El desarrollo reciente de las tecnologas de neuroimagen que permiten la cuantificacin in vivo

de los volmenes estructurales del cerebro permiti avances significativos hacia la

delimitacin de los correlatos anatmicos de la trastornos. Debido a que estas enfermedades
no se asociaron con cerebro grueso patologa o con modelos animales claros para el estado
espontneo recurrente la disponibilidad de herramientas que permitan una evaluacin no
invasiva de el cerebro humano result crtico para iluminar la neurobiologa del bipolar
trastorno y trastorno depresivo mayor (MDD). Los resultados de las imgenes estudios
aplicando estas tecnologas y de estudios post mortem basndose en estos datos de
neuroimagen han guiado la neurociencia clnica hacia modelos en los que la patologa cerebral
estructural, as como funcional, juega un papel en la patognesis de los trastornos del estado
de nimo.

En muchos casos el descubrimiento de anomalas cerebrales estructurales en el estado de

nimo trastornos fue facilitada por los resultados de la emisin longitudinal de positrones
tomografa (PET) estudios de imagen de MDD y trastorno bipolar que identific anomalas del
metabolismo regional de la glucosa cerebral y flujo sanguneo cerebral (CBF) que persisti ms
all de la remisin de los sntomas (revisado en Drevets et al., 2004a, Figura 8-1). Algunos de
los anomalas metablicas evidenciadas durante los episodios de enfermedad demostrado ser
estados dependientes del estado de nimo, presumiblemente representando reas donde los
cambios en la actividad metablica reflej los correlatos neurofisiolgicos de y las
manifestaciones cognitivas del sndrome depresivo (sndrome metabolismo de la glucosa y
CBF, que est estrechamente acoplado al metabolismo de la glucosa, reflejan las sumas de la
utilizacin de la energa terminal de transmisin sinptica durante la actividad neuronal
[Magistretti y Pellerin 1999; Raichle 1987]). Otros, sin embargo, persistieron
independientemente del estado de nimo. Este ltimo tipo de anormalidad fue la hiptesis
para reflejar las secuelas neuropatolgicas de la enfermedad recurrente o el desarrollo
neurolgico anomalas que pueden conferir vulnerabilidad al MDD (por ejemplo, en casos en
los que eran evidentes en individuos sanos de otro modo en alto riesgo familiar para los
trastornos del estado de nimo). Tales anormalidades en el metabolismo y CBF pueden ser
explicados por cambios patolgicos en la sinapsis transmisin asociada con alteraciones en el
receptor neurotransmisor funcin, arborizacin neuronal / formacin de sinapsis, proliferacin
celular, la funcin cerebrovascular o el volumen de tejido (Links et al., 1996, Mazziotta et al.
1981; Wooten y Collins, 1981). Varias de las reas donde metabolismo y CBF apareci
irreversiblemente disminuido en individuos con depresin, en relacin con los sujetos control,
se asociaron con reduccin focal de los tejidos en la resonancia magntica (MRI) basada en
estudios morfolgicos y postmortem histopatolgicos de MDD y trastorno bipolar (por
ejemplo, Figura 8-2, Drevets et al., 1997, 1998, Mazziotta et al. Alabama. 1981; ngr et al.
1998)

Se ha demostrado que las regiones afectadas por estas anomalas los principales papeles en la
modulacin del comportamiento emocional por electrofisiolgicos, anlisis de lesiones y
estudios de neuroimagen funcional en humanos sanos y animales experimentales, lo que
sugiere que las anomalas estructurales afectando a estas regiones puede dar lugar a una
desregulacin del estado de nimo y el afecto.

IMAGEN DE RESONANCIA MAGNTICA VOLUMTRICA ANOMALAS EN LOS TRASTORNOS DE LA

HUMEDAD

Los tamaos del efecto de las anormalidades de neuroimagen descubiertas en los trastornos
del estado de nimo han sido relativamente pequeos, de modo que la sensibilidad para
detectar dependen de cuestiones tcnicas de adquisicin de imgenes y cuestiones de diseo
experimental relacionadas con la seleccin de sujetos (revisado en Drevets et al. 2004a). Las
principales cuestiones tcnicas que influyen en la detectar anormalidades de neuroimagen en
los trastornos del estado de nimo espacial y de contraste del tejido de los datos de la imagen.
Resolucin volumtrica de los datos de imagen de vanguardia ha sido recientemente de
aproximadamente 1 mm3, que se compara con el grosor de la corteza de slo 3-4 mm.
Estudios de IRM imgenes de esta resolucin han sido capaces de reproducir regionalmente
especficas en el volumen medio de materia gris entre los grupos de individuos clnicamente
similares con depresin versus sujetos control, aunque carecan de sensibilidad para detectar
el tejido relativamente sutil reducciones existentes en los trastornos del estado de nimo,
tanto en sujetos estructuras pequeas (por ejemplo, amgdala). Por el contrario, los estudios
que intentan replicar resultados obtenidos a partir de dichos estudios utilizando datos
resoluciones (es decir, tamaos de vxeles \ geq 1,5 mm3) han sido comnmente negativas,
presumiblemente debido a los considerables efectos de volumen parcial asociados con
segmentacin de la materia gris de slo 3-4 mm de grosor de la corteza en tal imgenes IRM
de baja resolucin.

En otros casos, los desacuerdos dentro de la literatura pueden reflejar diferencias en los
criterios de seleccin de sujetos, ya que las condiciones por los criterios diagnsticos para
MDD aparecen heterogneos con respeto fisiopatologa y etiologa. En particular, los
laboratorios de neuroimagen seleccionar sujetos deprimidos de acuerdo con los criterios MDD
solo han raramente fueron capaces de replicar sus propios hallazgos previos en muestras de
sujetos. En cambio, las anomalas de la neuroimagen aparecen subgrupos de sujetos MDD
seleccionados de acuerdo a las caractersticas clnicas como la agregacin familiar de la
enfermedad, la edad de inicio de la enfermedad y la capacidad para desarrollar mana o
psicosis. Por ejemplo, las personas ancianas MDD sujetos con una edad avanzada en la
aparicin de la depresin muestran una prevalencia elevada de la RM hiperintensidades de
seal en T1-ponderado IRM, que constituyen putativo correlacin de la enfermedad
cerebrovascular en este contexto clnico en profunda y periventricular en relacin con las
personas mayores deprimidas las personas con una edad temprana en la aparicin de la
depresin y edad-emparejado, saludable control. De manera similar, los pacientes MDD con un
inicio de enfermedad de tarda o delirios muestran dilatacin ventricular lateral, un hallazgo
que generalmente ha estado ausente en pacientes con TDM que son ancianos pero tienen una
edad de inicio o no son delirantes. Como otro ejemplo, el tercer ventrculo la ampliacin se ha
informado sistemticamente en el trastorno bipolar, pero no en MDD.

Estructuras del Lbulo Frontal

Los volmenes de todo el cerebro y todo el lbulo frontal generalmente no tienen diferan
entre muestras de control deprimidas y sanas. Por el contrario, volumtrico se han identificado
anormalidades en cortical prefrontal especfico, los ganglios basales y las estructuras
mesiotemporales en los trastornos afectivos. Las reducciones ms prominentes de la corteza
se identificaron en la parte anterior corteza cingulada (ACC) ventral al genu del cuerpo calloso,
donde volumen de la materia gris se redujo anormalmente en un 20% -40% en deprimido
sujetos con enfermedad depresiva pura familiar, enfermedad bipolar familiar trastorno o
depresin psictica en relacin con sujetos de control sanos o a los sujetos desordenados del
humor sin primerdegree afectivo-desordenado (Botteron et al., 2002, Drevets et al., 1997,
Hirayasu et al. 1999). Estos hallazgos fueron confirmados por estudios post mortem
clnicamente muestras similares. Tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina no alter subgnica prefrontal corteza (PFC) volmenes en MDD (Drevets et al.
1997), aunque esta corteza fue significativamente mayor en sujetos con trastorno bipolar que
fueron medicados crnicamente con litio o divalproex en comparacin con los sujetos
bipolares que fueron o no medicados o medicados con otros agentes (Drevets et al., 2004a).
Estos datos aparecieron consistente con la evidencia de que la administracin crnica de estos
estabilizadores del humor incrementan la expresin de los factores neurotrficos en roedores
(Manji et al., 2001).

En la corteza orbital posterior y ventrolateral PFC volumen tambin ha han sido reducidos en
estudios volumtricos de IRM in vivo (Bremner et al., 2002, Lai et al. 2000) y estudios
neuropatolgicos post mortem de MDD (Bowen et al. 1989; Rajkowska et al. 1999).
Reducciones en el volumen de materia gris tambin se encontraron en el frontal polares /
dorsal anterolateral PFC en MDD adultos versus sujetos control (Bell et al., 1999) y en
adolescentes con trastorno bipolar frente a sujetos de control (Dickstein et al., 2004) en la
autopsia estudios de MDD y trastorno bipolar que informaron anormal reducciones en el
tamao de las neuronas y / o la densidad de la gla (Cotter et al. 2001b; Rajkowska et al. 1999;
Uranova et al. 2004).

Estructuras de Lobo Temporal

Estudios volumtricos de RM (vMRI) de estructuras especficas de lbulos temporales

reportadas reducciones significativas en el volumen del hipocampo en MDD, con magnitudes
de diferencia que oscilan entre el 8% y el 19% con respecto a (por ejemplo, Bremner et al.,
2000, MacQueen et al., 2003, Mervaala et al. 2000; Nugent et al. 2004; Sheline et al. 1996,
1999; Steffens et Alabama. 2000). Sheline et al. (1996) y MacQueen et al. (2003) inform que
volmenes del hipocampo se correlacionaron negativamente con el tiempo gastado deprimido
o con el nmero de episodios depresivos en MDD. Otros grupos No se encontraron diferencias
en el volumen del hipocampo entre MDD y control (Ashtari et al., 1999, Axelson et al., 1993,
Hauser et al., 1989; Pantel et al. 1997; Shah et al. 1998; Vakili et al. 2000; von Gunten et al.
2000). La inconsistencia en los resultados de los estudios MDD puede heterogeneidad dentro
de las muestras objeto. Vythilingam et al. (2002) encontr que el volumen del hipocampo fue
anormalmente disminuido en la depresin mujeres que haban sufrido traumas tempranos en
la vida, pero no en mujeres que tena depresin sin trauma en los primeros aos de vida.

En pacientes con trastorno bipolar, el volumen del hipocampo fue informado por Swayze et al.
(1992) y Noga et al. (2001) para disminuir anormalmente; sin embargo, Pearlson et al. (1997) y
Nugent et al. (2004) encontraron que la volumen del hipocampo no difiere en comparacin
con el control sano asignaturas. En los estudios post mortem de pacientes con trastorno
bipolar, en las concentraciones de mRNA de protenas sinpticas (Eastwood y Harrison 2000) y
en las espinas dendrticas apicales de piramidal neuronas (Rosoklija et al., 2000) se observaron
especficamente en el subculo y ventral CA1 subregiones del hipocampo. Un estudio reciente
utilizando 3-tesla (3T) de alta resolucin encontr que el volumen de el subculo, pero no el
resto del hipocampo, se redujo en pacientes con trastorno bipolar en relacin con sujetos
control (Nugent et al. 2004).

La literatura est en desacuerdo con respecto a la amgdala. En MDD pacientes, el volumen de

la amgdala se redujo (Sheline et al Alabama. 1998; Siegle et al. 2003), aumentado (Frodl et al.,
2002), o no diferente (Mervaala et al., 2000) en comparacin con el volumen en el control
sano asignaturas. En pacientes con trastorno bipolar, el volumen de amgdala fue (Altshuler et
al., 1998, Brambilla et al. 2003; Strakowski et al. 1999), disminuy (Blumberg et al., 2003,
DelBello et al. 2004; Pearlson et al. 1997), o no diferentes (Swayze et al., 1992) con el volumen
en sujetos de control sanos. Aunque el alcance a los cuales se tienen en cuenta los
desacuerdos en los resultados de los estudios factores de confusin, como los efectos de la
medicacin, no est claro, ms probable que las imgenes de IRM adquiridas a 1,5 tesla o
menos carezcan de espacial y de contraste del tejido necesario para medir la amgdala con
suficiente validez y fiabilidad. El pequeo tamao de la amgdala y la proximidad a otras
estructuras de materia gris limita seriamente la precisin para delimitar los lmites de la
amgdala en las imgenes adquiridas usando escneres de MRI de 1,5 tesla o menor intensidad
de campo.

Los escneres de RM de alta resolucin adquiridos con una fuerza de campo magntico de 3
teslas, por el contrario, permiten medidas vlidas y confiables del volumen de la amgdala. UN
estudio reciente empleando esta tcnica estableci que el volumen de la amgdala es
disminuido bilateralmente tanto en la actualidad deprimido y actualmente remited MDD
sujetos en comparacin con sujetos de control sanos (Drevets et al. 2004b). Aunque los
volmenes medios de amgdala no difirieron entre pacientes con trastorno bipolar y muestras
de control en este fueron ms pequeos en pacientes con trastorno bipolar que no haban
sido medicados recientemente con estabilizadores del nimo que en aquellos que haban
estado compatibles con la evidencia de que algunos estabilizadores del estado de nimo
(Manji et al., 2001).

Ganglios basales

Tambin se inform que los volmenes de algunas estructuras de los ganglios basales eran
anormales en trastornos afectivos. Husain et al. (1991) informaron que el putamen fue menor
en pacientes con depresin (edad media, 55 aos) que en sujetos control, y Krishnan et al.
(1992) encontraron el ncleo caudado a ser ms pequeo en aquellos con depresin (edad
media, 48 aos) que en el control asignaturas. En pacientes ancianos deprimidos, Krishnan et
al. (1993) tambin encontraron volmenes ms pequeos de putamen y caudado con respecto
a los sujetos control. Estos resultados fueron consistentes con el estudio post mortem de
Baumann et al. (1999), que encontr que los volmenes de rea caudada y accumbens
disminuyeron en MDD y muestras de trastorno bipolar en comparacin con muestras de
control. Sin embargo, Dupont et al. (1995) y Lenze et al. (1999) no encontraron diferencias
significativas en el ncleo caudado o lentiforme (putamen plus pallidum) entre los sujetos
MDD ms jvenes y control.

Cuerpo calloso

La seccin genual del cuerpo calloso se redujo en volumen tanto en adultos con TDM como en
descendientes femeninos nunca deprimidos madres con MDD (Brambilla et al., 2004, Martinez
et al., 2002). Estas las regiones de materia blanca contienen fibras transcallosas que conectan
el orbital corteza, ACC, y PFC medial con sus cortezas homlogas en el contralateral
hemisferio. Volmenes de la subregin esplnica del corpus callosum, que contiene fibras
transcallosas del cingulado posterior cortex, tambin se redujeron en el estado de nimo
desordenado frente a las muestras de control.

Otras Estructuras Cerebrales

vMRI estudios de otras estructuras cerebrales en los trastornos del estado de nimo han
producido resultados menos consistentes. De los estudios vMRI del tlamo, Dupont et al.
(1995) informaron que el volumen del tlamo disminuy en los sujetos MDD en comparacin
con muestras control, pero Krishnan et al. (1991a, 1993) no encontraron diferencias entre las
personas con depresin y sujetos control. Dos estudios vMRI del tlamo en el trastorno bipolar
tambin informaron resultados contradictorios. De los estudios de RM del cerebelo, dos
encontraron que volumen vertical se redujo en sujetos MDD en relacin con los sujetos control
(Escalona et al., 1993, Shah et al., 1992), mientras que un tercer estudio que la exploracin
computarizada computarizada no encontr evidencia de atrofia cerebelosa (Yates et al., 1987).

En consonancia con la evidencia de que la funcin de la funcin hipotalmica-hipotlamo-

adrenal eje se eleva en algunos sujetos con trastornos afectivos, la ampliacin de la glndula
pituitaria y las glndulas suprarrenales se ha informado en MDD. Krishnan et al. (1991b)
encontraron que el rea de la seccin transversal y volumen de la hipfisis se incrementaron
un 34% y un 41%, respectivamente, en sujetos con respecto a los sujetos control. Esta
observacin fue consistente con evidencia de que la glndula suprarrenal tambin est
anormalmente ampliada en MDD (para revisin, vase Drevets et al., 2004a), reflejando
estimulacin de la corteza suprarrenal por la hormona adrenocorticotrpica.

POSTMORTEM NEUROPATOLGICO EVALUACIONES DE LOS TRASTORNOS DE LA HUMEDAD

La mayora de las regiones en las que los estudios de resonancia magntica demostraron
anomalas volumtricas en los trastornos del estado de nimo tambin se encontr que
contienen histopatolgico cambios en las reducciones volumtricas de la materia gris en los
estudios MDD y trastorno bipolar (Tabla 8-1). Las reducciones en el volumen de materia gris,
espesor o peso hmedo se inform en el subgnero ACC, la corteza orbitaria posterolateral y
el estriado ventral en MDD y / o bipolar en relacin con los sujetos control (Baumann et al.,
1999; Bowen et al. 1989; Drevets et al. 1998; ngr et al. 1998; Rajkowska et al. 1999). Los
correlatos histopatolgicos de estas anomalas incluyeron reducciones en clulas gliales sin
prdida equivalente de neuronas, reducciones en sinapsis o protenas sinpticas, elevaciones
en la densidad de neuronas y reducciones en tamao de neurona (Bowen et al., 1989, Cotter
et al., 2000, 2001b, Eastwood y Harrison 2000, 2001; ngr et al. 1998; Rajkowska et al. 1999).

Reducciones anormales en el recuento de clulas gliales y en la densidad y en la clula glial-

toneurn tambin se han encontrado relaciones en MDD en el ACC pregenual (rea de
Brodmann [BA] 24, Cotter et al., 2001b), el sistema polar / dorsal frontal anterolateral PFC (BA
9, Cotter et al., 2002, Uranova et al., 2004) y el amygdala (Bowley et al., 2002, Hamidi et al.,
2004). Finalmente, el tamao medio de las neuronas se redujo en el dorsal anterolateral PFC
(BA 9) en MDD sujetos con respecto a los sujetos control (Rajkowska et al., 1999), y la densidad
de las neuronas se redujo en la ACC en el trastorno bipolar (Benes et Alabama. 2001). En la
mayora de los estudios, las disminuciones se explicaron diferencias entre el hemisferio
izquierdo (Bowen et al., 1989, Bowley et al Alabama. 2002; Drevets et al. 1998; Hamidi et al.
2004; ngr et al. 1998).

En la amgdala y PFC anterolateral dorsal (BA 9), el tipo de clulas gliales que diferan entre
MDD y muestras de control fue el oligodendrocito. Por el contrario, los recuentos de clulas
astrocticas y microgliales en la amgdala no difieren significativamente entre MDD o sujetos
con trastorno bipolar y sujetos de control sanos (Hamidi et al., 2004). Oligodendroglia son
mejor caracterizados por su papel en la mielinizacin, y la reduccin los oligodendrocitos
pueden concebirse secundariamente a un efecto sobre la mielina, ya sea por desmielinizacin,
desarrollo anormal o atrofia en el nmero de axones mielinizados. En particular, la
concentracin de protena bsica de mielina se redujo en la corteza polar frontal (BA 10) en
MDD (Honer et al., 1999). Compatible con estos datos, la concentracin de materia blanca en
las proximidades de la amgdala (A.C. Nugent, W.C. Drevets, datos no publicados, 2005) y el
volumen de materia blanca en la genual y esplnica del cuerpo calloso fueron anormalmente

(MD) y trastorno bipolar (Brambilla et al., 2004), Martnez et al Alabama. 2002). Estas
subregiones corpus callosales fueron tambin ms pequeas en los pacientes nunca
deprimidos nios y adolescentes de mujeres con MDD, parientes y para controlar los sujetos,
lo que sugiere que esta reduccin en la sustancia blanca puede reflejar un dficit de desarrollo
que existe antes de la aparicin de episodios depresivos (Martnez et al., 2002). Estas
observaciones tambin apoyan la hiptesis que la prdida de clulas gliales en los trastornos
del estado de nimo se explica por una reduccin en oligodendrocitos mielinizantes. Tambin
apoyan esta hiptesis los informes de que las reducciones glia en los trastornos del estado de
nimo dependa del anlisis laminar, efectos en las capas III, V y VI (Cotter et al., 2001b, 2002;
Rajkowska et al. 1999, 2001). Los plexos intracorticales de axones mielinizados conocidos
como "bandas de Baillarger "se concentran generalmente en las capas III y V. El tamao de
estos plexos varan a travs de las reas corticales, por lo que si los oligodendrocitos a estos
plexos se vieron afectados, diferentes reas mostraran mayor o menor dficit. La capa VI, en
particular, tiene un componente relativamente grande de mielina fibras que corren entre la
materia gris y blanca.

Por ltimo, existe una poblacin de oligodendrocitos satlites adyacente a los cuerpos de
clulas neuronales que no parecen tener un papel en la mielinizacin bajo condiciones
normales (Ludwin 1984) y en su lugar puede desempear un mantener el entorno extracelular
para las neuronas que se asemeja las funciones mediadas por los astrocitos. Por ejemplo, los
oligodendrocitos satlites son inmunohistoqumicamente reactivos para la glutamina
sintetasa, sugiriendo que funcionan como astrocitos para tomar sinpticamente lanzado
glutamato para la conversin a glutamina y el ciclismo de nuevo en las neuronas (D'Amelio et
al., 1990). Muchos estudios de la funcin glial no han distinguido astrocitos de los
oligodendrocitos, y los dos tipos glial pueden comparten mltiples funciones. Un estudio de
microscopa electrnica de la PFC en bipolar el trastorno revel disminucin del tamao
nuclear, agrupamiento de la cromatina, y otros tipos de dao a los oligodendrocitos satelitales,
aportando pruebas tanto de degeneracin apopttica como necrtica (Uranova et al., 2001).

Se observaron menos signos de degeneracin en oligodendrocitos mielinizantes en la materia

blanca. En otras regiones del cerebro, las reducciones en la astroglia se informaron por
autopsia estudios de trastornos afectivos. En la corteza frontal, Johnston Wilson et al. (2000)
encontraron que cuatro formas del producto astroctico glial fibrillary acidic protein (GFAP) se
redujeron en los trastornos del estado de nimo en relacin con los sujetos control, aunque no
qued claro si este decremento reflej una reduccin en la densidad de astrocitos o una
reduccin en expresin GFAP. Utilizando tincin inmunohistoqumica para GFAP, Webster et
al. (2001) no encontraron diferencias en astrocitos corticales entre el MDD, el trastorno
bipolar y los grupos de control. Otros estudios tampoco encontrar diferencias en GFAP entre la
muestra de trastorno del estado de nimo y el control muestra (para revisin, vase Cotter et
al., 2001a).

ASOCIACIN ENTRE EL SECTOR ESTRUCTURAL ANOMALAS METABLICAS

Factores que pueden contribuir a la prdida de oligodendroglia en los trastornos del estado de
nimo incluyen las supuestas elevaciones de la secrecin de glucocorticoides y la transmisin
glutamatrgica evidente durante la depresin (y posiblemente durante la mana tambin). Los
glucocorticoides afectan a glia, as como neuronas (Cheng y de Vellis 2000) y niveles elevados
de glucocorticoides disminuir la proliferacin de precursores oligodendrogliales (Alonso 2000).

Adems, los oligodendrocitos expresan AMPA (\ alpha - amino - 3 - hidroxi - 5 - metil-4-isoxazol

propinico) y receptores de glutamato del tipo kainato y son sensibles al dao excitotxico
(por ejemplo, a partir de glutamato en exceso) y al estrs oxidativo (revisado en Hamidi et al.,
2004). Estas vulnerabilidades contribuyen putativamente a la degeneracin de los
oligodendrocitos en la isquemia lesin cerebral y enfermedades desmielinizantes (Dewar et al.,
2003; Matute et al. 1997), aunque no existen datos para establecer un papel similar en los
trastornos afectivos.

La naturaleza especfica de las reducciones en el volumen de materia gris en las clulas gliales
a reas especficas dentro de los circuitos lmbico-corticales donde la glucosa el metabolismo
es elevado durante la depresin es notable a la luz de la evidencia que el metabolismo regional
de la glucosa refleja predominantemente transmisin glutamatrgica. La hiptesis de que la
transmisin de glutamato est elevada en estas reas en la depresin es apoyada por la
autopsia estudio de Nowak et al. (1995) en vctimas suicidas deprimidas.

Elevaciones de la transmisin de glutamato y secrecin de cortisol en el estado de nimo

trastornos tambin pueden contribuir a la reduccin del volumen de la sinpticos induciendo
la atrofia dendrtica en regiones especficas del cerebro. En el PFC medial y partes del
hipocampo y amgdala de adultos roedores, los arboles dendrticos sufren atrofia y desramifi-
al estrs repetido o crnico (McEwen y Magarinos 2001). Los los efectos del estrs sobre la
arborizacin dendrtica dependen tanto del tipo de estrs y la localizacin anatmica bajo
investigacin. Por ejemplo, El estrs crnico e impredecible produce atrofia dendrtica en la
regin basolateral amgdala, mientras que el estrs de inmovilizacin crnica aument la
ramificacin en neuronas piramidales y estrelladas de la regin basolateral amgdala pero no
alter la arborizacin dendrtica en la amgdala central (Vyas et al., 2002, 2003). Estos procesos
de remodelado dendrtico dependen de las interacciones entre el N-metil-D-aspartato elevado
(NMDA) y la secrecin de glucocorticoides asociada con estrs repetido (McEwen y Magarinos
2001).

Personas deprimidas con trastorno bipolar y MDD que muestran regionales en el volumen de
materia gris tambin muestran evidencia de aumento de la secrecin de cortisol y la
transmisin de glutamato. Especficamente, deprimido sujetos con enfermedad depresiva pura
familiar (FPDD) o bipolar son ms propensos a mostrar una supresin anormal del cortisol
secrecin por dexametasona y respuesta hipoglucmica embotada a la insulina (revisado en
Drevets et al., 2002c) y liberar cantidades excesivas de cortisol durante el estrs (Drevets et al.,
1999, 2002a, 2002c). Sujetos con La FPDD o el trastorno bipolar familiar tambin muestran
elevaciones del metabolismo de la glucosa en el PFC medial y orbitario, amgdala, estriado
ventral y Regiones ACC donde el volumen de la materia gris y los elementos celulares estn
anormalmente disminuido.

La seal metablica de la glucosa est dominada por cambios en el glutamato transmisin, por
lo que la especificidad de las reducciones de la materia gris donde el metabolismo de la
glucosa se eleva durante la depresin plantea la posibilidad que la transmisin excitatoria de
aminocidos desempea un papel en la neuropatologa de los trastornos del humor. Al menos
el 85% -90% del metabolismo de la glucosa de la transmisin de glutamato (Magistretti y
Pellerin 1999; Rothman et al. 1999; Shen et al. 1999; Shulman y Rothman 1998; Sibson et al.
1998). En la fase deprimida del MDD familiar y desorden bipolar, metabolismo de la glucosa y
FSC aumentan anormalmente en la amgdala, PFC orbitaria / ventrolateral lateral, ACC anterior
a la genu del corpus callosum (ACC pregenual), cingulado posterior corteza, estriado ventral,
tlamo medial y cerebelo medial (por revisin, vase Drevets et al. 2004). Durante el frmaco
antidepresivo electroconvulsiva, la actividad metablica disminuye en todas estas regiones
(para revisin, vase Drevets et al., 2002a, 2004a), potencialmente coherente con evidencia de
que estos tratamientos resultan en la desensibilizacin de NMDAglutamatergic receptores en
la corteza frontal de los roedores. Adems de estas reas de aumento del metabolismo de la
glucosa, reas de metabolismo reducido en los sujetos deprimidos frente a los controles se
encontraron en el subgnero ACC (Drevets et al., 1997) y el PFC anterolateral dorsal medial /
dorsal (Baxter et al., 1989, Bell y otros, 1999, Bench et al., 1992). Sin embargo, incluso en estas
regiones, la actividad metablica aumenta durante la recada depresiva inducida por el
agotamiento del triptfano (que agota la transmisin central de la serotonina; vase
Neumeister et al. 2004a), y el metabolismo se incrementa en el subgnero ACC en la fase
deprimida no medicada con respecto al medicamento fase. En las regiones donde el
metabolismo aumenta en la depresin relativo a la fase remitida de MDD, reducciones en el
volumen de la corteza y / o cambios histopatolgicos sistemticamente se han encontrado en
estudios de IRM in vivo y / o estudios post mortem de MDD. La hiptesis de que las
elevaciones del metabolismo de la glucosa estos circuitos reflejan elevaciones en la
transmisin glutamatrgica evidencia de que las proyecciones anatmicas entre las reas
afectadas naturaleza excitatoria. El aumento anormal de la CBF y el metabolismo el PFC
ventrolateral y orbitario, el ACC ventral, la amgdala, el estriado ventral, y el tlamo medial
evidente en la depresin implican una alteracin lmbico-tlamo-cortical circuito que involucra
a la amgdala, ncleo mediodorsal de el tlamo y el PFC orbitario y mediano y un perfil lmbico-
estriatal-palliduralalmico circuito que involucra partes relacionadas del estriado y pallidum
ventral junto con los componentes del otro circuito (Drevets et al., 1992).

El primero de estos circuitos puede ser conceptualizado como un tringulo excitatorio por el
cual la amgdala basolateral y la orbital y la medial Los PFC estn interconectados por
proyecciones excitatorias (en gran parte glutamatrgicas) entre s y el ncleo mediodorsal
(Amaral e Insausti) 1992; Drevets et al. 1992; Jackson y Moghaddam 2001; Kuroda y Precio
1991; Matsuda y Fujimura 1995; McDonald 1994; Rainnie et al. 1991; Velasco et al. 1989), por
lo que aument la actividad metablica en estas estructuras presumiblemente reflejaran una
mayor transmisin sinptica a travs el circuito lmbico-tlamo-cortical. El lbico-estriatal-
plido-talmico circuito constituye un bucle lateral desinhibitorio entre la amgdala o PFC y el
ncleo mediodorsal. La amgdala y PFC envan excitacin proyecciones a partes superpuestas
del estriado ventromedial. Esta parte del estriado enva una proyeccin inhibitoria al pallidum
ventral (Graybiel 1990) que a su vez enva fibras inhibidoras GABArgicas al ncleo
mediodorsal (Kuroda y Price 1991).

IMPLICACIONES PARA LA PATOGENESIS DE EMERGENCIA DESARGULACION

Los circuitos que acabamos de describir tambin han estado implicados en sndromes
depresivos secundarios a lesiones o enfermedades degenerativas. Lesiones implicando el PFC
(es decir, tumores o infartos) y las enfermedades de la ganglios basales (por ejemplo,
Parkinson o enfermedad de Huntington) que estn asociados con tasas ms altas de depresin,
en comparacin con otras enfermedades debilitantes similares condiciones, dan como
resultado una disfuncin en puntos afectan la transmisin sinptica de diversas maneras (para
revisin, vase Drevets y Todd, en prensa). De acuerdo con esta hiptesis, las imgenes
estudios de sndromes depresivos secundarios a trastornos neurolgicos generalmente
muestran resultados que difieren de los obtenidos en trastornos del estado de nimo. En
contraste con las elevaciones de CBF y metabolismo en la corteza orbital en personas con
depresin primaria, por ejemplo, flujo en esta regin es disminuida o no significativamente
diferente en sujetos con sndromes depresivos secundarios a la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington la enfermedad o el infarto de los ganglios basales en comparacin
con los no deprimidos control con las mismas enfermedades (Mayberg et al., 1990, 1991,
1992; Ring et al. 1994). Los sndromes depresivos primarios y secundarios son probablemente
involucrar la misma red neuronal, aunque el patrn de alteracin la transmisin sinptica y la
direccin de las anomalas fisiolgicas dentro de las estructuras individuales pueden diferir
entre las condiciones. Uno un sustrato comn en estos casos puede perjudicar el cortical-
estriado prefrontal modulacin de las funciones lmbica y visceral, ya que tanto la idioptica,
cambios neuropatolgicos observados en el PFC orbital y mediano y estriado ventral en los
trastornos del estado de nimo primarios y las distintas neuropatologas asociados con
afecciones neurodegenerativas parecen capaces de inducir sndromes depresivos (por
ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebrovascular).

Las proyecciones corticales-amgdalas prefrontales tambin pueden desempear un

patognesis de los sntomas depresivos y de ansiedad en los trastornos del estado de nimo.
Aunque las proyecciones recprocas cortical-amgdalas prefrontales son naturaleza excitatoria,
estas conexiones finalmente parecen activar inhibidores interneuronas que, a su vez,
conducen a la inhibicin funcional proyectado de la amgdala (para las proyecciones PFC-
amgdalas) o el PFC (para revisiones, vase Amaral e Insausti 1992, Drevets 2003, Garca et al.
1999; Jackson y Moghaddam 2001; Matsuda y Fujimura 1995; McDonald 1994; Prez-Jaranay y
Vives 1991; Rainnie et al. 1991; Rosenkranz y Grace 2002; Velasco et al. 1989). La funcin del
PFC en modulacin de la amgdala parece alterarse en los trastornos del estado de nimo, a
partir de datos de IRM funcionales que demuestran que la amgdala anormalmente sostenida
actividad en respuesta a palabras aversivas o caras tristes en MDD est asociada con activacin
de zonas PFC anatmicamente relacionadas (Drevets 2003; Siegle et al. 2002). Por lo tanto, el
estudio volumtrico y / o histopatolgico cambios evidentes en el ACC subgenual y pregenual,
orbital lateral corteza, PFC anterolateral dorsomedial / dorsal, subculo del hipocampo,
amgdala y estriado ventral pueden interferir con la modulacin del comportamiento
emocional, como se discute ms adelante.

Cortex cingulado anterior ventral

La ACC ventral y anterior a la genu del cuerpo calloso (subgenual y pregenual,

respectivamente) muestra relaciones complejas entre metabolismo y estado de la
enfermedad, que aparecen explicados por un izquierda-lateralizada de la corteza
correspondiente, inicialmente demostrada mediante medidas morfomtricas basadas en vMRI
(Botteron et al., 2002; Buchsbaum et al. 1997; Drevets et al. 1997; Hirayasu et al. 1999) y
posteriormente por estudios post mortem de trastorno bipolar familiar y MDD (ngr et
Alabama. 1998). As, las simulaciones por ordenador que corrigen los datos de PET adquiridos
en esta regin para el efecto de promedio de volumen parcial asociado con el en el volumen
de materia gris medido en vMRI escanea de la misma los sujetos concluyen que la actividad
metablica real en el subgnero restante El tejido PFC aumenta en depresin en comparacin
con los sujetos control y disminuye a niveles normativos durante el tratamiento (Drevets 1999)
(Figura 8-2). Esta conclusin fue notable a la luz de la evidencia de que una farmacoterapia
antidepresiva eficaz dio como resultado una disminucin de la actividad en esta regin en
MDD (Buchsbaum et al., 1997, Drevets et al. Alabama. 2002a, 2002b; Mayberg et al. 1999),
que durante los episodios depresivos correlacin positiva con la gravedad de la depresin
(Drevets et al. Alabama. 2002a, 2002b; Osuch et al. 2000), y que el flujo aument en esta
regin en humanos sanos y no deprimidos durante la tristeza inducida experimentalmente
(Damasio et al., 2000, George et al., 1995, Mayberg et al., 1999). La reduccin del volumen en
esta regin existe temprano en la enfermedad en el trastorno bipolar familiar (Hirayasu et al.,
1999) y MDD (Botteron et al. 2002). Sin embargo, pruebas preliminares en gemelos
discordantes para MDD que mostr que el gemelo afectado tena un volumen ms pequeo
que el no afectado co-gemelos (Botteron et al., 1999) sugirieron que esta materia gris dficit
puede ser iniciado o empeorado por episodios depresivos. Kimbrell et al. (2002) inform que el
subgenual ACC metabolismo correlacionado inversamente con el nmero de episodios
depresivos de por vida, compatibles con la posibilidad de que la reduccin metablica medida
con PET refleje una reduccin de la materia gris que empeora con la enfermedad repetida.

En el ACC pregenual, Drevets et al. (1992) encontraron un aumento de la CBF en MDD, y

estudios posteriores extendieron esta observacin demostrando relaciones complejas entre la
actividad pregenual del CAC y el tratamiento resultado. Wu et al. (1992) informaron que las
personas deprimidas el estado de nimo mejorado durante la privacin del sueo mostr un
metabolismo elevado en el pregenual ACC y amgdala en su pretratamiento, lnea de base
escanea Mayberg et al. (1997) informaron que aunque el metabolismo en la ACC pregenual
aument anormalmente en sujetos deprimidos que posteriormente respondi a los frmacos
antidepresivos, el metabolismo se redujo en aquellos que ms tarde tuvieron una respuesta
pobre al tratamiento. Finalmente, en un tomogrfico de electroencefalograma, Pizzagalli et al.
(2001) informaron que los sujetos deprimidos que finalmente mostraron la mejor respuesta a
la nortriptilina mostraron hiperactividad (mayor actividad theta) en el pregenual ACC en el
tratamiento previo, condicin basal comparada con los sujetos mostrando respuestas ms
pobres. Durante el tratamiento antidepresivo, la Los estudios de PET han demostrado que el
metabolismo pregnico del CAC y el CBF disminuyen en post-en relacin con los escneres de
pretratamiento (revisado en Drevets et al. 2004a). El hallazgo de que los cambios
histopatolgicos ocurren en esta regin en MDD y trastorno bipolar (Benes et al., 2001, Cotter
et al., 2000, 2001b) sugiere que la reduccin anormal en el metabolismo en aquellos con
resistencia al tratamiento la enfermedad puede reflejar reducciones ms severas en la corteza.

En roedores y primates no humanos, las reas corticales que aparecen homlogo al subgenual
humano y pregenual ACC-a saber, el infralimbic, prelimbic y ventral ACCs-tienen conexiones
anatmicas extensas con reas implicadas en la expresin de las funciones autonmica,
endocrina, y las respuestas de comportamiento a la amenaza o el estrs, como la amgdala,
hipotlamo lateral, gris periaqueductal, accumbens, subiculum, orbital corteza, rea tegmental
ventral, rafe, locus coeruleus y ncleo tractus solitarius (Drevets et al., 1998, ngr y Price,
2000). Humanos con lesiones que incluyen la ACC subgenual y pregenual anormal respuestas
autonmicas a estmulos emocionalmente provocativos e incapacidad para experimentar
emociones relacionadas con conceptos que ordinariamente evocan emocin (Damasio 1995).
La estimulacin elctrica de la ACC provoca miedo, pnico o un sentimiento de presentimiento
en los seres humanos y animales (revisado en Price et al., 1996). De forma similar, las ratas con
las lesiones de la corteza prelimbic demuestran alterado autonmico, neuroendocrino, y
respuestas conductuales al estrs y al miedo estmulos Los cortices prelimbic e infralimbic
contienen concentraciones abundantes de receptores de glucocorticoides que, cuando son
estimulados por la corticosterona, reducir las respuestas de los glucocorticoides al estrs
(Dioro et al., 1993). Por lo tanto, las lesiones de estos cortezas dan lugar a un desarrollo
adrenocorticotrpico exagerado hormona y secrecin de corticosterona durante el estrs de
restriccin (Dioro et al., 1993). En ratas, las lesiones bilaterales o laterales derechas del
infralimbic, prelimbic y cingulate anterior atenan el simptico las respuestas autonmicas, la
secrecin de corticosterona inducida por el estrs y la secrecin gstrica patologa de estrs
durante el estrs de restriccin o la exposicin al miedo estmulos (Frysztak y Neafsey 1994,
Morgan y LeDoux 1995, Sullivan y Gratton 1999). Por el contrario, las lesiones del lado
izquierdo de este rea aumentan la autonoma autnoma simptica y las respuestas de
corticosterona a la restriccin estrs (Sullivan y Gratton 1999). Estos datos sugieren que el
subgenual derecho PFC facilita las respuestas viscerales durante el procesamiento emocional,
mientras que el PFC subgenual izquierdo inhibe o modula tales respuestas (Sullivan y Gratton
1999). En particular, la reduccin de la materia gris en esta MDD y trastorno bipolar se dej
lateralizado, lo que sugiere que puede contribuir a la desinhibicin de las respuestas
neuroendocrinas y la desregulacin de la funcin autonmica en la depresin (Carney et al.,
1993; Dioro et al., 1993; Veith et al. 1994).

La ACC ventral tambin participa en el procesamiento neural relacionado con el

comportamiento incentivo y comportamiento motivado. Estas reas envan eferentes las
proyecciones a la zona tegmental ventral y la sustancia negra y recibir densa inervacin
dopaminrgica de la primera (ngr y Price 2000). En ratas, la estimulacin glutamatrgica o
elctrica de las reas mdicas PFC que incluyen la corteza prelimbic provoca explosin de los
patrones de disparo de las clulas dopaminrgicas del rea tegmental ventral y aumenta la
liberacin de dopamina en los accumbens (para revisin, vase Drevets 1999). Estos phasic,
estall los patrones de disparo de las neuronas dopaminrgicas parecen codificar informacin
estmulos que predicen la recompensa, as como las desviaciones entre predicciones y
experiencia real de recompensa (Schultz 1997). Ventral ACC la disfuncin puede as contribuir
a las perturbaciones de percepcin y comportamiento motivado en los trastornos afectivos.
Cornea prefrontal anterolateral dorsomedial / dorsal El metabolismo es anormalmente
disminuido en la regin dorsolateral y dorsomedial PFC en MDD (para revisin, vase Drevets
et al., 2004a). El dorsomedial La regin PFC incluye el ACC dorsal (Bench et al., 1992) y la
corteza rostral a la ACC dorsal situada en las superficies medial y lateral de la giro frontal
superior (BA 9 y posiblemente BA 32, Baxter et al., 1989, Bell et al. 1999; Drevets et al. 2002a).
Estudios post mortem de MDD y bipolar trastorno encontr reducciones anormales en el
tamao de las neuronas y / o la densidad de glia en esta porcin de BA 9 (Cotter et al., 2001b,
Orlovskaya et al. 2000; Rajkowska et al. 1999), lo que puede explicar el metabolismo dficit en
esta regin y por el fracaso del tratamiento antidepresivo para corregir el metabolismo en
estas reas en MDD (Bell et al., 1999; Drevets et al. Alabama. 2002a). Sin embargo, los sujetos
MDD remitidos que experimentan depresin recada durante el agotamiento del triptfano
muestran un aumento actividad en estas reas en las condiciones depresivas frente a las
remitidas (Neumeister et al., 2004b), similar al patrn que ocurre en otros estructuras donde
existen cambios histopatolgicos y de volumen de materia gris en MDD.

Normalmente, el CBF aumenta en el PFC anterolateral dorsomedial / dorsal en seres humanos

sanos mientras realizan tareas que provocan respuestas emocionales o requieren evaluaciones
emocionales (revisado en Drevets et al., 2004a). por Por ejemplo, durante la anticipacin
ansiosa de un choque elctrico, CBF aumenta en esta regin en seres humanos sanos, y la
magnitud de la hemodinmica la respuesta se correlaciona inversamente con los cambios en
las tasas de ansiedad y la frecuencia cardaca. Esta correlacin comportamental sugiere que
esta regin funciones para atenuar la expresin emocional, potencialmente compatible con
pruebas de que las ratas con lesiones de la PFC dorsomedial muestran exageradas respuesta
del ritmo cardaco a los estmulos condicionados por el miedo y que la estimulacin de estos
sitios en ratas atena el comportamiento defensivo y cardiovascular las respuestas evocadas
por la estimulacin de la amgdala (revisado en Frysztak y Neafsey 1994; aunque el homlogo a
estas reas en primates ha no se ha establecido claramente). En primates la corteza BA 9 enva
efferente proyecciones hacia el gris periaqueductal lateral y el hipotlamo dorsal a travs del
cual puede modular las respuestas cardiovasculares asociado con el comportamiento
emocional (ngr y Price 2000). Disfuncin del PFC anterolateral dorsomedial / dorsal puede
as concebiblemente interfieren con la modulacin de las respuestas emocionales en los
trastornos afectivos.

Corteza Prefrontal Orbital Lateral / Ventrolateral

En la corteza orbital lateral, PFC ventrolateral e insula anterior, el metabolismo est

aumentado anormalmente en sujetos no medicados con MDD (revisado en Drevets et al.,
2004). La elevada actividad en estos reas en MDD aparece dependiente del estado de nimo
(Drevets et al., 1992), y metabolismo y CBF disminuyen en estas regiones durante el
antidepresivo somtico tratamientos (para revisin, vase Drevets et al., 2004). La relacin
entre la severidad de la depresin y la actividad fisiolgica corteza orbitaria / PFC ventrolateral
es complejo. Metabolismo y aumento de CBF en estas reas en los deprimidos con respecto a
las fases remitidas de MDD, pero estn inversamente correlacionados con las calificaciones de
la ideacin depresiva y gravedad (Drevets et al., 1992, 1995a, 2002b). Adems, aunque el
metabolismo est aumentado anormalmente en estas reas en pacientes deprimidos con
MDD o trastorno bipolar sensible al tratamiento, ms gravemente enfermo pacientes o
aquellos con enfermedad refractaria al tratamiento muestran FSC y valores inferiores o no
diferentes de los de los sujetos control (Mayberg et al., 1994, 1997). Estas relaciones inversas
entre cortex / ventrolateral PFC metabolismo y la gravedad de la depresin tambin se
extienden a otros estados emocionales. Por ejemplo, la corteza orbital posterior CBF aumento
de los sujetos con trastorno obsesivo-compulsivo o fobias durante la exposicin a estmulos
fbicos y en sujetos sanos durante la tristeza inducida (Drevets et al., 1995b, Rauch et al.,
1994, Schneider et al. 1995) en una medida que est inversamente correlacionada con los
cambios en la obsesin pensamiento, ansiedad y tristeza, respectivamente. Estos datos
parecen ser coherentes con la electrofisiologa y la lesin anlisis de datos que muestran que
partes de la corteza orbital participan en la modulacin viscerales y de comportamiento
asociadas con la defensa, emocional y de recompensa como contingencias de refuerzo
(Mogenson et al., 1993, ngr y Price 2000, Rolls 1995). Los la corteza orbitaria y la amgdala
envan proyecciones superpuestas entre s y al estriado ventral, hipotlamo y gris
periaqueductal a travs de los cuales parecen modular los efectos de cada uno sobre
(Mogenson et al., 1993, ngr y Price 2000, Timms 1977). Activacin de la PFC ventrolateral /
corteza orbitaria durante la depresin puede reflejar as intentos compensatorios para atenuar
la expresin emocional o interrumpir pensamientos y emociones aversivas. De acuerdo con
esto hiptesis, las lesiones cerebrovasculares de esta corteza estn asociadas mayor riesgo de
desarrollar depresin mayor (MacFall et al., 2001). As, la reduccin de CBF y el metabolismo
en la corteza orbital y ventrolateral PFC durante el tratamiento con frmacos antidepresivos
puede no ser un tratamiento mecanismo a travs del cual estos agentes mejoran la depresin
los sntomas. En cambio, la inhibicin directa de la actividad lmbica patolgica reas como la
amgdala y el ACC subgnero derecho pueden atenuar mediacin de los sntomas depresivos
(Drevets et al., 2002a). El orbital las neuronas de la corteza pueden relajarse, como se refleja
en el retorno del metabolismo niveles normativos, ya que la terapia con frmacos
antidepresivos atena la actividad a la que estas neuronas responden putativamente (Garcia et
al., 1999; Oya et al. 2001).
Amgdala

En la amgdala, la actividad fisiolgica se altera, tanto en reposo como durante exposicin a

estmulos emocionalmente validados en trastornos afectivos. Elevado metabolismo basal se ha
encontrado en sujetos deprimidos que se (Figura 8-3, Drevets et al., 1992, 1995a, 2002a,
2002c), MDD-melancholic subtipo (Nofzinger et al., 1999), tipo II trastorno bipolar, o el
trastorno bipolar no psictico de tipo I (Drevets et al., 2002c; Ketter et al. 2001) o aquellos que
responden a la privacin del sueo (Wu et al Alabama. 1992). Por el contrario, el metabolismo
no ha demostrado ser anormal en Temas de MDD que cumplen los criterios para la
enfermedad del espectro de la depresin (Drevets et al. 1995a, 2002c) o en muestras de MDD
que cumplen con DSM-IV-TR (American Psychiatric Association 2000) para MDD como nica
inclusin (Abercrombie et al., 1998, Brody et al., 2001, Saxena et al., 2002), aunque la
interpretacin de estos ltimos resultados fue confundida por problemas que reducen la
sensibilidad para medir la actividad de la amgdala (Drevets et al., 2002c).

El metabolismo de la amgdala disminuye a niveles normativos durante un tratamiento

antidepresivo eficaz (Drevets et al., 2002a). La respuesta hemodinmica de la amgdala
izquierda se atenu en la depresin nios mientras observaban rostros temerosos (Thomas et
al. 2001) y adultos (Drevets 2001), en consonancia con la elevacin del metabolismo en esta
estructura en MDD (tejido fisiolgicamente activado es se espera que demuestre una
atenuacin de los aumentos adicionales en las caractersticas hemodinmicas / metablicas en
respuesta a las tareas que afectan a ese tejido). La duracin de las respuestas hemodinmicas
a estmulos tristes, en particular, tambin es anormal en la depresin. Drevets (2001) observ
que aunque la amgdala inicial CBF respuesta a las caras tristes fue similar en pacientes
deprimidos y de control, esta respuesta habituada durante exposiciones a los mismos
estmulos en control pero no en sujetos deprimidos durante el periodo de formacin de
imgenes. Siegle et al. (2002) descubrieron que la hemodinmica actividad aument en la
amgdala durante la exposicin a valencias negativas palabras en un grado similar en sujetos
deprimidos y control, pero que la respuesta hemodinmica cay rpidamente a la lnea de
base en el control sujetos, mantenindose elevados en los deprimidos. La amgdala juega un
papel importante en la organizacin autonmica, neuroendocrina, y comportamiento de las
respuestas emocionales / de estrs a estmulo experimental. Por ejemplo, la amgdala facilita
liberacin de hormona liberadora de corticotropina (CRH) (Herman y Cullinan 1997), lo que
sugiere un mecanismo por el cual la actividad de la amgdala excesiva pueden participar en la
induccin de la CRH y la hipersecrecin de cortisol evidente en MDD. El metabolismo de la
amgdala izquierda se correlacion especficamente positivamente con secrecin de cortisol
plasmtico en MDD y bipolar posiblemente reflejando el efecto de la actividad de la amgdala
sobre la secrecin de CRH y / o el efecto del cortisol y CRH sobre la funcin de la amgdala
(Drevets et al. 2002c).

Si la reduccin del volumen de la amgdala se asocia con reducciones en contactos sinpticos

formados por proyecciones aferentes de regiones corticales conocido para modular la funcin
de la amgdala, entonces la actividad neuronal de la amgdala pueden desinhibirse (Garcia et
al., 1999, Rosenkranz y Grace 2002). Los informes citados anteriormente de que el
metabolismo de la amgdala es anormal elevadas y que las respuestas hemodinmicas de la
amgdala a los estmulos emocionales son anormalmente persistentes en MDD son
compatibles con esta hiptesis. Por ejemplo, Siegle et al. (2003) informaron que la respuestas
hemodinmicas anormalmente persistentes de la amgdala a la triste las palabras ocurrieron
especficamente en sujetos MDD que haban reducido la amgdala volmenes Si los efectos
neurotrficos de los frmacos estabilizadores del humor y restaurar las conexiones
moduladoras entre la amgdala y corteza (Drevets et al., 2004b), entonces los aumentos
volumtricos observados durante el tratamiento pueden contribuir a sus efectos teraputicos
en la trastornos.

Anomalas Anatmicas Relacionadas Limbico y Estructuras subcorticales

En el tlamo mediano y estriado ventral, el metabolismo es anormal elevada en la fase

depresiva del TDM y del trastorno bipolar y disminuye durante la farmacoterapia antidepresiva
(Drevets et al., 1992, 1995a, 2002b; Saxena et al. 2002; Videbech et al. 2001; Wilson et al.
2002). El metabolismo y la FSC tambin aparecen anormalmente corteza cingulada en sujetos
deprimidos sin medicacin con MDD (por ejemplo, Bench et al., 1993, Buchsbaum et al., 1997,
Drevets et al., 2002a). Bench et al. (1993) informaron especficamente que el CBF cingulado
posterior correlacion positivamente con las puntuaciones de ansiedad en MDD-un hallazgo
que es potencialmente consistente con las observaciones de que la exposicin a estmulos
aversivos de de varios tipos, da lugar a una mayor actividad hemodinmica en el cingulate
cortex (revisado en Charney y Drevets 2002).

NEURORECEPTOR IMAGING ANORMALIDADES EN LOS TRASTORNOS DEL HUMOR

Los estudios de imgenes de receptores de trastornos afectivos han demostrado reducciones

de la unin del receptor de serotonina tipo 1A (5-HT1A) que puede contener implicaciones
mayores para las alteraciones en neuroplasticidad en estas condiciones. Tanto presinptica
(rafe ncleos) y postsinptica (insula, anterior y cortices cingulares posteriores, corteza
parieto-occipital, orbitaria / ventrolateral PFC) 5-HT1A receptor se reducen anormalmente en
MDD y trastorno de pnico (independientemente de la presencia de depresin comrbida) y
postsinptica 5-HT1A receptor de unin tambin se reduce en bipolar (Bain et al., 2004,
Drevets y otros, 1999, Neumeister et al., 2004b; Parsey et al. 2002; Sargent et al. 2000). Las
magnitudes de estas diferencias similares a los encontrados en los estudios post mortem de
(Bowen et al., 1989, Lopez et al., 1998) o suicidio deprimido vctimas (Arango et al., 2001).
Estos datos tambin eran compatibles con evidencia de que los sujetos con TDM y trastorno
de pnico mostraron y respuestas de adrenocorticotropina / cortisol al agonista del receptor 5-
HT1A administracin (para revisin, vase Drevets et al., 1999, Neumeister et al. Alabama.
2004b).

El receptor 5-HT1A juega un papel importante en la neuroplasticidad de la serotoninrgica

y otras neuronas (Azmitia et al., 1991, Brewton et al., 2001). Durante el desarrollo fetal y
posteriormente durante la serotonina (5-HT) lesin neuronal, la estimulacin de astrocitos y
radiales de clulas gliales a base de 5- HT1A produce la liberacin del factor trfico S100, que
promueve la Arborizacin neuronal 5-HT (Azmitia et al., 1991). Aunque sigue siendo no est
claro si los dficit en la expresin del receptor 5-HT1A y las clulas gliales constituyen
alteraciones del estado de nimo del desarrollo o adquiridas trastornos, es de destacar que la
reduccin de la funcin glial durante el neurodesarrollo concebiblemente podra dar como
resultado una arborizacin atenuada de 5-HT neuronas Tal proceso podra explicar las
reducciones generalizadas de transportista de serotonina (5-HTT) y la expresin del receptor 5-
HT1A postsinptico visto en MDD (Bowen et al., 1989, Drevets y otros, 1999, Mann et al. 2000;
Parsey et al. 2002; Sargent et al. 2000) y la reduccin anormal en el rea que expresa
receptores 5-HT1A en el ncleo del rafe dorsal encontrado en personas deprimidas que
murieron por suicidio (Arango et al., 2001).
En particular, el persistente aumento de los comportamientos de ansiedad mostrados por 5-
HT1A los ratones knockout receptor parecen resultar de receptor de 5-HT1A deficiente sobre
la neuroplasticidad durante el desarrollo (revisado en Neumeister et al. 2004b).

CONCLUSIN

Los resultados de los estudios utilizando neuroimagen, anlisis de lesin y postmortem

convergencia para indicar que la fisiopatologa de las trastornos involucra disfuncin dentro de
PFC, lmbico, estriatal y sistemas cerebrales que modulan el comportamiento emocional.
Antidepresivo y las terapias estabilizadoras del nimo pueden compensar esta disfuncin
atenuando la actividad lmbica patolgica que media los signos depresivos y los sntomas
(Drevets et al., 2002a, 2002b) y aumentando la transcripcin de factores neurotrficos que
ejercen efectos neuroplsticos en vas que modulan la expresin emocional (Manji et al.,
2001).