MEDICINA II

ANTICOAGULACIN

INTRODUCCIN
El proceso de coagulacin que lleva a la hemostasia consiste en un conjunto complejo de
reacciones de proteasas en el que se convierte el fibringeno, una protena soluble, en
filamentos insolubles de fibrina, que, con las plaquetas, forman un trombo estable. En el
siguiente informe daremos un alcance de la coagulacin para luego ver el proceso de
anticoagulacin.

MECANISMOS DE LA HEMOSTASIA
1. Espasmo vascular
Inmediatamente despus de que se haya cortado o roto un vaso sanguneo, el estmulo del
traumatismo de la pared del vaso hace que el musculo liso de la pared se contraiga; esto
reduce instantneamente el flujo de sangre del vaso roto. La contraccin es el resultado de:
1) un espasmo migeno local;
2) los factores autacoides locales procedentes de los tejidos traumatizados y de las
plaquetas sanguneas, y
3) los reflejos nerviosos. Los reflejos nerviosos se inician a partir de impulsos nerviosos de
dolor u otros impulsos sensoriales que se originan en los vasos con traumatismos o en
tejidos cercanos. Pero probablemente se produce an una mayor vasoconstriccin por la
contraccin migena local de los vasos sanguneos iniciada por el dao directo de la pared
vascular. Y, en los vasos ms pequeos, las plaquetas son las responsables de la mayor
parte de la vasoconstriccin, porque liberan una sustancia vasoconstrictora, el tromboxano
A2.

2. Formacin del tapn plaquetario

Si el corte en el vaso sanguneo es muy pequeo (de hecho aparecen muchos agujeros
vasculares muy pequeos por todo el cuerpo al da) suele sellarse con un tapn plaquetario,
en vez de con un cogulo sanguneo.

Mecanismos del tapn plaquetario

La reparacin con plaquetas de las brechas vasculares se basa en varias funciones
importantes de las propias plaquetas.
Cuando entran en contacto con la superficie vascular daada, especialmente con las fibras
de colgeno de la pared vascular, las plaquetas cambian inmediatamente sus
caractersticas de manera drstica. Empiezan a hincharse; adoptan formas irregulares con
numerosos seudpodos radiantes que sobresalen de sus superficies; sus protenas
contrctiles se contraen fuertemente y liberan los mltiples factores activos de sus grnulos;
se vuelven tan pegajosos que se adhieren al colgeno en el tejido y a una protena llamada
factor de von Willebrand que se filtra en el tejido traumatizado desde el plasma; segrega
cantidades grandes de ADP, y sus enzimas forman el tromboxano A2. El ADP y el
tromboxano actan sucesivamente en las plaquetas cercanas para activarlas tambin, y la
adhesividad de estas plaquetas adicionales hace que se adhieran a las plaquetas activadas
originalmente.

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Por tanto, en el lugar de cualquier desgarro del vaso, la pared vascular daada activa
sucesivamente un mayor nmero de plaquetas que atraen hacia ellas cada vez ms
plaquetas adicionales, formando as un tapn plaquetario. Al principio es un tapn bastante
laxo, pero bloquea generalmente la prdida de sangre si la brecha vascular es pequea.
Despus, durante el proceso subsiguiente de coagulacin sangunea, se forman hebras de
fibrina. Estas se unen firmemente a las plaquetas, construyendo as un tapn inflexible.

3. Coagulacin sangunea en el vaso roto

El tercer mecanismo de la hemostasia es la formacin del cogulo sanguneo. El cogulo
empieza a aparecer en 15 a 20 s si el traumatismo de la pared vascular ha sido grave y en
1 a 2 min si el traumatismo ha sido menor. Las sustancias activadoras de la pared vascular
traumatizada, de las plaquetas y de las protenas sanguneas que se adhieren a la pared
vascular traumatizada inician el proceso de la coagulacin. En los 3-6 min siguientes a la
rotura de un vaso, si la brecha no es muy grande, toda la brecha o el extremo roto del vaso
se rellenan con un coagulo. Entre 20 min y 1 h despus, el coagulo se retrae; esto cierra el
vaso todava mas. Las plaquetas tambin desempean una funcin importante en esta
retraccin del cogulo, como se expondr mas adelante.

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Mecanismo de la coagulacin de la sangre

Teora bsica. En la sangre y en los tejidos se han encontrado ms de 50 sustancias
importantes que causan o afectan a la coagulacin sangunea: unas que estimulan la
coagulacin, llamadas procoagulantes, y otras que inhiben la coagulacin, llamadas
anticoagulantes. El que la sangre se coagule o no depende del equilibrio entre estos dos
grupos de sustancias. En el torrente sanguneo predominan generalmente los
anticoagulantes, por lo que la sangre no se coagula mientras esta en circulacin en los
vasos sanguneos. Pero cuando se rompe un vaso, se activan los procoagulantes de la
zona del tejido daado y anulan a los anticoagulantes, y as aparece el coagulo.
Mecanismo general. El taponamiento tiene lugar en tres etapas esenciales:
1) en respuesta a la rotura del vaso o una lesin de la propia sangre, tiene lugar una cascada
compleja de reacciones qumicas en la sangre que afecta a ms de una docena de factores
de la coagulacin sangunea. El resultado neto es la formacin de un complejo de
sustancias activadas llamadas en grupo activador de la protrombina;
2) el activador de la protrombina cataliza la conversin de protrombina en trombina, y
3) la trombina acta como una enzima para convertir el fibringeno en fibras de fibrina que
atrapan en su red plaquetas, clulas sanguneas y plasma para formar el coagulo.

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Primero expondremos el mecanismo mediante el cual se forma el propio coagulo

sanguneo, empezando con la conversin de la protrombina en trombina; despus
regresaremos a las fases iniciales del proceso de coagulacin mediante el cual se form el
activador de la protrombina.

Conversin de la protrombina en trombina

Primero se forma el activador de la protrombina como resultado de la rotura de un vaso
sanguneo o de su lesin por sustancias especiales presentes en la sangre. Segundo, el
activador de la protrombina, en presencia de cantidades suficientes de Ca2+ inico,
convierte la protrombina en trombina. Tercero, la trombina polimeriza las molculas de
fibringeno en fibras de fibrina en otros 10 a 15 s. As, el factor limitador de la velocidad de
la coagulacin sangunea es generalmente la formacin del activador de la protrombina y
no las reacciones subsiguientes a partir de este punto, porque estas etapas finales ocurren
normalmente con rapidez para formar el propio coagulo.
Las plaquetas desempean tambin una funcin importante en la conversin de la
protrombina en trombina, porque gran parte de la protrombina se une a los receptores de
la protrombina en las plaquetas que ya se han unido al tejido daado.

4. Retraccin del cogulo: suero.

Unos minutos despus de que se haya formado el coagulo, empieza a contraerse y por lo
general exprime la mayor parte del lquido del coagulo en 20 a 60 min. El lquido exprimido
se llama suero porque se han eliminado todo el fibringeno y la mayora de los dems
factores de la coagulacin; de esta manera se diferencia el suero del plasma. El suero no
puede coagular porque le faltan estos factores.
Las plaquetas son necesarias para que el coagulo se retraiga. Por tanto, si el coagulo no
se retrae es que el numero de plaquetas en la sangre circulante puede ser bajo. La
microfotografas electrnicas de las plaquetas en los cogulos sanguneos demuestran que
pueden llegar a unirse a las fibras de fibrina de tal manera que en realidad unen fibras

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diferentes entre si. Es ms, las plaquetas atrapadas en el coagulo continan liberando
sustancias pro coagulantes; una de las ms importantes es el factor estabilizador de la
fibrina, que causa ms y ms entrecruzamientos entre las fibras de fibrina adyacentes.
Adems, las propias plaquetas contribuyen directamente a la contraccin del coagulo
activando las molculas de misiona, actina y trombastenia de las plaquetas, que son todas
ellas protenas contrctiles de las plaquetas que contraen fuertemente las espculas
plaquetarias unidas a la fibrina. Esto ayuda adems a comprimir la red de fibrina en una
masa ms pequea. La contraccin la activa y la acelera la trombina, as como los iones
calcio liberados de las reservas de calcio de la mitocondria, el retculo endoplasmtico y el
aparato de Golgi de las plaquetas. A medida que se retrae el coagulo, los bordes de los
vasos sanguneos rotos se juntan, lo que contribuye an ms a la hemostasia.
Retroalimentacin positiva de la formacin del cogulo

Una vez que ha empezado a desarrollarse el coagulo sanguneo, se extiende generalmente

en pocos minutos a la sangre circundante. Es decir, el propio coagulo inicia una
retroalimentacin positiva para promover ms la coagulacin. Una de las causas ms
importantes de esto es el hecho de que la accin proteoltica de la trombina le permite
actuar sobre otros muchos factores de coagulacin sangunea adems del fibringeno. Por
ejemplo, la trombina tiene un efecto proteoltico directo en la misma protrombina, que tiende
a convertirla en ms trombina y acta sobre algunos factores de la coagulacin sangunea
responsables de la formacin del activador de la protrombina. (Estos efectos, expuestos en
los prrafos siguientes, son la aceleracin de las acciones de los factores VIII, IX, X, XI y
XII y la agregacin de las plaquetas).
Una vez que se ha formado una cantidad critica de trombina, se crea una retroalimentacin
positiva que provoca an ms coagulacin sangunea y se forma ms y ms trombina; as,
continua creciendo el coagulo sanguneo hasta que deja de perderse sangre

Inicio de la coagulacin: formacin del activador de la protrombina

Ahora que hemos expuesto el propio proceso de coagulacin, debemos dirigirnos a
mecanismos ms complejos que inician en primer lugar la coagulacin. Estos mecanismos
entran en juego mediante:
1) un traumatismo en la pared vascular y los tejidos adyacentes;
2) un traumatismo de la sangre, o
3) un contacto de la sangre con las clulas endoteliales daadas o con el colgeno y otros
elementos del tejido situados fuera del vaso sanguneo. En cada caso, esto conduce a la
formacin del activador de la protrombina, que despus convierte la protrombina en
trombina y favorece todas las fases siguientes de la coagulacin.
Se considera que el activador de la protrombina se forma generalmente de dos maneras,
aunque en realidad las dos maneras interactan constantemente entre si:
1) Mediante la va extrnseca que empieza con el traumatismo de la pared vascular y de
los tejidos circundantes, y
2) mediante la va intrnseca que empieza en la propia sangre.
En ambas vas, una serie de protenas plasmticas diferentes llamadas factores de la
coagulacin sangunea, desempean la funcin principal. La mayora de estas protenas

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son formas inactivas de enzimas proteolticas. Cuando se convierten en formas activas, sus
acciones enzimticas causan sucesivas reacciones en cascada del proceso de la
coagulacin. La mayora de los factores de coagulacin, se designa por nmeros romanos
para indicar la forma activa del factor, se aade una letra a pequea despus del
numero romano, del tipo factor VIIIa, rara indicar el estadio activado del factor VIII.
Va extrnseca de inicio de la coagulacin
La va extrnseca para iniciar la formacin del activador de la protrombina empieza con un
traumatismo de la pared vascular o de los tejidos extravasculares que entran en contacto
con la sangre. Esto nos gua por los siguientes pasos, como se muestra en la figura 36-3:
1. Liberacin del factor tisular. El tejido traumatizado libera un complejo de varios factores
llamado factor tisular o tromboplastina tisular. Este factor se compone por lo general de
fosfolpidos procedentes de las membranas del tejido ms un complejo lipoproteico que
funciona principalmente como una enzima proteoltica.
2. Activacin del factor X: participacin del factor VII y del factor tisular. Este complejo
lipoproteico del factor tisular forma complejos con el factor VII y, en presencia de los iones
calcio, ejerce una accin enzimtica sobre el factor X para formar el factor X activado (Xa).

3. Efecto de Xa sobre la formacin del activador de la protrombina: participacin del

factor V. El factor X activado se combina inmediatamente con los fosfolpidos tisulares que
son parte de los factores tisulares o con fosfolpidos adicionales liberados por las plaquetas
y tambin con el factor V para formar el complejo llamado activador de la protrombina. En
unos pocos segundos, en presencia de iones calcio (Ca++), esto divide la protrombina para
formar la trombina, y tiene lugar el proceso de coagulacin como se explic antes. Al
principio, el factor V presente en el complejo activador de la protrombina est inactivo, pero
una vez que empieza la coagulacin y empieza a formarse la trombina, la accin proteoltica
de la trombina activa al factor V. Este se vuelve entonces un acelerador fuerte adicional de
la activacin de la protrombina. As, en el complejo activador de la protrombina final, el
factor X activado es la proteasa real que escinde la protrombina para formar la trombina; el
factor V activado acelera mucho esta actividad de proteasa, y los fosfolpidos de la plaqueta
actan como un vehculo que acelera ms el proceso. Hay que destacar especialmente el

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efecto de retro alimentacin positiva de la trombina, que acta mediante el factor V para
acelerar todo el proceso una vez que empieza.
Va intrnseca de inicio de la coagulacin
El segundo mecanismo para iniciar la formacin del activador de la protrombina, y por tanto
para iniciar la coagulacin, empieza con el traumatismo de la sangre o
la exposicin de la sangre al colgeno a partir de una pared vascular sangunea
traumatizada. Despus el proceso contina con la serie de reacciones en cascada.
1. El traumatismo sanguneo produce
1) la activacin del factor XII y
2) la liberacin de los fosfolpidos plaquetarios. El traumatismo sanguneo o la exposicin
de la sangre al colgeno de la pared vascular altera dos factores de la coagulacin
importantes en la sangre: el factor XII y las plaquetas. Cuando se altera el factor XII, por
entrar en contacto con el colgeno o con una superficie humedecible como un cristal,
adquiere una configuracin molecular nueva que lo convierte en una enzima proteoltica
llamada factor XII activado. Simultneamente, el trauma sanguneo daa tambin las
plaquetas debido a la adherencia al colgeno o a una superficie humedecible (o por otro
tipo de trastorno), y esto libera los fosfolpidos plaquetarios que contienen la lipoprotena
llamada factor plaquetario 3, que tambin participa en las siguientes reacciones de la
coagulacin.
2. Activacin del factor XI. El factor XII activado acta sobre el factor XI activndolo, lo que
constituye el segundo paso de la va intrnseca. Esta reaccin requiere tambin ciningeno
de APM (alto peso molecular) y se acelera con precalicrena.
3. Activacin del factor IX mediante el factor X I activado. El factor XI activado acta despus
sobre el factor IX para activarlo.
4. Activacin del factor X: funcin del factor VIII. El factor IX activado actuando junto al factor
VIII, los fosfolpidos plaquetarios y el factor 3 de las plaquetas traumatizadas activa al factor
X. Est claro que cuando el factor VIII o las plaquetas escasean, este paso es deficiente.
El factor VIII es el que falta en una persona que tiene la hemofilia clsica, y por esta razn
se llama factor anti hemoflico. Las plaquetas son el factor de coagulacin que falta en la
enfermedad hemorrgica llamada trombocitopenia.
5. Accin del factor X activado para formar el activador de la protrombina: funcin del factor
V Este paso en la va intrnseca es el mismo que el ltimo pas en la va extrnseca. Es
decir, el factor X activado se combina con el factor V y la plaqueta o los fosfolpidos del
tejido para formar el complejo llamado activador de la protrombina. El activador de la
protrombina inicia a su vez en algunos segundos la divisin de la protrombina para formar
la trombina, poniendo de ese modo en funcionamiento el proceso final de la coagulacin,
como se describi antes.

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Interaccin entre las vas extrnseca e intrnseca: resumen del inicio de la

coagulacin sangunea
Est claro por los esquemas de los sistemas intrnseco y extrnseco que, despus de la
rotura de los vasos sanguneos, la coagulacin se produce a travs de las dos vas de
manera simultnea. El factor tisular inicia la va extrnseca, mientras que el contacto del
factor XII y de las plaquetas con el colgeno de la pared vascular inicia la va intrnseca.
Una diferencia especialmente importante entre las vas extrnseca e intrnseca es que la va
extrnseca puede ser de naturaleza explosiva; una vez iniciada, su velocidad hasta la
formacin del coagulo est limitada solo por la cantidad de factor tisular liberado por los
tejidos traumatizados y por la cantidad de factores X, VII y V presentes en la sangre. En un
traumatismo tisular grave, la coagulacin puede tener lugar en un mnimo de 15 s. La va
intrnseca es mucho ms lenta en su proceder, y necesita generalmente de 1 a 6min para
llevar a cabo la coagulacin.

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NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

INTRODUCCIN

Durante aos la anticoagulacin oral en el tratamiento y prevencin de la tromboembolia

venosa ha sido posible gracias al uso de frmacos antagonista de la vitamina K (AVK);
adems ha sido posible la prevencin del ictus en pacientes con fibrilacin auricular, la
prevencin de embolias y trombosis en portadores de vlvulas mecnicas cardiacas y para
otras indicaciones. Se calcula que en Espaa 13,2/1.000 habitantes reciben AVK. Los AVK
son frmacos de manejo complejo. Su margen teraputico es estrecho y requieren
monitorizacin peridica para conseguir mantener unos niveles razonables de seguridad y
eficacia. Adems, los AVK tienen mltiples interacciones con otros frmacos, con la ingesta
diettica de vitamina K o alcohol, con enfermedades intercurrentes y otros factores. No
obstante, en la prctica habitual siguen existiendo muchos problemas y se calcula que los
AVK estn implicados en gran nmero de ingresos hospitalarios, urgencias y
complicaciones hemorrgicas. En Estados Unidos son los frmacos ms frecuentemente
implicados en hospitalizaciones urgentes de ancianos.

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Nuevos anticoagulantes orales

Se han desarrollado cuatro nuevos anticoagulantes orales los cuales son dabigatrn,
rivaroxabn, apixabn y edoxabn. Al contrario que los anticoagulantes disponibles hasta
el momento, estos frmacos inhiben sus dianas teraputicas (la trombina o el factor Xa)
directamente, en lugar de a travs de un cofactor u otros mecanismos indirectos. Aunque
su unin a la zona cataltica de la trombina o del factor Xa es reversible, actualmente no
existen antdotos. Su inicio de accin es rpido, tanto como el de las heparinas
subcutneas. Hay otros frmacos en desarrollo, como el darexabn y el betrixabn
Rivaroxabn
El rivaroxabn es un inhibidor potente y selectivo del factor Xa. Se une al centro activo del
factor Xa y lo inhibe de manera reversible y competitiva. Inhibe el factor Xa libre y el Xa
unido en el complejo protrombinasa. Se absorbe va oral y su biodisponibilidad es superior
al 80%. La comida no interfiere en su absorcin. El pico plasmtico se consigue a las 3h y
la semivida es de 5-9h en adultos jvenes y 11-13 h en ancianos. Un tercio se excreta va
renal sin metabolizar, y el resto de forma inactiva va renal y en heces en partes iguales;
prolonga el tiempo de protrombina y reduce el tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPA). El mejor test para monitorizar su concentracin en plasma es la dosificacin de
unidades de inhibicin del factor Xa (anti-Xa).

Apixabn
El apixabn es un inhibidor selectivo y reversible del centro activo del factor Xa. Al igual que
el rivaroxabn, inhibe el factor Xa libre y el que est unido en el complejo protrombinasa. El
frmaco se absorbe va oral y su biodisponibilidad es superior al 50%. El pico plasmtico
se consigue a las 3h y su semivida puede oscilar entre 8 y 15h. Aproximadamente el 25%
se excreta va renal, mientras el resto aparece en las heces. Carece de antdoto y es posible
que la administracin de concentrado de factores del complejo protrombnico sea de
utilidad.

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Dabigatrn etexilato
El dabigatrn etexilato se transforma por las esterasas en dabigatrn, que es su metabolito
activo. Es un inhibidor directo de la trombina. La biodisponibilidad va oral es 6%. El pico
plasmtico se consigue en 2h y la semivida es de 8h tras una sola dosis y de 12-17h tras
varias dosis. El 80% se elimina va renal sin metabolizar. El dabigatrn prolonga el TTPA y
tiene un efecto mnimo en el tiempo de protrombina. Prolonga el tiempo de trombina de una
manera dependiente de la dosis. El dabigatrn tambin prolonga el tiempo de ecarina de
manera dependiente de la dosis. El tiempo de ecarina y el tiempo de trombina diluido con
plasma son las pruebas ms recomendables para evaluar las concentraciones de
dabigatrn.

Papel en la prctica clnica

El desarrollo clnico de los nuevos anticoagulantes se ha centrado en la prevencin y el
tratamiento de la tromboembolia venosa, la prevencin del ictus y la embolia de origen
cardiaco en pacientes con FA no valvular y en prevencin secundaria despus de un
sndrome coronario agudo. En la se muestran las indicaciones actualmente aprobadas por
la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para los diferentes anticoagulantes. Para la
profilaxis de la tromboembolia venosa tras ciruga ortopdica, estn aprobados el
rivaroxabn, el apixabn y el dabigatrn, porque en diversos ensayos clnicos se ha
demostrado eficacia y seguridad similares a las de la enoxaparina, y en algunos aspectos
son superiores. El edoxabn est disponible en Japn. El rivaroxabn est aprobado como
tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda, de la embolia pulmonar y tambin en
la prevencin de recurrencias a largo plazo; el dabigatrn ha mostrado eficacia y seguridad
similares a las de la warfarina en el tratamiento de la tromboembolia venosa, los estudios
de prevencin secundaria en los que se compara el dabigatrn con la warfarina o con
placebo finalizados, pero an no se han publicado.

Prevencin secundaria de eventos cardiovasculares despus de un episodio

coronario agudo
Tras un sndrome coronario agudo, a pesar del tratamiento con cido acetilsaliclico o
tienopiridinas persiste un riesgo de recurrencias elevado. Debido a que sobre las lesiones
aterosclerticas causantes de la clnica existe una trombosis que es la causa directa del
episodio clnico, siempre ha habido inters en investigar los posibles beneficios de los
anticoagulantes aadidos al tratamiento antiagregante habitual. Los nuevos
anticoagulantes muestran cierta eficacia a costa de un aumento de sangrado dependiente
de la dosis. En este contexto se han realizado dos estudios. Se compar el apixabn en
dosis de 5mg/12h con placebo en pacientes antiagregados despus de un sndrome

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coronario agudo reciente. El ensayo tuvo que suspenderse prematuramente, tras incluir a
7.392 pacientes, debido a un incremento de sangrados sin una reduccin de eventos
coronarios recurrentes. El objetivo de eficacia (muerte cardiovascular, infarto e ictus) ocurri
en el 7,5% de los pacientes del grupo de apixabn (13,2% pacientes/ao) y en el 7,9% del
grupo placebo (14% pacientes/ao). Ocurrieron hemorragias mayores en el 1,3% del grupo
de apixabn (2,4 eventos/100 pacientes/ao) y en el 0,5% del grupo placebo (0,9
eventos/100 pacientes/ao) (con apixabn, hazard ratio [HR]=2,59; intervalo de confianza
del 95% [IC95%], 1,50-4,46; p=0,001). Tambin se observaron ms sangrados
intracraneales en el grupo de apixabn.
Sin embargo, los resultados de un estudio similar realizado con rivaroxabn han sido
diferentes. El rivaroxabn se ha estudiado en un ensayo clnico controlado con placebo en
el que se distribuy aleatoriamente a 15.526 pacientes en tres grupos, uno tratado con
2,5mg/12h, otro con 5mg/12h y otro con placebo. El objetivo de eficacia era la suma de
infarto de miocardio, ictus y muerte de origen cardiovascular. Se observ que el
rivaroxabn, comparado con placebo, reduca de manera significativa el objetivo de eficacia
el 8,9 y el 10,7%. Adems, la dosis de 2,5mg/12h redujo la mortalidad cardiovascular (el
2,7 contra el 4,1%; p=0,002) y la mortalidad por cualquier causa (el 2,9 contra el 4,5%;
p=0,002). Esto no se observ con la dosis de 5mg/12h. El rivaroxabn aument el sangrado
mayor (el 2,1 frente al 0,6%; p<0,001) y la hemorragia intracraneal (el 0,6 frente al 0,2%;
p=0,009) sin incremento de sangrado mortal. La dosis baja de rivaroxabn produjo menos
hemorragias mortales que la ms alta (el 0,1 frente al 0,4%; p=0,04). El estudio muestra
que aadir unas dosis bajas de anticoagulantes a los antiagregantes puede ser til en la
prevencin de recurrencias tras un sndrome coronario agudo.

Prevencin de ictus y embolia sistmica en pacientes con fibrilacin auricular

La FA es la arritmia ms frecuente, con una estimacin de prevalencia sobre el 1% de la

poblacin que posiblemente se incremente en el futuro. El ictus isqumico es la
complicacin ms importante, con un riesgo relativo (RR) 2-7 veces mayor que el de los
pacientes sin FA. Existen dos ndices de estratificacin de riesgo tromboemblico para
pacientes con FA: CHADS2 y CHA2DS2-Vasc. Los ensayos clnicos han utilizado para
estatificar los riesgos de los pacientes el ndice CHADS2, que incluye factores comunes
(insuficiencia cardiaca, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, antecedentes de
ictus o isquemia transitoria). Las guas actuales recomiendan anticoagulacin si el
CHADS2 es 2. Tambin proponen anticoagulacin si el CHADS2 es 1 y el paciente
presenta escaso riesgo hemorrgico.
Estudio RE-LY
El ensayo RE-LY evalu de manera enmascarada dos dosis de dabigatrn comparndolas
con warfarina de manera abierta (INR diana, 2-3) en 18.113 pacientes con FA no valvular y
riesgo de ictus. El objetivo de eficacia era el ictus o la embolia sistmica. La tasa de ictus y
embolias sistmicas por ao fue del 1,69% en el grupo con warfarina, el 1,53% en el grupo
de dabigatrn 110mg/12h (RR=0,91; IC95%, 0,74-1,11; p<0,001 para no inferioridad) y el
1,11% en el grupo de dabigatrn 150mg/12h (RR=0,66; IC95%, 0,53-0,82; p<0,001 para
superioridad). La tasa de hemorragia mayor por ao fue del 3,36% en el grupo de warfarina,

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frente al 2,71% en el grupo de dabigatrn 110 mg (p=0,003) y el 3,11% en el grupo de

dabigatrn 150mg (p=0,31). La tasa de ictus hemorrgico por ao fue del 0,38% en el grupo
de warfarina, el 0,12% con dabigatrn 110mg (p<0,001) y el 0,10% con dabigatrn 150mg
(p<0,001). La mortalidad total por ao fue del 4,13% en el grupo de warfarina, el 3,75% en
el grupo con dabigatrn 110mg (p=0,13) y el 3,64% en el grupo de dabigatrn 150mg
(p=0,051). La conclusin es que la dosis de dabigatrn de 150mg/12h fue superior a la
warfarina en la prevencin del ictus, con un riesgo hemorrgico similar y mayor riesgo
hemorrgico gastrointestinal, pero menor riesgo de hemorragia cerebral. La dosis de
dabigatrn 110mg/12h no fue inferior a la warfarina en la prevencin del ictus con menor
riesgo hemorrgico. Tras la publicacin original, se han realizado mltiples subanlisis que
no han cambiado esencialmente las conclusiones generales. En los pacientes que ya
haban sufrido un ictus, comparados con los que no, se mantena la mayor eficacia de la
dosis de dabigatrn de 150mg y la menor tasa de hemorragias de la dosis de dabigatrn de
110mg. Otro subestudio evalu si los efectos eran diferentes si los pacientes haban tomado
warfarina previamente a la inclusin en el estudio RE-LY o no. No se observaron diferencias
respecto a los beneficios del dabigatrn identificados en el estudio principal. Tambin se
evalu si existan diferencias teniendo en cuenta las diferentes puntuaciones del ndice
CHADS2 y se encontr que las tasas de ictus o embolia sistmica, hemorragia intracraneal,
hemorragia mayor y mortalidad se incrementaban con el aumento del ndice CHADS2 en
todos los pacientes. Las tasas de ictus o embolia sistmica con dabigatrn 150mg/12h o de
sangrado intracraneal con ambas dosis de dabigatrn fueron inferiores que con la warfarina
en todos los subgrupos; en un anlisis teniendo en cuenta la calidad del control, se observ
que el beneficio de dabigatrn (150mg/12h en la reduccin de ictus y 110mg/12h en la
reduccin de sangrado intracraneal) no estaba influido por la calidad de los controles de los
centros, pero para todos los eventos vasculares, eventos no hemorrgicos y mortalidad, el
dabigatrn fue superior en los lugares con peor control de INR.

Durante el estudio RE-LY se realizaron 1.983 cardioversiones electivas en 1.270 pacientes,

se analiz la tasa de complicaciones tromboemblicas, que fue muy baja y similar en los
tres brazos del estudio. Por ello, se concluy que el dabigatrn en ambas dosis era igual de
eficaz y seguro que la warfarina en pacientes que precisan cardioversin elctrica electiva.
De hecho, el tamao de muestra de este subestudio es el mayor de los que han evaluado
anticoagulantes en esta situacin, y sus resultados aportan soluciones muy prcticas, ya
que en la vida real, cuando se anticoagula a un paciente para este procedimiento, es difcil
conseguir un nivel estable de anticoagulacin y los procedimientos pueden posponerse
debido a que el INR el da que se va a realizar no est en el intervalo deseado. Para estas
situaciones puede ser preferible el dabigatrn.

En cuanto a la seguridad, dado que los pacientes ancianos tienen mayor riesgo trombtico,
pero tambin hemorrgico, se realiz un anlisis de las complicaciones hemorrgicas segn
la edad; en comparacin con la warfarina, los pacientes menores de 75 aos tratados con
dabigatrn 150mg/12h mostraron menos complicaciones hemorrgicas intracraneales y
extracraneales. En cambio, los mayores de 75 aos sufrieron menos hemorragias

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MEDICINA II

intracraneales pero ms hemorragias extracraneales (RR=1,39; p<0,001), en especial de

origen gastrointestinal (RR=1,16; p<0,001).
Desde la publicacin del ensayo RE-LY, existe un debate sobre la posible mayor incidencia
de eventos coronarios agudos en los pacientes tratados con dabigatrn. Aunque se han
reanalizado los datos y no est clara esta asociacin, algunas guas no recomiendan el
dabigatrn para pacientes con cardiopata isqumica; algunos autores han analizado si el
dabigatrn aumenta o la warfarina disminuye los eventos cardiovasculares isqumicos, y
no han encontrado diferencias significativas en las tasas de infarto. Al contrario, han
mostrado una disminucin de los eventos cardiovasculares totales en los pacientes tratados
con dabigatrn respecto a los tratados con warfarina.

Estudio ROCKET-AF
El estudio ROCKET-AF tambin ha comparado el rivaroxabn con la warfarina en pacientes
con FA no valvular. En este estudio los pacientes presentaban un riesgo mayor de ictus,
con una media de edad ligeramente superior y una media de puntuacin CHADS2 superior.
La calidad de control de la warfarina fue menor que en el estudio RE-LY (el 55% del tiempo
en intervalo teraputico en el ROCKET-AF y el 64% en el RE-LY). Se incluy a 14.264
pacientes con un diseo a doble ciego; en una rama se administraba warfarina para
mantener el INR entre 2 y 3 y en la otra, rivaroxabn 20mg/24h (15mg/24h si el aclaramiento
de creatinina era 30-49ml/min). Para mantener el enmascaramiento, los pacientes
asignados a la rama de rivaroxabn reciban placebo de warfarina y seguan unos controles
simulados de INR, con cambios de dosis de placebo. En el anlisis de eficacia, cuando se
evalu en los pacientes que completaron el ensayo clnico segn el protocolo, durante el
tratamiento con los frmacos del ensayo el objetivo de eficacia (ictus o embolia sistmica)
se observ en el 1,7% pacientes/ao de los tratados con rivaroxabn y en el 2,2%
pacientes/ao de los tratados con warfarina (HR=0,79; IC95%, 0,66-0,96; p<0,02). Al
realizar el anlisis por intencin de tratar, el objetivo de eficacia se observ en el 2,1%
pacientes/ao en el grupo de rivaroxabn y el 2,4% pacientes/ao en el grupo de warfarina
(HR=0,88; IC95%, 0,74-1,03; p<0,001 para no inferioridad; p=0,12 para superioridad). Tras
finalizar el estudio, el 92,2% de los pacientes continuaron con AVK. Durante el periodo de
transicin, los pacientes que haban recibido rivaroxabn tardaron una media de 13 das en
llegar al margen teraputico de INR (3 das los que ya haban recibido warfarina). En este
lapso se observaron ms eventos en los pacientes que previamente haban recibido
rivaroxabn (22 frente a 7; p=0,008). Esto puede explicarse porque la semivida del
rivaroxabn es corta y su efecto desaparece rpidamente. En cambio, los AVK,
especialmente la warfarina, tardan varios das en llegar a concentraciones teraputicas, por
lo que los pacientes que realizaron el cambio de rivaroxabn a warfarina estuvieron
desprotegidos cierto tiempo, mientras que los que siguieron con warfarina no.

La hemorragia mayor o no mayor pero clnicamente relevante se observ en el 14,9%/ao

de los pacientes tratados con rivaroxabn y en el 14,5%/ao de los tratados con warfarina
(HR=1,03; IC95%, 0,96- 1,11; p=0,44), con una significativa reduccin del sangrado
intracraneal (el 0,5 frente al 0,7%; p=0,02) y la hemorragia mortal (el 0,2 frente al 0,5%;
p=0,003) en el grupo tratado con rivaroxabn. En este grupo se registraron ms pacientes

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con descensos de hemoglobina superiores a 2 g/dl y ms transfusiones que en el grupo

tratado con warfarina (el 2,8%/ao frente al 2,3%/ao; p=0,02 y el 1,6%/ao frente al
1,3%/ao; p=0,04). En cambio, las hemorragias en localizaciones anatmicas consideradas
crticas (intracraneales, intraespinales, intraoculares, pericrdicas, intraarticulares,
intramusculares con compromiso compartimental o retroperitoneal) fueron menos
frecuentes en los pacientes que recibieron rivaroxabn (el 0,8%/ao frente al 1,2%/ao;
p=0,007). Una caracterstica diferencial del rivaroxabn respecto a los otros anticoagulantes
es que se ha utilizado en una sola dosis diaria.

Estudio AVERROES
El apixabn se ha evaluado en dos estudios. En el estudio AVERROES, se compar
apixabn con cido acetilsaliclico en la prevencin del ictus en pacientes con FA para
quienes no se consideraba adecuada la warfarina, basndose en unos criterios
preespecificados. Se distribuy aleatoriamente a 5.599 pacientes a apixabn 5mg/12h o a
cido acetilsaliclico con dosis entre 81 y 324mg/24h. El objetivo de eficacia (ictus o embolia
sistmica) se observ en el 1,6%/ao en el grupo de apixabn y el 3,7%/ao en el grupo de
cido acetilsaliclico (HR=0,45; IC95%, 0,32-0,62; p<0,001). Las tasas de mortalidad fueron
del 3,5%/ao en el grupo de apixabn y el 4,4%/ao en el grupo de cido acetilsaliclico
(HR=0,79; IC95%, 0,62-1,02; p=0,07). La hemorragia mayor se observ en el 1,4%/ao en
el grupo de apixabn y el 1,2%/ao en el grupo de cido acetilsaliclico (HR=1,13; IC95%,
0,74-1,75; p=0,57). Los sangrados intracraneales ocurrieron en el 0,4%/ao en el grupo de
apixabn y el 0,5%/ao en el grupo de cido acetilsaliclico. El estudio tuvo que
suspenderse prematuramente al observarse una clara superioridad del apixabn: los
pacientes que reciban apixabn mostraban menos eventos tromboemblicos sin
incremento del riesgo hemorrgico, comparados con el grupo de cido acetilsaliclico.

Estudio ARISTOTLE
En el estudio ARISTOTLE se compar el apixabn con la warfarina, donde se incluy a
18.201 pacientes con FA y una puntuacin CHADS2 de 2,1 de media y se los aleatoriz a
warfarina (INR 2-3) o apixabn 5mg/12h. La dosis de apixabn se disminuy a 2,5mg/12h
para los pacientes con dos o ms de los siguientes criterios: ms de 80 aos de edad,
peso<60kg o creatinina>1,5mg/dl. La tasa combinada de ictus isqumico o hemorrgico y
embolia sistmica fue del 1,27%/ao en el grupo de apixabn y el 1,60%/ao en el grupo
de warfarina (HR=0,79; IC95%, 0,66-0,95; p<0,001 para no inferioridad; p=0,01 para
superioridad). La tasa de sangrado mayor fue ms baja en el grupo de apixabn que en el
de warfarina (el 2,13 y el 3,09%/ao; HR=0,69; IC95%, 0,60-0,80; p<0,001) y la tasa de
ictus hemorrgico fue menor (el 0,24% y el 0,47%/ao; HR=0,51; IC95%, 0,35-0,75;
p<0,001). El tiempo medio en intervalo teraputico en el grupo warfarina fue del 62%.
Tambin se objetiv una menor mortalidad por cualquier causa en el grupo de apixabn: el
3,52 y el 3,94% (HR=0,89; IC95%, 0,80- 0,99; p=0,047).

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Consideraciones en la prctica clnica

Dada la reciente aparicin de los nuevos anticoagulantes, todava no hay una experiencia
amplia sobre su uso en la vida real, sobre todo a largo plazo. Su seguridad y su eficacia
fuera del contexto de los ensayos clnicos an no son conocidas. Un problema general de
este tipo de frmacos que no precisan control puede ser una menor adherencia de los
pacientes al tratamiento.
Aunque los nuevos anticoagulantes orales representarn un avance en el tratamiento
anticoagulante, se plantean retos y cuestiones que no estn completamente clarificadas.
Por ejemplo, el manejo antes y despus de la ciruga, procedimientos invasivos, anestesia
neuroaxial, hemorragia, necesidad de ciruga urgente o reversin urgente sin disponibilidad
de antdotos. Con los AVK, disponer de la determinacin del INR para conocer el grado de
efecto anticoagulante y qu estrategia de reversin es ms adecuada a la situacin clnica
facilita el manejo clnico.
No disponer actualmente y en general de un modo de medir el efecto de los nuevos
anticoagulantes y el desconocimiento de los intervalos teraputicos medidos segn tests
biolgicos dificultan su manejo en caso de interacciones medicamentosas o funcin renal
alterada.

Interacciones farmacolgicas
Los AVK tienen gran nmero de interacciones farmacolgicas, dietticas, con preparados
de herboristera, suplementos alimentarios o cambios de dieta. Esto facilita su potenciacin
con el aumento del riesgo hemorrgico o la disminucin de efecto, con el consiguiente

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riesgo tromboemblico. No obstante, las interacciones se detectan con la monitorizacin

del INR, y la dosis de AVK se puede ajustar.
Con los nuevos anticoagulantes, la situacin es diferente. Estos frmacos son tambin
susceptibles de interacciones farmacocinticas, pero no hay demasiada informacin sobre
este campo y los parmetros de laboratorio no pueden guiar la dosificacin en caso de que
se presenten interacciones.
El dabigatrn, el rivaroxabn y el apixabn son sustratos de la glucoprotena P (GP-P), que
es un transportador que funciona como una bomba de flujo que dificulta la absorcin de
determinadas sustancias. Los inhibidores de la GP-P aumentan la absorcin, por lo que
causan incremento en las concentraciones plasmticas, y los inductores de la GP-P las
disminuyen. Por ejemplo, los inhibidores de la GP-P (como la amiodarona, el ketoconazol,
la quinidina y el verapamilo) incrementan la exposicin del dabigatrn, y los inductores
como la rifampicina la disminuyen. Es probable que otros inductores e inhibidores de la GP-
P influyan en las concentraciones de dabigatrn, rivaroxabn y apixabn, pero la
investigacin sobre estas interacciones es todava escasa.
Interacciones farmacolgicas de los nuevos anticoagulantes.
Dabigatrn Rivaroxabn Apixabn
Disminuyen el
efecto
Rifampicina No asociar No asociar Precaucin
Hierba de San No asociar No asociar Precaucin
Juan
Carbamazepina No asociar No asociar Precaucin
Fenitona No asociar No asociar Precaucin
Aumentan el
efecto
Antimicticos No asociar No asociar No asociar
azlicos
(ketoconazol,
itraconazol,
voriconazol,
posaconazol)
Inhibidores de No asociar No asociar No asociar
proteasas del
VIH (ritonavir y
similares)
Eritromicina, Precaucin
claritromicina
Verapamilo Reduccin de
dosis
Amiodarona Sin ajuste de
dosis.
Precaucin si

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insuficiencia
renal
Dronedarona No se No se
recomienda recomienda
Quinidina Sin ajuste de
dosis.
Precaucin si
insuficiencia
renal
AINE Precaucin si Precaucin si Precaucin si
semivida larga semivida larga semivida larga
Anticoagulantes No asociar No asociar No asociar
cido Aumenta riesgo Aumenta riesgo Aumenta riesgo
acetilsaliclico o de sangrado de sangrado de sangrado
clopidogrel pero sin pero sin pero sin
interaccin interaccin interaccin
farmacocintica farmacocintica farmacocintica

Uso en pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal anticoagulados muestran un aumento del riesgo de
hemorragia. Los nuevos anticoagulantes tienen un grado variable de eliminacin renal. El
80% del dabigatrn se elimina por va renal, el 36% del rivaroxabn y el 25% del apixabn;
los ensayos clnicos en fase III habitualmente excluyen a los pacientes con aclaramiento de
creatinina (ClCr)<30ml/min. El dabigatrn no est indicado en estos pacientes. El
rivaroxabn no est recomendado en pacientes con ClCr<15ml/min. A pesar de las tasas
de eliminacin renal relativamente bajas del rivaroxabn y del apixabn, la posologa
utilizada en los ensayos de FA se redujo en los pacientes con insuficiencia renal. En el
ensayo ROCKET-AF, se excluy a los pacientes con ClCr<30ml/min y la dosis de
rivaroxabn se redujo para el 21% de los pacientes con ClCr 30-49ml/min. En los ensayos
AVERROES y ARISTOTLE, se excluy a los pacientes con ClCr<25 ml/min y la dosis se
redujo de 5 a 2,5mg/12h para los pacientes que presentaban dos de los siguientes criterios:
edad>80 aos, peso<60kg o creatinina de ms de 1,5mg/dl. No se ha comunicado
subanlisis de los pacientes que recibieron la dosis inferior, pero la eficacia y la seguridad
del apixabn concordaron en los subgrupos segn la edad o la funcin renal.

En el estudio RE-LY no se incluy a pacientes con insuficiencia renal grave

(ClCr<30ml/min), pero s con insuficiencia renal moderada o leve; si bien las tasas de
sangrado mayor aumentaban de manera general en los pacientes con deterioro de la
funcin renal, al comparar las dos dosis de dabigatrn entre s o con warfarina, no se
apreciaban diferencias entre los grupos, con la excepcin de que en los pacientes con
ClCr<50ml/min, el menor riesgo hemorrgico de la dosis de dabigatrn 110mg/12h respecto
a warfarina observado en el anlisis general no se observaba en este subgrupo de
pacientes. La FDA aprob la dosis de 150mg/12h para todos los pacientes con
ClCr>30ml/min y una dosis de 75mg/12h para los pacientes con ClCr 15-30ml/min

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basndose en modelos farmacocinticos, aunque esta dosis no se ha evaluado

clnicamente. Las dems agencias reguladoras contraindican el dabigatrn si ClCr <
30ml/min.

La falta de mtodos para medir adecuadamente la magnitud de la anticoagulacin con los

nuevos anticoagulantes aade complejidad al uso de estos frmacos en pacientes con
insuficiencia renal, particularmente en los que el grado de alteracin puede variar
dependiendo de situaciones intercurrentes (deshidratacin, nefrotoxicidad por otros
frmacos, pacientes muy ancianos). Tambin hay preocupacin sobre la eliminacin en
situaciones en que se precise retirar los frmacos por hemorragia o procedimientos
invasivos o ciruga. Haran falta estudios de evaluacin de estos frmacos en este tipo de
pacientes en cuanto a seguridad y eficacia.

Tratamiento en caso de sangrado

Los pacientes anticoagulados pueden sufrir hemorragias por el efecto propio de los
frmacos anticoagulantes o por situaciones intercurrentes que puedan desencadenar un
sangrado, como traumatismo, cadas, lesiones anatmicas, etc. Aunque los nuevos
anticoagulantes pueden ser ms seguros, actualmente no existen antdotos que neutralicen
su efecto. El tratamiento de la hemorragia relacionada con estos frmacos consiste en las
medidas generales de soporte vital, transfusin de hemoderivados, mantener la volemia y
esperar a que su efecto desaparezca, dado que su vida media es corta y su eliminacin,
rpida. En el caso del dabigatrn, puede acelerarse la eliminacin por dilisis o forzando la
diuresis. Aun as, puede ser necesario antagonizar su efecto con agentes hemostticos
como los concentrados de factores del complejo protrombnico, concentrado de factores del
complejo protrombnico con factores activados o factor VIIa recombinante (r-FVIIa), que
generen trombina suficiente para favorecer la hemostasia. La experiencia clnica es escasa,
pero se proponen porque hay datos experimentales en modelos animales o en voluntarios
sanos. Los datos son dispares ya que, por ejemplo, un concentrado de factores del complejo
protrombnico puede corregir las alteraciones biolgicas en la hemostasia causadas con
rivaroxabn ms que las de dabigatrn. En cambio, en un modelo de hemorragia en
conejos, ni el r-FVIIa ni los concentrados de factores del complejo protrombnico pudieron
disminuir la cuanta de la hemorragia. Es necesario disponer de datos clnicos en
situaciones reales para establecer qu tipo de tratamiento hemosttico es el ms adecuado.
Tambin sera muy aconsejable disponer de antdotos especficos capaces de bloquear el
efecto del frmaco circulante en caso de intoxicacin, ciruga urgente o hemorragia grave.

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