Mieloma Mltiplo Clnica mdica USP

1) Introduo
As gamopatias monoclonais compreendem um grupo de doenas caracterizadas pela expanso
descontrolada e pelo acumulo de um nico clone de clulas B, em estdios finais de diferenciao. Essas
clulas secretam um tipo de imunoglobulina designado como componente monoclonal. Ele pode ser
observado em situaes benignas ou pr-malignas, recebendo a denominao de gamopatias monoclonais
de significado indeterminado (GMSI). Nas gamopatias monoclonais malignas, encontram-se doenas
relacionada principalmente ao plasmcitos: mieloma mltiplo (MM) e suas variantes.
2) Identificao do componente monoclonal
A eletroforese de protenas (EPT) o mtodo escolhido para pesquisar a presena de paraprotena. Esse
exame deve ser realizado sempre que houver suspeita clnica de mieloma mltiplo, doena relacionada, ou,
ainda, presena de anemia, dor nas costas, osteopenia, leses osteolticas, fratura espontnea, VHS elevada,
aumento da viscosidade do plasma, hipergamaglobulinemia, hipercalcemia, insuficincia renal e infeces
recorrentes.

O componente monoclonal reconhecido como um pico com base estreita na frao beta ou gama da EPT.
Quando detectado, deve ser realizada a imunofixao srica e/ou urinaria para determinao da classe de
cadeia leve e pesada da imunoglobulina. A imunofixao tambm deve ser realizada quando no se observa
a presena do componente monoclonal na EPT e existe suspeita clnica forte de doena relacionada ao
plasmcito.
essencial diferenciar as gamopatias monoclonais (GM) das gamopatias policlonais, porque as GM so
neoplasia malignas ou potencialmente malignas, enquanto as policlonais resultam de doenas inflamatrias
ou processo reacionais, como infeces crnicas, doenas hepticas e doenas do conectivo.
3) Patognese da GMSI e do MM
Alteraes genticas so frequentes na GMSI e no MM. 60% dos pacientes com MM apresentam
translocaes cromossmicas que envolvem o cromossoma 14q32. Alm das alteraes genticas, foi
reconhecida nos ltimos anos a importncia do microambiente da medula ssea no desenvolvimento do
MM. A localizao preferencial dos plasmcitos na medula ssea o resultado da interao dessas clulas
com fatores e clulas do microambiente medular que sustentam o desenvolvimento tumoral. O
microambiente medular apresenta alteraes significativas com a progresso da doena: aumento da
angiognese, que marcadamente menor da GMSI; supresso da imunidade celular; ativao de vias de
sinalizao envolvendo citoquinas e molculas de adeso, que sero responsveis pela proliferao e
proteo apoptose dos plasmcitos malignos.
O aumento da angiognese correlaciona-se com a agressividade da doena. Entretanto, no foi demonstrado
aumento de expresso de citoquinas responsveis pela angiognese.
4) Gamopatia monoclonal de significado indeterminado
Critrios para diagnstico de GMSI: presena de componente monoclonal menor/igual a 3 g/dL; medula
ssea com porcentagem de plasmcitos inferior a 10% e ausncia de anemia, hipercalcemia, leses lticas
sseas ou insuficincia renal atribuveis presena da doena plasmocitria e ausncia de doenas
linfoproliferativas.
Cerca de 25% dos pacientes com GMSI evoluem para neoplasia relacionada aos plamcitos ou doenas
linfoproliferativas. Entretanto, os portadores de GMSI devem ser seguidos indefinidamente, uma vez que o
risco de transformao maligna persiste por toda a vida. A imunoglobulina mais comum na GMSI a IgG. H
maior chance de evoluo para MM quando as imunoglobulinas presentes so IgA ou IgM.
5) Mieloma mltiplo
O MM uma neoplasia que acomete principalmente indivduos na stima dcada de vida e negros,
caracterizado pela infiltrao da medula ssea por plasmcitos malignos, pela presena de imunoglobulinas
monoclonais sricas e/ou urinrias e por leses osteolticas. Outros achados so: anemia, insuficincia renal
e infeces de repetio.
Os aspectos clnicos encontrados nos portadores de MM so o resultado da combinao de determinados
fatores, como infiltrao da medula ssea, complicaes decorrentes da presena da paraprotena e
deficincia de imunoglobulinas normais. Dor ssea est presente ao diagnstico em mais de 70% dos casos,
sendo que est piora com a movimentao. Sintomas relacionados com a compresso da medula espinhal
esto associados a plasmocitomas em vrtebras ou fratura compressiva de vrtebras.
Anemia acomete dois teros dos pacientes com MM, sendo que o mecanismo multifatorial: secreo
inapropriada da eritropoietina; efeito colateral da quimioterapia e/ou radioterapia e destruio dos
precursores eritroides determinada pelos plasmcitos, via apoptose induzida pelo Fas.
A concentrao aumentada de paraprotena pode determinar sndrome de hiperviscosidade caracterizada
por sonolncia e/ou zumbidos e sangramento cutneo-mucoso. Pode ocorrer quadro respiratrio.
Sangramento anormal, principalmente epistaxes ou purpura, podem ser importantes e so secundrios
presena de paraprotenas que interferem na funo plaquetria.
Insuficincia renal est presente, ao diagnstico, em 40% dos pacientes em nosso meio. As duas principais
causas da doena renal so hipercalcemia e rim do mieloma. O rim do mieloma a forma mais comum de
doena renal em pacientes com MM. As cadeias leves so filtradas pelos glomrulos e em grande parte
reabsorvidas pelas clulas dos tbulos renais. Entretanto, essa reabsoro pode ser superada pelo aumento
de produo no MM, resultando em um aumento de excreo. As cadeias leves podem se precipitar nos
tbulos renais como resultado de suas ligaes com a glicoprotena de Tamm-Horsfall, ocasionando a
formao de cilindros que obstruem os tbulos distais, levando insuficincia renal. A cadeia leve tambm
pode se depositar nos glomrulos, podendo ser chamada de doena de depsito de cadeia leve e
caracterizado por glomeruloesclerose nodular.
OBS: se corar com vermelho congo doena de depsito de cadeia leve
se no corar com vermelho congo amiloidose renal
Infeces de repetio podem ser a manifestao inicial da doena. Os principais fatores predisponentes
para a infeco so: deficincia das imunoglobulinas normais, neutropenia secundria a infiltrao da
medula ssea por plasmcitos ou como consequncia do tratamento.
A doena ssea a principal causa de morbidade no MM, sendo responsvel por fraturas patolgicas,
compresso da medula espinhal, hipercalcemia, dor ssea e, como consequncia, diminuio da qualidade
de vida. No MM, a doena ssea causada por um desequilbrio entre a reabsoro e a formao ssea,
decorrente da ativao aumentada dos osteoclastos e da inibio da atividade dos osteoblastos. Os
osteoclastos acumulam-se somente na superfcie reabsortiva adjacente aos plasmcitos malignos.

Diagnstico
Pacientes com um ou mais sintomas ou sinais descritos anteriormente devem se submeter confirmao
laboratorial para o diagnstico de MM. Para isso, solicitam-se os seguintes exames: eletroforese de protena
total e fraes, eletroforese de protena urinria, imunofixao srica e urinria, proteinria de 24 horas. Na
eletroforese de protenas, pico monoclonal encontrado em 80% dos casos. Nos pacientes que secretam
apenas cadeia leve, o componente monoclonal pode ser detectado apenas na urina.
O aspirado de medula ssea habitualmente apresenta infiltrado plasmocitrio maior ou igual a 10%, o
envolvimento da medula ssea pode ser focal, requerendo, em alguns casos, inmeras avaliaes da medula
ssea. Outros exames so importantes para a avaliao da leso orgnica ou tecidual, para estabelecer o
estadiamento clnico e como fator de prognstico: hemograma completo, ureia, creatinina, clcio srico,
desidrogenase ltica, dosagem de imunoglobulinas, beta-2-microglobulina, viscosidade sangunea e estudo
radiolgico do esqueleto.
Em 2003, o IMWG publicou os critrios que definem o MM assintomtico e o sintomtico. Nesse trabalho,
foram definidos os aspectos que caracterizam a leso orgnica ou tecidual (ROTI) resultante da proliferao
clonal plasmocitria: hipercalcemia, insuficincia renal, anemia, leses osteolticas ou osteoporose,
hiperviscosidade, amiloidose e infeces recorrentes.
O MM sintomtico definido pela presena da protena monoclonal, pela infiltrao plasmocitria da
medula ssea e pela presena de, pelo menos, uma manifestao ROTI atribuvel atividade do MM. O MM
assintomtico definido pela presena de pico monoclonal > 3g/dL, e/ou presena de 10% plasmcitos
monoclonais no mielograma e ausncia de ROTI ou sintomas.
Em 2014, esses critrios foram revisados e os seguintes marcadores biolgicos foram includos como
definidores de mieloma mltiplo: plasmcitos clonais > 60% em medula ssea; razo cadeia leve livre
envolvida/no envolvida > 100; leso focal ltica > 5mm na ressonncia magntica. Assim, a presena de um
ou mais destes marcadores indica uma probabilidade maior que 80% de aparecimento de leso de rgo em
2 anos, no havendo, portanto, motivo para retardar o incio da terapia.
A sobrevida dos pacientes com MM varia, com mediana de sobrevida de 30 meses com a quimioterapia
convencional e pode ser superior a 8 anos com as novas modalidades de tratamento como o transplante
autlogo de clulas-tronco hematopotticas (TACTH) e novas drogas. Recentemente vem sendo proposto
um novo sistema de estadiamento baseado nos valores da albumina srica e da beta-2-microglobulina. Os
pacientes so classificados em trs grupos de risco com sobrevidas diferentes: estdio I (sobrevida mdia de
62 meses); estdio II (sobrevida mdia de 49 meses) e estdio III (sobrevida de 29 meses).
Outro fator prognstico no MM a desidrogenase lctica (DHL). Valores elevados de DHL ocorrem em 2 a
10% dos pacientes e esto associados a presena de doena extrassea, resposta pobre ao tratamento e
sobrevida curta, mesmo em pacientes submetidos ao transplante autlogo de clulas-tronco
hematopoticas.

Variantes clnicas
MM no secretor: quando no encontrado pico monoclonal srico ou urinrio, o MM chamado de no
secretor e apresenta duas variantes: os plasmcitos malignos sintetizam, mas no secretam a paraproteina;
ou os plasmcitos no sintetizam a paraproteina. Em ambos os casos o diagnstico por mielograma ou
bipsia de medula ssea. O tratamento idntico ao do MM.
MM forma osteoesclertica: uma neoplasia de plasmcitos frequentemente associada a polineuropatia,
organomegalias, endocrinopatias, gamopatias monoclonal e acometimento de pele. Essas manifestaes
caracterizam a sndrome de Poems. Trombocitose comum. O estudo radiogrfico demonstra leses
osteoesclerticas, ao contrrio das osteolticas, habitualmente observadas no MM.
Plasmocitoma solitrio sseo: so tumores resultantes da proliferao de plasmcitos monoclonais,
podendo ser sseos ou extrasseos. O sseo aparece como leso nica nos exames de imagem do esqueleto,
no ocorrendo, habitualmente, acometimento de medula ssea alm do local do plasmocitoma e nenhum
sinal de danos de rgos (ROTI). Apenas 25% dos pacientes apresentam pico monoclonal srico ou urinrio.
J o extrasseo ocorre principalmente no trato respiratrio superior: orofaringe, nasofaringe, seios da face
e laringe. Em ambas as formas de plasmocitomas os critrios para ROTI esto ausentes.

Tratamento
Os pacientes com MM assintomtico no devem receber quimioterapia, dado o longo perodo que podem
permanecer assintomticos. Para os pacientes com MM sintomtico, diversos protocolos foram criados ao
longo do tempo, de acordo com a possibilidade ou no de recebimento de transplante de medula. Nos
ltimos anos diversas novas drogas foram criadas tendo como alvo inibir a interao plasmcitos-
microambiente. Essas interaes so responsveis pelo crescimento e pela sobrevivncia de resistncia
quimioterapia. Entre as novas drogas est a Talidomida e seus derivados (lenalidomida e pomalidomida) e o
inibidor de proteosoma, bortezomibe. A associao desses novos agentes com alquilantes (ciclofosfamida,
melfalana) e dexametasona determina resposta mais rpida e mais profunda.
O transplante autlogo de clulas-tronco hematopoticas (TACTH), apesar de no ser curativo, melhora as
taxas de resposta completa e prolonga a mediana de sobrevida global na maioria dos estudos. A princpio,
todos os pacientes com idade at 65 anos devem ser considerados candidatos ao TACTH.
A radioterapia atualmente utilizada no MM para tratamento de plasmocitomas com compresso de
medula espinhal e como paliativo para dor ssea. Deve ser usada com cautela nos candidatos a TACTH, pois
pode comprometer a coleta de clulas-tronco hematopoticas. o tratamento de primeira escolha tanto
para os plasmocitomas sseos quanto para os extrasseos.
6) Macroglobulinemia de Waldenstrm (MW)
uma doena linfoproliferativa crnica caracterizada por infiltrao da medula ssea por linfoma
linfoplasmoctico e presena srica de paraproteinemia IgM, de acordo com a classificao da OMS. O
linfoma linfoplasmoctico definido como um tumor de pequenos linfcitos, mostrando evidencia de
diferenciao plasmocitoide.
A mediana de idade ao diagnstico de 65 anos e cerca de 55% dos pacientes so homens, sendo mais
comum em brancos. A sobrevida varia de 40 a 108 meses. A MW sempre envolve a medula ssea, onde o
esfregao mostra uma proliferao difusa de pequenos linfcitos, linfcitos plasmocticos e plasmcitos.
A manifestaes clnicas e as alteraes laboratoriais associadas com MW so relacionadas infiltrao
tumoral e s propriedades especficas da IgM monoclonal. Os sintomas mais comuns so fadiga e fraqueza,
geralmente secundrias anemia. Sintomas B como perda de peso, sudorese excessiva e febre afetam 25%
dos pacientes. Hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenomegalia ocorrem em 15 a 30% dos pacientes.
Pode ocorrer envolvimento pulmonar, que consiste em infiltrado pulmonar difuso, massas pulmonares ou
derrame pleural.
O achado laboratorial mais comum anemia com uma mediana de Hb de 10 mg/dL, sendo normo normo e
a formao de rouleaux (secundrio ao aumento da viscosidade sangunea) geralmente est presente. A
anemia decorrente da infiltrao da medula, mas tambm pode ser consequncia de efeito dilucional
ocasionado pela expanso plasmtica causada pela IgM srica.
A paraprotena IgM grande, com contedo elevado de carboidratos e capacidade de se ligar a componentes
do sangue e outros tecidos. Ela pode se comportar como um autoanticorpo, como uma crioglobulina (so
protenas que se precipitam em temperaturas abaixo de 37C, podendo causar fenmenos de Raynaud
quando expostos a baixas temperaturas, alm de viscosidade sangunea) ou interagir com vrios fatores da
coagulao, levando ao alargamento dos tempos de coagulao e comprometendo a funo plaquetria.
Esses pacientes podem desenvolver neuropatia perifrica decorrente de atividade da glicoprotena
antimielina associada IgM monoclonal. Ela se liga com a camada de mielina do nervo perifrico e
neuropatia desmielinizante.

Diagnstico
Todos os pacientes portadores de MW tem uma protena srica monoclonal IgM, que geralmente migra na
regio gama na eletroforese de protenas sricas. A infiltrao por linfoma linfoplasmoctico da medula ssea
deve ser confirmada por meio de bipsia.
Pacientes com protena IgM monoclonal e infiltrao de medula ssea por linfoma linfoplasmoctico so
portadores de MW. Pacientes devem ser considerados portadores de MGUS se tiverem gamopatias
monoclonal IgM sem evidencia morfolgica de infiltrao de medula ssea por linfoma.
Hb e beta-2-microglobulina so fatores importantes que predizem se o tratamento ser necessrio em curto
prazo. A idade um importante fator prognstico, assim como a presena de qualquer citopenia e albumina
srica. O incio da terapia no deve se basear apenas nos nveis sricos de IgM. apropriado iniciar o
tratamento em pacientes com Hb inferior a 10 g/dL e/ou plaquetas inferiores a 100 mil/mm, adenopatia de
grande volume, organomegalia, sintomas B ou sintomas associados paraproteina (hiperviscosidade,
neuropatia sintomtica, amiloidose, crioglobulinemia sintomtica, insuficincia renal) ou sintoma de
transformao para linfoma agressivo.

Tratamento
Os pacientes com MW podem receber, como opo teraputica de primeira linha, agentes alquilantes
(clorambucila), anlogos nucleosdicos ou o anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe). A escolha do
tratamento deve ser individualizada considerando-se performance status, achados clnicos como
insuficincia renal, comorbidades e candidatos a TACTH. No existe consenso sobre o melhor tratamento
para MW.