7.51 (dd, 1H, HAr, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.58 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.62 (d, 1H,
HAr, J = 9.1 Hz), 7.87-7.90 (m, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.7 (OCH3),115.0 (2CH), 115.1 (2CH), 118.5 (CH),
120.8 (C), 121.0 (C), 121.3 (CH), 123.2 (C), 126.2 (CH), 127.5 (CH), 129.9 (CH), 132.4
(CH), 132.9 (CH), 134.6 (C), 137.8 (C), 139.9 (C), 140.5 (C), 153.8 (C).

IR: (cm-1) = 3169, 1489, 1324, 1022, 757.

SM (IS): m/z = 413 [M + 1]

348
Partie exprimentale

10-N-(4-Mthoxyphnyl)-2-chloro-10H-
pyrido[2,1:1,2]imidazo[5,4-b]indole [157]

N
N
Cl
C20H14ClN3O
M= 347,81 g.mol-1

Le compos 157 est prpar partir de la N-(4-mthoxyphnyl)-2-(2-bromophnyl)-6-


chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine 156 selon le protocole gnral de la raction de
couplage de de N-arylations catalyse par le cuivre (Mthode B). La purification par flash
chromatographie sur gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 4/6) conduisant au
compos souhait sous la forme dune solide jaune (75 mg, 96%).

F= 241 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.04 (dd, , 1H, HAr, J = 9.7, 1.9 Hz),
7.15 (d, , 1H, HAr, J = 8.8 Hz), 7.30-7.34 (m, 2H, HAr), 7.35-7.39 (m, 1H, HA), 7.45 (d, 1H,
HAr, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1H, HAr, J = 9.7 Hz), 7.70 (d, 1H, HAr, J = 1.1 Hz), 8.10-8.15 (m,
1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 55.8 (OCH3), 110.9 (CH), 115.4 (2CH), 118.4 (C), 118.7
(CH), 119.0 (C), 119.7 (CH), 119.8 (CH), 121.1 (CH), 123.0 (CH), 124.3 (CH), 128.2
(2CH), 128.8 (C), 129.8 (C), 132.9 (C), 142.7 (C), 143.7 (C), 159.5 (C).

IR: (cm-1) = 2989,1579, 1452, 1098, 726.

SM (IS): m/z = 348 [M + 1]

349
Partie exprimentale

N-tert-Butyl-6-chloro-2-(phnylthynyl)imidazo[1,2-
a]pyridin-3-amine [158]

NH C19H18ClN3
Cl
N M= 323,82 g.mol-1
N

A une solution de 0,2 g (1,55 mmol, 1 q.) de la 2 amino-5-chloroopyridine, 0,199 mL (1,63


mmol, 1.05 q.) du phnylpropargylaldhyde et 7 L (0,07 mmol, 0,05 q.) dacide
perchloriue dans le mthanol (1M) sont additionns 0,184 mL (1,63 mmol, 1.05 q.) du tert-
butylisonitrile. La solution est agite pendant 5 minutes temprature ambiante. Le prcipit
form est filtr puis lav deux fois lthanole pour conduire au compos 158 sous forme
dun solide jaune (0,493 g, 98%).

F= 169 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.26 (s, 9H, 3CH3), 3.08 (s, 1H, NH), 7.04-7.08 (m, 1H,
HAr), 7.30-7.31 (m, 3H, HAr), 7.35 (d, 1H, HAr, J = 9.5 Hz), 7.48-7.53 (m, 2H, HAr), 8.13-8.16
(m, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 30.4 (3CH3), 56.9 (C), 83.5 (C), 93.3 (C), 117.8 (CH),
120.6 (C), 121.2 (CH), 122.9 (C), 124.8 (C), 126.2 (CH), 128.4 (2CH), 128.5 (CH), 130.9
(C), 131.5 (2CH), 140.5 (C).

IR: (cm-1) = 3205, 2968, 2324, 1552, 1470, 1221, 759.

SM (IS): m/z = 324 [M + 1]

350
Partie exprimentale

8-N-tert-Butyl-2-chloro-6-iodo-7-phnyl-8H-
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-a]pyridine [160]

8
C19H17ClIN3
1
N
Cl 9 7 M= 449,72 g.mol-1
2 N
6 I
3 N
4 5

Sous atmosphre d'argon, 235 mg (0,925 mmol) diode sont ajouts une solution de 0,1 g
(0,30 mmol) du compos 158 dissous dans 5 mL de dichloromthane. Le mlange est agit
temprature ambiante pendant 24 heures. Le solvant est vapor puis le rsidu est repris avec
du CH2Cl2 et lav successivement avec une solution 10% d'hydroxyde de sodium, une
solution sature de thiosulfate de sodium puis avec de leau. La phase organique est sche
sur sulfate de magnsium, puis vapore sec. Le rsidu est purifi par chromatographie sur
gel de silice (luant: actate d'thyle/ther de ptrole, 2/8) conduisant au compos 160 sous la
forme dun solide jaune (222 mg, 80%).

F= 205 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.59 (s, 9H, 3CH3), 7.24 (, 1H, H3, J = 9.4Hz), 7.32-7.41
(m, 2H, H2,6), 7.43-7.45 (m, 3H, H3,4,5), 7.76 (d, 1H, H4, J = 9.4 Hz), 8.89 (s, 1H, H1)

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 32.8 (3CH3), 60.0 (C(CH3)3), 96.4 (C), 117.5 (C), 119.2
(CH), 121.6 (CH), 126.6 (C), 128.2 (2CH), 129.0 (CH), 129.4 (CH), 131.6 (2CH), 135.6
(2C), 141.9 (C), 142.1 (C), 144.9 (C).

IR: (cm-1) = 2968, 1552, 1473, 1221, 759.

SM (IS): m/z = 450 [M + 1]

351
Partie exprimentale

N-tert-Butyl-(6,8-dichloro-2-phnylthynyl)imidazo[1,2-
a]pyridin-3-amine [161]

NH
Cl
C19H17Cl2N3
N
M= 358,27 g.mol-1
N
Cl

Le compos 161 est prpar partir de la 3,5-dichloro-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 158.

Solide jaune (97%)

F= 129 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.25 (s, 9H, 3CH3), 3.11 (s, 1H, NH), 7.18 (t, J = 1.6 Hz,
1H), 7.28-7.33 (m, 3H, HAr), 7.45-7.52 (m, 2H, HAr), 8.09 (t, 1H, HAr, J = 1.6 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 30.4 (3CH3), 57.1 (C), 83.0 (C), 93.8 (C), 119.8 (C),
120.2 (CH), 122.7 (C), 123.4 (C), 125.0 (CH), 125.5 (C), 128.5 (2CH), 128.7 (CH), 131.5
(C), 132.3 (2CH), 137.8 (C).

IR: (cm-1) = 3211, 2972, 2328 (CC), 1470, 1221, 744.

SM (IS): m/z = 359 [M + 1]

352
Partie exprimentale

3-tert-Butylamino-2-(phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridine-
6-carbonitril [162]

N NH C20H18N4
N M= 314,39 g.mol-1
N

Le compos 162 est prpar partir de la 5-cyano-2-aminopyridine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 158.

Solide jaune (94%).

F= 197 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.28 (s, 9H, 3CH3), 3.13 (s, 1H, NH), 7.18-7.23 (m, 1H,
HAr), 7.32-7.34 (m, 3H, HAr), 7.47-7.54 (m, 3H, HAr), 8.57 (d, 1H, HAr, J = 0.7 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 30.4 (3CH3), 57.2 (C),82.7 (C), 94.6 (C), 98.3 (C), 116.9
(C), 118.4 (CH), 122.5 (C), 124.4 (C), 126.2 (CH), 128.5 (C), 129.0 (2CH), 129.7 (CH),
131.5 (C), 131.6 (2CH), 141.2 (C).

IR: (cm-1) = 3205, 2960, 2360, 2228, 1469, 1221, 744.

SM (IS): m/z = 359 [M + 1]

353
Partie exprimentale

N-tert-Butyl-2-(phnylthynyl)-6-trifluoromthylimidazo[1,2-
a]pyridine-3-amine [163]

NH C20H18F3N3
CF3
N M= 355,38 g.mol-1

Le compos 163 est prpar partir de la 5-trifluoromthyl-2-aminopyridine selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 158.

Solide blanc (98%)

F= 186 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.27 (s, 9H, 3CH3), 3.15 (s, 1H, NH), 7.18-7.23 (d, J = 9.4
Hz, 1H, H7), 7.32-7.34 (m, 3H, HAr), 7.41-7.45 (m, 2H, HAr), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H, H8),
8.72 (d, 1H, H5, J = 0.7 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 30.9 (3CH3), 57.7 (C(CH3)3), 113.5 (d, J C-F3 = 33.1 Hz,
C), 117.8 (q, CH, J CF3 = 2.4 Hz), 119.1 (CH), 121.4 (q, CH, J CF3 = 6.0 Hz), 125.3 (C), 127.1
(C), 128.1 (CH), 128.9 (2CH), 131.7 (2CH), 135.9 (2C), 141.3 (C), 141.9 (C), 144.6 (C).

IR: (cm-1) = 3206, 2984, 2317, 1448, 1221, 769.

SM (IS): m/z = 356 [M + 1]

354
Partie exprimentale

N-tert-Butyl-2-(phnylthynyl)-6-chloroimidazo[1,2-
b]pyridazin-3-amine [164]

C18H17ClN3
NH
Cl N M= 324,82 g.mol-1
N

Le compos 164 est prpar partir de la 5-trifluoromthyl-2-aminopyridine selon le


protocole exprimental dcrit pour le produit 158.

Solide jaune (94%)

F= 147 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.45 (s, 9H, 3CH3), 4.11 (s, 1H, NH), 6.88 (d, 1H, HAr, J =
9.3 Hz), 7.29-7.35 (m, 3H, HAr), 7.52-7.55 (m, 2H, HAr), 7.67 (, 1H, HAr d, J = 9.3 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 30.7 (3CH3), 55.3 (C), 84.6 (C), 94.2 (C), 117.5 (CH),
123.1 (C), 126.4 (CH), 128.4 (2CH), 128.5 (CH), 131.4 (2CH), 133.2 (C), 135.4 (C),
147.0 (C).

IR: (cm-1) = 3212, 2326, 1448, 764.

SM (IS): m/z = 325 [M + 1]

355
Partie exprimentale

8-N-(tert-Butyl)-2-cyano-6-iodo-7-phnyl-8H-
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-a]pyridine [165]

N
Cl C19H16Cl2IN3
N
I M= 484,17 g.mol-1
N
Cl

Le compos 165 est prpar partir de la N-tert-butyl-(6,8-dichloro-2-


phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine 161 selon le protocole exprimental dcrit pour
le produit 160. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de
ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (88 %).

F= 204 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.55 (s, 9H, 3CH3), 7.27 (d, 1H, H7, J = 1.6 Hz), 7.35-7.40
(m, 2H, H2,6), 7.42-7.47 (m, 3H, H3,4,5), 8.46 (d, 1H, H5, J = 1.6 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 32.9 (3CH3), 59.8 (C(CH3)3), 117.3 (2C), 120.2 (CH),
122.2 (CH), 123.9 (C), 128.0 (C), 128.1 (2CH), 128.8 (C), 131.6 (2CH), 135.9 (C), 141.4
(C), 141.5 (C), 141.9 (C).

IR: (cm-1) = 2898, 1573, 1443, 1219, 759.

SM (IS): m/z = 485 [M + 1]

356
Partie exprimentale

8-N-(tert-butyl)-2-cyano-6-iodo-7-phnyl-8H-
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-a]pyridine [166]

C20H17IN4
N
NC M= 440,29 g.mol-1
N
I
N

Le compos 166 est prpar partir de la 3-tert-butylamino-2-(phnylthynyl)imidazo[1,2-


a]pyridine-6-carbonitril 162 selon le protocole exprimental dcrit pour le produit 160. Une
chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) permet
disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (75%).

Solide jaune (82 %).

F= 194 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.58 (s, 9H, 3CH3), 7.27-7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H7), 7.35-
7.41 (m, 2H, H2,6), 7.42-7.47 (m, 3H, H3,4,5), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H8), 8.88 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 32.8 (3CH3), 60.0 (C(CH3)3), 96.4 (C), 117.5 (C), 119.2
(CH), 121.6 (CH), 126.6 (C), 128.2 (2CH), 129.0 (CH), 129.4 (CH), 131.6 (2CH), 135.6
(2C), 141.9 (C), 142.1 (C), 144.9 (C).

IR: (cm-1) = 2968, 1573, 1472, 1221, 759.

SM (IS): m/z = 441 [M + 1]

357
Partie exprimentale

8-N-(tert-butyl)-2-trifluoromthyl-6-iodo-7-phnyl-8H-
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-a]pyridine [167]

F F C20H17F3N3
N
F N M= 483,23 g.mol-1
I
N

Le compos 167 est prpar partir de la 3 N-tert-butyl-2-(phnylthynyl)-6-


trifluoromthylimidazo[1,2-a]pyridine-3-amine 163 selon le protocole exprimental dcrit
pour le produit 160. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de
ptrole, 2/8) permet disoler le produit attendu sous forme dune huile jaune (70%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.55 (s, 9H, 3CH3), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H7), 7.35-7.37
(m, 2H, HAr), 7.45-7.40 (m, 3H, HAr), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H8), 8.80 (s, 1H, H5).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 32.9 (3CH3), 59.8 (C(CH3)3), 114.5 (d, J C-F3 = 33.7 Hz,
C), 117.8 (q, CH, J CF3 = 2.4 Hz), 119.1 (CH), 122.4 (q, CH, J CF3 = 6.0 Hz), 125.3 (C), 127.1
(C), 128.1 (2CH), 128.9 (CH), 131.7 (2CH), 135.9 (2C), 141.3 (C), 141.9 (C), 145.6 (C).

IR: (cm-1) = 2924, 1573, 1459, 1312, 759.

SM (IS) : m/z = 484 [M + 1]

358
Partie exprimentale

8-N-(tert-butyl)-2-chloro-6-iodo-7-phnyl-8H-
pyrrolo[2,3:5,4]imidazo[1,2-b]pyridazine [168]

C18H16ClIN4
N
Cl N M= 450,71 g.mol-1
N
I
N

Le compos 168 est prpar partir de la N-tert-butyl-2-(phnylthynyl)-6-


chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-amine 164 selon le protocole exprimental dcrit pour le
produit 160. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole,
2/8) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide blanc (75%).

Solide jaune (82 %).

F= 180 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.62 (s, 9H, 3CH3), 7.03 (d, 1H, H7, J = 9.5 Hz), 7.36-7.39
(m, 2H, H2,6), 7.43-7.50 (m, 3H, , H3,4,5), 7.99 (d, 1H, H8, J = 9.5 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 32.2 (3CH3), 61.5 (C(CH3)3), 116.1 (CH), 126.7 (CH),
128.0 (2CH), 128.5 (C), 128.9 (CH), 131.4 (C), 131.6 (2CH), 135.8 (C), 138.4 (C), 141.2
(C), 142.4 (C), 143.0 (C).

IR: (cm-1) = 2915, 1573, 1459, 724.

SM (IS) : m/z = 451 [M + 1]

359
Partie exprimentale

N-Benzyl-6-chloro-2-(phnylthynyl)imidazo[1,2-a]pyridin-
3-amine [169]

C22H16ClN3
H
N M= 357,85 g.mol-1
Cl
N

A une solution de 0,2 g (1,55 mmol, 1 q.) de la 2 amino-5-chloroopyridine, 0,199 mL (1,63


mmol, 1.05 q.) du phnylpropargylaldhyde et 7 L (0,07 mmol, 0,05 q.) dacide
perchloriue dans le mthanol (1M) sont additionns 0,198 mL (1,62 mmol, 1.05 q.) du
benzylisonitrile. La solution est agite pendant 4 heures temprature ambiante puis
concentr sous pression rduite. Le rsidu obtenu est purifi par une chromatographie flash
sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) pour conduire au compos 169
sous forme dun solide jaune (0,484 g, 87%).

F= 139 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.92 (s, 1H, NH-CH2), 4.46 (d, 2H, NH-CH2, J = 3.8 Hz),
6.99 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H, HAr), 7.25-7.32 (m, 7H, HAr), 7.34-7.40 (m, 2H, HAr), 7.41-7.48
(m, 2H, HAr), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H, HAr).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 51.8 (CH2), 82.6 (C), 93.8 (C), 117.8 (CH), 119.0 (C),
119.9 (C), 120.7 (CH), 122.9 (C), 125.5 (CH), 127.7 (CH), 128.2 (2CH), 128.3 (2CH),
128.4 (CH), 128.7 (2CH), 131.4 (2CH), 133.2 (C), 138.8 (C), 139.2 (C).

IR: (cm-1) = 3360, 2360, 1557, 1448, 764.

SM (IS): m/z = 358 [M + 1]

360
Partie exprimentale

N- Benzyl-6-bromo-2-phnylthynylimidazo[1,2-a]pyridin-3-
amine [170]

H
C22H16BrN3
N
Br M= 402,29 g.mol-1
N

Le compos 170 est prpar partir de la 5-bromo-2-aminopyrazine selon le protocole


exprimental dcrit pour le produit 169. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate
dthyle/ther de ptrole, 4/6) permet disoler le produit attendu sous forme dun solide jaune
(90%).

F= 150 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.77 (t, 1H, NH-CH2, J = 5.7 Hz), 4.47 (d, 2H, NH-CH2, J =
5.7 Hz), 7.12 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H, HAr), 7.25-7.36 (m, 7H, HAr), 7.38-7.40 (m, 2H, HAr),
7.45-7.52 (m, 2H, HAr), 8.00 (d, 1H, HAr, J = 0.8 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 52.1 (CH2), 82.5 (C), 93.9 (C), 117.3 (C), 118.2 (CH),
119.3 (C), 122.2 (CH), 122.9 (C), 127.6 (CH), 127.9 (CH), 128.3 (2CH), 128.4 (2CH),
128.5 (CH), 128.8 (2CH), 131.5 (2CH), 132.9 (C), 138.8 (C), 139.4 (C).

IR: (cm-1) = 3360, 2360, 1557, 1448, 756.

SM (IS): m/z = 403 [M + 1]

361
Partie exprimentale

(6-Bromo-2-phnylthynylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-
amino)-actique carboxylate dthyle [171]

O
O
H C19H16BrN3O2
N
Br M= 398,26 g.mol-1
N

A une solution de 0,2 g (1,55 mmol, 1 q.) de la 2 amino-5-chloroopyridine, 0,199 mL (1,63


mmol, 1.05 q.) du phnylpropargylaldhyde et 7 L (0,07 mmol, 0,05 q.) dacide
perchloriue dans le mthanol (1M) sont additionns 0,178 mL (1,62 mmol, 1.05 q.)
disocyanoactate dthyle. La solution est agite pendant 8 heures temprature ambiante
puis concentr sous pression rduite. Le rsidu obtenu est purifi par une chromatographie
flash sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de ptrole, 2/8) pour conduire au compos
171 sous forme dun solide jaune (0,545 g, 87%).

F= 209 C

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.22 (t, 3H, -CH2CH3, J = 7.1 Hz), 4.12 (t, 1H, NH-CH2, J =
5.2 Hz), 4.19 (q, 2H, -CH2CH3, J = 7.1 Hz), 4.20 (d, 2H, NH-CH2, J = 5.2 Hz),7.14 (dd, 1H,
HAr, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.29-7.35 (m, 4H, HAr), 7.51-7.56 (m, 2H, HAr), 8.15 (d, 1H, HAr, J =
1.0 Hz).

RMN 13C (CDCl3, 100.6 MHz) : 14.2 (CH3), 48.5 (CH2), 61.6 (CH2), 82.4 (C), 94.0 (C),
107.4 (C), 117.7 (C), 118.2 (CH), 122.2 (CH), 122.9 (C), 127.6 (CH), 128.4 (2CH), 128.5
(CH), 131.5 (2CH), 132.2 (C), 139.2 (C), 171.2 (CO).

IR: (cm-1) = 3343, 2359, 1724, 1591, 1442, 1204, 761.

SM (IS): m/z = 399 [M +]

362
Partie exprimentale

3-iminophnyl-6-chloro-2-phnylthynylimidazo[1,2-
a]pyridine [172b]

C22H14ClN3
N
Cl M= 355,83 g.mol-1
N

Le compos 172b est prpar partir du driv 169 selon le protocole exprimental dcrit
pour le produit 160. Une chromatographie sur gel de silice (luant: actate dthyle/ther de
p