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La granulacin es una operacin unitaria importante durante la fabricacin de formas de

dosificacin slidas para mejorar la procesabilidad, la fluidez, la compactibilidad, la uniformidad


del contenido y / o la velocidad de disolucin de una formulacin. Este proceso de ampliacin
de tamao se realiza comnmente mediante granulacin en hmedo usando un disolvente
(agua o disolvente orgnico) para iniciar la unin entre partculas slidas; Sin embargo, cuando
la formulacin no es adecuada para el procesamiento en hmedo, la granulacin en seco
(captulo 8) o la granulacin en estado fundido pueden ser alternativas valiosas. La granulacin
en estado fundido (tambin definida como granulacin termoplstica) funciona mediante
principios similares a la granulacin en hmedo, pero utiliza un aglutinante fundido como fluido
de granulacin para establecer puentes lquidos entre partculas en un lecho de polvo calentado.
Despus de la aglomeracin y consolidacin de partculas, los grnulos se enfran a temperatura
ambiente y el aglomerante solidificado forma puentes entre partculas de polvo individuales
para dar un producto final slido con una estructura granular. Este procedimiento de
granulacin tiene varias ventajas sobre la granulacin hmeda convencional: (a) se elimina la
etapa de secado ya que no se utilizan disolventes (agua, alcohol, disolventes orgnicos) durante
el proceso, reduciendo significativamente el tiempo de proceso y los requerimientos de energa,
(C) la cantidad de lquido aadido durante la granulacin se controla cuidadosamente
(garantizando una calidad consistente de los grnulos), ya que no se producir evaporacin
incontrolada del disolvente durante la aglomeracin, y (d) ) Todas las operaciones unitarias de
un proceso de granulacin en estado fundido (mezclado, aglomeracin, formacin de puentes
slidos) se llevan a cabo en el mismo equipo, ofreciendo un proceso simple y seguro con una
prdida mnima durante la transferencia de material. Estas ventajas deben equilibrarse con el
riesgo de degradacin trmica del ingrediente activo a una temperatura de proceso ms alta.

Aunque a menudo el aglutinante se calienta por encima de su punto de fusin en un depsito


separado y se aade al lecho de polvo (calentado por encima del punto de fusin del aglutinante)
a travs del mtodo de pulverizacin o de vertido para inducir la aglomeracin de partculas Uno
utilizado durante la granulacin en hmedo), un aglutinante slido (en forma de polvo o como
escamas) se puede mezclar a temperatura ambiente con el material de partida. Este ltimo
procedimiento (mtodo de fusin) incluso elimina la fase de adicin de lquido como
calentamiento subsiguiente de la formulacin por encima del punto de fusin del aglutinante
(debido al calor desarrollado por friccin durante el mezclado oa travs de una camisa
calefactora, aire caliente o microondas) Formacin de grnulos a travs del ligante licuado. El
aglutinante utilizado durante la granulacin en fusin es uno de los principales determinantes
de la calidad de los grnulos: utilizando aglutinantes hidrfilos se forman sistemas de liberacin
inmediata a medida que los grnulos se desintegran o disuelven rpidamente en medios acuosos
(1,2). Por el contrario, una forma de dosificacin de liberacin sostenida se prepara mediante
granulacin en estado fundido usando aglutinantes lipfilos mientras que el aglutinante
insoluble en agua retiene su estructura matricial en medios acuosos (3,4). En general, la
granulacin en estado fundido produce aglomerados ms densos en comparacin con la
granulacin en hmedo puesto que el lquido aglutinante no se elimina del producto final. Esta
propiedad puede ser ventajosa para formulaciones de liberacin sostenida, pero podra
obstaculizar la penetracin de agua en los grnulos en el caso de una formulacin de liberacin
inmediata. El nmero de aglutinantes (Tabla 1) utilizados durante la granulacin en estado
fundido para aplicaciones farmacuticas est limitado como - adems de su seguridad desde el
punto de vista toxicolgico - los requisitos para la formulacin durante el procesamiento,
almacenamiento y administracin limitan el intervalo de fusin del aglutinante a un Intervalo de
temperatura especfico. Los aglutinantes con un punto de fusin por encima de 90C se utilizan
raramente para evitar la degradacin trmica del activo durante el procesamiento, as como
para limitar el tiempo de proceso y el consumo de energa. Por otra parte, la mayora de los
aglutinantes utilizados Para fines de granulacin en estado fundido tienen un punto de fusin
por encima de 50C para evitar el ablandamiento de la forma de dosificacin durante el
almacenamiento y en el caso de sistemas de liberacin de frmaco de liberacin sostenida
tambin para mantener la integridad estructural de la matriz a temperatura corporal para evitar
la liberacin excesiva de frmaco Tras la administracin oral. Aunque en la mayora de los casos
se a~nade un aglutinante especfico a la formulacin, el propio frmaco puede actuar como
aglutinante fun- dible siempre que tenga el intervalo de fusin apropiado y no se degrade tras
la fusin: Dhumal et al. (5) y Crowley et al. (6) utilizaron ibuprofeno (intervalo de fusin 74-778C)
y oleato de propranolol (intervalo de fusin 50-568C), respectivamente, como sustancia fusible
para aglomerar la formulacin a base de lactosa. Como la accin del aglutinante fundido es
similar a la accin del lquido (agua, disolvente orgnico) aadido durante la granulacin en
hmedo, no es sorprendente que la mayora de los procesos de granulacin en fusin se realicen
usando el mismo equipo que para la granulacin en hmedo. Principalmente, se han utilizado
mezcladores de alto cizallamiento y granuladores de lecho fluido para granulacin en estado
fundido, pero tambin se ha establecido la viabilidad de la granulacin rotatoria de lecho fluido,
la granulacin por fusin en volteo, la congelacin por pulverizacin y la extrusin por fusin en
caliente para esta aplicacin. Aunque la granulacin en estado fundido ha sido el tema de un
menor nmero de proyectos de investigacin en comparacin con la granulacin en hmedo,
se han definido claramente las variables de formulacin y de proceso que definen los atributos
de calidad de las formulaciones procesadas a travs de los diferentes procedimientos de
granulacin en estado fundido. Este captulo describe adicionalmente las diferentes tcnicas
utilizadas para fabricar formas de dosificacin a travs de la granulacin en estado fundido y
detalles para cada tcnica de algunas de las variables de formulacin y proceso que determinan
las propiedades del producto final granulado.

Descripcin general de las aglutinantes usada comnmente durante la granulacin en fusin

Aglutinantes lipfilos

Cera de abejas Cera de carnauba Cera microcristalina Cera de parafina Cetostearil Alcohol
Cetearil Alcohol cido esterico cido palmtico Gliceril tripalmitato (Dynasan 116) Tristearato
de glicerilo (Dynasan 118) Estearato de palmito de glicerilo (Precirol ATO) behenato de glicerilo
(Compritol 888 ATO) Monoestearato de glicerilo Aceite de ricino hidrogenado (Cutina HR)

Agentes hidroflicos

Polietilenglicol 3000-20000 Etileno xido / xido de propileno copolmeros (poloxmeros)


Gelucire 50/13 Gelucire 44/14