Injuria es cualquier cambio interno o externo que causa cambios transitorios o

permanentes a la clula.
Causas de injuria celular
Fuerzas externas
1. Falta de oxgeno:hipoxia e isquemia Agentes fsicos ( trauma, quemadura,
frio, radiacin , electricidad) Agentes quimicos (drogas, venenos, metales
pesados) oxigeno, narcticos Agentes infecciosos (bacterias, virus,
parasitos)
2. Factores internos: Inmunolgicos, reaccin anafilctica Genticos
Metablicos Nutricionales

Nuestro organismo est formado por distintos tipos de clulas. Las clulas se dividen por
mitosis para formar nuevas clulas cuando el organismo la necesita de una manera
controlada y ordenada.
Las clulas proliferan aumentando su masa o tamao, duplicando y segregando sus
cromosomas, para posteriormente dividirse en dos clulas hijas que son genticamente
iguales.

El ciclo celular es una serie ordenada de eventos en donde la clula crece, duplica su material
gentico y se divide para dar lugar a dos clulas hijas7 . El ciclo celular est formado por las fases
G1, en donde la clula crece y sta puede responder al efecto de factores estimuladores o
inhibidores de la proliferacin; la fase S, en donde las clulas duplican su material gentico; la
fase G2, en donde las clulas continan creciendo y se preparan para la mitosis; y la fase M, en
donde la clula se divide. Existe una fase fuera del ciclo celular llamada Go en donde las clulas
se encuentran en un estado quiescente no proliferativo8 (Figura 1).

La progresin del ciclo celular est controlada por mltiples factores de crecimiento, los cuales
determinan el comportamiento de la clula, incluyendo la decisin de crecer, diferenciarse o
morir por apoptosis. Todos estos factores actan en el ciclo afectando las protenas que lo
regulan9 .
Entre las protenas regulatorias positivas ms importantes se encuentran las ciclinas, que
constituyen la subunidad regulatoria de otras protenas relacionadas conocidas como protenas
cinasas dependientes de ciclinas (CDK)1 . Estos complejos ciclinaCDK son los reguladores clave
para la transicin de una fase a otra en el ciclo celular. Cuando las clulas salen del estado
quiescente y entran a la fase G1, se induce la expresin de las ciclinas del tipo D y E. Al inicio de
la sntesis del ADN en la fase S, se sintetiza la ciclina A seguida por la sntesis de la B, que ocurre
durante el intervalo entre la fase S y la fase G2, degradndose ambas al final de la mitosis10
(Figura 2).

Las protenas supresoras de tumores como la proveniente del gene del retinoblastoma RB y la
familia de las protenas p53, actan en la fase G1 regulndola de manera importante. La protena
RB tiene como funcin principal inhibir la transicin de la fase G1 a S. Su actividad depende de
su estado de fosforilacin: si RB no est fosforilada (estado activo), se encuentra unida al factor
de transcripcin E2F evitando su translocacin al ncleo y la activacin de genes necesarios para
la sntesis del ADN; y si se fosforila, por complejos ciclina-CDK, el E2F se libera y se produce
proliferacin celular12 (Figuras 2 y 3). Por otra parte, la protena p53 participa en la regulacin
de los puntos clave del ciclo celular, en activar la muerte celular apopttica y en el estado de
diferenciacin de una clula13. La actividad de la p53 se incrementa en respuesta a eventos que
dan lugar a una proliferacin anormal de las clulas, tales como dao al ADN, oncogenes
activados y en respuesta a ciertas seales de estrs, por lo que la p53 decrece la probabilidad
de poblaciones celulares mutadas y acta como un guardin del genoma. La p53 puede ser
inactivada por su unin al antgeno T del virus SV40, por su degradacin inducida por la protena
E6 del papiloma virus (HPV), o por una mutacin puntual14. La p53 es fosforilada por complejos
ciclina-CDK de las fases S, G2 y M. La protena Mdm-2 interacciona con la p53 y modula
negativamente su actividad15 (Figura 4).
LA PARTICIPACIN DE LAS PROTENAS DEL CICLO EN EL DESARROLLO DEL CNCER

La mayora de las enfermedades malignas muestran defectos en al menos una de las protenas
reguladoras del ciclo celular. Una de las principales fallas en estas protenas es su degradacin
por medio de la va de la ubiquitina, que controla la abundancia de las protenas clave del ciclo.
La protelisis aberrante con potencial oncognico se lleva a cabo mediante dos mecanismos: 1)
la degradacin defectuosa de los reguladores positivos del ciclo (protooncoprotenas) y 2) el
aumento en la degradacin de los reguladores negativos (protenas supresoras de tumores)

LAS CICLINA: S Una alteracin en las vas del control negativo, puede llevar a un proceso
de oncognesis. Por ejemplo, se ha observado que la mutacin en la ciclina D1, la cual
se expresa fuertemente en la retina, produce un desarrollo inapropiado de la misma y
afecta la actividad de la RB. En muchos tumores de mama y en el desarrollo de la mama
durante el embarazo, se da una sobreexpresin de la ciclina D119,20. Esta sobre-
expresin se ha correlacionado significativamente con un aumento en la inestabilidad
cromosomal.
LAS CDK Y LOS CDKI: Los reguladores negativos tales como la RB y los CDKI actan como
una barrera energtica potencial en los complejos ciclinasCDK para inducir la entrada al
ciclo celular. Cuando estas barreras son removidas por medio de una mutacin, se
reduce la actividad cinasa de las CDK requerida para entrar al ciclo, dndose una
regulacin negativa (Figura 5). Cuando las clulas que no estn proliferando regresan a
 un estado proliferativo, se incrementan los niveles de ciclinas o se disminuyen los CDKI
o la funcin de la RB. De esta manera las clulas son capaces de entrar a un estado
maligno por la alteracin de los inhibidores usados por esas clulas, provocada por el
dao durante la duplicacin del ADN como resultado de las mutaciones en los
supresores tumorales que controlan la estabilidad genmica.
LA PROTENA RB La protena del retinoblastoma RB suprime la tumorignesis inhibiendo
la proliferacin celular y promoviendo la senescencia y la diferenciacin24. La RB es
fosforilada despus de un estmulo mitognico, pero se degrada en respuesta a un
estmulo de muerte. A pesar de que la RB y las otras dos protenas que forman parte de
la misma familia, la p107 y la p130, tienen una fuerte actividad supresora del
crecimiento, solamente la RB se encuentra mutada en el cncer humano. Se ha
demostrado que la prdida de un solo alelo de la RB en ratones ocasiona cncer.
mutaciones de la RB en humanos producen una alta incidencia de aparicin de tumores
en la retina y de otro tipo de neoplasias26. En la mayora de los cnceres espordicos la
RB se inactiva por fosforilacin, ms que producirse su degradacin total,
incrementndose la proliferacin celular sin producir apoptosis27. En el cncer de
crvix, los productos de los genes E7 y E6 interfieren con las funciones de la RB y p53,
respectivamente y desregulan el ciclo celular. El ADN del virus del papiloma humano se
integra a los cromosomas del husped conduciendo a una alteracin del gene E2. Esta
alteracin promueve la expresin de las E6 y E7, ocasionado una acumulacin del ADN
daado y el desarrollo del cncer cervical.
LA PROTENA P53 El gene que codifica para la proteina p53 ha sido implicado en muchas
formas de cncer humano heredado y espordico. La prdida de la funcin de la p53 por
mutacin o inactivacin, produce inestabilidad genmica, apoptosis dbil y restriccin
del ciclo celular. La alteracin de la p53 es la mutacin ms comn en el cncer humano.
Alrededor de la mitad de todas las malignidades humanas, incluyendo muchos cnceres
urolgicos, tienen mutaciones en la p5329. En la mayora de los tumores humanos,
ambas copias del gene de p53 no son funcionales. Comnmente, un alelo es
completamente cortado y el otro alelo se inactiva por una mutacin13. Existen otros
miembros de la familia de la p53, las protenas p63 y p73. Estas protenas estn
involucradas tanto en el desarrollo como en la neurognesis y en la respuesta inmune
natural. Los genes de las p63 y p73 parecen estar involucrados en el inicio de un proceso
maligno y en su mantenimiento
 EL GENE C-MYC Los proto-oncogenes son genes que normalmente ayudan a las clulas
a multiplicarse. Cuando un proto-oncogn muta o tiene demasiadas copias, se convierte
en un gen "malo" que puede estar permanentemente activado provocando la
proliferacin incontrolada de la clula. El proto-oncogn mutado se llama oncogn.
familia de protooncogenes MYC (c-Myc, N-Myc y L-Myc) se relaciona con el origen de
diversas neoplasias en seres humanos. Estos genes actan como factores de
transcripcin y participan en la regulacin del ciclo celular, la proliferacin y
diferenciacin celulares, la apoptosis y la inmortalizacin. Los genes MYC se expresan
en diferentes tejidos y responden a diversas seales internas y externas; codifican para
la sntesis de factores de transcripcin que se unen al ADN para regular la expresin de
mltiples genes. El gen ms ampliamente estudiado de esta familia es c-Myc, que se
expresa en las clulas con mayor tasa de proliferacin. C-Myc se encuentra alterado en
un gran nmero de tumores slidos, leucemias y linfomas. Las alteraciones de c-Myc
encontradas con mayor frecuencia en clulas cancerosas son las amplificaciones,
translocaciones, mutaciones y reordenamientos cromosmicos que involucran el locus
de este gen y conducen a que se desregule su expresin en diversas neoplasias
humanas. La amplificacin de c-Myc es una alteracin comn en los cnceres de mama,
pulmn, ovario y prstata, as como en leucemias y linfomas, mientras que la prdida
de su regulacin es comn en el cncer de colon, en tumores ginecolgicos y melanoma.
En neoplasias con defectos de c-Myc los estudios actuales estn dirigidos al desarrollo
de nuevas estrategias teraputicas.
Son, en realidad, formas mutadas de genes normales (los proto-oncogenes). Es al mutar stos, y
originar protenas con funcin alterada que estimulan el crecimiento o la invasividad celular,
cuando se convierten en canceres. No pocas veces, incluso la mera expresin excesivamente
elevada de la protena normal codificada por un proto-oncogn es suficiente para inducir
transformacin celular. Se dice que los oncogenes son las formas "activadas" de los proto-
oncogenes, consecuencia de mutaciones que causan una "ganancia de funcin", es decir, un
efecto biolgico distinto del que tienen los proto-oncogenes. As, el trmino proto-oncogen debiera
reservarse a los genes normales, y el de oncogenes a las formas mutadas de los mismos.
 GENES SUPRESORES DE TUMORES.
Es el segundo grupo, cuya funcin normal es controlar el ciclo de divisin celular,
evitando el crecimiento excesivo, o el mantenimiento de las caractersticas que
especifican la localizacin de las clulas en un lugar determinado. Estos genes inducen
la aparicin de cnceres cuando al mutar dejan de expresarse (por deteccin) o
producen una protena no funcional.
En una visin quiz simplista pero no muy alejada de la realidad, los proto-
oncogenes son aquellos que dan lugar a los componentes del ciclo de divisin que
favorecen su funcionamiento y, por tanto, la multiplicacin celular; mientras que los
genes supresores originan protenas que tienden a mantener bloqueado dicho ciclo.
La velocidad de crecimiento de una clula en cada momento es el resultado de la
accin simultnea de los productos de ambos tipos de genes. Es claro que tanto una
produccin excesiva o anormal de las protenas codificadas por los oncogenes como una
limitada, anormal o nula expresin de los productos de los genes supresores pueden
originar un crecimiento celular descontrolado.
Teniendo en cuenta que las alteraciones en el DNA son la causa del cncer, es
fcil de entender que los genes que codifican protenas responsables de reparar dichas
alteraciones, los llamados GENES DE REPARACIN DEL DNA, tienen un papel
fundamental en el cncer. Su mal funcionamiento o mutacin conduce a que las
mutaciones que se producen en todos los genes, incluidos naturalmente los oncogenes
y genes supresores, no sean adecuadamente corregidas y se acumulen rpidamente.
La existencia de genes implicados en la aparicin de cncer puede deducirse a partir
de varios hechos:
La existencia de virus que producen tumores, que fue precisamente el origen del
descubrimiento del primer oncogn;
la existencia de cnceres hereditarios;
la presencia de alteraciones cromosmicas en las clulas cancerosas; y d) la relacin
entre el potencial mutagnico y la carcinogenicidad de diversos agentes.

CONCLUSIONES La habilidad de las clulas normales para detener el ciclo celular despus de
sufrir un dao al ADN, es crucial para el mantenimiento de la integridad genmica. Cuando los
genes que controlan el ciclo celular se alteran, las clulas proliferan y se produce el cncer. El
cncer representa la prdida del control de la proliferacin en un determinado tipo celular. Es
un fenotipo mltiple en donde se presentan defectos en cientos, si no es que en miles de genes,
que llevan a una enfermedad invasiva y letal. Sin embargo, en laactualidad se est realizando
investigacin en la bsqueda dedrogas anticancergenas que puedan en determinado momento
modular a las molculas que controlan el ciclo celular. Los principales candidatos para tales
estrategias incluyen a las molculas que participan en la transicin de la fase G1 a S y de la fase
G2 a M.