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ACTUALIZACIN

Alteraciones adquiridas de la coagulacin


X. Martn Martitegui*, G. Iruin Irulegui, A. Moret Quintana, C. Sierra Aisa, E. Amutio Dez y J.C. Garca-Ruiz
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Instituto de Investigacin Sanitaria Biocruces. Barakaldo. Vizcaya. Pas Vasco. Espaa. Facultad de Medicina y Odontologa.
Universidad del Pas Vasco. Lejona. Vizcaya. Pas Vasco. Espaa. Hospital Universitario Cruces. Barakaldo. Vizcaya. Pas Vasco. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Vitamina K Introduccin. Las hipocoagulabilidades secundarias a alteraciones adquiridas de la coagulacin son
- Coagulacin intravascular procesos observados frecuentemente en la prctica clnica. En esta actualizacin trataremos en un pri-
diseminada mer lugar las alteraciones adquiridas de la coagulacin y posteriormente las deficiencias complejas de
la hemostasia.
- Desrdenes adquiridos
de la coagulacin Etiologa. Estos trastornos se producen habitualmente por un defecto o un dficit en la sntesis de los
factores de la coagulacin o por un consumo excesivo de los mismos. El tratamiento con determinados
- Hepatopata frmacos o la aparicin espontnea de anticuerpos neutralizantes son tambin causantes de estos sn-
dromes y no es infrecuente la combinacin de varios de ellos de forma simultnea.
Clnica y diagnstico. Clnicamente estas alteraciones pueden producir hemorragias de intensidad varia-
ble en las que los datos de laboratorio encontrados no siempre se correlacionan con la gravedad clnica,
siendo la sospecha clnica de crucial importancia en su correcto diagnstico.
Tratamiento. El tratamiento ser siempre individualizado, dependiendo principalmente de la causa sub-
yacente a la alteracin hemosttica que sea causante de la hemorragia.

Keywords: Abstract
- Vitamin K Acquired coagulopathies
- Disseminated intravascular Background. Hypocoagulabilities secondary to acquired clotting defects are frequently observed
coagulation processes in clinical practice. In this chapter we will discuss firstly the acquired coagulopathies, and
- Acquired coagulation then the complex haemostatic deficiencies.
disorders Aetiology. Usually these disorders are produced by a defect or deficit of clotting factors synthesis, or by
- Liver disease an excessive consumption of them. These syndromes are also induced by the treatment with certain
drugs or the spontaneous emergence of neutralizing antibodies, and it is not uncommon the
simultaneous combination of several factors.
Symtoms and diagnosis. Clinically, these alterations cause varying degrees of haemorrhage in which
laboratory results arent always correlated with clinical severity. Clinical suspicion is vital to diagnose
correctly the disease.
Treatment. The treatment, always individualized, will depend on the underlying cause of the haemostatic
alteration that causes the haemorrhage.

Alteracin de la sntesis de los factores


dependientes de la vitamina K
Introduccin
*Correspondencia La vitamina K, tambin conocida como fitomenadiona o vi-
Correo electrnico: xabier.martinmartitegui@osakidetza.eus tamina antihemorrgica, es un compuesto derivado de la

Medicine. 2016;12(22):1275-83 1275


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

2-metil-naftoquinona que desempea un papel crucial en TABLA 1


Causas de la alteracin de la sntesis de los factores dependientes
la coagulacin sangunea. de la vitamina K
Cabe distinguir entre la vitamina K1, que se obtiene
Dficit de Dficit de aporte de Enfermedad hemorrgica del recin nacido
principalmente de los vegetales verdes (espinacas o brcoli) vitamina K vitamina K
Dietas carenciales
de la vitamina K2, producida a partir de la flora bacteriana
Antibiticos de amplio espectro
del intestino grueso. Ambas presentan la misma funcin y
Dficit de absorcin Enfermedades intestinales relacionadas con
solo se diferencian en su potencia, siendo la vitamina K2 me- de vitamina K malabsorcin: espre celiaco, enfermedad
nos potente que la vitamina K11. inflamatoria intestinal o el sndrome del
intestino corto
Fibrosis qustica
Colangitis biliar primaria
Metabolismo y accin Colangitis esclerosante primaria
Atresia biliar
La absorcin de la vitamina K tiene lugar a lo largo del intestino Colestasis intraheptica familiar
y requiere, por sus caractersticas hidrfobas, de un adecuado Hipervitaminosis A
funcionalismo pancretico y biliar, as como de un correcto fun- Antagonistas de la vitamina K Frmacos anticoagulantes: cumarnicos,
indandionas
cionamiento de los mecanismos de absorcin de grasas.
Cefalosporinas
Una vez absorbida, la vitamina K ejerce su funcin per-
mitiendo la sntesis de las protenas de la coagulacin llama-
das vitamina K dependientes que incluyen los factores II en la absorcin, de un aporte deficitario de la vitamina o a el
(protrombina), VII, IX, X y las protenas C y S (estas ltimas consumo de antagonistas de la vitamina K3.
actan como inhibidoras fisiolgicas de la coagulacin).
La activacin de estos factores requiere de la carboxila- Deficiencia de vitamina K
cin de su extremo aminoterminal a partir de una carboxilasa La deficiencia de vitamina K puede ser secundaria por un
que, a su vez, requiere de la vitamina K en su forma activa lado a un dficit de aporte de la misma como por un dficit
(hidroquinona) como coenzima de la reaccin. Durante este en su absorcin intestinal.
proceso, la hidroquinona es degradada a epxido (vitamina K Clnicamente el dficit de vitamina K se manifiesta con
inactiva) y es el propio hepatocito quien, mediante reducta- sntomas hemorrgicos como la aparicin de hematomas se-
sas, convierte al epxido de nuevo en hidroquinona. Este cundarios a traumatismos mnimos o el sangrado de muco-
proceso de continuo reciclado de la vitamina K es la justifi- sas. El tiempo de protrombina (TP) se encuentra alargado,
cacin de las escasas necesidades diarias de la misma (1 g/kg as como el International Normalized Ratio (INR) y, cuando el
diario en el adulto)2 (fig. 1). dficit es grave, puede observarse un tiempo de tromboplas-
tina parcial activado prolongado (TTPA). Algunos laborato-
rios son capaces de medir los niveles de PIVKA-II, un grupo
Etiopatogenia de protenas que aparecen en ausencia de vitamina K.
Las causas de dficit de vitamina K se encuentran descri-
La tabla 1 resume las principales causas de dficit de vitami- tas en la tabla 1, dividindose en dos grandes grupos: un d-
na K que puede producirse a consecuencia de una alteracin ficit de aporte, donde cabe destacar la enfermedad hemorr-
gica del recin nacido y el uso de antibiticos de amplio
espectro que acaban con la microbiota intestinal. El dficit
Precursor factor de Factor de la coagulacin
de la absorcin suele estar en relacin con enfermedades que
la coagulacin activado cursen con malabsorcin o alteren el mecanismo de absor-
cin de grasas. Un exceso de vitamina A tambin est descri-
to como causa de malabsorcin de vitamina K.

Enfermedad hemorrgica del recin nacido. Se trata de


Carboxilasa un cuadro hemorrgico que comienza a lo largo de la prime-
ra semana de vida como consecuencia de la falta de aporte
de vitamina K. Clnicamente se manifiesta con la aparicin
de hematomas, equimosis y hemorragias mucosas (principal-
mente del aparato gastrointestinal). Tambin puede obser-
Vitamina K activa Vitamina K inactiva varse sangrado con la ligadura del cordn umbilical. Las
(hidroquinona) (epxido)
hemorragias intracraneales estn descritas, aunque presentan
baja frecuencia4.
El dficit de vitamina K es frecuente en el recin nacido
por su pobre aporte a travs de la placenta, su escasa cantidad
en la leche materna y el dficit de flora intestinal en el recin
nacido, a lo que hay que sumar la inmadurez heptica, que
Fig. 1: Participacin de la vitamina K en la sntesis de los factores de la dificulta la sntesis de factores de coagulacin los primeros
coagulacin.
das de vida. La administracin precoz de vitamina K al neo-

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A
ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN

nato es de vital importancia para evitar complicaciones se- Los mecanismos fisiopatolgicos, las caractersticas clni-
cundarias a su dficit. cas, los mtodos diagnsticos y el tratamiento varan en fun-
Para evitar la enfermedad hemorrgica del recin nacido, cin del proceso inicial causante del cuadro6-8.
se recomienda la administracin profilctica de 1 mg de vi-
tamina K intramuscular al nacimiento. Patogenia
La principal caracterstica fisiopatolgica de la CID es la ac-
Antagonistas de la vitamina K tivacin incontrolada del sistema hemosttico dentro del
Los principales frmacos antagonistas de la vitamina K son marco de una respuesta inflamatoria sistmica con la conse-
los anticoagulantes cumarnicos de extenso uso en nuestra cuente excesiva formacin de trombina.
sociedad. Los frmacos cumarnicos actan bloqueando las Dicha activacin incontrolada de la coagulacin conlleva
reductasas que permiten el reciclaje de la vitamina K. Las el consumo de los factores que participan en la misma, as
indandionas son de escaso uso y no se encuentran registradas como de plaquetas; del mismo modo, el exceso de trombina
en Espaa. Previo a su uso como anticoagulantes, estos fr- produce el consumo de los inhibidores fisiolgicos que par-
macos han sido utilizados como un compuesto bsico de los ticipan en el sistema hemosttico9.
rodenticidas. El exceso de trombina conlleva un depsito intravascular
La gravedad de la intoxicacin suele ser leve, ya que la de fibrina, lo que pone en marcha los distintos mecanismos de
cantidad de compuesto ingerida es habitualmente pequea fibrinlisis a cargo de la enzima plasmina.
(intoxicaciones accidentales) y en la mayora de las ocasiones La va antifibrinoltica tambin se encuentra activada
no requieren de un tratamiento especfico. Sin embargo, para controlar el proceso de hiperfibrinlisis desencadenado
cuando el consumo de estos compuestos se realiza en el con- por el exceso de depsito de fibrina.
texto de un intento autoltico, las consecuencias son mayores, Por tanto, debemos entender la CID como un desorden
estando indicada la descontaminacin gastrointestinal y la complejo de la coagulacin, con activacin simultnea de las
administracin de vitamina K en altas dosis evitando siempre distintas vas de estimulacin e inhibicin de la misma, que
la va intramuscular. En caso de hemorragias graves cabe la clnicamente se manifiesta con la aparicin de sntomas an-
posibilidad de administrar plasma fresco congelado (PFC) o tagnicos entre s: hemorragias y trombosis.
concentrado protrombnico.
El mecanismo por el cual las cefalosporinas antagonizan Etiologa
el efecto de la vitamina K es similar al de los cumarnicos en La CID no es un diagnstico en s mismo sino un sndrome
pacientes que presentan depsitos bajos de vitamina K. que se presenta en el seno de un desorden primario que es el
que inicia la activacin del sistema hemosttico. En la tabla
2 se recogen las principales causas asociadas a la aparicin de
Coagulopatas por consumo la CID.

Las coagulopatas por consumo engloban a aquellos proce- Clnica


sos en los que se produce una activacin de la coagulacin sin El espectro clnico de la CID distingue entre formas agudas
una finalidad hemosttica, lo que conlleva a un dficit de las y subagudas en funcin del resultado de las complejas inte-
protenas del sistema hemosttico y a un depsito intravas- racciones entre los distintos factores activados en la coagulo-
cular de fibrina. pata y de la capacidad de compensacin o no del sndrome.
Segn la extensin del proceso podemos diferenciar dos Estas diferencias patognicas justifican la amplia variabilidad
grandes grupos; las coagulopatas por consumo de carcter clnica del cuadro, pudiendo predominar los sntomas hemo-
localizado y las generalizadas: coagulacin intravascular di- rrgicos o los trombticos.
seminada (CID), que por su mayor gravedad e implicacio- Las formas subagudas se presentan secundariamente a
nes pronsticas, ser en la que nos centraremos en esta ac- procesos crnicos (como por ejemplo neoplasias), produ-
tualizacin. cindose tpicamente una coagulopata de bajo grado, com-
pensada, que habitualmente es asintomtica y nicamente
evidenciable por la alteracin de las pruebas de laboratorio
Coagulacin intravascular diseminada
Introduccin TABLA 2
Causas de coagulacin intravascular diseminada
La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia defi-
ne la CID como: un sndrome adquirido caracterizado por Procesos Infecciosos Sepsis de origen bacteriano, vrico, fngico o parasitario
la activacin intravascular de la coagulacin, con prdida de la Neoplasias Tumores slidos: ovario, pncreas, estmago...
localizacin y asociada a diversas causas. Puede ser origina- Leucemia aguda promieloctica (LMA M3)
da por una lesin en la microcirculacin, y tambin causarla, Complicaciones Eclampsia, sndrome HELLP, desprendimiento precoz de
obsttricas placenta, embolia de lquido amnitico, feto muerto retenido,
la cual, si es suficientemente grave, puede dar lugar a disfun- placenta previa...
cin orgnica5. Necrosis tisular Traumatismo craneoenceflico, grandes traumatismos,
quemaduras extensas, embolia grasa...
La CID es un proceso dinmico, en el que, secundaria-
Reacciones Incompatibilidad transfusional, mordedura de serpientes,
mente a diversas causas que posteriormente abordaremos, se inmunolgicas rechazo agudo de trasplantes de rgano slido, sobredosis
produce una activacin incontrolada de la coagulacin. de derivados anfetamnicos

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

(aunque estas pueden permanecer normales). En caso de 5. Anemia hemoltica microangioptica que nos permite
aparecer sntomas, estos suelen ser predominantemente trom- observar hasta en un 50% de las ocasiones esquistocitos en la
bticos, producindose tpicamente tromboembolismos ve- sangre perifrica.
nosos y trombosis arteriales con isquemia tisular secundaria. Las distintas guas y protocolos publicados proporcionan
Tambin se ha descrito la aparicin de endocarditis tromb- algoritmos diagnsticos de la CID, basndose tanto en datos
tica no bacteriana y tromboflebitis migratoria superficial clnicos como de laboratorio y estableciendo unas tasas de
(sndrome de Trousseau) en pacientes con CID subaguda en probabilidad de encontrarnos ante este sndrome.
el contexto de un proceso neoplsico. La tabla 3 recoge los criterios diagnsticos establecidos
La clnica hemorrgica aparece con mayor frecuencia en por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia,
la CID aguda, donde se produce una coagulopata de alto en la que la obtencin de una puntuacin igual o mayor a 5
grado, no compensada. No obstante, los sntomas hemorr- sera compatible con una CID5.
gicos tambin pueden aparecer en las formas subagudas. Es-
tos sntomas son muy variados, desde sangrado en zonas de Tratamiento
puncin, petequias y equimosis hasta sangrados con compro- Dado que la CID siempre se produce de forma secundaria a
miso vital como hemorragias gastrointestinales, alveolares o un proceso subyacente, la piedra angular del tratamiento ha
del sistema nervioso central. Una situacin particular es la de ir dirigida a la correccin de la enfermedad de base. En la
observada en la leucemia aguda promieloctica (LMAM3) coagulopata asociada a la eclampsia, por ejemplo, debere-
en la que, a pesar de tratarse de un proceso neoplsico, se mos centrar los esfuerzos en acelerar el parto en la medida
produce un grave estado de hiperfibrinlisis asociado a una de lo posible y evitar centrarnos nicamente en la correccin
activacin de la coagulacin por las clulas leucmicas. hemosttica, ya que, de esta manera, nicamente lograramos
La consecuencia ltima de la CID consiste en la produc- estabilizar a la paciente pero no alterar el curso de la enfer-
cin de un fracaso multiorgnico, cuyo origen es secundario medad12.
a distintos mecanismos patognicos entre los que destacan la En aquellos casos en los que la correccin de la patologa
trombosis vascular, la hemorragia y la hipoperfusin tisular. desencadenante no sea posible, el objetivo consistir en pro-
Tpicamente podremos encontrar: fracaso renal, disfuncin porcionar medidas de soporte que tendrn como fin corregir,
heptica as como neurolgica, dao pulmonar agudo y fra- en la medida de lo posible, las manifestaciones hemorrgicas.
caso adrenal (secundario a una hemorragia de la glndula, La administracin de hemoderivados forma parte del pi-
cuadro clnico conocido como sndrome de Waterhouse- lar fundamental en el tratamiento de soporte de la CID. El
Friedrichsen). uso de PFC est indicado en aquellos casos de hemorragia y
prolongacin de los tiempos de coagulacin y tiene como
Prpura fulminans. La prpura fulminans es una condicin objetivo corregir el dficit de factores. El uso de concentra-
infrecuente asociada a la CID, en la que el cuadro clnico dos de fibringeno est indicado cuando las cifras del mismo
consta de necrosis cutnea hemorrgica junto a extensas son inferiores a 1 g/l. Se debe evitar la correccin del fibri-
trombosis en diferentes tejidos. Existe una asociacin entre ngeno mediante el uso de concentrados de PFC (por la baja
la aparicin de prpura fulminans y pacientes con dficit con- concentracin que hay en ellos). El uso de concentrados de
gnito de protena C (ya sea homocigoto o heterocigoto plaquetas est indicado en pacientes con clnica hemorrgica
compuesto)10. Es frecuente su presentacin en la primera y cifras de las mismas inferiores a 50.000/ul. El uso de com-
infancia, aunque tambin puede producirse en la edad adulta. plejos protrombnicos en pacientes con CID est contraindi-
cado por el alto riesgo trombtico que suponen.
Diagnstico
El diagnstico de la CID supone un reto mdico, ya que no
TABLA 3
existe una nica prueba de laboratorio que nos proporcione
Criterios diagnsticos de la coagulacin intravascular diseminada
un diagnstico preciso del sndrome11. (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia)
Las distintas alteraciones que podemos encontrar en las
Criterio Puntuacin
pruebas de laboratorio son:
1. Prolongacin de los tiempos de coagulacin: tanto el Patologa de base que predisponga Es un criterio esencial en el diagnstico
a la CID
TP como el TTPA se pueden prolongar como consecuencia Recuento plaquetario > 100.000/mm3 0
del consumo de factores de la coagulacin. 50.000-100.000/mm3 1
2. Hipofibrinogenemia: aunque el consumo de fibrin- < 50.000/mm3 2
geno forma parte del mecanismo fisiopatolgico de la enfer- Elevacin de productos de degradacin No elevacin 0
medad, este solo se observa descendido significativamente en de fibrina
Aumento moderado 2
un tercio de los casos de CID. Muchos de los procesos que Aumento importante 3
subyacen al sndrome (como neoplasias o sepsis) cursan con Fibringeno > 1 g/l 0
elevacin del fibringeno por su papel como reactante de <1 g/l 1
fase aguda. Tiempo de protrombina < 3 segundos 0
3. Elevacin del dmero-D, por ser un producto de de- 3-6 segundos 1
gradacin de la fibrina. > 6 segundos 2
4. Trombocitopenia habitualmente moderada, entre Puntuacin < a 5 = CID no manifiesta.
Puntuacin a 5 = compatible con CID.
50.000 y 100.000 plaquetas/l. CID: coagulacin intravascular diseminada.

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ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN

El tratamiento con heparina en pacientes con CID aguda sangrado de mucosas (epistaxis, sangrado gastrointestinal y
es un tema de gran controversia. Tericamente, la heparina hematuria). Tambin es frecuente la aparicin de sangrados
reducira los niveles de trombina estabilizando la coagulopa- posquirrgicos. A diferencia de lo que ocurre en la hemofi-
ta, no obstante, la evidencia clnica no apoya su uso, pudien- lia A congnita, la aparicin de hemartros es infrecuente16.
do agravarse el cuadro hemorrgico y sin haber demostrado Las hemorragias en estos pacientes son graves en un
una reduccin en la mortalidad ni una mejora en la disfun- 87% de los casos, constituyendo a menudo una verdadera
cin orgnica asociada. emergencia mdica que requiere la instauracin de trata-
No se recomienda ni el uso de antitrombina ni de frma- miento especfico lo ms precoz posible.
cos antifibrinolticos, como el cido tranexmico, por el ries-
go de complicaciones trombticas que entraa. Diagnstico
La aparicin sbita de grandes hematomas o extensas equi-
mosis en pacientes de edad avanzada sin antecedentes de
Inhibidores adquiridos de la coagulacin desrdenes hemorrgicos o traumatismo previo nos debe
hacer sospechar la posibilidad de encontrarnos ante un dfi-
cit adquirido del factor VIII.
Introduccin Las pruebas de coagulacin habituales mostrarn un
alargamiento del TTPA, mantenindose el TP normal, por
La presencia de anticuerpos dirigidos contra diferentes lo que un primer paso en esta situacin consistir en descar-
eptopos de los factores de coagulacin, inhibiendo su accin tar el uso de heparina como causa de la alteracin analtica.
o disminuyendo su concentracin en el plasma, caracterizan El siguiente paso en el proceso diagnstico consistir en la
este tipo de hipocoagulabilidades adquiridas. realizacin del test de mezclas que consiste en mezclar plas-
Estos anticuerpos pueden dirigirse frente a un nico fac- ma del paciente con plasma sano. La correccin del TTPA
tor o bien actuar sobre varios de ellos, simultneamente, con la mezcla realizada orientar hacia un dficit de factor o
pudiendo aparecer tanto en personas sin alteraciones de la bien hacia una enfermedad de Von Willebrand. Sin embargo,
coagulacin previas como en pacientes con desrdenes con- si tras realizar la mezcla el TTPA persiste alterado, nos indi-
gnitos. No obstante, estos segundos aparecen como conse- car la presencia de un inhibidor en el plasma del paciente. A
cuencia del tratamiento sustitutivo que estos pacientes reci- pesar de su gran utilidad, el test de mezclas no es capaz de
ben y su historia natural y manejo difieren de los primeros, identificar la especificidad del anticuerpo.
por lo que no sern estudiados en esta actualizacin13. El ltimo paso en el proceso diagnstico consiste en la
La manifestacin clnica comn a todos los pacientes que realizacin de la prueba Bethesda, la cual nos permite iden-
sufren la aparicin de estos anticuerpos es la ditesis hemo- tificar el inhibidor, as como su grado de actividad, cuantifi-
rrgica, de mayor o menor grado. cada en unidades Bethesda.
Se han descrito anticuerpos frente a distintos factores de
coagulacin; sin embargo, en esta actualizacin nos vamos a Tratamiento
centrar principalmente en los inhibidores adquiridos frente al El objetivo del tratamiento de la hemofilia A adquirida es
factor VIII y en la enfermedad de Von Willebrand adquirida. doble17,18 (fig. 2): el control de la hemorragia activa y la eli-
minacin del inhibidor.

Inhibidores adquiridos del factor VIII Control de la hemorragia activa. Las distintas estrategias
de tratamiento incluyen mltiples frmacos, entre los que se
Se trata de anticuerpos de clase IgG que actan frente al encuentran el uso de desmopresina (DDAVP), factor VIII,
factor VIII de la coagulacin, condicin tambin conocida factor VIII recombinante porcino, concentrados protromb-
como hemofilia A adquirida14. nicos activados o factor VIIa recombinante. No obstante, la
utilizacin de unos u otros depender de la gravedad de
Epidemiologa la hemorragia, as como de la concentracin del inhibidor.
La hemofilia A adquirida tiene una incidencia de 1,3-1,5 ca- En situacin de sangrado sin riesgo vital junto a un bajo
sos por milln de habitantes por ao y aparece con mayor ttulo de inhibidor, el tratamiento de eleccin consistir en la
frecuencia en pacientes mayores de 55 aos sin encontrarse administracin de DDAVP en dosis de 0,3 mcg/kg/da por
diferencia entre ambos sexos. va subcutnea durante 3-5 das.
Las causas que producen la aparicin de estos anticuer- En caso de sangrado grave con bajo ttulo de inhibidor,
pos no est esclarecida a da de hoy y hasta en el 50% de los la opcin teraputica consistir en la administracin de
casos no se encuentra ninguna enfermedad asociada, no obs- FVIII recombinante o concentrado de FVIII en altas dosis
tante, su aparicin es mayor en el contexto de enfermedades con el fin de neutralizar el inhibidor in vivo.
reumatolgicas (lupus eritematoso sistmico o artritis reu- Ante una situacin de sangrado grave en presencia de un
matoide), enfermedades malignas o en el posparto15. ttulo de inhibidor alto, deberemos administrar concentrado
protrombnico activado o factor VII activo recombinante.
Clnica
La enfermedad se manifiesta en forma de hemorragias, pu- Eliminacin del inhibidor. Existen diferentes modalidades
dindose presentar como extensos hematomas, equimosis, de terapia inmunosupresora que tienen como fin la elimina-

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

No riego vital + ttulo de inhibidor bajo DDAVP

FVIII recombinante
Control hemorrgico Sangrado grave + ttulo de inhibidor bajo frente a
concentrado de FVIII

Concentrado protrombnico activado


Tratamiento de la Sangrado grave + ttulo de inhibidor alto frente a
hemofilia A adquirida factor VIIa recombinante

Glucocorticoides
frente a
Eliminacin del inhibidor Terapia inmunosupresora glucocorticoides + ciclofosfamida
frente a
glucocorticoides + rituximab

Fig. 2. Algoritmo de tratamiento de la hemofilia A adquirida. DDAVP: desmopresina.

cin del inhibidor del factor VIII del plasma, no obstante, no cin de la protena por clulas tumorales. A diferencia de lo que
existen ensayos aleatorizados que aporten datos concluyentes ocurre en la enfermedad de von Willebrand congnita, la sntesis
de que un rgimen inmunosupresor sea superior a otro. Del del factor es habitualmente normal.
mismo modo, no existe evidencia que sustente que el rgi-
men inmunosupresor debe elegirse basndonos en la con- Clnica. El SVWA comienza tpicamente en pacientes sin histo-
centracin del inhibidor en el plasma19. ria familiar o personal previa de ditesis hemorrgica que pre-
Los tratamientos inmunosupresores utilizados con ms sentaban, previa aparicin del sndrome, parmetros de coagula-
frecuencia consisten en regmenes de glucocorticoides (pred- cin dentro de la normalidad.
nisona en dosis de 1 mg/kg/da) asociados o no a ciclofosfa- Clnicamente se caracteriza por la aparicin de sntomas he-
mida o rituximab. morrgicos, entre los que destacan los sangrados mucocutneos
Otros tratamientos disponibles son: inmunoglobulinas de intensidad leve o moderada.
intravenosas, azatioprina o 6-mercaptopurina.
Diagnstico. El diagnstico del SVWA requiere la demos-
tracin de una alteracin del FVW plasmtico, junto con la
Enfermedad de Von Willebrand adquirida identificacin de una causa subyacente compatible con el mis-
mo22-25.
Introduccin Debemos considerar el diagnstico del SVWA cuando nos
La enfermedad de Von Willebrand adquirida o sndrome de encontremos ante pacientes que presentando enfermedades de
von Willebrand adquirido (SVWA) constituye un desorden base compatibles, muestren clnica hemorrgica y alteraciones
hemorrgico poco frecuente, aunque probablemente infraes- de las pruebas de laboratorio sugestivas de la presencia de un
timado, que mimetiza sintomatolgicamente a la enferme- FVW alterado (o pendientes de ser sometidos a procedimientos
dad de de von Willebrand congnita. No obstante, debemos de alto riesgo de sangrado).
diferenciar entre las alteraciones adquiridas del factor von El defecto en el FVW se demuestra mediante tcnicas de
Willebrand (FVW) del SVWA propiamente dicho, ya que el estudio de la hemostasia primaria, ya sea in vivo mediante la pro-
diagnstico de este ltimo requiere la presencia de clnica longacin del tiempo de hemorragia como in vitro mediante el
hemorrgica20,21. uso del PFA-100. Pese a que estas determinaciones pueden re-
sultar orientativas, son inespecficas e insuficientes para diagnos-
Etiologa y patogenia. El SVWA puede aparecer en el ticar definitivamente el SVWA.
contexto de diferentes enfermedades subyacentes, entre las Los estudios dirigidos habitualmente muestran una anormal
que cabe destacar: los sndromes linfo y mieloproliferati- o ligeramente disminuida concentracin del factor VIII, del an-
vos (siendo estos la condicin ms frecuentemente asocia- tgeno von Willebrand (FVW:Ag), de la actividad del FVW
da al SVWA), las neoplasias de rganos slidos, los desr- como cofactor de la ristocetina (FVW:RCo) y de la capacidad del
denes inmunolgicos, las enfermedades cardiovasculares, FVW de unirse al colgeno (FVW:CB). Una ratio FVW:RCo/
el hipotiroidismo y el uso de determinados frmacos, entre FVW:Ag disminuida puede indicarnos un desorden estructural o
otros. funcional del FVW, incluso estando todos los valores previa-
Los mecanismos patognicos responsables del origen del mente descritos dentro del rango de normalidad. La electrofore-
cuadro son variados e incluyen el desarrollo de anticuerpos sis de los multmeros del FVW muestra una concentracin redu-
anti-FVW, un aclaramiento acelerado del factor y la adsor- cida de los multmeros de alto peso molecular.

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ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN

No es posible demostrar la presencia de anticuerpos le observarse en el contexto del uso de agentes hemostti-
frente al FVW mediante ensayos funcionales, aunque s pue- cos tpicos que contienen factor V bovino. Clnicamente
den observarse usando mtodos ELISA. los pacientes pueden permanecer asintomticos o desarro-
El estudio del propptido del FVW puede orientarnos ha- llar hemorragias que pueden llegar a suponer un riesgo vi-
cia el diagnstico del SVWA, ya que acta como marcador de tal. Las pruebas de coagulacin muestran un alargamiento
biosntesis del mismo. Un incremento de la ratio propptido del TTPA, as como del TP. El TT se ver alargado solo en
entre FVW:Ag indica un aclaramiento acelerado del FVW. caso de presencia concomitante de inhibidores frente al
factor V y frente a la trombina, siendo el test de mezclas el
Tratamiento. El objetivo del tratamiento del SVWA es do- que confirme el diagnstico. En la mayora de las ocasiones,
ble: por un lado, debemos tratar la causa subyacente y, por los anticuerpos desaparecen de forma espontnea en pocos
otro lado, debemos intentar corregir el episodio hemorrgi- meses.
co agudo26.
El tratamiento de la causa subyacente suele corregir el Inhibidores del factor VII
sndrome, por lo que debe constituir el primer paso en el ma- La aparicin de anticuerpos frente al factor VII es muy infre-
nejo teraputico. Sin embargo, cuando la clnica hemorrgica cuente. El TP se encuentra prolongado mientras que el
revierte gravedad o no es posible el tratamiento del proceso TTPA es normal y el estudio de mezclas confirmar la pre-
de base, debemos aplicar las distintas opciones teraputicas sencia del anticuerpo. Clnicamente la enfermedad se mani-
disponibles para el tratamiento de la ditesis hemorrgica fiesta de forma variable desde sangrados leves hasta hemo-
que incluyen: el uso de DDAVP e inmunoglobulinas. En rragias graves.
caso de refractariedad al tratamiento convencional podra
plantearse el uso de rFVIIa. Inhibidores del factor IX
La aparicin de anticuerpos frente al factor IX de la coagu-
lacin en ausencia de hemofilia B congnita es una entidad
Otros inhibidores adquiridos de la coagulacin sumamente infrecuente.

De la misma forma que frente al factor VIII, se pueden pro- Inhibidores del factor XIII
ducir espontneamente anticuerpos frente a cualquiera del El factor XIII de la coagulacin se encarga de estabilizar la
resto de los factores de la coagulacin. No obstante, estas en- red de fibrina como ltimo paso en el proceso de formacin
fermedades son mucho ms infrecuentes que la hemofilia A del cogulo. La aparicin espontnea de anticuerpos frente al
adquirida27. factor XIII es extremadamente rara y su presencia se encuen-
tra asociada a enfermedades autoinmunes como el lupus eri-
Inhibidores de la protrombina (factor II) tematoso sistmico. Los inhibidores pueden actuar a distin-
La aparicin de estos anticuerpos se produce mayoritaria- tos niveles: inhibiendo la activacin del factor, interfiriendo
mente en el seno de pacientes que presentan anticuerpos en su funcin enzimtica o impidiendo su unin a la fibrina.
antifosfolpido. Debemos sospechar la presencia de inhibido- A nivel analtico, producen un patrn nico con tiempos de
res del factor II en aquellos pacientes con anticuerpos anti- coagulacin normales pero con un estudio de estabilidad del
fosfolpido que presentan manifestaciones hemorrgicas en cogulo alterado. Clnicamente cursan con hemorragias se-
lugar de trombticas. El diagnstico definitivo requiere la cundarias a procesos quirrgicos y aparicin de extensos he-
medicin inmunoqumica especfica de la concentracin de matomas de forma espontnea. Tambin se han descrito ca-
protrombina en el plasma. El tratamiento consiste en la ad- sos de hemorragia intracraneal con, incluso, fallecimiento de
ministracin de PFC en dosis de 15-20 ml/kg con el fin de pacientes. El tratamiento se realiza con frmacos inmunosu-
aumentar los niveles de protrombina28. presores, sin existir pautas estandarizadas, incluyendo pred-
nisona, ciclofosfamida, recambio plasmtico, inmunoglobuli-
Inhibidores de la trombina (factor IIa) nas o rituximab.
La aparicin de anticuerpos frente a la trombina es una con-
dicin infrecuente que se asocia al uso de agentes hemostti- Otras
cos tpicos tales como el adhesivo de fibrina o la trombina La aparicin espontnea de inhibidores de los factores IX, X
tpica. La exposicin a la trombina de origen bovino que con- y XI es sumamente infrecuente.
tienen estos productos es el origen de la aparicin de los anti-
cuerpos. La deteccin de los anticuerpos se realiza incidental-
mente en ausencia de clnica hemorrgica, no obstante, pueden
producirse hemorragias de gravedad. Las pruebas de coagula-
Deficiencias complejas de la hemostasia
cin muestran un alargamiento del tiempo de trombina (TT)
que puede acompaarse de un alargamiento del TTPA y del Introduccin
TP en caso de que se asocien inhibidores frente al factor V.
En este apartado se revisarn las alteraciones hemostticas
Inhibidores del factor V tpicas de la cirrosis heptica y, posteriormente, el riesgo he-
De la misma forma que ocurre con los inhibidores de la morrgico relacionado con la ciruga y su manejo, haciendo
trombina, la aparicin de anticuerpos frente al factor V sue- especial hincapi, por su complejidad, en las alteraciones de

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

la coagulacin que podemos encontrar en el trasplante hep- En estos casos, es necesario en un primer momento la
tico ortotpico y en la ciruga cardaca con circulacin extra- valoracin del sistema hemosttico mediante la realizacin
corprea (CEC). de un hemograma y las pruebas habituales de coagulacin
con el fin de cuantificar el defecto originado y aplicar el so-
porte necesario.
Coagulopata y cirrosis heptica La trombocitopenia (en pacientes con cifras de plaquetas
previas dentro de la normalidad) es la alteracin observada
La cirrosis heptica aparece como complicacin final de toda con ms frecuencia en el paciente politransfundido por la
hepatopata crnica, producindose una alteracin hemost- presencia de anticuerpos antiplaquetarios presentes en los
tica de carcter multifactorial. Los principales mecanismos concentrados sanguneos transfundidos. El tratamiento de-
que conducen a la coagulopata en el contexto del paciente pender del recuento plaquetario y de la clnica hemorrgica
cirrtico se desarrollan a continuacin29,30. acompaante que, de ser necesario, consistir en la transfu-
La insuficiencia heptica secundaria a la cirrosis heptica sin de concentrados de plaquetas.
conduce a una reduccin en la sntesis de factores e inhibi- La alteracin de los tiempos de coagulacin secundaria a
dores de la coagulacin. Esta alteracin se pone de manifies- la hemorragia en el contexto del paciente quirrgico se co-
to en un primer momento sobre los factores de la coagula- rrige mediante el uso de PFC en dosis de 10-15 ml/kg.
cin dependientes de la vitamina K, pero termina afectando Por ltimo, tenemos que tener en cuenta que el dficit
a todos ellos. Una excepcin supone la estabilidad de la con- de fibringeno es difcilmente corregible mediante el uso de
centracin plasmtica del factor VIII en la cirrosis heptica. PFC, dada la baja concentracin que contiene. Se considera
Parece demostrado que la sntesis del factor VIII se produce que unos niveles de fibringeno de entre 2 y 4 g/l se encuen-
en mayor grado por parte de los sinusoides hepticos y no tran dentro de la normalidad; no obstante, cifras de al menos
por los hepatocitos en s, lo que justifica la poca repercusin 1 g/l son suficientes para mantener una hemostasia adecuada.
que tiene la cirrosis heptica en los niveles plasmticos del En casos de dficit de fibringeno junto con clnica hemo-
factor VIII. rrgica, se recomienda la transfusin de concentrado de fi-
Del mismo modo, tambin se produce una sntesis an- bringeno.
mala de determinados factores que participan en el proceso
hemosttico, como es el caso del fibringeno, dando lugar a
una disfibrinogenemia adquirida por el exceso de residuos de Trasplante heptico
cido silico acoplados a la protena, lo que produce una al-
teracin en la polimerizacin de la fibrina. Tambin pode- El trasplante heptico ortotpico (THO) se define como
mos encontrar una hipocarboxilacin de los factores depen- el proceso quirrgico en el que el injerto, constituido por
dientes de vitamina K, debido a un dficit enzimtico a nivel la totalidad o una parte del hgado, se implanta en el lugar
del hepatocito y no a un dficit de la vitamina en s, hecho del hgado nativo, el cual es resecado completamente.
que justifica la ausencia de respuesta teraputica a la admi- Uno de los principales riesgos de la ciruga es la alteracin
nistracin de vitamina K en estos casos. hemosttica que se produce durante el proceso quirrgi-
El aumento de la actividad fibrinoltica con elevacin de co32.
los niveles de dmero-D es un hallazgo frecuente en los pa- El THO puede dividirse en 3 fases distintas, cada una de
cientes con cirrosis heptica, secundaria a la reduccin en la las cuales presenta sus peculiaridades y alteraciones especfi-
sntesis de antiplasmina. cas. En la primera, tambin conocida como fase preanhep-
La trombopenia en el contexto del paciente cirrtico es tica, las principales alteraciones de la coagulacin son secun-
habitualmente moderada, secundaria en gran parte al hipe- darias al defecto hemosttico preexistente. En la segunda
resplenismo asociado a este cuadro clnico, proceso que pue- fase o fase anheptica, se caracteriza por la ausencia anatmi-
de verse favorecido por el dficit de sntesis de trombopoye- ca y funcional del hgado y, como consecuencia, se produce
tina. un estado de hiperfibrinlisis debido a la liberacin del acti-
vador tisular del plasmingeno (t-PA) y a la ausencia de su
aclaramiento heptico que puede verse corregido mediante
Coagulopata y ciruga el uso de antifibrinolticos como el cido tranexmico. Este
proceso suele perdurar hasta la tercera fase, conocida como
La principal complicacin inherente a toda ciruga es la he- fase neoheptica.
morragia, que puede producirse en ausencia de un defecto
hemosttico previo. El tratamiento inicial en estos casos es
doble: por un lado el mantenimiento de la volemia mediante Ciruga extracorprea cardaca
el uso de fluidoterapia y expansores del plasma y por otro el
mantenimiento de la oxigenacin tisular mediante la transfu- La ciruga extracorprea cardaca (CEC) es una tcnica qui-
sin de concentrados de hemates3,31. rrgica compleja utilizada habitualmente en la reparacin o
Cuando la prdida sangunea es importante, se puede sustitucin de vlvulas cardacas que consiste en la creacin
producir una prdida excesiva de los factores implicados en de un circuito artificial formado por un oxigenador y una
el proceso de coagulacin sangunea perpetuando de esa ma- bomba. El uso de la CEC permite realizar el acto quirrgico
nera la hemorragia. sobre el corazn parado.

1282 Medicine. 2016;12(22):1275-83


ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN

El uso de heparina no fraccionada en dosis de 300-400 system for disseminated Intravascular coagulation. Thromb Hae-
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Una vez que finaliza la operacin, se restaura la circulacin
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este artculo no aparecen datos de pacientes.
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retrospective single centre cohort study. J Thromb Haemost. 2008;6:569-76.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de

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r Importante rr Muy importante
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