ESTUDIO

Eficacia y Realizado
seguridad en en 52
ms de 10.000 pases
pacientes
Estudio FLAME
INDICE

Introduccin: Racional del estudio

Material y mtodos:

Objetivos del estudio

Criterios de inclusin y exclusin
Diseo del estudio

Resultados:

Objetivo primario
Objetivos secundarios
Seguridad

Conclusiones
Estudio FLAME

Racional del estudio

 Racional del estudio

Las guas recomiendan el uso de un LABA/CI o un LAMA

para prevenir las exacerbaciones en pacientes que tienen
una historia previa de exacerbaciones

Sin embargo, el uso de CI a largo plazo se asocia con un

pequeo pero significativo riesgo de neumona y a otros
efectos secundarios.

La hiptesis para la realizacin de este estudio en pacientes

EPOC con historial de exacerbaciones se bas en que un
broncodilatador dual como Xoterna administrado 1 vez/da
sera al menos tan eficaz como un LABA/CI
(Salmeterol/Fluticasona 50/500 g, 2 veces/da).
INDICE

Introduccin: Racional del estudio

Material y mtodos:

Objetivos del estudio

Criterios de inclusin y exclusin
Diseo del estudio

Resultados:

Objetivo primario
Objetivos secundarios
Seguridad

Conclusiones
Estudio FLAME

Material y mtodos
 Objetivos del estudio

No inferioridad de Xoterna vs SFC en la

tasa anual de todas las exacerbaciones
Objetivo (leves/moderadas/graves)
primario
Superioridad de Xoterna vs SFC en la tasa
anual de todas las exacerbaciones

Eficacia de Xoterna vs SFC en el tiempo hasta la

primera exacerbacin y la tasa de exacerbaciones
moderadas/graves

Objetivos Eficacia de Xoterna vs SFC en funcin pulmonar,

secundarios calidad de vida y medicacin de rescate

Seguridad y tolerabilidad de Xoterna vs SFC

Anlisis adicional recuento de eosinfilos

Criterios de inclusin

- Hombres o mujeres 40 aos

- Diagnstico de EPOC estable segn la definicin de la

gua GOLD 2011

- Fumador o ex-fumador de 10 paquetes/ao

- Pacientes con FEV1 post-broncodilatador 25 y 60% del

valor esperado, y una relacin FEV1/ capacidad vital
forzada (FVC) post-broncodilatacin < 0,70.

- Haber presentado al menos 1 exacerbacin en los 12

meses previos que haya requerido tratamiento con
corticoides sistmicos y/o antibiticos.

- Pacientes con un mMRC de al menos 2 (en una escala de

0-4)
 Criterios de exclusin

- Pacientes con antecedentes de sndrome de QT largo o

QTc >450 ms

- Pacientes con alteraciones de la funcin renal,

cardiovascular, neurolgica, endocrina, inmunolgica,
psiquitrica, gastrointestinal, heptica o hematolgica,
arritmias, que podran interferir en la eficacia y seguridad
del estudio.

- Pacientes con antecedentes de neoplasias malignas,

tratadas o no, en los 5 aos previos con o sin evidencia
de progresin local o metstasis, a excepcin del
carcinoma basocelular.

- Pacientes EPOC que hayan requerido tratamiento con

antibiticos y/o corticoides sistmicos y/o hospitalizacin
las 6 semanas previas a la visita 1.

- Pacientes con recuento de eosinfilos >600/mm3

 Medicacin prohibida en el estudio

Tipo de medicacin
LAMA
SAMA
Combinacin fija de LABA/CI y CI que no forman parte de esa combinacin
Combinacin fija SABA/SAMA
LABA
SABA
Inhibidores de la fosfodiesterasa IV
Xantinas (cualquier administracin)
Corticoides parenterales u orales
Corticoides intramusculares depot
 Diseo del estudio

52-semanas, multicntrico, randomizado, doble ciego y grupos paralelos

30-das
Periodo de tratamiento
Periodo de randomizacin seguimiento
(52 semanas) seguridad

XOTERNA 110/50 g 1 vez/da

Periodo de Periodo de
seleccin pre-inclusin
Salmeterol/Fluticasona 50/500 g 2 veces/da.

Da 35 a Da 28 a Da 1 a Da 365 Da 366 a
Da 29 Da 1 Da 395
Randomizacin

Visita1 Visita 101 Visita 201 12 visitas clnicas

Definicin de exacerbacin

Empeoramiento de 2 o ms de los siguientes

sntomas mayores durante al menos 2 das
consecutivos: Disnea, cantidad del esputo,
purulencia del esputo

Empeoramiento de 1 sntoma mayor junto con un
aumento de la gravedad de uno de los siguientes
sntomas menores durante al menos dos das
consecutivos: Dolor de garganta, resfriado (rinorrea
y/o congestin nasal), fiebre sin otra causa, tos,
sibilantes
 Gravedad de la exacerbacin

Leves: si existe un empeoramiento de los

sntomas que es manejado por el propio
paciente (ej. Un aumento del uso de
salbutamol) sin requerir tratamiento con
glucocorticoides sistmicos o antibiticos.
Moderadas: si requieren tratamiento con
glucocorticoides sistmicos y/o antibiticos.

Graves: si requiere hospitalizacin o visita a urgencias

durante ms de 24 h
 Distribucin de los pacientes
387 Discontinued during screening period
5328 Patients were screened 248 Did not meet screening criteria
119 Withdrew or were withdrawn by guardian
12 Had adverse event
5 Had technical problems

es
2 Were lost to follow-up
4942 Entered run-in period

t
1 Was withdrawn by physician

cie n rna
a e
1 Was recorded as discontinued during screening period

2 p X o t 1580 Discontinued during run-in period

1375 Did not meet inclusion criteria or met exclusion criteria

3 36 u p o o
83 Withdrew or withdrawn by guardian

n r p
67 Had adverse event

e ro e l g g r u 26 Were withdrawn by physician

l
3362 Underwent randomization

y n
16 Were unable to use device

clu ntes e e n e 6 Were lost to follow-up

in
4 Had technical problems

Se i e n te s 3 Died

p ac c ie
680 p a
1680 Were assigned to IND/GLY group

2
1682 Were assigned to SFC group

1 8
- - 16
1678 Received treatment and
were included in safety
analysis
3 Did not receive treatment
5 Were excluded from modified intention- 1680 Received treatment and 3 Were excluded from modified intention-
to-treat and per-protocol analyses were included in safety to-treat and per-protocol analyses
3 Did not receive treatment analysis 1 Did not receive treatment
1 Was participating in another trial 1 Did not receive treatment 2 Had violation of Good Clinical
1 Had violation of Good Clinical 320 Discontinued treatment: Practice guidelines

SFC
278 Discontinued treatment
129 Had adverse event
111 Withdrew or were
withdrawn by guardian
17 Had lack of efficacy
13 Were withdrawn by
physician
8 Had protocol deviation
Practice guidelines 145 Had adverse event 123 Were excluded from per-protocol
147 Were excluded from per-protocol 125 Withdrew or were analysis only
analysis only withdrawn by guardian 91 Did not meet inclusion criteria or
99 Did not meet the inclusion criteria 22 Had lack of efficacy met exclusion criteria
or met the exclusion criteria 16 Were withdrawn by 32 Received prohibited medication
45 Received prohibited medication physician 8 Had treatment deviation
9 Had treatment deviation 7 Had protocol deviation
1 Had other reason 5 Had technical problems

1400 Completed 52 wk 1675 Were included in modified 1360 Completed 52 wk 1679 Were included in modified
of treatment intention-to-treat analysis of treatment intention-to-treat analysis
1528 Were included in per-protocol 1556 Were included in per-protocol
analysis analysis
Nmero de pacientes que
discontinuaron
el tratamiento con CI durante el
periodo de seleccin

I n o
o s C
d e l ro de
s ca m e
b ru n
a da y or s
ti r m a n e
a re u n a c io
L l i c a e rb
imp c
exa
 Caractersticas basales de los
pacientes
SFC
XOTERNA 50/500 g
110/50 g 2
1vez/da veces/da Total
(N=1680) (N=1682) (N=3362)
Edad 64.6 (7.9) 64.5 (7.7) 64.6 (7.8)
Sexo no. (%) 1299 (77.3) 1258 (74.8) 2557 (76.1)
Duracin de la EPOC-aos 7.2 (5.3) 7.3 (5.5) 7.3 (5.4)
Uso de CI durante periodo de selecccin no. (%) 954 (56.8) 939 (55.8) 1893 (56.3)
Uso de LAMA durante periodo de selecccin no. 1008 (60.0) 1029 (61.2) 2037 (60.6)
(%)
Uso de LABA durante periodo de selecccin no. 1129 (67.2) 1128 (67.1) 2257 (67.1)
(%)
Fumadores actuales no. (%) 664 (39.5) 669 (39.8) 1333 (39.6)
Gravedad de la EPOC no. (%)
Grupo A 2 (0.1) 0 2 (0.1)
Grupo B 400 (23.8) 422 (25.1) 822 (24.4)
Grupo C 1 (0.1) 2 (0.1) 3 (0.1)
Grupo D 1265 (75.3) 1249 (74.3) 2514 (74.8)
Limitacin del flujo areo no. (%)

GOLD 1 0 0 0
GOLD 2 560 (33.3) 563 (33.5) 1123 (33.4)
GOLD 3 973 (57.9) 981 (58.3) 1954 (58.1)
GOLD 4 133 (7.9) 124 (7.4) 257 (7.6)
INDICE

Introduccin: Racional del estudio

Material y mtodos:

Objetivos del estudio

Criterios de inclusin y exclusin
Diseo del estudio

Resultados:

Objetivo primario
Objetivos secundarios
Seguridad

Conclusiones
Estudio FLAME

Resultados
 Objetivo primario

Xoterna demostr superioridad en la tasa anual de todas las

exacerbaciones (leves/ moderadas/ graves) vs SFC
Tasa de todas las exacerbaciones

Margen de Margen de no
superioridad inferioridad

0.83 0.89 0.96

Poblacin por protocolo
P=0.00
3

Poblacin por Intencin de 0.82 0.88 0.94

tratar
P<0.00
1

0.8 0.9 1.0 1.15

Xoterna mejor SFC mejor

 Objetivo primario

Xoterna demostr superioridad en la reduccin de la tasa anual de todas las

exacerbaciones (leves/ moderadas/ graves) vs SFC

5.0
Todas las exacerbaciones (tasa anual)

RR (95% CI)
0.89 (0.83, 0.96), P=0.003

4.0 11% reduccin

3.0

2.0

SFC 50/500 g (N=1544)

1.0 XOTERNA 110/50 g (N=1518)
4.03 3.59

0
 Objetivo secundario

Xoterna demostr superioridad en la reduccin de la tasa anual de las

exacerbaciones
1.5
moderadas/ graves vs SFC
RR (95% CI)
0.83 (0.75, 0.91), P<0.001
1.25
17% reduccin
Exacerbaciones moderadas-graves

1.0
(tasa anual)

0.75

0.5
SFC 50/500 g (N=1656)
XOTERNA 110/50 (N=1651)
0.25

1.19 0.98
0
Nmero de eventos: Xoterna = 1,265 (includos los 209 graves)
SFC = 1,452 (includos los 241 graves)
 Objetivo secundario

Xoterna demostr reduccin de la tasa anual de exacerbaciones

graves
0.25 vs SFC
Exacerbaciones graves (tasa anual)

RR (95% CI)
0.20 0.87 (0.69, 1.09), P=0.231
13% reduccin
numrica
0.15

0.10

SFC 50/500 g (N=1656)

0.05
XOTERNA 110/50 g (N=1651)

0.17 0.15
0
Nmero de eventos: Xoterna = 209
SFC = 241
 Xoterna prolong en el tiempo hasta la primera exacerbacin en
cualquier tipo de exacerbaciones
100 Todas
SFC 50/500 g Hazard ratio, 0.84
90 XOTERNA 110/50 g
Probabilidad de exacerbaciones (%)

(95% CI, 0.78-0.91) P<0.001

16%
80 reduccin del
riesgo
70 Moderadas o graves
Hazard ratio, 0.78
60 (95% CI, 0.70-0.86) P<0.001
22% reduccin
50 del riesgo
40
30 Graves
Hazard ratio, 0.81
20 (95% CI, 0.66-1.00) P=0.046
19% reduccin
10 del riesgo

0
0 6 12 19 26 32 38 45 52
Pacientes de riesgo Semanas

Todas las exacerbaciones

Grupo XOTERNA 1675 763 535 409 281
Grupo SFC 1679 642 415 313 217
Exacerbaciones moderadas o graves
1675 1299 1091 948 711
Grupo XOTERNA
Grupo SFC 1679 1210 975 820 608
Exacerbaciones graves
1675 1530 1434 1368 1138
Grupo XOTERNA
Grupo SFC 1679 1507 1389 1303 1071
 No
No se
se observaron
observaron interacciones
interacciones entre
entre la
la tasa
tasa anual
anual
de
de todas
todas las
las exacerbaciones
exacerbaciones yy las
las caractersticas
caractersticas
basales
basales de
de los
los pacientes
pacientes (1/3)
(1/3)
Xotern Rate ratio
Subgrupo SFC
a (95% CI)
no. de
pacientes
123 0.88 (0.81,
Sexo Hombre 1271
8 0.96)
0.88 (0.76,
Mujer 380 418
1.02)

128 0.89 (0.82,

Raza Blanca 1286
3 0.96)
0.88 (0.74,
Asitica 301 308
1.05)
0.90 (0.62,
Otras 64 65
1.29)

Fumador durante 0.92 (0.83,

Ex-fumador 1004 998
periodo seleccin 1.01)
0.83 (0.74.
Fumador actual 647 658
0.92)
0.5 1.0 1.5 2.0

Xoterna mejor SFC mejor

Gravedad flujo 0.93 (0.82,
Moderada 557 557
areo 1.06)
 No
No se
se observaron
observaron interacciones
interacciones entre
entre la
la tasa
tasa anual
anual
de
de todas
todas las
las exacerbaciones
exacerbaciones yy las
las caractersticas
caractersticas
basales
basales de
de los
los pacientes
pacientes (2/3)
(2/3)
Rate ratio (95%
Subgrupo Xoterna SFC
CI)

no. de pacientes

Exacerbaciones en el ao
1 exacerbacin 1329 1335 0.87 (0.81, 0.95)
previo

2
321 320 0.89 (0.76, 1.05)
exacerbaciones

Uso de CI durante el
No uso de CI 710 729 0.88 (0.79, 0.98)
periodo de seleccin

Uso de CI 941 927 0.88 (0.80, 0.97)

Uso de LABA durante el

No uso de LABA 540 542 0.91 (0.81, 1.04)
periodo de seleccin

Uso de LABA 1111 1114 0.86 (0.79, 0.94)

Uso de LABA/CI durante No uso de

879 889 0.88 (0.80, 0.97)
el periodo de seleccin LABA/CI
0.5 1.0 1.5 2.0
Uso de LABA/CI 772 767 0.88 (0.79, 0.97)
Xoterna mejor SFC mejor
 No
No se
se observaron
observaron interacciones
interacciones entre
entre la
la tasa
tasa anual
anual
de
de todas
todas las
las exacerbaciones
exacerbaciones yy las
las caractersticas
caractersticas
basales
basales de
de los
los pacientes
pacientes (3/3)
(3/3)

Subgrupo Xoterna SFC Rate ratio (95% CI)

no. de pacientes

Edad <55 aos 148 155 0.80 (0.63, 1.01)

55<65 aos 655 666 0.80 (0.71, 0.90)

65<75 aos 661 678 0.94 (0.84, 1.05)

75 aos 187 157 0.98 (0.78, 1.23)

Regin Africa 49 47 0.86 (0.57, 1.30)

Asia 297 307 0.89 (0.75, 1.06)

Este de Europa 537 565 0.5 1.0 1.5 2.0 0.91)

0.80 (0.71,

Latinoamrica y Xoterna mejor SFC mejor

Sudamrica 146 153 0.83 (0.66, 1.05)
Analysis of the mITT
 No
No se
se observaron
observaron interacciones
interacciones entre
entre la
la tasa
tasa anual
anual
de
de las
las exacerbaciones
exacerbaciones moderadas/graves
moderadas/graves y y las
las
caractersticas
caractersticas basales
basales de
de los
los pacientes
pacientes (1/2)
(1/2)
Subgrupo Xoterna SFC Rate ratio (95% CI)

no. de pacientes

Edad <55 aos 148 155 1.00 (0.73, 1.37)

55<65 aos 655 666 0.85 (0.72, 0.99)

65<75 aos 661 678 0.83 (0.72, 0.97)

75 aos 187 157 0.62 (0.46, 0.84)

Sexo Hombre 1271 1238 0.81 (0.73, 0.91)

Mujer 380 418 0.89 (0.74, 1.07)

Raza Blanca 1286 1283 0.87 (0.78, 0.98)

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Asitica 301 308 IND/GLY Better SFC Better 0.71 (0.56, 0.89)
 No
No se
se observaron
observaron interacciones
interacciones entre
entre la
la tasa
tasa anual
anual
de
de las
las exacerbaciones
exacerbaciones moderadas/graves
moderadas/graves y y las
las
caractersticas
caractersticas basales
basales de
de los
los pacientes
pacientes (2/2)
(2/2)

Subgrupo Xoterna SFC Rate Ratio (95% CI)

no. de pacientes

Fumador durante periodo seleccin Ex-fumador 1004 998 0.84 (0.74, 0.95)

Fumador actual 647 658 0.82 (0.70, 0.95)

Gravedad del flujo areo Moderada 557 557 0.81 (0.68, 0.97)

Grave 962 975 0.81 (0.72, 0.92)

My grave 132 124 1.04 (0.75, 1.44)

Gravedad de la EPOC Grupo B 398 417 0.86 (0.69, 1.06)

Grupo D 1252 1243 0.83 (0.74, 0.92)

Exacerbaciones en el ao previo 1 Exacerbacin 1329 1335 0.83 (0.75, 0.93)

2 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Exacerbaciones 321 320 SFC mejor 0.85 (0.70, 1.03)
Xoterna mejor
 Objetivo secundario: Funcin pulmonar

Xoterna mejor significativamente el FEV1AUC012h vs SFC durante

52 semanas

100
=110 mL, P<0.001

75
FEV1 AUC012h (mL)

50

25

78
0 -32

25 SFC 50/500 g b.i.d. (N=277)

IND/GLY 110/50 g q.d. (N=279)

50
 Objetivo secundario: Calidad de vida

Ms pacientes con Xoterna alcanzaron una mejora de la

puntuacin total del SGRQ 4 vs SFC

50
45
Porcentaje de pacientes con

40
49.2% 43.7%
35
30
25
puntuacin 4

20
15 SFC 50/500 g
10 XOTERNA 110/50 g
5
0
(P<0.001)
 Objetivo secundario: Medicacin de
rescate
Xoterna disminuy el uso de medicacin de rescate vs SFC durante 52
semanas
0 -0.76 -1.01

0.25
Uso de medicacin de rescate

0.50

0.75

1.0

=0.25, P<0.001

1.25 SFC 50/500 g b.i.d. (N=1624)
IND/GLY 110/50 g q.d. (N=1609)
1.5
 Objetivo secundario: Seguridad

XOTERNA 110/50 g 1 SFC 50/500 g 2

vez/da veces/da
Variable (N=1678) (N=1680)

Nmero (porcentaje)
Pacientes con 1 acontecimiento adverso 1459 (86.9) 1498 (89.2)
Acontecimientos adversos que se produjeron en 3% :
Empeoramiento EPOC 1299 (77.4) 1374 (81.8)
Nasofaringitis 197 (11.7) 195 (11.6)
Infecciones vricas tracto respiratorio superior 132 (7.9) 138 (8.2)
Infecciones bacterianas tracto respiratorio superior 125 (7.4) 168 (10.0)
Infecciones tracto respiratorio inferior 82 (4.9) 98 (5.8)
Infecciones tracto respiratorio superior 81 (4.8) 83 (4.9)
Neumona 53 (3.2) 80 (4.8)*
Tos 50 (3.0) 51 (3.0)
Disnea 49 (2.9) 51 (3.0)
Candidiasis oral 20 (1.2) 71 (4.2)
Acontecimientos adversos graves 308 (18.4) 334 (19.9)
Muertes 24 (1.4) 24 (1.4)
Pacientes que discontinuaron por acontecimiento adverso 126 (7.5) 143 (8.5)
Pacientes que discontinuaron por acontecimiento adverso 85 (5.1) 87 (5.2)
grave
 INDICE

Material y mtodos:

Objetivos del estudio

Criterios de inclusin y exclusin
Diseo del estudio

Resultados:

Objetivo primario
Objetivos secundarios
Seguridad

Conclusiones
Conclusiones

XOTERNA

Demostr superioridad en la reduccin de la tasa anual de todas

las exacerbaciones (leves, moderadas y graves)

Prolong el tiempo hasta la primera exacerbacin (todas,

moderadas o graves, y graves)
Conclusiones
MUCHAS GRACIAS!!!