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De la cocane la lidocane Passage la lidocane

DE LA COCANE LA LIDOCANE
Cours 4 Passage la lidocane
Pr ARDISSON

I. Cocane: premier anesthsique local


A. Effets
B. Structure chimique
C. Orientation des recherches

II. Lidocane : proprits physico-chimiques, synthse


A. Proprits physicochimiques
B. Problmatique de la synthse
C. Stratgie de synthse

III. Lidocane: relation structure-activit


A. L'amide invers par rapport l'ester
B. La lipophilie
C. Le pKa
D. Le Canal Ionique
E. Formes thrapeutiques et emploi

IV. Autres anesthsiques locaux


A. Chlorhydrate de procane
B. Analogues de la lidocane
C. volution des recherches

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La classe thrapeutique des anesthsiques locaux et rgionaux est dfinie par les produits capables de
provoquer une anesthsie en interrompant la conduction nerveuse, mais du fait de leur toxicit gnrale (=si
utiliss par une voie qui active lensemble du corps), ils ne sont employs que localement. Leur dnomination
commune internationale comporte le suffixe -cane .

I. COCANE : PREMIER ANESTHSIQUE LOCAL

A. Effets
La cocane exerce un effet excitateur sur le systme nerveux central recherch par les toxicomanes, puis
une paralysie haute dose. Sur le systme nerveux autonome, elle a un effet sympathomimtique avec
mydriase et vasoconstriction. Elle est un anesthsique local puissant mais toxique.

B. Structure chimique
La cocane est un driv de l'ecgonine (= acide tropanol carboxylique), plus prcisment elle est une
mthylbenzoyl-ecgonine : l'ecgonine possde un squelette tropane caractristique, compos d'une pipridine
(cycle 6 chanons dont un N), fusionn avec une pyrrolidine(cycle 5 dont 1 azote), l'azote tant mthyl.
(formules cours 1 :

La ecgonine possde 2 substituants en CIS : un acide carboxylique en axial et un alcool en quatorial Dans
la cocane, sur cette ecgonine sont ajoutes une fonction mthyle (ester mthylique) sur l'acide (en 2) et une
fonction benzoate (ester benzoque) sur l'alcool. (en 3)

Lecgonine est donc une molcule coude avec deux substituants sur la face suprieure.

C. Orientation des recherches


La cocane est le premier anesthsique local, la conception de nouveau AL se font partir de la cocane
(rechercher ses effets sans sa toxicit).

La recherche d'anesthsiques locaux de synthse rpond plusieurs buts : diffrencier l'effet


anesthsique des effets toxiques de la cocane, simplifier sa structure afin d'identifier ses groupements
efficaces (amine tertiaire et ester benzoque) et aussi pour s'affranchir de problmes d'approvisionnements
lis la substance naturelle.
Passage de la cocane des eucanes toxiques
(mais moins toxiques que la cocane tout de mme)
(on a toujours le cycle 6 chanons du tropane, mais
on a perdu celui 5 chanons. On a conserv l'ester
benzoque ainsi que la substitution azote. C'est de
cette faon que l'on a russi obtenir des premiers
drivs simplifis. Cependant leur toxicit les rendait
impropre une utilisation thrapeutique.) puis la
stovane (on a conserv l'amine tertiaire et l'esther
benzoique, mais on a cass le cycle 6 chanons du
noyau tropane) qui est le premier AL. (mais na pas
t utilis dans un but thrapeutique.)
La synthse de la stovane se fait en 3 tapes (cours 1)
:

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Une substitution nuclophile (amine secondaire +


halognure dalkyle) : substitution sur un nuclotide
charg (produit non charg) ou non (produit charg et
donc ncessit dune dprotonation)

Une addition nuclophile dun driv organo-magnsien sur la fonction ctone (lalcool tertiaire) :
formation dun carbone intermdiaire ttradrique.

Une estrification (introduction de lester benzoque) : en prsence dun catalyseur acide. Mais
raction rversible car leau attaque la liaison et produit un acide et un alcool.

Pour supprimer la rversibilit :


liminer leau (difficilement ralisable).
Utiliser un driv dacide qui conduit la formation de HL- et non pas deau.

Dautres drivs ont t obtenus partir de la cocane :


La procane, premier AL synthtique utilis en thrapeutique, a subi plusieurs changements important par
rapport la cocane: la disparition du bicycle tropane, la conservation de l'amine tertiaire mais substitu par
des thyles plus volumineux, la disparition de l'acide carboxylique et enfin la conservation de l'ester benzoque
form partir de l'alcool. La structure de la lidocane sera explique en dtail dans la 2e partie. (encore
simplifie et possdant toujours lactivit anesthsique)

On peut nanmoins montrer les points communs dans la structure de ces 2 AL synthse, qui sont
extensibles toute la classe thrapeutique des AL : ils ont tous les 2 un ple lipophile constitu ici d'un noyau
aromatique, suivi d'une chane intermdiaire (jouant un rle despaceur) de taille < 0,9nm qui les
diffrencient, un ester pour la procane et un amide invers ( = le carbonyle est reli lamine et non plus au
benzne comme dans la procane, plus stable et donc plus actif physiologiquement) pour la lidocane et enfin
un ple hydrophile form d'une fonction amine tertiaire basique, protonne pH physiologique en sel
d'ammonium qui est plus hydrophile que la forme basique.

NB : ester et amide sont isostres, ils ont la mme polarit et occupent la mme position dans l'espace,
aussi l'amide ne garantit pas de diffrences d'activit pharmacologique, mais simplement empche
l'hydrolyse de la molcule (l'ester est beaucoup plus sensible l'hydrolyse) : la lidocane a une dure d'action
plus longue que la procane

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De nombreux anesthsiques locaux ont t synthtiss, et voil un historique rcapitulatif:


1884: cocane, 1905: Procane, 1932: Dibucane.
1933: ttracane toujours utilise en pastilles contre les douleurs de gorges
1948: lidocane qui est une rvolution dans cette classe thrapeutique, partir d'elle, les nouveaux AL
synthtiss n'apportent que de petites amliorations
1955: chloroprocane 1956: mpivacane 1960: prilocane 1963: bupivacane.

Dcouvertes rapproches dues aux recherches menes pendant la seconde guerre mondiale.
1971: Etidocane, 1997: ropivacane, 1999: levobupivacane.

II. LIDOCANE : PROPRITS PHYSICO-CHIMIQUES, SYNTHSE

A. Proprits physicochimiques
Par rapport la procane il y a conservation de l'azote tertiaire et du
noyau aromatique l'autre ple. La lidocane possde donc un noyau
aromatique disubstitu en ortho par rapport l'azote (2,6-xylidine),
protgeant par gne strique une fonction amide inverse (le noyau
aromatique n'est plus substitu directement par le carbonyle) qui est donc
rsistante l'hydrolyse, ainsi qu'une dithylamine.

L'azote de l'amide est hybrid sp2 et conjugu au carbonyle et au noyau


aromatique, le carbone du carbonyle est hybrid sp2, et l'azote de l'amine
est hybrid sp3, c'est cet azote qui porte la fonction basique. La lidocane est donc une base selon Brnsted
avec un pKa (HNR3+/ NR3) de 7,94. (Dans la forme protone le + se trouve sur lamine tertiaire). La forme
acide ou sel d'ammonium est la forme anesthsique active. Elle possde un ple hydrophile et un ple lipo-
phile.
Rappel : l'acide selon Lewis est accepteur d'un doublet (paire) d'lctrons non liant, la base est donneuse
de doublet alors que selon Brnsted l'acide est donneur de proton tandis que la base accepteuse de proton.
Amine sp3 = base selon Lewis.
pKa = capacit d'une molcule capter un proton.

En solution, la lidocane est l'quilibre entre la forme Base et la forme protonne. Cet quilibre est rgi
par une constante, Ka :

On peut connatre la proportion de la forme acide grce l'quation d'Henderson-Hasselbalch :

Comme les diffrents fluides biologiques ont des pH diffrents, il en rsulte que la lidocane aura des
proprits physico-chimiques et des proportions entre forme ionise et non ionise diffrentes selon le
fluide dans lequel elle se trouve :

En pourcentages

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B. Problmatique de la synthse
Il faut d'abord choisir nos composs de bases, sachant que les 2 fonctions cls synthtiser sont la fonction
amide et la fonction amine tertiaire.
On va donc utiliser une amine secondaire, une amine primaire aromatique (la 2,6 xylidine), que l'on doit
relier par une fonction amide, les ractions envisags sont des ractions nuclophiles d'addition-limination,
dans chaque raction il nous faudra donc un nuclophile avec un lectrophile.
Classement de la ractivit des lctrophiles (on ne mentionne pas l'acide carboxylique, il est inutilisable) :

Pour l'amide l'ide de base serait de faire ragir une amine avec un acide carboxylique (bon lctrophile),
mais cela donnerait un sel inutilisable car l'amine est une base et la raction acido-basique serait
prpondrante. Pour l'viter on na pas d'autre choix que d'utiliser un driv de la fonction acide carboxylique
pour attaquer le nuclophile. (chlorure / anhydride dacide tres bons nuclophile ).

Pour la synthse de l'amine (liaison C-N) tertiaire la raction la plus simple est l'alkylation d'une amine
secondaire (Sn2); nos molcules de bases sont donc :

Une amine aromatique drive de l'aniline: 2,6-dimthylaniline dont le nom


usuel est 2,6-xylidine (car proprits de l'aniline et du xylne (=dimthylbenzne) ) :
C'est une amine aromatique donc elle est peu nuclophile car le doublet de l'azote
est dlocalis avec le noyau aromatique (N sp2) il est donc ncessaire d'avoir un
bon lectrophile pour que la raction d'addition se fasse.

Une amine secondaire (dithylamine) (sp3), trs bon


nuclophile car assez basique et avec un doublet bien localis grce la di-substitution, mais
cela entrane un risque d'obtenir des mlanges d'amines tertiaires (voulus) et d'ammonium
(produit secondaire, indsirable) avec des drivs halogns si la raction n'est pas contrle.

Le driv d'acide carboxylique qui nous servira la substitution (Sn2) avec l'amine
aromatique. Mais il faut comprendre que cette raction se fera en 2 temps, d'abord
une addition (ncessitant un X lectrongatif) sur le carbone 2 suivi de l'limination
de X (qui est le groupement que l'on cherche pour augmenter l'efficacit de la
raction) gouvern par la polarisabilit (plus X- est stable et plus llimination est
favorise).

Plusieurs facteurs influencent son efficacit:


L'lctrophilie du carbonyle influence l'addition, et dpend de l'importance de la rsonance
(dlocalisation des paires dlectrons de X O) (elle doit tre la plus faible possible) et de l'effet
lectronique de X (doit tre attracteur pour augmenter l'lectrophilie du C2).
L'aptitude nuclofuge de X- pour faciliter la -limination est lie sa polarisabilit.
Rappel : la polarit est la diffrence de rpartition des charges ngatives au sein d'une molcule, la
polarisabilit est la capacit se polariser l'approche d'un ractif, c'est un moment dipolaire

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induit. La polarisabilit caractrise donc la facilit d'un atome saccommoder d'une charge
ngative. Elle augmente avec la taille de l'atome et avec son lctrongativit.
Polarit : C-F > C-Cl > C-Br > C-I
Polarisabilit : C-I > C-Br > C-Cl > C-F
Pour un acide, plus il est polaire plus il est fort, et plus il est polarisable plus il est fort. C'est la
polarisabilit qui est prpondrante sur la polarit (HI est plus acide que HF) On peut donc en
dduire que plus l'acide CY est fort, plus sa base conjugue Y- est stable, plus Y- est un bon
nuclofuge.

Parmi les composs qui correspondent aux critres demands, nous avons dans l'ordre dcroissant
d'efficacit d'abord l'halognure d'acide avec par ex le chlorure d'acide car le Cl est trs lectrongatif, et est
un bon nuclofuge car il devient Cl- aprs son limination, une base stable (on ne prend pas un iodure d'acide
car I- serait un trop bon nuclofuge); en 2e vient l'anhydride d'acide qui est surtout un trs bon nuclofuge
puisqu'il libre un simple carboxylate, qui est conjugu donc trs stable; aprs viennent des composs
beaucoup moins utiles dans notre cas comme l'ester, l'amide.

C. Stratgie de synthse
Il y a 2 possibilits : soit on mlange l'amine aromatique avec le chlorure de chloroactyle formant le
compos A, puis on mlange A avec l'amine secondaire; ou alors on mlange l'amine secondaire avec le
chlorure de chloroactyle formant le compos B puis on mlange B avec l'amine aromatique. Ces 2 chanes de
ractions aboutissent-elles la lidocane?

Dans le 1er cas, la 2,6-xylidine est, comme nous l'avions dit prcdemment, peu ractive (amine aromatique
et encombre), elle exercera donc une raction prioritaire avec le carbone le plus lectrophile, celui du
carbonyle pour former l'amide recherch : (R = mta-xylne ici)

Ensuite nous faisons ragir le compos A avec l'amine secondaire, qui ne peut pas attaquer le carbone du
carbonyle car il est intgr dans la fonction amide mais seulement le C en alpha du carbonyle, pour former le
chlorhydrate de lidocane attendu; de plus une nouvelle raction sur un autre chlorure (lidocane + compos A)
sera trs difficile car l'amine est dj trs encombre:

Chlorohydrate de lidocane

Pour la 2e chane de raction possible, nous commenons par mettre en prsence l'amine secondaire avec
le driv chlor, les 2 molcules tant trs ractives elles vont ragir rapidement et l'amine va attaquer
majoritairement le C du carbonyle car c'est le plus lectrophile, crant aprs limination une amine tertiaire,
mais pas celle attendue. De plus la raction est difficilement contrlable et il y a un grand risque de
disubstitution sur le bon carbone cette fois ci :

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Lorsque l'on introduit la xylidine dans le mlange, elle va attaquer sur le carbone libre restant (le C1) et
former un compos qui n'est pas la lidocane.

Cet exemple illustre donc l'importance de l'ordre d'introduction des ractifs.

III. LIDOCANE: RELATION STRUCTURE-ACTIVIT


La lidocane possde 3 parties indispensables pour son activit: L'amide invers dterminant sa dure
d'action, son groupement aromatique lipophile lui donnant sa puissance qui est lie la lipophilie et l'amine
tertiaire basique protonable dfinissant son ple hydrophile qui importe pour son dlai d'action. (rle du pKa)

A. L'amide invers par rapport l'ester


L'ester est inactiv trs rapidement in vivo par hydrolyse par des estrases plasmatiques, tandis que
l'amide est inactiv moins rapidement par hydrolyse au niveau hpatique uniquement par des cytochromes
P450 (=hmoprotines fer) groupes dEnzymes catalysant loxydation de substances organiques . Cela est
d une diffrence de ractivit du carbonyle avec l'eau. La mtabolisation de l'amide s'effectue en 2 temps :

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La 1re tape est une simple N-dalkylation oxydante de l'amine tertiaire qui devient donc secondaire.
La 2me tape contient 3 ractions, une nouvelle dalkylation qui rend l'amine primaire, une
hydroxylation en para de l'amine sur le noyau benzne et enfin une hydrolyse de l'amide donnant 2
mtabolites inactifs: le dimthyl-para-aminophnol et la glycine, acide amin. Les cytochromes P450
possdent un atome de fer complex par un hme (polycycle), et les ractions d'oxydations s'effectuent
grce au passage du fer de ferrique ferreux.

De plus la fonction amide de la lidocane est protge par les


2 mthyles en ortho qui provoquent un encombrement
strique.
On peut donc en conclure que le passage de l'ester l'amide
a permis d'augmenter la dure d'action (moins mtabolis, il
reste plus longtemps dans l'organisme) de la lidocane.

B. La lipophilie
Lors de l'interaction entre un solvant et un solut, que ce soit le mlange de 2 liquides ou la dissolution
d'un liquide, la raction est normalement spontane si les interactions intermolculaires conduisent un
systme thermodynamiquement plus stable, en gnral si les 2 composs sont tous les 2 lipophiles ou tous les
2 hydrophiles. La membrane cellulaire tant faite 90% de lipides, la diffusion passive selon le gradient de
concentration des principes actifs (quel que soit le mdicament) ncessite qu'ils soient liposolubles et qu'ils ne
soient pas ioniss au pH plasmatique (c'est particulirement vrai dans les cellules nerveuses, leur membrane
tant particulirement lipophile). Cependant si le compos est trop lipophile, il n'est pas soluble en milieu
biologique; c'est le paradoxe de base de la pharmacologie intracellulaire et il y a donc ncessit d'un
compromis entre lipophilie et hydrophilie. (trop hydrophile il ne passe pas la membrane).

L'apprciation (exprimentale) du rapport lipophilie/hydrophilie ce fait par le coefficient de partage n-


octanol/eau ou plutt son logarithme qu'on appelle log(P). Pour le calculer on mlange de l'eau (de densit 1),
du n-octanol (de densit 0,827) et la substance tudie : aprs dcantation apparaissent 2 phases, 1 organique
et 1 aqueuse et on mesure dans chaque phase la concentration du produit tudi :

Phase organique
Phase aqueuse

Si P > 1, log(P) > 0 et le compos est plus lipophile (prsent majoritairement dans la phase organique).
Si P < 1, log(P) < 0 et le compos est plus hydrophile (prsent majoritairement dans la phase aqueuse).

Pour la lidocane log(P) = 2,4, elle est donc lipophile, ce qui facilite son passage travers la membrane
cellulaire, et donc augmente sa puissance et sa dure d'action.

C. Le pKa
On a vu que seule la forme non ionise B passe la membrane, l'acide
conjugu BH+ (puisque la lidocane est une base) reste dans le compartiment
plasmatique. Le pKa de la molcule et le pH du compartiment considr sont
donc trs importants ! La lidocane possde 2 azotes, mais l'azote de l'amide est
hybrid sp2 et est de type Aryle-N et amide ce qui concoure sa trs faible
basicit qui est ignore. L'autre amine tertiaire aliphatique est basique avec un
pKa de 7,94, il y a donc 2 formes en quilibre NH+ et N .
Grce l'quation d'Henderson-Hasselbalch, on peut dterminer le %
d'ionisation de la lidocane au pH physiologique (plasma=7,35), ce qui nous
donne 80% de NH+ , et au pH du cytoplasme des cellules neuronales, cible
de la lidocane (=6,94), ce qui donne 90% de forme ionise. Le compartiment
plasmatique fait donc office de rserve avec 80% du produit restant, tandis que
dans la cellule la majorit de la lidocane est active (90%), son pKa concoure
donc sa puissance et son lger dlai d'action. Cette diffrence de
concentration cre un gradient permettant la diffusion.

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Rcapitulatif: le pKa de la lidocane est


de 7,94. Elle pntre dans l'axone sous
forme non ionise, dans l'axone, la forme
ionise prdomine. Celle-ci peut alors
ragir avec un site de liaison intracellulaire
situ au contact du canal Na+. Il y a alors
modification de la permabilit
membranaire au sodium car la lidocane
freine le courant entrant de Na+ par
obstruction et bloque le PA dans les tissus
conducteurs. Cela empche la
dpolarisation brutale qui correspond la
naissance et la propagation de l'influx
nerveux.

D. Le Canal Ionique (+ voir cours 3)

Le canal ionique au Sodium possde un domaine membranaire avec des hlices alpha
et un domaine extracellulaire beaucoup moins structur. Elle possde en intracellulaire
un domaine hydrophobe, un polaire et enfin un domaine charg (carboxylates). Il s'agit
d'une protine pentamrique avec symtrie d'ordre 5. Lors du blocage, la Lidocane
ionise se place au milieu du canal l'interface entre le domaine hydrophobe et le
domaine polaire, la partie ammonium oriente vers le bas, vers les charges ngatives.

La slctivit ionique se fait par la boucle P (jonction intramembranaire entre S5 et S6) : seuls le petits ions
passent. La slctivit se fait galement par des acides amins acides chargs ngativement ph physiologique
(glutamate et aspartate) l'intrieur du canal activ au niveau du pore. Le segment S4, riche en arginine
charge +, est prdominant au niveau du pore quand le canal est inactiv.

Rcapitulatif : La structure chimique conditionne la puissance de l'ansthsique (pka, lipohilie), sa dure


d'action (chane intermdiaire ester ou amide, lipophilie) et son dlai d'action (pka)

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E. Formes thrapeutiques et emploi


Selon la pharmacope europenne, la lidocane possde 2 formes distinctes: la lidocane Base, une poudre
cristalline blanche, insoluble dans l'eau et trs soluble dans l'thanol et le dichloromthane; et le
Chlorhydrate de lidocane form par mlange quimolaire d'HCl et de lidocane base, qui est aussi une poudre
cristalline blanche mais trs soluble dans l'eau et soluble dans l'thanol, c'est sa forme thrapeutique (Sel de
type acide fort base organique moyenne). Le pH des solutions aqueuses acides est ajust pH 5,5 pour
emploi pour ne pas provoquer de dommages tissulaires, mais suffisamment bas pour ioniser.

Le chlorhydrate de lidocane pH 5,5 est utilis :


En anesthsie d'infiltration sous forme de solution 5% en ORL et odontologie dans les anesthsies
locales bien dlimites.
En anesthsie de surface sous forme de gel 2% pour anesthsier les muqueuses sensibles et faciliter
le passage des instruments pour endoscopies (acte invasifs) : voie orale pour
bronchoscopie/gastroscopies et voies urtrale pour urtroscopie/sondages vsicaux.
En anesthsie loco-rgionale avec une solution 1% par voie intraplexique, pridurale ou
intrarachidienne Anesthsie d'une zone anatomique large avec sujet conscient en chirurgie.
Surtout avec des analogues de la lidocane plus puissants et d'action plus prolonge.

La lidocane possdes quelques effets indsirables en cas de diffusion systmique (vite par co-injection
avec un vasoconstricteur (adrnaline, surtout en odonthologie) ) ou de surdosage induisant une toxicit
graduable pour le SNC et lappareil cardiorespiratoire (la liste des effets indsirables donne par le prof nest
pas connatre par cur cette anne). Pour cela elle est contre-indique en cas de troubles de la
conductibilit auriculo-ventriculaire = blocs (car la lidocane favorise ces troubles); d'antcdents
neuropsychiques graves ou de troubles hpatiques importants (mtabolisme hpatique de la lidocane).

IV. AUTRES ANESTHSIQUES LOCAUX

A. Chlorhydrate de procane (1905)

ester

Sa puissance par rapport la lidocane est diminue d'un facteur 4. (il s'agit d'un ester trs sensible
l'hydrolyse, beaucoup moins stable et puissant). Prsent sous forme de sel d'acide fort minral et de base
organique assez forte, ce qui fait que dans une solution aqueuse neutre il a une bonne tolrance par les tissus
cutans, il est donc un bon anesthsique d'infiltration (encore utilis), un assez bon anesthsique de
conduction et un mauvais anesthsique de surface abandonn aujourdhui (ORL/muqueuses). Il a
l'inconvnient de librer par hydrolyse du groupe ester de l'acide para-aminobenzoque ArNH2 trs
allergisantes provoquant des troubles cutans voire des chocs allergiques.

B. Analogues de la lidocane

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Levobupivacane et Ropivacane sont les les deux derniers AL apparus: ils possdent 2 substituants plus
volumineux sur l'azote tertiaire (charg pH physiologique), ce qui augmente le caractre lipophile et
provoque un passage plus rapide des membranes. Il y a rapparition d'un centre asymtrique qui avait disparu
sur la lidocane par rapport la cocane. L'nantionre S est alors plus puissant et moins toxique au niveau
cardiaque, ce qui en fait naturellement la forme thrapeutique. On peut quand mme souligner que la
structure gnrale de la lidocane est conserve (xylidine + amide invers + amine tertiaire), car elle reste la
rfrence en terme de structure-activit. Ces nouvelles molcules ne font quaccrotre la puissance (4 fois celle
de la lidocane) et la dure d'action (3 fois celle de la lidocane).

C. volution des recherches

C = court(e), M = moyenne, L = long(ue), I = intermdiaire

La Lidocane a un dlai C car log(P) augment et pKa diminu par rapport la rfrence que constitue la
Procane, ce qui favorise la diffusion simple et diminue la dure d'action.
Bupivacane et Ropivacane voient leur puissance trs augmente et leur dure d'action allonge car
beaucoup plus hydrophobe. Le Pka reste constant et le dlai d'action est intermdiaire.

Lidocane + Prilocane forment une anesthsie de surface trs efficace: Innovation EMLA Eutetic Mixture
of Local Anesthesics = mlange eutectique (Les cristaux en mlange quimolculaire ont la proprit de
devenir liquides spontanment T ambiante) des 2 anesthsiques locaux. La forme liquide permet un passage
transcutan (mulsion avec eau).

Aprs 1 heure, analgsie de la peau sur une profondeur de 3-5mm pendant 1-4h. Ce mlange est employ
en anesthsie par voie locale de la peau saine avant ponctions lombaires/sternales ou chirurgie cutane
superficielle, en anesthsie des muqueuses gnitales ou en anesthsie locale des ulcres de jambe par patch
sur 10 cm.

Articane : AL le plus utilis en chirurgie dentaire : le ple lipophile est un thiophne (cycle aromatique 5
somment dont un soufre et 4 carbones). Il est lgrement plus acide que la lidocane (pka 7,8) et moins
lipophile (logP 2,1). Sa puissance relative est de 5 (lidocane : 4), son dlai d'action est court, sa dure d'action
est courte galement.

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