Introduccin a las Actividades de Insulina

Secrecin de la Insulina
Acciones de la Insulina
Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Accin de la Insulina
La Sealizacin de Wnt, el GLP-1 y la Secrecin de Insulina
Resistencia a la Insulina
Las Ceramidas y la Resistencia a la Insulina
Hexosamina Biosntesis y Resistencia a la Insulina
La Insulina de Accin y Funciones de las Clulas Endoteliales

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Introduccin a las Actividades de Insulina

La insulina es una hormona principal que regula el metabolismo de secretada por
las -clulas de la islotes de Langerhans del pncreas. La principal funcin de la
insulina es contrarrestar la accin concertada de varias hormonas generadoras de
hiperglicemia y para mantener bajos los niveles de glucosa en sangre. Adems de su
papel en la regulacin metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipognesis,
disminuye la liplisis, y aumenta el transporte de aminocidos en las clulas. Debido a
que hay numerosos hormonas, trastornos hiperglucmicos no tratados asociados con
la insulina generalmente llevar a la hiperglucemia severa y acortamiento de la vida.

La insulina tambin ejerce actividades tpicamente asociadas con factores de

crecimiento. La insulina es un miembro de una familia de estructuralmente y
funcionalmente similar molculas que incluye la insulina-como factores de crecimiento
(siglas en Ingls: IGF-1 y IGF-2), y relaxina. La estructura terciaria de las cuatro
molculas es similar, y todas tienen promotora del crecimiento actividades. La insulina
estimula y modula la transcripcin translocacin de protenas, el crecimiento celular, la
sntesis de ADN, y la replicacin celular, efectos que tiene en comn con los factores
de crecimiento similares a la insulina y relaxina.

La insulina ejerce todas sus actividades biolgicas, tanto como una hormona y
como un factor de crecimiento, mediante la unin a un complejo receptor de la
superficie celular. El receptor de insulina es un miembro de la que abarca la membrana
familia de receptores que alberga la actividad de la tirosina quinasa intrnseca. Sin
embargo, el receptor de la insulina es nico en que es un complejo heterotetramrico
compuesto por dos completamente extracelular -pptidos que estn unidas por
puentes disulfuro de los dos transmembrana que abarca la -pptidos. Tanto la - y -
subunidades del receptor complejos se derivan de un solo gen (smbolo = INSR). Este
procesamiento del receptor es una reminiscencia del procesamiento de la protena
preproinsulina que conduce a dos pptidos (A y B) disulfided unidos entre s para formar
la insulina bioactiva. Dos variantes de corte y empalme de la alterantive preproprotena
receptor de la insulina se generan a partir del precursor de ARNm INSR. Un formulario
contiene exn 11 secuencias (denominado formulario IR-B), mientras que el IR-A forma
no lo hace. El resultado de la splicing alternativo es que la -subunidad de la forma de
IR-B tiene una de 12 aminocidos extensin en su extremo C-terminal. Esta forma de
la -subunidad se conoce como CT. La insulina receptor tambin se puede unir los
factores de crecimiento relacionados mencionados anteriormente, el IGF-1 e IGF-2.
Cuando la insulina se une al receptor que activiates la actividad tirosina quinasa
intrnseca de la -subunidades resultantes en autophoshorylation del receptor. Estos
autophosphorylations ocurrir en entre 6 y 13 residuos de tirosina con las observadas
con mayor frecuencia son tirosinas en la posicin de aminocido 1316, 1322, 1146,
1150, y 1151 en las porciones intracelulares de la -subunidades.
 Mltiples funciones de la insulina. Cuando la insulina se une a su receptor
desencadena la autofosforilacin del receptor que genera sitios de atraque para las
protenas sustrato del receptor de insulina (IRS-1IRS4). Protenas IRS, a su vez
desencadenan la activacin de una amplia gama de protenas transductoras de seal
(muy simplificado en esta Figura). Los resultados finales de la activacin del receptor
de la insulina son muy variadas y en muchos casos del tipo de clula especfico, pero
incluye alteraciones en el metabolismo, los flujos de iones, la translocacin de
protenas, las tasas de transcripcin, y las propiedades de crecimiento de las clulas
de respuesta. Las flechas representan, activacin de funciones positivas. T-lneas
representan funciones inhibidoras. La mayora de las abreviaturas se describen en el
texto a continuacin. PDE: fosfodiesterasa; GS: glucgeno sintasa; HSL: lipasa
sensible a hormonas; ACC: acetil-CoA carboxilasa; ACL: ATP-citrato liasa.
 Todas las respuestas post-receptor iniciadas mediante la unin a su receptor de la
insulina estn mediadas como consecuencia de la activacin de varios divergentes y /
o interseccin de vas de transduccin de seal. Estos incluyen la asociacin de
sustratos del receptor de insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y IRS4)
con el receptor resulta en la activacin de fosfatidilinositol-3-quinasa (siglas en Ingls:
PI3K) y factor de crecimiento protena de unin al receptor 2 (siglas en Ingls: GRB2).
Activado PI3K fosforila fosfolpidos de la membrana, la principal producto sea
fosfatidilinositol-3 ,4,5-trifosfato (PIP3). PIP 3, a su vez activa la enzima, PIP3 quinasa
dependiente de 1 (siglas en Ingls: PDK1). PDK1 activa otra quinasa llamada protena
quinasa B, PKB (tambin llamada Akt). PKB/Akt a continuacin, ejerce efectos sobre
numerosos caminos que finalmente regulan la homeostasis de lpidos y carbohidratos.
La captacin de glucosa mediada por la insulina implica activado PDK1 que fosforila
algunas isoformas de la protena quinasa C, PKC. La isoforma PKC, PKC/, fosforila
vesculas intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4, lo que
resulta en su migracin a y la fusin con, la membrana plasmtica. Esto se traduce en
un aumento de la captacin de glucosa y el metabolismo. La activacin de GRB2
resultados en la transduccin de seales a travs de la protena G monomrica, RAS.
La activacin de RAS en ltima instancia conduce a cambios en la expresin de
numerosos genes a travs de la activacin de los miembros de las extracelular
quinasas reguladas por seales, ERK. Adems de sus efectos sobre actividad de la
enzima, insulina ejerce efectos sobre la transcripcin de numerosos genes, efectos que
los estn mediados principalmente por la actividad regulada de protenas esterol
regulado elemento vinculante, SREBP. Estos efectos transcripcionales incluyen (pero
no estn limitados a) el aumento de la glucoquinasa, piruvato quinasa del hgado (siglas
en Ingls: L-PK), lipoprotena lipasa (siglas en Ingls: LPL), cido graso sintasa (siglas
en Ingls: FAS) y acetil-CoA carboxilasa (siglas en Ingls: ACC) la expresin de genes,
y la disminucin de la glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa y fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa (siglas en Ingls: PEPCK) la expresin de genes.
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Secrecin de la Insulina
La funcin ms importante de la insulina es contrarrestar la accin concertada de
varias hormonas que causan hiperglicemia y de mantener niveles de glucosa
sangunea bajos. Debido a que existen varias hormonas hiperglicemiantes,
enfermedades que no se tratan y que estn asociadas con la insulina generalmente
conducen a hiperglicemia severa y una disminucin de la expectativa de vida.
Adems de su papel en la regulacin del metabolismo de la glucosa, la insulina
estimula la lipognesis, disminuye la liplisis, e incrementa el transporte de
aminocidos a la clula. La insulina tambin modula la trascripcin, alterando el
contenido celular de numerosos mRNA. La insulina estimula el crecimiento, la sntesis
de DNA, y la replicacin celular, efectos que son comunes a los de los factores de
crecimiento similares a la insulina (IGFa) y a la relaxina.
La insulina se sintetiza como una preprohormona en las clulas- de los islotes de
Langerhans en el pncreas. La secuencia lder de la preprohormona es eliminada en
la cisterna del retculo endoplasmtico y la hormona es empaquetada en vesculas
secretorias en el Golgi, es plegada en su estructura nativa, y fijada en su conformacin
 por la formacin de 2 uniones disulfuro. Una actividad de proteasa especfica rompe la
molcula, que se disocia como pptido C, dejando el pptido amino terminal B unido
por un puente disulfuro al pptido carboxiterminal A.
La secrecin de insulina por las clulas- es regulada principalmente por los niveles
de glucosa. Un incremento en el ingreso de glucosa a las clulas- del pncreas
conduce a un concomitante incremento en el metabolismo. El incremento en el
metabolismo lleva a una elevacin del radio ATP/ADP. Esto a su vez lleva a la inhibicin
de un canal de potasio sensible al ATP (canal K-ATP). El resultado neto es la
despolarizacin de la clula llevando a un influjo de Ca2+ y a la secrecin de insulina.
El canal KATP es un complejo de 8 polipptidos que comprenden cuatro copias de
la protena codificada por el gen ABCC8 (cassette de unin ATP, subfamilia C, miembro
8) y cuatro copias de la protena codificada por el gen KCNJ11 (canal de potasio
inwardly-rectifying, subfamilia J, miembro 11). La protena ABCC8 codificada tambin
se conoce con el nombre de receptor de sulfonilurea (SUR). La protena KCNJ11
codificada forma la parte central del canal KATP y se llama Kir6.2. Como podra
esperarse, el papel de los canales KATP en la secrecin de insulina presenta un blanco
teraputico viable para el tratamiento de la hiperglicemia debido a la insuficiencia de
insulina como es tpico de la diabetes tipo-2.
Incrementos crnicos en otras numerosas hormonas, como la hormona de
crecimiento, lactgeno placentario, estrgenos, y progestgenos, aumentan la
secrecin de insulina, probablemente incrementando el mRNA de la preproinsulina y
de enzimas involucradas en el procesamiento de la preprohormona.
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Acciones de la Insulina
La insulina, secretada por las clulas- del pncreas, entra directamente al hgado
por va de la vena porta, en donde ejerce efectos metablicos profundos. Estos efectos
son la respuesta de la activacin del receptor de la insulina que pertenece a la clase de
receptores de la superficie celular que tienen una actividad de tirosina cinasa intrnseca
(vea Transduccin de Seales). El receptor de la insulina es un heterotetrmero de 2
sub-unidades extracelulares unidas por puentes bisulfuro a 2 sub-unidades
transmembrana . Con relacin a la homeostasis de glucosa heptica, los efectos de
la activacin del receptor son eventos especficos de fosforilacin que llevan a un
incremento en el almacenamiento de glucosa con una disminucin concomitante en la
secrecin de glucosa por el hgado a la circulacin como se esquematiza luego
(solamente se representan aquellas respuestas en el nivel de fosforilacin de la sintasa
de glicgeno y de la glicgeno fosforilasa).
 Acciones de las interacciones del receptor de insulina de la insulina a nivel de
receptor de insulina sustrato-1 (IRS1) y la activacin de la cascada de quinasa que
conduce a la alteracin actividades de la glucgeno fosforilasa y la sintasa de
glucgeno. PI3K: fosfatidilinositol-3-quinasa; PIP2: fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PIP3:
fosfatidilinositol-3,4,5-difosfato; PDK1: PIP3-dependiente protena quinasa; Tsc1 y
Tsc2: esclerosis tuberosa supresores tumorales 1 (hamartina) y 2 (tuberina); Rheb: Ras
homlogo enriquecido en el cerebro; mTOR: mamferos objetivo de rapamicina.
PKB/Akt: protena quinasa B/Akt2; GSK3: glucgeno sintasa quinasa-3; S6K: 70 kDa
protena ribosomal S6 quinasa, tambin llamado p70S6K. La activacin de la insulina
mediada por mTOR tambin conduce a cambios en la sntesis de protenas (ver ms
abajo).
 Acciones de la interaccin insulina-receptor de la insulina en la homeostasis del
glicgeno indicando el papel de la protena que se une al glicgeno (PTG) formando
complejos con muchas enzimas y sustratos. La PTG es una subunidad del PP1.
Tambin esta diagramada la respuesta a la insulina del transporte de glucosa hacia el
interior de las clulas por medio de la translocacin del transportador GLUT4 a la
membrana celular. GS/GP cinasa = cinasa glicgeno sintasa:glucgeno fosforilasa.
PP1= protena fosfatasa 1. Las flechas indican direccin del flujo o efectos positivos,
las lneas T representan efectos inhibitorios.

En la mayora de tejidos no hepticos, la insulina aumenta el ingreso de glucosa

incrementando el nmero de transportadores de glucosa en la membrana celular:
GLUTs. Los transportadores de glucosa estn en un estado continuo de movimiento.
Un incremento en el contenido de GLUTs en la membrana celular se obtiene por un
aumento en el reclutamiento de los transportadores a la membrana de la clula, que se
obtienen de una reserva especial de transportadores preformados que se localizan en
el citoplasma. GLUT1 esta presente en la mayora de tejidos, GLUT2 se encuentra en
las clulas- del pncreas, hgado, intestino, y rin, GLUT3 se encuentra en las
neuronas, GLUT4 se encuentra en el corazn, tejido adiposo y msculo esqueltico y
GLUT5 se encuentra en el cerebro y los testculos.
En el hgado el ingreso de glucosa se incrementa dramticamente debido a la
actividad incrementada de las enzimas glucocinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK-1), y
piruvato cinasa (PK), las enzimas claves reguladoras de la gluclisis. Los efectos
ltimos son inducidos por la activacin dependiente de la insulina de la fosfodiesterasa,
con disminucin de la actividad de a PKA y disminucin de fosforilacin de la piruvato
cinasa y fosfofructocinasa-2, PFK-2. La defosforilacin de la piruvato cinasa incrementa
su actividad mientras que la defosforilacin de la PFK-2 le hace mas activa como
cinasa. La actividad de cinasa de la PFK-2 convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-
2,6-bifosfato (F2,6BP). La F2,6BP es un activador alostrico potente de la enzima
limitante de la gluclisis la PFK-1, y es un inhibidor de la enzima gluconeognica,
fructosa-1,6-bifosfatasa. Adems, fosfatasas especificas para las formas fosforiladas
de las enzimas glucolticas aumentan su actividad bajo la influencia de la insulina.
Todos estos eventos llevan a la conversin de las enzimas glucolticas a sus formas
activas y consecuentemente a un incremento significativo de la gluclisis. Adems, la
actividad de la glucosa-6-fosfatasa se disminuye. El efecto neto es un aumento en el
contenido de glucosa en el hepatocito y de sus derivados fosforilados, con la
disminucin de la glucosa sangunea.
Adems de los eventos descritos anteriormente, la disminucin del cAMP y el
aumento de la actividad de la protena fosfatasa se combinan para convertir a la
glicgeno fosforilasa en su forma inactiva y a la glicgeno sintasa a su forma activa,
con el resultante de que no solamente la glucosa es dirigida a productos glucolticos,
sino tambin a que el contenido del glicgeno se incremente.
Todas las respuestas post-receptor que se inician por la unin de la insulina a su
receptor son mediadas como consecuencia de la activacin de varias vas de
transduccin. Estas incluyen activacin del receptor de la fosfatidilinositol-3-cinasa,
PI3K. La activacin de la PI3K involucra una conexin a la activacin del receptor de
sustratos del receptor de la insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y
IRS4). La PI3K activada fosforila fosfolpidos de membrana, siendo uno de los
principales productos el fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato, (PIP3). El fosfatidilinositol 3,4,5
trifosfato a su vez activa las enzimas protena cinasa B, PKB (tambin llamada Akt), la
cinasa dependiente de PIP3, (PDK), algunas isoformas de la protena cinasa C, PKC
(principalmente PKC-l) y la cinasa p70S6K (small ribosomal subunit protena 6 (p70)).
La va de la MAP cinasa tambin es activada por activacin por parte del receptor de
la protena tirosin fosfatasa (SHP-2) o por la protena ligadora del receptor del factor de
crecimiento (GRB2).
Con relacin a las respuestas a la insulina, la activacin de la PKB y de la PKC-l
lleva a la translocacin de molculas de GLUT4 a la superficie celular lo que resulta en
un incremento en el ingreso de glucosa que es significativo en el msculo esqueltico.
La activacin de la PKB tambin lleva a la fosforilacin e inhibicin de la glicgeno
sintasa cinasa-3 (GSK3), que es una cinasa reguladora importante de la homeostasis
del glicgeno. Adems, la PKB fosforila e inhibe la actividad de un factor de trascripcin
(FKHRL1), ahora llamado FoxO3a) que tiene actividad pro-apopttica. Esto resulta en
una disminucin de la apoptosis en respuesta a la accin de la insulina.
El papel de la insulina en la estimulacin de la sntesis de protena se produce en
el nivel de iniciacin de la traduccin y el alargamiento y se ejerce principalmente a
travs de una cascada que conduce a la activacin de mamferos objetivo de
rapamicina, mTOR, una protena con homologa a una familia de protenas identific
por primera vez en la levadura que enlazar con el frmaco inmunosupresor, la
rapamicina. La rapamicina recibe su nombre de la hecho de que el compuesto se aisl
de la bacteria Streptomyces hygroscopicus descubierto en la Isla de Pascua (Rapa
Nui). mTOR es una quinasa cuya acciones catalticas dominio homologa significativa
con lpidos quinasas de la familia de PI3K.
mTOR es en realidad un componente de dos distintas complejos multiproteicos
denominado mTORC1 y mTORC2 (mTOR complejo 1 y mTOR complejo 2). La
actividad de mTORC1 es sensible a la inhibicin por la rapamicina por mientras
mTORC2 no lo es. En el contexto de la actividad de la mTOR, mTORC1 es la central
complejo, ya que es responsable de la integracin de una serie diversa de la seal
cascadas de transduccin iniciadas por los cambios en el comercio intra y extracelular
eventos. La activacin y / o regulacin de mTORC1 est implicado en el control de la
proliferacin celular, la supervivencia, el metabolismo y el estrs respuestas. Estos
eventos pueden ser desencadenada por la disponibilidad de nutrientes, glucosa,
oxgeno, y numerosos diferente tipos de activacin de los receptores de la superficie
celular, cada uno de los cuales finalmente inciden sobre la actividad de mTORC1. Los
componentes de los mamferos mTORC1 incluyen mTOR, Raptor (protena reguladora
asociada de la TOR), Deptor (DEP dominio que contiene la mTOR-que interactan las
protenas), mLST8 (homlogo mamfero de la levadura LST8), y PRAS40 (rico en
prolina Akt / PKB sustrato de 40kDa). Deptor y PRAS40 son inhibidores de la actividad
de mTOR en el complejo. PRAS40 es un ave rapaz de unin protena que est
directamente fosforilada por la mTOR, lo que impide PRAS40 inhibicin de mTOR.
Los componentes de mTORC2 mamferos incluyen mTOR, Deptor, mLST8, SIN1,
Poctor (protena observada con Rictor, tambin conocida como PRR5L para rico en
prolina 5-protena similar), y Rictor (rapamicina insensible compaero de mTOR).
mTORC2 est implicado en el control de la actividad de quinasa de suero- y
glucocorticoides-inducida (SGK). La activacin completa de Akt/PKB requiere la
participacin de mTORC2.
 Cascada mediada por la insulina que incrementa la traduccin (no intenta ser una
descripcin completa de todos los blancos de la accin de la insulina que afectan la
proporcin de traduccin). Tambin se indica el efecto de un incremento en el radio
AMP a ATP que activa la cinasa activada por el AMP. STK11-LKB1-PJS = serina-
treonina cinasa 11, gen del sndrome Peutz-Jeghers. IRS1: sustrato del receptor de la
insulina-1; PI3K: fosfatidilinositol-3-cinasa; PIP2: fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PTEN:
fosfatasa y homologo de la tensina; PDK1: PIP3-protena cinasa dependiente; Tsc1 y
Tsc2: supresores de tumores "tuberous sclerosis"; Rheb: homologo de Ras enriquecido
en el cerebro; mTOR: blanco de la rapamicina en mamferos. Akt-PKB: protena cinasa
B; GSK3: cinasa glicgeno sintasa-3.

La activacin de mTOR lleva a la fosforilacin y activacin de la p70S6K que a su

vez lleva a un incremento en la fosforilacin de la cinasa eEF2. La cinasa eEF2
normalmente fosforila a eEF2 llevando a una disminucin en su papel en la traduccin
elongacin. Cuando la cinasa eEF2 ha sido fosforilada por la p70S6K esta es menos
activa para fosforilar eEF2, as el eEF2 es mucho mas activo en respuesta a la accin
de la insulina. Se ha demostrado que tanto el mTOR como la p70S6K fosforilan al
regulador de la iniciacin de la traduccin, la protena ligadora eIF-4E, 4E-BP. La
fosforilacin de 4E-BP previene que este se una a eIF-4E, las consecuencias de lo que
normalmente llevaran a la reduccin en la traduccin elongacin. Como consecuencia
de la accin concertada de mTOR y p70S6K, la accin de la insulina resulta en un
incremento en la sntesis de protena.
La insulina tambin tiene efectos profundos en la trascripcin de numerosos genes,
efectos que son primariamente mediados por la funcin regulada de la protena
SREBP, sterol-regulated element binding protena. Estos efectos en la trascripcin
incluyen (pero no se limitan a) aumento en la glucocinasa, piruvato cinasa, lipoprotena
lipasa (LPL), sintasa de cidos grasos (FAS) y acetil.CoA carboxilasa (ACC) y
disminucin en glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y fosfoenolpiruvato
carboxicinasa (PEPCK).
Por el contrario, la epinefrina disminuye la secrecin de insulina por una va de
regulacin acoplada al cAMP. Adems, la epinefrina contrarresta el efecto de la insulina
en el hgado y tejidos perifricos, en donde se une a receptores -adrenrgicos, induce
la actividad de la adenilciclasa, incrementa el cAMP, y activa a la PKA de forma similar
al glucagn. Los ltimos eventos inducen la glucogenolisis y gluconeognesis las
cuales son hiperglicemiantes y que por tanto contrarrestan el efecto de la insulina en
los niveles de la glucosa sangunea. Adems, la epinefrina influye en la homeostasis
de la glucosa a travs de su interaccin con receptores -adrenrgicos.
 Vas involucradas en la regulacin de la glicgeno fosforilasa por activacin de la
epinefrina de los receptores -adrenrgicos. Vea el metabolismo del glicgeno para los
detalles de la accin de la epinefrina. PLC- es fosfolipasa C-. El sustrato para la PLC-
es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, (PIP2) y los productos son inositol trifosfato, IP3 y
diacilglicerol, DAG. Igualmente fosforilaciones mediadas por la calmodulina llevan a la
inhibicin de la glicgeno sintasa.

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Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Accin de la Insulina

Dos de las muchas hormonas gastrointestinales tienen efectos significativos en la

secrecin de la insulina y regulacin de la glucosa. Estas hormonas son los pptidos
similares al glucagn (principalmente el pptido similar al glucagn-1, GLP-1) y el
pptido insulinotrpico glucosa-dependiente (GIP). Estas dos hormonas del intestino
constituyen la clase de molculas a las que se refiere como incretinas. Las incretinas
 son molculas asociadas con la estimulacin por el consumo de alimentos de la
secrecin de insulina del pncreas.
Los detalles de las acciones del GLP-1 y GIP se pueden encontrar en la pgina
de Intestino-Cerebro Interacciones. El GLP-1 se deriva del producto del gen de
proglucagn. Este gen codifica una preproprotena que es procesada en forma distinta
dependiendo del tejido en el que es sintetizada. Por ejemplo, en las clulas- del
pncreas la accin de la pro hormona conversora 2 lleva a la secrecin de glucagn.
La accin de la pro hormona conversora 1/3 lleva a la liberacin de varios pptidos
incluyendo al GLP-1. Luego de la ingestin de nutrientes se secreta GLP-1 a partir de
las clulas entero endocrinas, clulas-L que se encuentran predominantemente en el
leo y colon con alguna produccin de este tipo de clulas en el duodeno y yeyuno. El
GLP-1 bio-activo consiste de dos formas: GLP-1 (7-37) y el GLP-1 (7-36) amida, este
ultimo constituye la mayora (80%) de la hormona circulante.
Las principales respuestas fisiolgicas a GLP-1 son glucosa dependientes de la
secrecin de insulina, la inhibicin de la secrecin de glucagn y la inhibicin de la
secrecin cida gstrica y el vaciado gstrico. Este ltimo efecto dar lugar a aumento
de la saciedad con una ingesta reducida de alimentos junto con un reduccin en el
deseo de ingerir alimentos. La accin del GLP-1 en el nivel de insulina y glucagn
resultados en la secrecin de una reduccin significativa en los niveles circulantes de
glucosa tras la ingesta de nutrientes. Esta actividad tiene una importancia evidente en
el contexto de la diabetes, en particular, la hiperglucemia asociada con un mal control
de la diabetes tipo 2. La actividad hipoglucemiante de GLP-1 Es muy transitoria como
la vida media de esta hormona en la circulacin es menor de 2 minutos. La eliminacin
de bioactivos de GLP-1 es una consecuencia de la N-terminal protelisis catalizada por
dipeptidylpeptidase IV (DPP IV o DPP4). para ms informacin completa sobre las
actividades de DPP4 ir a la pgina de DPP4.
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La Sealizacin de Wnt, el GLP-1 y la Secrecin de Insulina

Aunque gran parte de la investigacin que ha llevado a una comprensin detallada
de las vas de transduccin de seales iniciada por Wnts se llev a cabo en modelos
de desarrollo temprano, la evidencia ha ido acumulando que demuestran una
significativa papel para el Wnts en el control del metabolismo. En particular, la accin
de Wnt ha Se ha demostrado que intervienen en el control metablico a travs de sus
acciones tanto en el intestino y el pncreas. Adems, la sealizacin de Wnt se ha
demostrado que interactuar con las vas de sealizacin inducida por la insulina.
En el intestino de Wnt se ha demostrado que estar involucrados en la expresin
regulada de la Gen de GCG. En las clulas intestinales enteroendocrinas L la expresin
del gen GCG resultados en la produccin de GLP-1. Segn lo indicado por encima de
su, el GLP-1 ejerce efectos sobre el intestino, el pncreas y en el cerebro. En el intestino
de sus efectos conducen a una reduccin tasa de secrecin cida gstrica y el vaciado
gstrico reducido. En el pncreas GLP-1 induce la proliferacin de clulas y la
inhibicin de la apoptosis de clulas . En el cerebro de GLP-1 actinas resultar en
aumento de la saciedad que lleva a reducir el deseo de la ingesta de alimentos.
 El gen promotor GCG regin contiene un potenciador que alberga una respuesta
cannica de Wnt elemento que se une TVC factores, en particular, la protena TCF7L2.
Genoma gama de pantallas polimorfismos asociados con diabetes tipo 2 ha
demostrado que dos individuales polimorfismos de nucletidos (SNPs) en el
gen TCF7L2 fueron las ms frecuentemente ocurriendo SNPs asociados con esta
enfermedad. La importancia de Wnt en el el control de la produccin de GLP-1 fue
demostrado por el hecho de que la reduccin / prdida de o -catenina o TCF7L2
funcin bloquea completamente estimulada por la insulina la expresin del gen GCG
intestinal. En Adems, los efectos del GLP-1 en el pncreas (es decir, la proliferacin
y anti-apoptosis) se realiza a travs de las acciones de -catenina y TCF7L2. En el
pncreas la insulina inhibe la expresin del gen conduce a la reduccin de GCG la
produccin de glucagn. Esta accin tiene significado fisiolgico, porque glucagn es
la principal hormona contra-reguladoras de accin de la insulina. La importante papel
de TCF7L2 en la funcin pancretica se puede demostrar en experimentos que
conducen a la reduccin en los niveles de TCF7L2. En este tipo de experimentos hay
un aumento en la tasa de apoptosis de las clulas del pncreas, la reduccin de la
proliferacin de clulas , y disminuye la secrecin de insulina dependiente de glucosa.
La demostracin de la diafona entre los Wnt y sealizacin de la insulina vas es
importante ya que estas observaciones con el tiempo puede dar lugar a la novela
enfoques para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
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Resistencia a la Insulina
Resistencia a la insulina (RI) se refiere a la situacin de interaccin mediante el cual
la insulina con su receptor no puede obtener posteriores eventos de sealizacin, como
las representado en las figuras anteriores. Metablicamente y clnicamente el ms
perjudicial efectos de la RI se deben a trastornos en el control de la insulina mediada
por la glucosa y homeostasis de los lpidos en los tejidos primarios responden a la
insulina: hgado, esqueleto msculo y tejido adiposo. RI es un rasgo caracterstico que
se encuentran asociadas con la mayora de los casos de diabetes tipo 2. Adems, el
RI es el rasgo distintivo de sndrome metablico (SM: en Ingls = MetS). RI puede
ocurrir por varias razones sin embargo, la mayora de los causa frecuente es la
hiperlipidemia y los estados pro-inflamatorias asociadas obesidad. Cmo un
metabolismo anormal, como es asociadas a la obesidad, llevar al desarrollo de la RI?
La respuesta a esta pregunta se puede encontrar en los efectos del exceso de cidos
grasos libres (AGL) en el insulina de las vas de sealizacin mediada por receptores
en el tejido adiposo, el hgado y msculo esqueltico, as como el estado pro-
inflamatorio inducido por el txico efectos del exceso de cidos grasos libres,
principalmente en el hgado y tejidos adiposos.
Los mecanismos precisos que subyacen a la promocin de un pro-inflamatorias
Estado en las personas obesas en la no del todo establecidas. Sin embargo, tanto
adiposo tejidos y el hgado son importantes mediadores de la inflamacin sistmica en
la obesidad. Un modelo propone que la expansin del tejido adiposo que se produce
en la obesidad resultados en los adipocitos de gran tamao que tienen capacidades
metablicas que exceden lo local suministro de oxgeno. La hipoxia resultante conduce
a la activacin de estrs celular vas de respuesta que causa la inflamacin de clulas
autnomas y la liberacin de citoquinas pro-inflamatorias. Como parte de la inflamacin
crnica de los adipocitos secretan quimiocinas como la IL-8 y la protena quimiotctica
de macrfagos-1 (MCP-1) que atraen a los macrfagos pro-inflamatorias en el tejido
adiposo. Estos tejido adiposo, los macrfagos activados secretan citoquinas que
agravan an ms el estado pro-inflamatorio. En el hgado, los procesos inflamatorios
son tambin activa debido a la acumulacin excesiva de cidos grasos y triglicridos
que es la consecuencia de activar las vas de respuesta al estrs. En el hgado Las
clulas de Kupffer (macrfagos residentes del hgado) se activan por la generacin de
especies reactivas del oxgeno (ROS) y la induccin de respuestas de estrs. Estos
activado Las clulas de Kupffer liberacin de accin local citocinas que, como en el
tejido adiposo, exacerba el medio ambiente pro-inflamatorias. Dentro de la vasculatura
saturadas AGL pueden activar directamente las vas pro-inflamatorias en clulas
endoteliales y derivado de las clulas mieloides que resulta en la induccin y la
propagacin de una visin sistmica estado pro-inflamatorio

Modelo de cmo el exceso de cidos grasos libres (AGL; siglas en Ingls: FFA)
conducen a la insulina resistencia y una mayor respuesta inflamatoria en las clulas
como el hgado y el tejido adiposo. Slo las vas principales regulados por la insulina
en relacin con homeostasis de la glucosa y los lpidos se muestran. Negro flechas
representan positivos acciones y lneas rojas representan las acciones de T-inhibidor.
JNK: Jun N-terminal quinasa. PKC: protena cinasa C. IKK: inhibidor de factor nuclear
kappa beta B quinasa. ROS: especies reactivas del oxgeno. PI3K: fosfatidilinositol-3
quinasa. DAG: diacilglicerol. TAG: triglicridos. LCA-CoA: largo de la cadena de acil-
CoA. NFB: factor nuclear kappa B. Akt es tambin conocida como protena cinasa B
(PKB)

RI heptica es inducido por la acumulacin excesiva de cidos grasos libres. Dentro

de los metabolitos de los hepatocitos el AGL reesterificacin proceso, incluido el acilo
de cadena larga-CoA y diacilglicerol (DAG), se acumulan. El exceso de cidos grasos
libres tambin participan en el traslado de varios protena quinasa C (PKC) isoformas,
de el citosol a la membrana del compartimiento. Estas isoformas de PKC incluyen PKC-
2, PKC-, y theta PKC (PKC-). DAG es un potente activador de las PKC isoformas y
la asociada a la membrana de PKC se fosforilan la parte intracelular del receptor de la
insulina en serina los residuos que se traduce en el deterioro de la interaccin del
receptor de insulina con aguas abajo protenas de sealizacin como receptor de
insulina sustrato 1 (IRS1) y IRS2. La prdida de la interaccin IRS1 y IRS2 con el
receptor impide la interaccin fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la activacin posterior.
Adems de la fosforilacin de la serina del receptor de la insulina, PKC varios Se ha
demostrado que fosforilan IRS1 y IRS2 ha reducido an ms la capacidad de estos
sustratos del receptor de insulina a asociarse con el receptor de la insulina.
El AGL inducida por la baja regulacin de la sealizacin de la insulina resultados
de las vas en la activacin de las quinasas involucradas en varias respuestas de estrs.
Estas quinasas son Jun N-terminal quinasa (JNK), inhibidor del factor nuclear kappa
beta B quinasa (IKK), y supresores de la sealizacin de citoquinas-3 (SOCS-3). Al
igual que la PKC, la actividad de JNK tambin est regulada por los AGL y es un
importante regulador de IR. El objetivo de la la accin de JNK es el Ser307 de IRS-1 y
juega un importante esta fosforilacin papel en la progresin a RI heptica. La
activacin de IKK (que se requiere para la activacin del factor nuclear kappa B, NFB)
puede tener el efecto ms pronunciado en las respuestas inflamatorias en el hgado y
el tejido adiposo. NFkB es el factor de transcripcin ms importante de la activacin de
la expresin de numerosos genes de citoquinas pro-inflamatorias como la interleucina-
1 (IL-1), IL-6 y factor de necrosis tumoral- (TNF-) cada uno de los cuales han
demostrado estar involucrados en la promocin de RI. NFB-dependiente mediadores
de la inflamacin producida en los hepatocitos actuar para reducir la sensibilidad a la
insulina y promover lesiones del hgado.
Anlisis de los efectos de los AGL en los macrfagos en cultivos celulares
demostraron que puede activar la sealizacin inflamatoria a travs de eventos a la
lnea como receptores (TLRs), especficamente TLR4. Los TLR son una familia de la
superficie de la clula receptores implicados en los acontecimientos clave activa a
travs del sistema inmune innato. La TLR son receptores de reconocimiento de
patrones que reconocen estructuralmente conservados las molculas de los patgenos
microbianos. TLR4 responda a las bacterias derivados lipopolysacchardie (LPS), que
es una endotoxina secretadas por bacterias gram-negativas bacterias. LPS
estimulacin de TLR4 resultados en la activacin de JNK y tanto el IKK las vas de
 transduccin de seales que conducen a la secrecin de citoquinas pro-inflamatorias
tales como la IL-1, IL-6, MCP-1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF). Estas clulas
experimentos con cultivos demostrado que la adicin de cidos grasos libres a los
macrfagos como resultado la activacin de NFB y que esta activacin fue deficiente
en los macrfagos de TLR4 ratones knock-out. En los hgados de ratones TLR4 knock-
out no se reduce la inflamacin, incluso en presencia de la esteatosis heptica lo que
sugiere que Kupffer TLR4 celular es importante en la respuesta inflamatoria heptica
al exceso de carga AGL.
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Las Ceramidas y la Resistencia a la Insulina

Numerosas lneas de evidencia en los ltimos 10 aos han demostrado que los
diversos Los inductores de estrs celular, como la activacin inflamatoria, el exceso de
cidos grasos saturados, y la quimioterapia, el resultado de las tasas de aumento de la
sntesis de la ceramida. Adems, existe una amplia evidencia que demuestra que la
acumulacin de ceramidas celulares est asociada con la patognesis de
enfermedades tales como la obesidad, la diabetes, la aterosclerosis, y la
miocardiopata. Por ejemplo, los estudios en los ratones han correlacionado ceramidas
endgenas y glucosilceramidas con el antagonismo de los insulina estimula la
absorcin de glucosa y la sntesis. En modelos animales de obesidad, la evidencia
muestra que la inhibicin gentica o farmacolgica de ceramida o biosntesis
glucosilceramida conduce a una mayor sensibilidad perifrica a la insulina, mientras
que al mismo tiempo reducir la gravedad de las patologas asociadas a la resistencia a
la insulina como la diabetes, la aterosclerosis, esteatosis heptica, y / o miocardiopata.
Con respecto a la homeostasis de los lpidos en general y el papel de tejido adiposo en
la patologa de la enfermedad, los estudios han puesto de manifiesto los roles de las
adipocinas la leptina, adiponectina y TNF en la modulacin de los niveles de ceramida
celulares.
Un mayor estado inflamatorio sistmico, as como el estrs celular han sido
asociados con resistencia a la insulina. Con respecto a los lpidos biolgicos, la ingesta
de exceso de lpidos, especialmente cidos grasos saturados, conduce a la mitocondria
y retculo endoplasmtico (RE; siglas en Ingls: ER). Aumento de la oxidacin de grasa
en la mitocondria conduce a la produccin de especies de oxgeno reactivas (siglas en
Ingls: ROS), que se sabe que dar lugar a resistencia a la insulina. Tanto el estrs
mitocondrial y la sala de emergencia puede dar lugar a la apoptosis. El exceso de la
ingesta de cido graso tambin interfiere con la normal de la insulina mediada por el
receptor transduccin de la seal que resulta en resistencia a la insulina. El exceso de
cidos grasos saturados, en particular el cido palmtico, se traduce en aumento de la
sntesis de ceramidas, que ha demostrado ser tanto una causa y el efector de -celular
pncreas estrs que resulta en la secrecin de insulina. La obesidad, que se traduce
en resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2, ha sido asociado con el
bajo grado de inflamacin sistmica. La correlacin entre la obesidad, la sntesis de la
ceramida y la resistencia a la insulina se discute a continuacin.
La capacidad de ceramidas para interferir con la sealizacin del receptor de
insulina es el resultado de el bloqueo de los receptores de la capacidad para activar la
quinasa efector, PKB / Akt. Los experimentos en cultivo celular, participan tanto los
adipocitos y clulas del msculo esqueltico, han demostrado que las ceramidas inhibir
la insulina estimula la captacin de glucosa por el bloqueo de la translocacin de
GLUT4 al plasma membrana, as como interferir con resolucin de la sntesis de
glucgeno, as como la sntesis de glicgeno. Ese bloqueo de PKB / Akt activacin es
central a los efectos de ceramidas puede ser demostrado por la sobreexpresin
constitutiva de la quinasa que niega los efectos de las ceramidas. As, lejos la accin
de las ceramidas en el bloqueo de la activacin de PKB / Akt se ha mostrado en todos
los tipos celulares ensayadas.
Varias lneas de evidencia han consolidado el modelo de ceramidas que conduce
a resistencia a la insulina como consecuencia de bloqueo de PKB / Akt activacin. La
administracin de ceramida a clulas en cultivo bloquea la translocacin de PKB / Akt
a la membrana plasmtica. Esta inhibicin de la translocacin es el resultado de la
fosforilacin de un sitio regulador en el dominio PH. La fosforilacin conduce a reduce
la afinidad de la quinasa de fosfoinositsidos. La quinasa responsable de la ceramida
inducida fosforilacin de PKB / Akt es probable que sea la isoforma PKC atpicas PKC
dado que esta protena es activado por ceramidas in vitro. La evidencia adicional que
apunta a un vnculo entre las ceramidas y activacin de PKC es que la mutacin de
una serina de destino en la quinasa, S34, a alanina confiere resistencia a ceramida
accin. Adems, la adicin de ceramida se ha demostrado para estabilizar las
interacciones entre PKB / Akt y PKC a travs de sus balsas de membrana o de
contratacin caveolae. Otro mecanismo por el cual impacto de las ceramidas de la
actividad de PKB / Akt es mediante la activacin de la protena fosfatasa 2A (siglas en
Ingls: PP2A) para desfosforilar la quinasa. Los experimentos que se han diseado
especficamente para inhibir la PP2A, se mostr a prevenir los efectos de la ceramida
en la PKB / Akt en un nmero de diferentes tipos de clulas. En algunos tipos de clulas,
ambos mecanismos son funcionales, mientras que en otros sistemas de cultivos
celulares o bien PKC PP2A es el mediador central de los efectos de la ceramida.
cido palmtico (C16:0) es el ms abundante ayuda graso saturado en la
circulacin. El papel de los cidos grasos saturados en mayores niveles de ceramidas
ha sido demostrado mediante la adicin de palmitato a las clulas musculares
cultivadas. En este sistema la adicin de palmitato resulta en la acumulacin de
ceramida mayor al mismo tiempo que la inhibicin de PKB / Akt. la sntesis de la
ceramida Se requiere de hecho, para el efecto de la adicin de palmitato sobre la
actividad de PKB / Akt desde la inhibicin farmacolgica de la sntesis de la ceramida
o siRNA mediada knock-down de varias enzimas necesario para la biosntesis de la
ceramida (serina palmitoiltransferasa sintasas, la ceramida, o desaturasa
dihidroceramida) bloquea completamente los efectos de palmitato en la sealizacin
de la insulina.
Un medio alternativo para examinar los efectos de las ceramidas en la sensibilidad
a la insulina es para bloquear las rutas del metabolismo de la ceramida. El tratamiento
de clulas con inhibidores de cido ceramidasa los resultados en el aumento de los
niveles de ceramida endgenos mientras que simultneamente el bloqueo mediada por
insulina la activacin de PKB / Akt. Bajo condiciones de inhibicin ceramidasa hay un
exagerado efecto de la adicin de cido palmtico en la resistencia a la insulina. A la
inversa, si una overexpresses ceramidasa cido, la inhibicin de la sealizacin de
insulina inducida por palmitato Adems est completamente bloqueado.
Los efectos celulares de la glucosilceramida, aunque similares a las ceramidas
mismos, exhibe especificidad de tipo celular. Glucosilceramida es el precursor para una
familia de complejo ganglisidos, por ejemplo el GM3ganglisido. Los adipocitos son
muy sensibles a los efectos inhibitorios de la insulina esfingolpidos glucosilada,
mientras que las clulas musculares se ven afectadas. La adicin de GM3 ganglisidos
para los adipocitos inhibe la activacin de la insulina de la IRS-1. Adems, el
tratamiento TNF induce GM3 acumulacin en las balsas de lpidos de membrana que
permite la asociacin con la receptor de la insulina a travs de la caveolina-1 presente
en las balsas. Los efectos de los antagonistas del TNF puede prevenirse mediante
agotando las clulas de ceramidas glucosilada. La obesidad est asociada con el
enriquecimiento del tejido adiposo en el ganglisidos complpex, G M2, GM1, y GD1a. La
importancia del acumulacin de estos ganglisidos se ha demostrado en ratones que
carecen de GM3 sintasa que genera el precursor ganglisido importante. Estos ratones
estn protegidos de la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa cuando se
alimentados con una dieta alta en grasas. Tratamiento de los genticamente obesos o
inducida por la dieta ratones obesos con alto especficas glucosilceramida sintasa
(siglas en Ingls: GCS) en los resultados de los inhibidores de tolerancia a la glucosa
y el aumento de sensibilidad a la insulina en el msculo y el hgado. Colectivamente,
estos estudios implican fuertemente el papel de ceramidas glucosilada en el aumento
de la inflamacin del tejido adiposo, la resistencia perifrica a la insulina y la esteatosis
heptica.
El reactivo ms potente que se usa para estudiar los efectos de la manipulacin de
las enzimas implicadas en biosntesis esfingolpidos es el myriocin compuesto [2-
amino-3 ,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)-14-oxoicos-6-enoico cido]. Myriocin es un
inhibidor muy especfico de serina palmitoiltransferasa (SPT), que es la primera enzima
y la limitacin de velocidad-en el de novo va de la sntesis de la ceramida. Ver la figura
anterior muestra synthresis esfingosina y ceramida. Myriocin (tambin conocido como
antibitico ISP-1 y thermozymocidin) se aisl a partir de hongos themophilic
como Mycelia sterilia y Isaria sinclairii. Los extractos de estos hongos tienen ha
utilizado en la medicina china tradicional como un tratamiento para numerosas
enfermedades como la diabetes. Myriocin puede administrarse crnicamente a los
roedores y que parece ser bien tolerado. La adicin de myriocin a los animales que son
los modelos de la obesidad previene la resistencia a la insulina y el desarrollo de la
diabetes, la aterosclerosis y la miocardiopata. Adems, myriocin improvesd
hipertensin tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina y mejora cuando se
administra a los roedores.
La manipulacin gentica de varias enzimas en el metabolismo de la ceramida
tambin se ha demostrado que sensibilizadores a la insulina. En los ratones
heterocigotos para la SPT subunidad SPTLC2 (serina palmitoiltransferasa, de cadena
larga subunidad base 2) hay una reduccin en los niveles de ceramida perifricos y
mejorado sensibilidad a la insulina cuando estos animales son alimentados con una
dieta alta en grasas. Se observan resultados similares en ratones heterocigotos para
dihidroceramida desaturasa-1 (DES1). Tanto el SPT y des1 se requieren para la
biosntesis de la ceramida. Como se ha descrito anteriormente, una gran familia de
sintasas ceramida (siglas en Ingls: CerS) se han identificado en mamferos. CerS1 es
la isoforma ms abundante expresado en el msculo esqueltico y est implicado
principalmente en la sntesis de C18:0 ceramidas. El nivel de expresin de CerS1 ha
demostrado ser significativamente elevada en los ratones alimentados con un alto
contenido de grasa dieta. Este aumento en la expresin CerS1 se asoci con
alteraciones en el los niveles de ceramida y tolerancia a la glucosa reducida.
 En conjunto, estos datos demuestran una compleja interrelacin entre la
esfingosina y ceramida el metabolismo y la resistencia a la insulina. Como se ha
sealado ceramidas puede ser desacetilada por ceramidasas para formar esfingosina.
Como veremos ms adelante, la esfingosina puede ser fosforilado a la que S1P es un
lpido importante biolgicamente activa. Las ceramidas tambin puede glucosilada
(catalizada por GCS) glucosilceramidas formacin y que constituirn los bloques de
construccin del complejo glicoesfingolpidos, ya que pueden actuar como sustratos
para el esfingomielina sintasas esfingomielinas que producen, o pueden ser fosforilada
(por ceramida quinasa) para dar ceramida-1-fosfato. As, es evidente que varios
productos de las acciones de SPT, CerS, y DES1 todos podran potencialmente
contribuir a la desarrollo de resistencia a la insulina y la diabetes.
Como se ha sealado earleir, la obesidad se asocia con un bajo grado estado
inflamatorio sistmico. Uno de los mecanismos implicados en este estado inflamatorio
es la activacin de los receptores tipo toll (siglas en Ingls: TLR). La activacin de TLR
da lugar a una mayor transcripcin de citoquinas pro-inflamatorias tales como TNF y
la interleuquina-6 (IL-6). Los cidos grasos saturados son conocidos para activar y
TLR4 esta activacin es necesaria para la induccin de lpidos de las TNF y citoquinas
otros. Cuando los TLR se noqueado en ratones a los animales estn protegidos de la
resistencia a la insulina inducida por lpidos. La cascada de transduccin de seal
iniciada por la activacin de TLR implica la IKK efectores aguas abajo y NFB. la
activacin de TLR4 Se ha demostrado que aumenta selectivamente y fuertemente los
niveles de esfingolpidos dentro de las clulas. Varios estudios han demostrado que la
ceramida es un hecho obligado intermedia que une TLR4 de activacin para la
induccin de resistencia a la insulina.
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Hexosamina Biosntesis y Resistencia a la Insulina

Los detalles de la ruta de biosntesis de hexosamina y su papel en el metabolismo
y el desarrollo puede se encuentra en el Glicoprotenas la pgina
Numerosas protenas implicadas en la sealizacin de insulina y de los objetivos
intermedios de stos cascadas de sealizacin han demostrado ser O-GlcNAcylated.
Con respecto a la del receptor de insulina las protenas de sealizacin, el IRS-1, PI3K,
PKB / Akt, PDK1 y GSK3 son conocidos por ser O-GlcNAcylated. Estas
modificaciones han sido observados en los adipocitos que son una el principal objetivo
de las acciones de la insulina. La insulina estimula la absorcin de la glucosa en los
adipocitos se produce a travs insulina mediada por la movilizacin de GLUT4 a la
membrana plasmtica. Aumento de la captacin de glucosa, en respuesta a insulina,
por consiguiente, significativamente modificar el flujo a travs de la HBP. La evidencia
que relaciona la correlacin entre la HBP y resistencia a la insulina en los adipocitos se
demostr por lo menos 20 aos. Utilizando cultivos de adipocitos de rata experimentos
demostraron que la exposicin crnica tanto a la insulina y la glucosa se requiere para
los adipocitos a convertido en resistentes a la insulina. Esto es ahora una resistencia a
la insulina tema comn subyacente en otros sensibles a la insulina tejidos como el
msculo esqueltico. En estos primeros experimentos se ha demostrado que el
deterioro de la insulina estimula la captacin de glucosa, hiperglucemia y las
condiciones en virtud de hiperinsulinemia, era exclusivamente dependiente de la
presencia del aminocido glutamina. Recuerde que la glutamina es requerido como un
sustrato para GFAT, la enzima limitante en la HBP. La inhibicin de la actividad GFAT
se observ en el hiperglucmico y condiciones hiperinsulinemia probablemente debido
a la inhibicin por retroalimentacin por la UDP-GlcNAc como el producto HBP fue
demostrado que se acumulan en las clulas trerated. Sin embargo, si era GFAT inhibida
con el uso de varios inhibidores de amidotransferasa la insulina inducida por la
hiperglucemia resistencia fue impedido. Adicionalmente, si las clulas se tratan con
glucosamina, que entra en la HBP despus de la reaccin catalizada GFAT, hubo una
mayor reduccin de la insulina mediada la captacin de glucosa en comparacin con
la condicin hiperglucmico. Como era de esperar, ya que se pasa por alto GFAT, el
glucosamina inducida por resistencia a la insulina no requiere glutamina. Aunque la
glucosa y la glutamina metabolismo son los inductores principales de flujo a travs de
la HBP, cidos grasos libres (AGL; sigls en Ingls: FFA) y uridina tambin son potentes
moduladores de la HBP.
Utilizando experimentos en animales enteros, en contraposicin a cultivo celular,
se ha proporcionado adicional evidencia directa de que el exceso de flujo a travs de
la HBP conduce a la modulacin de la insulina sensibilidad en los adipocitos. Cuando
GFAT est sobreexpresado en ratones bajo el control de un promotor GLUT4 los
animales desarrollan clsica resistencia a la insulina con hiperinsulinemia fenotipo y la
reduccin en todo el cuerpo tasa de eliminacin de glucosa. Debido a GLUT4 est
altamente expresada en el tejido adiposo y el msculo esqueltico, dos importantes
responden a la insulina-tejidos, no es sorprendente que defectuosa la utilizacin de
glucosa de todo el cuerpo se observ. La elevacin en suero de leptina nivel tambin
se observ en los ratones que sobreexpresan GFAT. Curiosamente, explantes de
msculo de GLUT4-GFAT ratones mostraron normal de la insulina estimula la
captacin de glucosa. este Esta ltima observacin es una fuerte evidencia de que los
adipocitos desempean un importante papel regulador en el HBP-mediada todo el
cuerpo resistencia a la insulina
Otra cepa de ratones ha sido utilizada para los estudios sobre el papel de la HBP
en sensibilidad a la insulina que expresa GFAT especficamente en el tejido adiposo
por el uso de un aP2 (protena de unin de lpidos adipocitos) promotor de conduccin
de su expresin. Adiposo restringidas tejido elevaciones en O-GlcNAc se detectan
niveles en estos ratones y esto est asociado el desarrollo de resistencia a la insulina
en todo el cuerpo. Los resultados en estos animales se caracteriza por una reduccin
tanto en tasa de utilizacin de glucosa y la captacin de glucosa del msculo
esqueltico. Un aumento en la leptina srica y una disminucin en los niveles de
adiponectina srica tambin se encuentran en estos ratones.
Como se ha sealado anteriormente, las protenas numerosas aguas abajo del
receptor de insulina que son crticos para mediada por la insulina de transduccin de
seales son conocidos por ser O-GlcNAcylated. Por lo tanto, no es difcil suponer que
la HTA mediada desensibilizacin glucosa se producir en etapas mltiples, en
particular a travs de la seal mediada por insulina transduccin. Bajo una alta
resistencia a la insulina inducida por glucosa, hay una reduccin en la insulina estimula
la fosforilacin de PKB / Akt. Ha habido una cierta discrepancia en determinar
precisamente cmo el flujo de la presin arterial alta afecta a PKB / Akt fosforilacin en
respuesta a la insulina unirse a su receptor. La investigacin reciente ha demostrado
que cuando las clulas se exponen a la glucosa e insulina crnicamente alta hay un
concomitante reduccin de la PIP3, que es un producto de la PI3K activada, el objetivo
del receptor de insulina activado. Esta reduccin en el PIP3 los niveles se correlacionan
con un aumento en PTEN (homlogo de fosfatasa y tensina suprimido del cromosoma
10) niveles. PTEN es un conocido inhibidor de la PI3K. Adems, se demostr que existe
un aumento en IRS-1 fosforilacin en Ser636 y Ser639. Dado que el tratamiento
rapamicina inhibe la alteracin del PIP3 y los niveles de PTEN en resistentes a la
insulina condiciones, se cree que mamferos objetivo de rapamicina complejo 1 (siglas
en Ingls: mTORC1) est implicado en la regulacin negativa de los IRS-1/PI3K/Akt
cascada de sealizacin corriente abajo de la insulina receptor. Los sitios en IRS-1
visto ser fosforilados por hiperglucemia crnica y hypeinsulinemiic condiciones
(S636/S639) se sabe que son sustratos de mTORC1.
La regulacin de la insulina estimula la translocacin de GLUT4 tambin se ve
afectada por cambios en el velocidad de flujo a travs de la presin arterial alta. Varias
protenas del citoesqueleto participan en la movilizacin de GLUT4 a la la membrana
plasmtica se sabe que son O-GlcNAcylated. Adems, varias de las protenas
implicadas en el proceso de translocacin son blancos de sealizacin corriente abajo
de las protenas del receptor de insulina. En modelos de cultivo celular de la glucosa y
la glucosamina-inducida por la insulina-resistencia una reduccin en la aguda
estimulada por la insulina GLUT4 translocacin se asocia con una alteracin
significativa en la redistribucin de la membrana de las protenas de la vescula tales
como t-(membrana diana) SNARE, v-(membrana de la vescula) SNARE y Munc18c
(mamferos no coordinada). SNARE significa en Ingls soluble-N-ethylmaleimide-
sensitive factor attachment protein receptor. Munc18c es negativo regulador de tanto t
y v-SNARE. Munc18c es conocido por ser un objetivo para O-GlcNAcylation. estos
resultados sugieren una implicacin directa de exceso de flujo de la HTA en la
desensibilizacin de la fusin entre GLUT4 que contiene intracelular vesculas y la
membrana plasmtica.
Adems de la translocacin de GLUT4, la insulina mediada por la activacin de la
PI3K y PKB / Akt tambin estimula la sntesis de glucgeno. El efecto neto es el de
equilibrar el nivel de metabolismo de la glucosa en respuesta a la afluencia de exceso
de glucosa. Insulino-dependiente la sntesis de glucgeno es mediada por la activacin
de la glucgeno sintasa (GS). Al igual que otras aguas abajo objetivos del receptor de
la insulina, GS regulacin implica una inhibicin de la PKB / Akt mediada de la GSK3,
que normalmente fosforila e inhibe la GS. El aumento de la insulina estimula la sntesis
de glucgeno disminuye la piscina de G6P y F6P posteriormente, restringiendo as el
flujo a travs de la HBP. PKB / Akt activacin tambin conduce a la reduccin de
desfosforilacin de GS a travs de la protena fosfatasa 1 (PP1). La exposicin de
clulas a la glucosa ya sea alta o glucosamina resulta en una reduccin en la insulina
estimula la actividad de GS. Adems, GS es un conocido O-GlcNAcylated protenas y
como se podra esperar que ahs ha demostrado que el GS se vuelve ms resistente a
la desfosforilacin por PP1 bajo condiciones de flujo HBP exceso.
Mientras que el aumento mundial O-GlcNAc niveles estn implicados en el
desarrollo de resistencia a la insulina, OGT tambin est regulada por la insulina en
cultivos celulares de adipocitos. OGT es la tirosina fosforilada por el receptor de la
insulina sobre la aguda la estimulacin de insulina y la fosforilacin esto aumenta la
actividad de la enzima. en Adems, hay un cambio observado en la localizacin de
OGT desde el ncleo hasta el citoplasma de respuesta a la estimulacin de insulina.
Este desplazamiento OGT a la membrana plasmtica es dependiente de PI3K en
respuesta a la estimulacin aguda de insulina.
 En resumen, teniendo en cuenta que la elevacin gentica y farmacolgica en O-
GlcNAc los niveles en los adipocitos y modelos de ratn cultivadas se asocia con
fenotipos resistentes a la insulina, es probable que la reduccin de O-GlcNAc niveles
en los adipocitos debe invertir el HBP inducida por resistencia a la insulina. Un
experimento de prueba de concepto en ratones transgnicos (resistentes a la insulina
db / db de ratn modelo que alberga un receptor mutado leptina) mostraron que la
sobreexpresin de OGA, lo que reduce el nivel de O-GlcNAcyaltion, mejora de forma
significativa en todo el cuerpo tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Este
resultado sugiere que la reduccin de O-GlcNAc los niveles in vivo deben ser de
beneficio clnico significativo.
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La Insulina de Accin y Funciones de las Clulas

Endoteliales
Las funciones metablicas de la insulina son principalmente un reflejo de su papel
en homeostasis de la glucosa y lpidos en el msculo esqueltico, tejido adiposo y el
hgado. Sin embargo, la insulina tambin ejerce importantes funciones en otro tipo de
insulina no clsicas tejidos como el cerebro, el pncreas y el endotelio vascular. La
capacidad de la insulina para ejercer accin vasodilatadora en el endotelio vascular
como resultado del aumento de xido ntrico (NO) es un componente importante de la
capacidad de esta hormona para mejorar la captacin de glucosa por el msculo
esqueltico. La va de sealizacin mediada por la insulina que desencadena la
produccin de NO en vasculares endotelio implica las mismas protenas de
sealizacin (PI3K, PKD y PKB/Akt) que son componentes de sistemas de regulacin
metablica inducida por la insulina. Por lo tanto, es comprensible por qu los trastornos
mismo sealizacin de la insulina que conducen a la RI (vase ms arriba) causada
por el exceso de cidos grasos libres y el resultado de la hiperglucemia en la disfuncin
endotelial.
La produccin de NO en las clulas endoteliales es el resultado de la activacin de
xido ntrico sintasa endotelial (eNOS). La produccin y las acciones del NO y de las
distintas NOS involucrados se discuten en mayor detalle en la aminocidos derivados.
Con respecto a la accin de la insulina, la activacin endotelial de Akt / PKB lleva a
fosforilacin y la activacin de la eNOS, aumentando as la produccin de NO. Adems
de modular el tono vascular mediante la activacin de eventos de sealizacin en el
subyacente clulas musculares lisas vasculares, clulas endoteliales derivadas de NO
reduce el produccin de citoquinas pro-inflamatorias, reduce los leucocitos y los
monocitos contratacin y la adhesin al endotelio, inhibe la proliferacin de las clulas
vasculares del msculo liso, inhibe la apoptosis, y atena las plaquetas agregacin. La
inactivacin de las clulas endoteliales la produccin de NO, como se produce debido
a IR, los resultados en la disfuncin endotelial y promueve el desarrollo de
aterosclerosis. Como se describe anteriormente para el hgado y el tejido adiposo,
elevado niveles de AGL circulantes dar lugar a deficiencias de sealizacin de insulina
a travs de la PI3K-PDK-Akt/PKB va en las clulas endoteliales vasculares.
La insulina ejerce su crecimiento mitognicos, la promocin, y los efectos de la
diferenciacin a travs de una va de sealizacin que involucra a mitgenos activados
por la protena quinasa (MAPK) que es distinta de la va PI3K-PDK-Akt/PKB que est
 involucrado en regulacin del metabolismo de la insulina. La va MAPK inducida no
juega un papel en la produccin de NO por la insulina. Esta va MAPK inducida juega
un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis en el estado de IR. Cuando
sealizacin de la insulina a travs de PI3K-PDK-Akt/PKB se deteriora como se
describe anteriormente para el IR Estado, la va de sealizacin MAPK en las clulas
endoteliales se ve reforzada. En el endotelio activacin de MAPK por los resultados de
la insulina en el aumento de expresin endotelina-1 (ET-1), inhibidor del activador del
plasmingeno tipo 1 (PAI-1), y las molculas de adhesin molcula de adhesin
intercelular-1 (ICAM-1), clulas vasculares molcula de adhesin-1 (VCAM-1), y E-
selectina. ET-1 es un potente vasoconstrictor y contribuye a la disfuncin de las clulas
endoteliales en la presencia de RI. La incremento en la expresin de numerosas
molculas de adhesin celular se acelera la la adhesin al endotelio de los leucocitos
pro-inflamatorios que a su vez contribuye al desarrollo de la aterosclerosis. Por lo tanto,
las molculas beneficioso para la salud del endotelio vascular que son inducidos por la
insulina (por ejemplo, NO) se reducen en el estado de infrarrojos y los que se
proaterognicos (por ejemplo, la ET-1, PAI-1) se incrementan.
Regreso al inicio
 La Energa que se Deriva de la Oxidacin de la Glucosa
La gliclisis aerobia de glucosa a piruvato, requiere dos equivalentes de ATP para
activar el proceso, con la subsiguiente generacin de cuatro equivalentes de ATP y dos
equivalentes de NADH. As, la conversin de un mol de glucosa a dos moles de piruvato
se acompaa de la produccin neta de dos moles de ATP y NADH.

Glucosa + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi > 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+

El NADH generado durante la gliclisis se utiliza para combustible a travs de la

sntesis de ATP mitocondrial oxidativo fosforilacin, la produccin de dos o tres
equivalentes en funcin de la ATP a si la lanzadera glicerol fosfato o la lanzadera
malato-aspartato se utiliza para el transporte de los electrones de NADH en el
citoplasma mitocondria.

El malato-aspartato de transportador. Este transporte es el principal mecanismo

para el movimiento de reduccin de los equivalentes (en forma de NADH; puesto de
relieve en los cuadros rojos) del citoplasma a la mitocondria. El glicolticas va es una
fuente primaria de NADH. En el mitochodria de los electrones NADH puede ser
acoplada a la produccin de ATP durante el proceso de fosforilacin oxidativa. Los
electrones son "llevadas" a la mitocondria en forma de malato. Citoplasmticas malato
deshidrogenasa (MDH) reduce oxalacetato (OAA), mientras que a malato oxidantes
NADH a NAD+. Malato entonces cuando entra en la mitocondria la reaccin inversa es
llevada a cabo por mitocondrial MDH. Movimiento de OAA mitocondrial al citoplasma
de mantener este ciclo se le requiere transaminated a aspartato (Asp, D), con el grupo
amino est donado por glutamato (Glu, E). El Asp luego sale de la mitocondria y entra
en el citoplasma. El glutamato genera deamination de 2-oxoglutarato (-cetoglutarato,
-KG) que sale de la mitocondria para el citoplasma. Todos los participantes en el ciclo
estn presentes en el compartimento celular adecuado para el servicio a funcin
dependiente de la concentracin debido a la circulacin. Cuando el nivel de energa de
la clula se eleva la tasa de la oxidacin mitocondrial de NADH a NAD + disminuye y
por lo tanto, frena la rueda. GAPDH es gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa. AST
es aspartato transaminasa. SLC25A11 es el transportador malato y SLC25A13 es
la aspartato / transportador de glutamato.

El glicerol fosfato transportador. Este transporte es el principal mecanismo de

secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citoslico a los
transportistas de la fosforilacin oxidativa itinerario. El principal electrones NADH
citoplsmico lanzadera es la transportador malato-aspartato (ver ms abajo). Dos son
enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versin de la citoslico
enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (siglas en Ingls: GPD1) que tiene como un
sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima (siglas en Ingls:
GPD2) que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La neto resultado es que hay una
conversin continua de la glicolticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la
consiguiente transferencia de los electrones de la reduccin de NADH citoslico a la
mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondriales de las FADH2 pienso
en la va de fosforilacin oxidativa en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona
oxidorreductasa [compleja I]) slo 2 moles de ATP se generarn a partir de la gliclisis.
GAPDH es gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa.
 Por tanto la produccin neta de la oxidacin de un mol de glucosa a dos moles de
piruvato puede ser seis u ocho moles de ATP. La oxidacin completa de dos moles de
piruvato, a travs del ciclo tricarboxlico, rinde 30 moles adicionales de ATP; la
produccin total de la oxidacin de una mol de glucosa a CO2 y H2O por tanto es de 36
o 38 moles de ATP.