Vous êtes sur la page 1sur 166

Cours de Virologie Mdicale.

I. Introduction
1. Quest-ce quun virus?

Cest un agent infectieux trs simple dfini par une structure se rsumant 2 ou 3 lments,
selon les virus.
Les virus sont TOTALEMENT diffrents des parasites et des bactries qui sont des cellules,
ce que ne sont PAS les virus.

Diffrences entre les virus et d'autres microorganismes

croissance division par ADN et ARN ribosomes mtabolisme sensibilit aux


dans des fission antibiotiques
milieux de binaire
culture
Bactries + + + + + +

Mycoplasma + + + + - +

Rickettsia - + + + + +

Chlamydia - + + + +

Virus - - - - - -

Tailles relatives des virus et des bactries

1
Poxvirus: 200-350 nM
Herpesvirus: 120-200 nM
Influenza virus: 80-120 nM
Picornavirus: 30 nM

2. Elments constitutifs des virus

Le gnome
ADN
ARN
La capside
Lenveloppe (+/-)

1. Le gnome viral

Un virus comporte toujours un gnome compos par soit de lADN soit de lARN, de sorte
que le premier degr de classification se fait en distinguant:
Les virus ADN
Les virus ARN
Le gnome viral peut-tre:
Monocatnaire (simple brin-single strand)
Bicatnaire (double brin-double strand)
La taille du gnome peut varier considrablement pour les virus ADN, de 3 300 kb, tandis
quelle est comprise entre 10 et 20 kb pour les virus ARN.
Dune manire gnrale, la rplication du gnome des virus ARN est nettement moins fidle
(plus de fautes) que la rplication du gnome des virus ADN.
Ceci entrane des variations gntiques qui ne sont pas sans consquences au niveau clinique.
La capacit rduite des gnomes viraux (en comparaison le gnome humain comprend pas
moins de 25.000 gnes) est compense par le chevauchement des cadres de lecture (ORF) et
par lpissage de lARN messager.

Lpissage des ARNm chez les virus


Beaucoup de virus ADN qui se rpliquent dans le noyau encodent des ARNm qui doivent
tre pisss par des mcanismes cellulaires pour retirer les introns avant d'tre traduits.
Lpissage prend place seulement chez les virus qui se rpliquent dans le noyau (pas chez les
poxvirus).
Les virus avec une grande quantit de matriel gntique (comme les herpesvirus) produisent
gnralement des ARNms monocistroniques : ils nont pas besoin dpissage.
Plusieurs familles de virus ont profit de cette capacit dpissage de la cellule hte pour
comprimer leur information gntique (polyoma et papillomavirus)

2. La capside

Le gnome est emball dans une structure protique appele capside (du grec capsa: bote).
La capside est aussi appele nuclocapside.
Les capsides sont faites de protines virales polymrises et forment des structures trs
stables.
La capside peut-tre tubulaire ou polydrique.
La nuclocapside tubulaire ou hlicodale est un tube enroul en peloton.
La nuclocapside polydrique consiste en un icosadre ou polydre 20 faces qui sont des
triangles quilatraux et 12 sommets. (cf ballon de football)

2
3. Lenveloppe

Aussi appel pplos dans la littrature mdicale franaise, dun mot grec signifiant manteau.
Tous les virus humains ou animaux ayant une nuclocapside tubulaire ont une enveloppe.

Seulement certains virus ayant une nuclocapside icosadrique ont une enveloppe:
herpesviridae, togaviridae, flaviviridae.
Les virus sans enveloppes sont appels virus nus (Naked viruses)

Lenveloppe est une structure souple drive des membranes cellulaires, cytoplasmiques,
golgiennes ou nuclaires selon les virus.
Les virus envelopps terminent leur rplication dans la cellule par un bourgeonnement.
Des glycoprotines virales (pplomres) sinsrent dans la bicouche lipidique caractristique
des membranes cellulaires

On trouve galement:
Une matrice protique reliant lenveloppe et la nuclocapside.
Des canaux de transport ncessaires au maintien de lhomostasie du virus et
la maturation de celui-ci.

Exemples de bourgeonnement:
- Le virus de la grippe (Influenzae) sassemble au contact de la membrane
cytoplasmique et va former un bourgeon qui ne modifie pas lintgrit de la
cellule. (Phnomne passif)
- Les virus herptiques formeront leurs bourgeons aux dpens de la membrane
nuclaire et de lappareil de Golgi.

Lenveloppe est le point faible des virus qui en ont une:


- Lenveloppe a la fragilit de la membrane dont elle drive.
- Lenveloppe va se dgrader dans le milieu extrieur (temprature mme ambiante et
dessiccation) ainsi que dans le tube digestif (enzymes digestives et pH).
- Les virus nus rsistent plus longtemps. (ex: virus de la polio).
- Exceptions
Les poxvirus ont un ensemble denveloppes complexes ne drivant pas des
membranes cellulaires, mais qui sont dorigine virale et trs rsistantes.
Le virus de lhpatite B ne montre pas la bicouche lipidique classique en
microscopie lectronique. Il est galement rsistant aux conditions du milieu.

3. Classification des virus

La classification des virus est donc base sur 3 critres:


La nature de lacide nuclique du gnome (ADN ou ARN)
La conformation de la nuclocapside (tubulaire ou icosadrique)
La prsence ou non dune enveloppe.
Les virus diffrent par la manire dont ils expriment leurs gnes et rpliquent leurs gnomes.

3
Classification de Baltimore

-Elle fournit un guide utile en ce qui concerne les divers mcanismes de la rplication des
gnomes viraux.
Elle est base sur le principe que tous les virus doivent gnrer des ARNm partir de leur
gnome pour synthtiser des protines et se rpliquer
Les mcanismes utiliss pour chaque famille de virus sont diffrents.
Par convention: lARN messager est de polarit positive (+)
lADN crit dans la direction 5 3 est aussi de polarit positive (+).

Selon la classification de Baltimore, les virus sont classs en sept groupes.


I. dsDNA viruses (Adeno-, herpes-, poxvirus)
II. ssDNA viruses (Parvovirus)
III. dsRNA viruses (Reovirus)
IV. (+)-sense ssRNA viruses (Picorna-, togavirus)
V. (-)-sense ssRNA viruses (Orthomyxo, paramyxo, rhabdovirus)
VI. RNA reverse transcribing viruses (Retrovirus)
VII. DNA reverse transcribing viruses (Hepadnaviruses)

"ds" : "double strand"


"ss: "single strand"

Virus ADN

Class I
replication
Class II
replication
Cellular DNA ss DNA
ds DNA ds DNA polymerase Parvo
Adeno
Herpes
Cellular RNA pol Cellular RNA pol
Papilloma II
II
Polyoma
transcription

transcription
mRNA protein
Virion RNA (+) s
polymerase
Pox

transcriptio
n
Cellular RNA pol
Genomic ssRNA
II
Class VII
Viral reverse
transcriptase Viral enzymes ds DNA
Covalently closed
(repair, genome (Genomic
circular ds DNA
circularization) circular DNA)
Genomic ds DNA Hepadna

4
Virus ARN

Class IV Class III


ss RNA (+) ds RNA Class V
Picorna Reo
Flavi Birna ss RNA (-)
Calici ss ambisense
Astro Rhabdo
Toga Viral genomes act Virion RNA- Virion RNA- Filo
dependent RNA dependent RNA Borna
Corona as mRNA
polymerase
polymerase
Arteri Paramyxo
Noda Orthomyxo
Tetra Bunya
mRNA Arena
ds RNA replicative (+)
intermediate
Cellular RNA pol ds RNA replicative
II intermediate

ds
DNA
Virion reverse
transcriptase
protein
s
ss RNA (+)
Retro
Class VI

Rsum Classification Virus

o Virus ARN

5
o Virus ADN

Agents transmissibles non conventionnels.

Agents responsables des encphalopathies spongiformes transmissibles: les prions

4. Les stratgies de rplication virale

La simplicit des virus les empche de se reproduire par eux-mmes.


Leur rplication ne peut donc se faire quavec laide, et donc dans une cellule.
Le virus apporte son matriel gntique.
La cellule fournit la machinerie ncessaire (enzymes, matires premires biologiques) ainsi
que lnergie. Les virus doivent sadapter aux contraintes imposes par des fonctions
cellulaires

Les virus ont labor diffrentes stratgies pour grer:


1. le codage et lorganisation des gnes viraux
2. lexpression des gnes viraux
3. la rplication des gnomes viraux
4. lassemblage et la maturation

La synthse des protines virales par la cellule hte est l'vnement principal dans la
rplication virale
les virus doivent prsenter la machinerie de synthse de la cellule eucaryote un ARN
messager qui puisse tre identifi et traduit.

6
1. Les cellules imposent deux contraintes aux virus

1. Les cellules synthtisent leur ARNm partir du DNA suivi dune adaptation post-
transcriptionnelle des diffrents transcrits dans les noyaux DONC les cellules nont pas les
enzymes ncessaires pour:
- synthtiser un ARNm partir dun gnome virale ARN (au noyau ou dans le
cytoplasme)
- transcrire un ADN virale dans le cytoplasme

Seuls les virus ADN qui se multiplient dans le noyau cellulaire peuvent utiliser les
transcriptases cellulaires pour synthtiser leur ARNm
Tous les autres virus doivent produire leurs propres transcriptases pour gnrer leur ARNm.

2. La machine cellulaire pour synthtiser les protines traduites des ARNm monocistronic
(dune pice).Elle ne peut pas reconnatre des sites internes dinitiation dans les ARNm.
les virus synthtisent:
- un ARNm spar pour chaque polypeptide ou functionally monocystronic message.
ou
- un ou plusieurs ARNms qui encodent pour un grand prcurseur une polyprotine qui est
coup en protines individuelles.

Production des polyprotines


Production d'une polyprotine comprenant la totalit de linformation gntique, qui est
ultrieurement clive par des protases pour librer les diffrentes protines.

2. Multiplication Virale

La rplication virale comprend 6 tapes importantes communes tous les virus:


1. Lattachement
2. La pntration
3. La dcapsidation (uncoating)
4. La rplication
5. La capsidation (assembly)
6. La libration (release)

Chacune de ces tapes est une cible potentielle pour une intervention thrapeutique, car elles
sont spcifiques dun virus donn !

7
a. Lattachement

Lattachement constitue lunion spcifique d'une protine du virion un constituant de la


surface de cellules (rcepteur).
Si une cellule manque d'un rcepteur spcifique elle n'est pas susceptible l'infection.

Les rcepteurs viraux


Plusieurs exemples de rcepteurs viraux sont connus

Reprsentation schmatique de quelques rcepteurs viraux


Les flches indiquent le site d'attachement du virus

8
b. Lentre dans la cellule hte

Une fois attachs aux rcepteurs, les virus doivent:


- entrer dans la cellule
- entre active
- entre passive
- cibler le compartiment appropri
- cytoplasme
- noyau
- rendre leurs gnomes accessibles pour ltape suivante
- Dsassemblage / dshabillage

Il existe 3 possibilits:
La translocation: la particule entire passe au travers de la membrane (rcepteur?) et se
retrouve dans le cytoplasme
Lendocytose: la vacuole dendocytose fusionne avec un lysosome (virus nus)
La fusion: lenveloppe virale et la membrane cellulaire fusionnent. (virus envelopps)

Les mcanismes dentre des virus non envelopps

Lentre dans les cellules ne peut pas


survenir par receptor-mediated
fusion.

Receptor-mediated endocytosis est


le mcanisme gnralement employ
par les virus non-envelopps.

Lacidification de la vsicule
dendocytose joue habituellement un
rle crucial dans la libration du
gnome.
9
c. La dcapsidation/dshabillage

Pour les virus envelopps cela commence par la perte de lenveloppe au moment de la fusion
avec la membrane de la cellule.
- Digestion de la capside au niveau des lysosomes. (Principalement virus ARN)
- Modification progressive de la structure de la capside au cours du transit intracellulaire avec
point final au niveau de la membrane nuclaire. (Virus ADN)

d. Assemblage-maturation/ emballage

Il faut rassembler les diffrents lments viraux contenus dans la cellule pour obtenir un virus
infectieux.
Le site dassemblage dpend du site de rplication et du mcanisme de relargage hors de la
cellule.
Le contrle de lassemblage est mal connu, mais dpend dune concentration critique en
protines et gnomes viraux.

Problmes qui se posent lors de lemballage:


Incompatibilit strique entre le gnome et la nuclocapside.
Pour les virus gnome segment, des erreurs peuvent se produire conduisant
notamment une redondance.
Formation de mlanges phnotypiques par infection dune mme cellule par 2
virus diffrents ou 2 souches dun mme virus.

e. Le bourgeonnement

Virus nus: Ils sortent de la cellule en la lysant et donc en la tuant.

10
Virus envelopps: Ils sortent par bourgeonnement (budding) en acqurant des lments
cellulaires membranaires (bicouche lipidique de lenveloppe).
Il peut sagir de la membrane cellulaire externe, cytoplasmique, nuclaire, du rticulum
endoplasmique, ou de lappareil de Golgi.
Certains virus bourgeonnent partir de la membrane nuclaire et de la membrane cellulaire;
dautres bourgeonnent uniquement partir de la membrane cellulaire (la plupart des virus
ARN).
Si lenveloppe est acquise en intracellulaire, le virus sortira par exocytose via des vsicules
intracellulaires. La sortie du virus peut ou pas tuer la cellule.
HCMV: bourgeonnement partir du noyau - des capsides vides dense bodies (des
agrgats de protines de la matrice) peuvent aussi tre forms.

3. Consquences de linfection virale

1. Mort de la cellule
2. Tolrance de linfection
3. Transformation cellulaire

5. Culture de virus

Les virus ont besoin de la machinerie de la cellule pour leur rplication ncessit de
systmes vivants
- animaux de laboratoire
- ufs embryonns
- culture cellulaire (cellules animales conserves in vitro)
La culture cellulaire a remplac toutes les techniques.

o Avantages
- Isolation du virus viable qui pourra tre caractris et class pour des tudes ultrieures.
- Permet la dtection de nombreux virus diffrents.

o Dsavantages
- ncessit de disposer de labos spcialises et de gens expriments ( ?)
- cher
- temps relativement long pour la dtection.
- range relativement limit de virus pouvant tre dtects.

1. Trois types principaux de cultures cellulaires :

a. Culture primaire de cellules


- culture de cellules obtenues pd tissu dorigine.
- garder la plus grande ressemblance possible par rapport au tissue dorigine
- peut contenir un mix de types cellulaires
- les cellules peuvent tre recultives seulement un nombre trs limit de fois (cultures
secondaires)

b. Cells strains
- les cellules normales ne peuvent pas tre passes indfiniment en culture (~20 to 100
passages)
crise ou snescence

11
- gardent leur caryotype dorigine (euplode)
- compos dun seul type de cellules et peut tre bien caractris.

c. Cell lines = continuous cell lines


- les cellules transformes (immortalises) peuvent tre passes indfiniment.
- limmortalisation peut se produire spontanment ou peut tre induite (mutagnes
chimiques, infection avec des virus tumorignes ou transfects avec des oncognes).
- limmortalisation est typiquement accompagne par des changements gntiques
(aneuplode), contenant des anomalies de nombre et de structure des chromosomes)
- toutes les cellules ne prsentent pas ncessairement le mme caryotype.

2. Reconnaissance de la croissance virale dans une culture

Effet cytopathogne (ECP cytopathogenic effect CPE) (vu au microscope)


a. changements morphologiques induits dans des cellules individuelles ou dans des
groupes de cellules par linfection du virus.
b. corps dinclusion (altrations plus subtiles de larchitecture intracellulaire de
cellules individuelles)

Caractristiques importantes des ECP


- Type de culture cellulaire affect
- Timing et taux de progression
- Distribution (focal, diffus ou limit aux marges de la culture cellulaire)
- Nature des changements morphologiques: arrondissement, rtrcissement, rfractance
augmente, fusion, agrgation, perte dadhrence ou lyse.

Hemoadsorption (hemoagglutination)
- mesure indirecte de la synthse de protines virales
- dtect par ladsorption drythrocytes la surface des cellules infectes (certains
virus expriment la surface des cellules infectes des protines qui se lient aux GR)

Types de cultures cellulaires utilises pour dtecter des virus mdicalement importants.

Cell culture type Cell type Viruses detected


Primary Monkey kidney Influenza viruses, parainfluenza viruses,
enteroviruses
Rabbit kidney HSV
Diploid Human embryonic kidney CMV, VZV, HSV, rhinovirus, enteroviruses
(some), adenoviruses, RSV
Continuous HEp-2 RSV, adenovirus, HSV, parainfluenza viruses
(some), enteroviruses (some)
A549 HSV, adenoviruses, enteroviruses
MDCK Influenza viruses
LLC-MK2 Parainfluenza viruses, human metapneumovirus
Rhabdosarcoma Echoviruses
Buffalo green monkey Coxsackievirus

12
Exemples dECP dinfection virale de cellules animales

Cytopathic effect(s) Virus(es)


Morphological alterations
Nuclear shrinking (pyknosis), proliferation of Picornaviruses
membrane
Proliferation of nuclear membrane Alphaherpesviruses
Vacuoles in cytoplasm Polyomaviruses
Syncytia (cell fusion) Paramyxoviruses, coronaviruses
Margination and breaking of chromosomes Herpesviruses
Rounding up and detachment of cultured cells Herpesviruses, rhabdoviruses, adenoviruses,
picornaviruses
Body inclusions
Clumps of chromatin in nucleus HSV,VZV, CMV
Virions in nucleus Adenoviruses
Nuclear Polyomaviruses (JC, BK)
Nuclear Parvovirus
Factories in the cytoplasm (guarnieri bodies) Poxviruses
Nuclear and cytoplasmic Measles
Cytoplasmic Parainfluenza
Virions in the cytoplasm (Negri bodies) Rabies

6. Transmission des virus.

1. Homme-homme

- Transmission respiratoire (arosol) ou salivaire


grippe, v. respiratoire syncytial, oreillons, rougeole, v. parainfluenza, coronavirus,
varicelle, v. Epstein-Barr, CMV, HSV, HHV-6, rubole, entrovirus, rhinovirus, parvovirus
B19, adnovirus, variole.

- Transmission sexuelle
HIV, papillomavirus, HSV, CMV, HBV

- Transmission fcale-orale
Mains sales, eau, aliments.
Entrovirus, adnovirus, rotavirus, astrovirus, calicivirus, hpatite A et E.

- Manipulations
Seringue, mdicaments drivs du sang, explorations invasives, greffes.

2. Mre-enfant

Prnatale : transplacentaire lors de virmie maternelle lors de primo infection au virus de la


rubole, CMV, VZV, parvovirus B19.

Prinatale : lors passage par voies gnitales infectes par microtransfusions materno-ftales:
HSV, HBV, HIV, CMV, VZV.

Post-natale : allaitement maternel : HIV, HTLV, HBV, CMV


13
3. Via des vecteurs ou hte intermdiaire

(arbovirus = arthropod borne virus)

4. Animal-homme

7. Linfection dans lorganisme

1. Portes dentres

voie respiratoire : virus inhals ss forme darosols


Voie digestive ou buccale : virus doit resister au pH acide de lestomac et sels biliaires
=>virus nus (exception coronavirus)
Voie cutane ou muqueuse : peau=barrire =>ncessite lsion
Muqueuse gnitale, conjonctive
Contamination transcutane

2. Infection localise

Cas du virus de la grippe :


Les symptmes : fivre, dyspne et toux traduisent ncrose de lpithlium respiratoire (autres
ex: rhinovirus, RSV, para-influenza)
Gastroentrites (rotavirus,astrovirus)
Verrues (papillomavirus voie cutane)
Condylomes (papillomavirus voie gnitale)

3. Infection gnralise

Cas du virus de la polyomylite :


Le virus ingr se multiplie dans tractus digestif (pharynx-intestin)
=> infection cellules lymphodes voisines (amygdales, ganglions cervicaux, plaques de
Peyer)
virus dans gorge, selles et sang
=> cas datteinte de la molle pinire (1cas/100)
=> destruction cellules nerveuses
=> paralysie
14
Exemples

Voie digestive: entrovirus, HAV, poliomylite


ou buccale: CMV, EBV, HHV-6, HHV-7

Voie respiratoire :rubole, oreillons, rougeole, VZV(varicelle), parvovirus B19,


hantavirus

Voie cutane:dengue, fivre jaune, HBV, HCV, HIV, rage


ou muqueuse:HIV, HBV, HTLV, CMV

8. Evolution de linfection virale

15
1. Infection avorte

Quand un virus infecte une cellule, mais ne peut pas complter un cycle rplicatif complet
(infection non-productive)

2. Infection aigu

Dans ces infections relativement brves, le virus est prsent de faon limite et est
normalement limin compltement par le systme immunitaire
Elle peut tre localise (influenza, rougeole) ou gnralise (polio) en fonction de la
diffusion plasmatique.
La rplication se produit avant lapparition des premiers symptmes.
Ces infections sont souvent associes des pidmies:rhume, grippe.

3. Infection chronique

Ces infections sont des infections prolonges, le virus et les symptmes pesistant pour une
longue priode.

4. Infection persistante

Ces infections rsultent de la balance entre les virus et lorganisme hte. Le virus ajuste sa
rplication et sa pathognicit pour viter de tuer lhte (LCMV = Arenavirus)
Les infections persistantes peuvent rsulter de la production de particules virales dfectives
(PDI): mutants dlts qui interfrent avec la rplication du virus complet.
Contrairement aux infections aigu, le virus continue tre prsent et se rpliquer dans
lhte pour sa vie entire

5. Infection latente

Le virus est capable de diminuer lexpression gnique et dtablir un tat inactiv (sans
rplication virale). Les infections virales latentes persistent pendant lentiret de la vie de
lhte. Le virus reste silencieux et asymptomatique dans des cellules non permissives sa
rplication.
Cette forme dinfection a gnralement t prcde dune infection aigu localise (HSV :
diminution de lexpression du gne a, EBV).
Des rcurrences peuvent survenir, lors desquelles le virus se multiplie activement et donne
alors lieu des symptmes.

6. Interactions animal hte virus

Interactions 3 voies entre virus, cellule-hte et systme immunitaire


Dtermine le rsultat de toutes les infections

16
Classification des interactions virus - hte.

Infections aigues La balance favorise lhte (le virus est


Infections sub-cliniques limin de lhte)
infections persistantes et chroniques
Infections latentes Le systme immunitaire ne sait pas liminer
Maladies progression lente le virus de lhte.
Tumeurs induites par les virus Infections de longue dure, persistantes.

7. Schmas gnraux de linfection

9. Mcanismes de dfense

1. Rsistance gntique

Spectre dhtes naturels troit : rsistance car manque facteur cellulaire ncessaire
linfection.
Rend compte de la barrire despce et de la diffrence de sensibilit au sein dune espce

Ex : HIV
Diffrentes souches de HIV spares selon tropisme cellulaire pour corcepteur
souches X4 (cible T CD4+ o CCR4)
Souches R5 (monocytes et macrophages o CCR5)
=>population o dltion dans CCR5 32pb rsistante aux souches HIV R5

17
2. Dfenses non spcifiques

- Barrires physiques et chimiques:


Peau
pithlium muqueux
Scrtions
acidit gastriques
Sels biliaires

- Hyperthermie

- Facteurs solubles inhibant ladsorption du virus sur leurs rcepteurs


Ex: mucoprotines du mucus respiratoire se fixent sur lhmagglutinine des myxovirus
Ex:B-chimiokines ligands naturels de CCR5 comptiteurs pour fixation HIV

- La rponse immunitaire
Immunit inne non spcifique (cytokines, cellules NK, macrophages, cellules dendritiques)
Immunit acquise spcifique (lymphocytes T et B)

Caractristiques du systme immunitaire:


Mmoire
Distinction soi/non-soi
Reconnaissance du danger
Autorgulation

18
Cellules dendritiques, Macrophages & Monocytes = cellules APC (Antigen Presenting Cells)
Cellules dendritiques actives par IFNab ou TNFa
=> phagocytose et destruction organismes extracellulaires
=> prsentation des antignes issus de la dgradation
=> stimulation et activation lymphocytes
=> amorcent la rponse spcifique

3. Dfenses spcifiques

Immunit cellulaire (lymphocytes T)


Reconnatre et liminer les cellules infectes

Immunit humorale (lymphocytes B)


production danticorps
neutralisation des virus
limination des virus avec autres effecteurs (complment, cellules tueuses et
phagocytaires)

19
II. Herps virus

1. Caractristiques communes aux Herps virus

Ils codent pour des enzymes impliqus dans le mtabolisme des acides nucliques, la synthse
de lADN et le traitement des protines.

Le cycle viral est lytique pour la cellule.

Ils installent une latence et sont capables de se ractiver et de produire des virus.

2. Caractristiques des diffrentes sous-familles dHerpesvirus.

Il existe 3 sous-familles dherps qui sont caractrises par des proprits biologiques qui
leur sont propres:

Alpha herpsvirus
Herps simplex type 1 (HSV1/HHV-1)
Herps simplex type 2 (HSV2/HHV-2)
Virus de la varicelle et du zona (VZV/HHV-3)
Herpsvirus B

Bta herpsvirus
Cytomgalovirus (CMV/ HHV-5)
Herps 6 (HHV-6)
Herps 7 (HHV-7)

Gamma herpsvirus
Virus Epstein-Barr (EBV/HHV-4)
Virus herps du Sarcome de Kaposi (KSHV/HHV/8)

20
Alpha herpesvirus

Cycle de reproduction court


Dissmination rapide en culture
Destruction rapide des cellules infectes
Etablissement de la latence principalement dans les ganglions sensoriels.

Bta herpsvirus

Spectre dhte troit


Cycle de reproduction long (compar aux )
Augmentation frquente du volume cellulaire
Etablissement de la latence dans les glandes scrtoires, le systme rticulo-
endothlial et les reins principalement.

Gamma herpsvirus

Rplication in vitro dans les lymphoblastes, mais aussi dans les cellules
pithlodes et fibroblastiques
In vivo, spcifiques des lymphocytes B et T o ils peuvent tre responsables
dinfections lytiques ou tablir une latence

3. Cycle de rplication de HSV

Le cycle de rplication de HSV est un des plus tudis et le mieux connu.

Les rgles gnrales sont applicables VZV et HCMV.

La synthse des diffrentes protines se fait en cascade:

- Les premiers gnes exprims sont les gnes trs prcoces (immediate early/).
La mise en route de la machinerie cellulaire est induite par une protine
denveloppe, VP16.
Aucune protine virale nintervient ce stade.

- La seconde srie de gnes exprims sont les gnes prcoces (early/).


Ces gnes contrlent les protines ncessaires au mtabolisme des acides
nucliques viraux, et la synthse du DNA viral: thymidine kinase, protase,
DNA polymrase....
Chez les herpsvirus , ils seront responsables dun shut-off complet des
synthses cellulaires: la cellule ne travaille plus que pour le virus!
Chez les herpsvirus (CMV) on assiste une importante stimulation du
mtabolisme cellulaire avant la mort de la cellule.

- La troisime srie de gnes exprims sont les gnes tardifs (late/).


Ces gnes codent pour les protines structurales et ne sont exprims que quand
le DNA viral est en phase optimale de rplication.

21
Alpha herpesvirus
w Herps Simplex (I et II)
Herpes Simplex I est le plus souvent isol au niveau des muqueuses et de la peau de la face,
pas uniquement au niveau des lvres.
Herps Simplex II est isol essentiellement dans la sphre ano-gnitale.

Ceci nest pas une rgle absolue.


Longtemps la diffrence na pu tre faite entre les deux srotypes.
Les premires tudes pidmiologiques ont montr que les enfants de moins de 10 ans, si
sropositifs, ne ltaient que pour HSV-1. A lexception des enfants qui avaient survcu une
infection nonatale HSV-2.

1. Latence et ractivation.

La primo infection se produit aprs un contact troit entre une personne infecte et une
personne srongative au niveau dune muqueuse ou dune peau abrase.
La rplication du virus se produit au site dinfection et ensuite le virus est transport de
manire rtrograde ( contre-courant du flux axonal) le long de laxone correspondant au
territoire infect. (+/- 10mm/h dans un sens comme dans lautre).
Le virus se rplique alors dans le ganglion dorsal correspondant et tablit la latence.
HSV-1 tablit la latence dans le ganglion trigmin (ganglion de Gasser) aprs une primo
infection de la sphre oro-pharynge.
HSV-2, transmis par contacts gnitaux, tablit la latence dans les ganglions sacrs.
HSV-1 peut tre identifi au niveau gnital (oral sex), mais ne se ractive que trs rarement.
La rinfection avec une souche diffrente dHSV peut se produire mais cest relativement
inhabituel (rinfection exogne). [Etudes faites en utilisant des enzymes de restriction]

Trois phases sont actuellement reconnues


- Ltablissement de la latence.
- La maintenance de la latence.
- La ractivation.

a) Ltablissement de la latence.
Phase qui suit immdiatement linfection primaire. Une rplication virale peut-tre mise en
vidence dans certains neurones, mais il ny aura pas de production virale, ni de mort
cellulaire.
Les mcanismes molculaires responsables du blocage de lexpression gnique font lobjet de
nombreuses tudes.

b) La maintenance de la latence.
Cette phase est caractrise par le fait que le gnome viral ne sexprime pas, ce qui
correspond une rpression de lexpression de tous les gnes viraux lytiques.
Une seule rgion du gnome reste active durant la latence, celle qui encode pour les LAT
(Latency Associated Transcripts)

c) La ractivation
La ractivation du gnome viral latent rpond des signaux cellulaires et provoque
lexpression du gnome viral.
Les mcanismes responsables de cette rversion sont mal compris.
22
Les LATs sont au centre de la plupart des recherches, mais le mcanisme de la ractivation est
probablement plus complexe.
La ractivation dHSV ncessite que la racine antrieure du nerf soit intacte.
Les ractivations successives entreprendront systmatiquement les mmes territoires.
Le virus suit la direction du flux axonal.
Il ne persiste pas de virus au niveau des tissus cutans.

Les facteurs responsables de la ractivation sont bien connus, le mcanisme, lui lest
beaucoup moins.
Ces facteurs sont principalement:
La fivre
Lexposition aux U.V.
Le stress
Les infections bactriennes (pneumocoque)
Une immunosuppression mdicale ou acquise
La manipulation du nerf
Un traumatisme du ganglion

Dans la plupart des cas, la ractivation est prcde par des prodromes, essentiellement:
Douleurs
Brlures
Picotements
Dmengeaisons
Les prodromes disparaissent aprs environ 6 heures et sont suivis des lsions typiques dans
les 24 heures.

Les ractivations se produisent malgr limmunit humorale ou cellulaire.


Les ractivations sont limites, gnralement moins tendues que la primo-infection.
Elles peuvent-tre dissmines et accompagnes de virmie chez les patients
immunodprims, les nouveaux-ns ou les femmes enceintes.
Toutes les ractivations ne se manifestent pas cliniquement.

23
2. Infections latentes HSV

Latence : prsence continue du gnome viral mais absence d'expression gnique.


Seul un simple promoteur viral s'avre rester actif pendant la latence, ce qui conduit
l'expression d'ARN non-codant : les transcrits associs la latence (latency-associated
transcripts: LATs)
L'ADN de HSV est maintenu sous forme d'pisome (sorte de plasmide) nuclosomique et
circulaire dans les infections latentes.
Il est ncessaire pour le virus de se ractiver partir d'une cellule qui n'est pas en division,
transcriptionnellement quiescente.
Une ractivation efficace de l'HSV aboutit une apparition du virus infectieux au niveau du
site de l'infection initiale.

3. Infections nonatales HSV.

Plus de 90% des infections nonatales HSV sont le rsultat dune contamination durant la
dlivrance.
Infection gnralement svre, voluant rapidement entranant une mortalit leve.
Seulement 5% sont des infections durant la grossesse (congnitales).
Les symptmes peuvent tre multiples: lsions cutanes, choriortinite, microcphalie,
anencphalie et microphtalmie.

4. Primo-infection HSV.

a) Prsentation clinique
Loro-pharynx est le principal site des infections causes par HSV-1.
La plupart dentre elles sont asymptomatiques, les jeunes enfants pouvant dvelopper des
lsions tendues avec des symptmes systmiques: fivre leve, irritabilit, adnopathies et
lsions muco-cutanes tendues. (langue, gencives, palais)
Chez les enfants plus gs, ou les jeunes adultes, la primo-infection se prsente comme une
pharyngite.

b) Diagnostic diffrentiel (pour le type I essentiellement)


- Coxsackie A (syndrome bouche-mains-pieds/herpangine)
- VZV-varicelle
- EBV
- Lsions conscutives la radio et/ou chimiothrapie
- Syndrome de Steven-Johnson (larges dcollements des muqueuses, orales,
gnitales, lsions oculaires. En relation avec la prise de mdicaments)

Initialement le diagnostic dinfections HSV ou VZV tait fait partir dune coloration de
Tzanck qui permet de les diffrencier dune ruption varioleuse.
- Cellules ballonnes avec condensation chromatique au niveau du noyau.
- Ensuite, dgnrescence nuclaires et membranaires donnant une image de
cellules gantes multinucles.

c) Diagnostic
Essentiellement clinique !
Recherche dIgM (parfois aussi prsents lors de ractivation) et dIgG. Utile pour
tablir la sroconversion.
24
Culture cellulaire partir de frottis, lavages ou ponctions.

d) Prophylaxie
Il nexiste pas de vaccin contre HSV-I et HSV-2

e) Traitement
Spcifiques
- Aciclovir en i.v. (cas svres)
- Valaciclovir (oral!!)
- Brivudin (seulement actif sur HSV-1)
- Aciclovir/penciclovir topiques
Symptomatiques
- Antidouleurs
- Antipyrtiques
Antibiotiques si ncessaires (surinfection bactrienne)

5. Eczema herpeticum

Primo-infection herptique svre sur un terrain atopique (Eczma)

a) Diagnostic
Clinique
Isolement du virus en culture cellulaire

b) Traitement
Aciclovir/valaciclovir donn en systmique pour 10-15 jours.

6. Encphalite herptique.

a) Epidmio et prsentation clinique


HSV-1 est la principale cause dencphalite sporadique svre aux Etats-Unis.
70% des patients dcdent et les survivants prsentent des squelles neurologiques svres.
Le plus souvent, il sagit dune ractivation, mais une infection primaire est possible.
Les virus responsables de cette infection ont une pathognicit leve, leur permettant une
transmission post-synaptique.
Il existe une forme de mningite bnigne et rcidivante lie HSV: la mningite de Mollaret.

Les symptmes dun patient prsentant une encphalite herptique peuvent tre:
- Une altration de ltat de conscience
- Un comportement anormal
- Des signes neurologiques compatibles avec une atteinte du lobe temporal

25
b) Diagnostic
Ponction lombaire:
- Quelques centaines de GB avec 70 100% de lymphocytes.
- Prsence de GR
- Taux de protines normal dans 50% des cas au dbut. Augmente sensiblement
par la suite.
- Le virus est rarement isol (culture)
- Confirmation par PCR (anciennement recherche dAC).
Images caractristiques pour:
- LEEG
- La RMN
- Le scanner

c) Traitement
Hautes doses dAcyclovir en i.v.
Si le patient survit, ncessit dun traitement prolong (oral)
Corticostrodes???

d) Leons/Messages
Diagnostic et traitement rapides
Traitement/dose adapt au poids du patient pour viter des sous-dosages!!
Rcemment, deux patients non-rpondeurs avec une immunit normale chez qui des
HSV-1 rsistants ont t isols!!

7. Herpes de la tte et du cou

a) Epidmio et prsentation clinique


La ractivation partir du ganglion trigmin est souvent asymptomatique.
On estime que 20 40% des adultes ont un herps labial rcidivant.
En moyenne, 3 5 lsions (vsicules) sont prsentes, qui voluent en ulcre en 2 jours et
gurissent en 8-10 jours.
Des prodromes peuvent-tre prsents.
26
b) Diagnostic
Essentiellement clinique.
Anamnse du patient.
Culture dune ponction vsiculaire si doute.

c) Traitements
Traitement topique
- Aciclovir
- Famciclovir
- Brivudin (HSV I seulement)
Lefficacit est dautant meilleure que le traitement est commenc tt, au moment des
prodromes (pour les patients ayant un herps rcidivant)
Cidofovir topique ou systmique chez les patients immunodprims prsentant un
herps rsistant.
Traitement antibiotique local si infection bactrienne surajoute.

8. Herpetic withlow (Infection herptique cutane).

a) Epidmio et prsentation clinique


Infection localise aux doigts soit par HSV-I soit par HSV-2.
Retrouve principalement dans les professions mdicales et chez les dentistes.
Douloureux, peut-tre associ avec de la fivre et des ganglions sensibles.
Diagnostic diffrentiel: cellulite bactrienne.
On retrouve aussi des lsions herptiques cutanes notamment dans des sports de contact:
herps gladiatorum

b) Diagnostic
Clinique
Isolement en culture cellulaire partir dune ponction ou dun frottis.

c) Traitements:
Traitements topiques
- Aciclovir
- Famciclovir
- Brivudin (HSV I uniquement)
Traitement systmique chez les patients immunodprims.
- Aciclovir i.v.
Traitement local par antibiotique si surinfection bactrienne.

9. Kratoconjonctivite

a) Epidmio et prsentation clinique


HSV est une des principales causes de lsions oculaires et de perte de la vue.
En-dehors de la priode nonatale, ces lsions sont dues HSV-I.
Linfection peut-tre uni-ou bilatrale.
Elle commence par une conjonctivite douloureuse associe de la photophobie et un
dme.
Apparat ensuite un ulcre cornen.
La gurison est lente (>1mois) et les rechutes sont frquentes dans les annes qui suivent.
27
b) Diagnostic
Clinique
Mise en vidence du virus par culture (frottis) ou par PCR.

c) Traitements
Traitements locaux
Gouttes ophtalmiques
Idoxuridine
Trifluridine
Crme ophtalmique
Aciclovir
Antibiotiques (locaux) si ncessaires.

10. Herps gnital

a) Epidmio et prsentation clinique


La majorit des infections gnitales primaires HSV sont asymptomatiques.
Pour les patients symptomatiques, on note:
- Des cphales
- De la fivre
- Des myalgies
- Des dorsalgies
- De la dysurie
- Ainsi que des douleurs locales.

Chez la femme, les lsions dinfection primaire sont le plus souvent localises au niveau:
- Des grandes et des petites lvres
- Du pubis
- Des muqueuses du vagin et du col
Chez lhomme, les lsions se situent sur le frein du pnis ou au niveau pri-anal (MSM: Men
having Sex with Men).
Les lsions apparaissent dans les 2 jours aprs les prodromes, et voluent vers lulcration en
10 jours. 10 jours supplmentaires sont ncessaires pour voir disparatre les crotes.
Les rcidives sont le plus souvent asymptomatiques. Quand les symptmes existent, ils sont
modrs et les prodromes sont prsents dans moins de 50% des cas.
Entre 3 et 5% des femmes connues pour avoir eu une infection HSV-2 sont des excrtrices
asymptomatiques.

Les lsions sont gnralement peu nombreuses et voluent vers la gurison en une dizaine de
jours.
- 1/3 des patients naura pas de rcidive
- 1/3 aura 2 rcidives par an
- 1/3 aura plus de 6 rcidives par an.

Le stress, les menstruations et les rapports sexuels favoriseraient les rcidives.


Les rcidives diminuent avec lge.

b) Diagnostic
Clinique
Mise en vidence en culture cellulaire.
28
c) Traitements
Aciclovir oral ou valaciclovir
Famciclovir ou aciclovir en topique
Cidofovir topique ou systmique chez les patients immunodprims prsentant un
herps rsistant.
Les patients qui prsentent un herps rcidivant sont maintenus sous traitement
chronique (per os).

11. HSV et immunocompromis

La forme la plus frquente dinfection HSV chez le patient immunocompromis est


linfection mucocutane, qui peut saccompagner de lsions tendues pouvant se ncroser.
Les autres atteintes frquemment dcrites sont celles de loesophage, de la trache, des
poumons. Ces infections sont rarement fatales, mais ncessitent un traitement rapide et
prolong.
Lmergence de souches rsistantes est considrer en cas de non rponse au traitement.

w Herpsvirus B

Virus simien (>singe) capable dinfecter lhomme o il est responsable:


- de mylites
- dencphalites hmorragiques
- datteintes multi-organes
Infection svre, souvent mortelle.

w Varicelle et Zona
Varicelle : Varicelle ou Chickenpox
Zona : Herpes Zoster ou Zoster ou Shingles

Cest le mme virus (alpha herpesvirus) qui est responsable pour les deux prsentations
cliniques: la primo-infection et la ractivation.

1. Varicelle

a) Epidmiologie

La varicelle est une maladie endmique, retrouve classiquement pendant lenfance, le pic de
prvalence se situant entre 4 et 10 ans.
La varicelle est hautement contagieuse et le taux de transmission est de lordre de 90%.
Seulement 10% des jeunes adultes restent sensibles au virus.

29
b) Transmission

Le VZV est acquis par voie respiratoire et il diffuse rapidement dans le systme lymphatique.
Lincubation est de 10-21 jours. Dans les derniers jours de cette incubation, survient une
virmie.

c) Clinique

La maladie commence par de la fivre, des maux de ttes, des douleurs abdominales et une
sensation de malaise, qui prcdent lapparition des vsicules de 24-48 heures.
La virmie se prolonge quelques jours aprs lapparition du rash cutan.
Le virus tablit alors une latence dans les ganglions neuro-sensoriels.
Les lsions cutanes sont dabord des papules rythmateuses o le virus se rplique. Ces
lsions se remplissent de liquide et prennent un aspect de vsicule.
Les premires lsions apparaissent sur la tte et le tronc. Les lsions deviennent crouteuses en
48 h. et disparaissent aprs 96h.
De nouvelles lsions peuvent apparatre sur la peau ou les muqueuses, pendant 3-5 jours.

Variole VERSUS Varicelle


Un seul stade de lsion Diffrents stades de lsion

d) Complications

Les complications sont rares et sont essentiellement lies aux surinfections bactriennes des
vsicules dues au grattage (lsions trs prurigineuses)!
Les complications svres incluent la pneumonie varicelleuse, lencphalite et la varicelle
hmorragique et peuvent entraner le dcs du patient.
Les complications sont plus frquentes et plus svres chez les adultes et les patients
immunocompromis.

PORN: progressive outer retinal necrosis


Infection de la rtine par VZV.
Entraine une ccit par destruction de la rtine.
Infection rapidement progressive, ncessitant un traitement systmique et/ou local rapide et
prolong.

30
e) Infection du ftus

Le VZV peut passer la barrire placentaire en fin de grossesse et infecter le foetus.


La prsentation clinique est variable et inclus des lsions cutanes, une hypoplasie des
membres ainsi que des dfauts au niveau du SNC et de yeux. Des infections dissmines
fatales ont t dcrites.
La femme enceinte est plus susceptible de dvelopper une pneumonie varicelleuse comme
complication dune varicelle (particulirement en fin de grossesse).

f) Diagnostic

Sur base clinique ou culture cellulaire si ncessaire.

g) Traitement

La varicelle non complique ne ncessite pas de traitement spcifique.


Chez les patients immunocompromis, laciclovir i.v. doit tre dbut ds que possible. Une
absence de rponse doit faire suspecter lmergence dune souche rsistante. Envisager alors
un traitement par cidofovir.
Chez les patients prsentant des formes graves, Aciclovir i.v. galement.
Traitement des surinfections bactriennes.

2. Zona

a) Epidmiologie

Le zona apparat de manire sporadique.


Le zona est la manifestation de la ractivation du VZV rest latent dans un des ganglions
crniens ou dorsaux.
Chez 10 20% des personnes, il y aura une ou plusieurs ractivations (jusqu 4). Le nombre
de personnes prsentant une ractivation a tendance augmenter (snescence immunitaire).

b) Clinique

Le virus se multiplie dans le ganglion et migre le long du nerf correspondant. Il est


responsable dun rash cutan qui reprend la disposition du dermatome correspondant au nerf.
Lruption est souvent prcde de prodromes dans le dermatome correspondant. En gnral
un seul dermatome est atteint.
Lruption des vsicules saccompagne de douleurs. Celles-ci peuvent persister pour plusieurs
mois et devenir invalidantes : postherpetic neuralgia ou PHN.
PHN est la principale complication du zona. Des encphalites ont galement t dcrites.
Le zona de la face et de la rgion de loeil en particulier peuvent laisser des squelles trs
importantes: paralysie, perte de la vision.
Chez les patients immunodprims, les pisodes de zona sont plus frquents et peuvent mener
une dissmination du virus.

31
c) Latence et ractivation

Les processus de latence et de ractivation du VZV font encore lobjet de nombreuses tudes.
Contrairement HSV, le VZV ltat de latence exprime de nombreux gnes et notamment
des gnes immediate early, connus pour initier linfection VZV.
Les mcanismes molculaires responsables du maintien de la latence et de linduction de la
ractivation sont encore inconnus.
La ractivation serait associe avec une diminution des lymphocytes T spcifiques de VZV.

d) Diagnostic

Le diagnostic se fait sur base clinique.

e) Prvention

Vaccin pour les enfants (varicelle)


Vaccin pour adultes (>65ans) pour la prvention dherps zoster et de ses
complications.

f) Traitements

Herpes Zoster est trait par de manire systmique


Aciclovir per os ou i.v.
Valaciclovir
(Famciclovir)
Brivudin(BVDU)
Un traitement prcoce diminue le risque de PHN
Place de la vitamine B dans le traitement de PHN.
La svrit de PHN peut conduire la destruction du nerf (ganglion) concern.

32
Beta herpesvirus
w HHV-6 et HHV-7:

Ils appartiennent tous les deux la sous-famille des bta herpesvirus.


Leur cible principale est le lymphocyte T, accessoirement le lymphocyte B
Ces deux virus sont retrouvs partout dans le monde.
Leur transmission se fait essentiellement par la salive et lait maternel.
Ils sont acquis trs rapidement dans la vie (quelques mois), la disparition des anticorps
maternels. Donc 90 99% de la population adulte est sropositive.
Ils tablissent une latence et peuvent se ractiver.

1. HHV-6

a) Epidmio et manifestations cliniques:


La manifestation de linfection primaire HHV-6 est bien connue, cest la rosole
(Roseola Infantum ou exanthem subitum ou sixime maladie), qui est une des maladies
classiques de lenfance.
La maladie apparat entre 4 mois et 2 ans.
La rosole se manifeste par un pic de fivre de quelques jours suivi par un rash qui
apparat sur la face et le tronc avant de stendre au reste du corps.
Dans certains cas, la fivre peut engendrer des convulsions.
Il a t dcrit que la rosole pouvait se compliquer dencphalite.

b) Types de HHV-6
Il existe deux variants dHHV-6: HHV-6A et HHV-6B.
Les deux variants sont trs proches lun de lautre, mais ont des proprits diffrentes du
point de vue biologique, immunologique, pidmiologique ou molculaire.
HHV-6B est responsable de la rosole.
Aucune maladie na pu tre mise en relation avec HHV-6A.

33
c) Complications et maladies associes:
Chez ladulte, la primo-infection HHV-6 peut prendre la forme dune mononuclose
infectieuse semblable celle dcrite pour EBV et CMV.
Il ny a pas dvidence quil y aurait un lien entre HHV-6 et certains lymphomes ou
des syndromes lymphoprolifratifs, mme si cest chez ces patients que le virus a t
isol pour la premire fois.
Chez les patients immunodprims, HHV-6 peut se ractiver. Son incidence clinique
nest pas claire car il est quasi invariablement associ au CMV.
Les mcanismes de latence et de ractivation ne sont pas connus.
La relation entre HHV-6 et la sclrose en plaques (multiple sclerosis-MS) a t
suggre, mais aucune donne claire nest venue confirmer ce fait jusquici. Le virus a
aussi t impliqu dans la pathogense du syndrome de fatigue chronique.....

d) Diagnostic
Le diagnostic de la rosole, se fait sur base clinique (prsentation classique)
La confirmation peut de faire sur base srologique (IgM et IgG). Lisolement du virus
en culture cellulaire est compliqu et ne peut tre utilis pour le diagnostic de routine.

e) Traitements
La rosole nest pas traite par antiviraux.
In vitro le virus est sensible au foscavir, au ganciclovir, au cidofovir et lacyclovir

2. HHV-7

HHV-7 nest actuellement associ aucune maladie particulire.

34
w CMV (Cytomgalovirus)

Le cytomgalovirus est un btaherpes virus.


Le cytomgalovirus (CMV) est spcifique dune espce donne:
HCMV:CMV humain
RCMV:CMV du rat
MCMV:CMV de la souris.....
Comme les autres herpsvirus, le CMV peut tablir des latences et se ractiver.
La structure du gnome est similaire celle des autres Herpsvirus, mais cest le CMV qui a
servi de base ltude des rgulations complexes du gnome.

1. Latence et ractivation

La latence du CMV se produit fort probablement au niveau des monocytes, macrophages et


histiocytes tissulaires.
Du DNA viral a t retrouv de faon systmatique dans les monocytes de patients avec
infection latente.
La ractivation partir de monocytes na jamais pu tre dmontre.
Chez la souris, par coculture avec des cellules permissives (fibroblastes), il a t dmontr
que le virus avait pu tre cultiv partir de tissus infects de faon latente, aussi diffrents
que la rate, les glandes salivaires, le sang, la peau, la prostate ou les testicules.
Les mcanismes responsables de la ractivation ne sont pas connus.

2. Transmission et infection

Le CMV est un pathogne qui peut tre transmis aussi bien verticalement quhorizontalement,
de faon efficace, mais qui se rvle peu pathogne.
Un fois infecte, la personne est porteuse du virus vie. Celui-ci peut se ractiver dans
certaines circonstances (maladies, immunodpression...) et on le retrouvera alors
prfrentiellement dans les urines et/ou la salive sans quil soit systmatiquement responsable
dune symptomatologie ce niveau.
Une personne ayant dj t infecte (primo-infection) peut-tre rinfecte par une autre
souche de CMV. La symptomatologie ne sera alors pas diffrente de celle observe pour une
ractivation.
Dans nos rgions et en Amrique du Nord, environ 50% de la population est sropositive pour
CMV.
Dans les pays en voie de dveloppement, plus de 90% de la population est sropositive.

a. Transmission au foetus et lenfant

La transmission peut se passer in utro, pendant laccouchement ou aprs celui-ci.


Linfection congnitale qui rsulte dune infection durant la grossesse peut rsulter dune
infection primaire ou dune ractivation.
Les formes les plus graves sont cependant celles qui rsultent dune infection primaire:
Cytomegalic Inclusion Disease (CID).
Parmi les infections primaires, la transmission intra-utrine ne survient que dans 50% des cas
et une infection clinique napparat que pour environ 10% des nouveaux-ns infects.
La svrit de latteinte foetale dpend du moment de la grossesse auquel la mre est infecte.
Plus tt linfection dans le cours de la grossesse, au plus les lsions et les squelles seront
svres avec possibilit de fausse couche.

35
Plus tard dans la grossesse (3e trimestre) les squelles seront limites, notamment auditives.

Infection congnitale CMV


Il y a infection congnitale si du CMV est isol des urines ou de la salive dans le mois qui suit
la naissance. (!! Linoculum viral est trs lev et lexcrtion peut se prolonger plusieurs mois
attention aux jeunes femmes dans les crches).
Le CMV est responsable de linfection congnitale virale la plus frquente (de 0,3-1% des
naissances) et est la deuxime cause de retard mental chez les enfants aprs le syndrome de
Down (trisomie).
Linfection congnitale CMV fait lobjet dun suivi attentif au cours de la grossesse, en
particulier chez les patientes srongatives.
En cas de sroconversion, une ponction amniotique peut tre propose, la recherche du
virus.
En cas de positivit, la patiente doit tre informe de la possibilit dun avortement
thrapeutique.
La prvention consiste en un loignement du lieu de travail ds le premier jour de grossesse
pour les professions risque (infirmires, techniciennes de laboratoire...)
Le traitement dinfections CMV virologiquement dmontres durant la grossesse par des
antiviraux, na pas permis dobtenir des rsultats concluants.
Linfection prinatale est acquise principalement via des scrtions gnitales infectes ou
lallaitement maternel.
Linfection prinatale est habituellement asymptomatique.
La symptomatologie dcrite sexplique par une destruction des cellules infectes, au cours du
dveloppement foetal.
Dans le monde de 2 10% des enfants de 6 mois sont contamins.
Linfection prinatale est plus frquente que linfection congnitale.

Cytomegalic Inclusion Disease


Forme la plus svre de linfection congnitale CMV qui tient son nom de la prsence dans
les tissus infects de grandes cellules (cyto-megalo).
On observe des anomalies:
du SNC: microcphalie, retard mental, spasticit, pilepsie et calcifications
priventriculaires (visibles in utro)
des yeux: choriortinite et atrophie oculaire
de laudition:surdit
du foie: hpatite avec hpatosplnomgalie et jaunisse
des poumons:pneumonie
du coeur:myocardite
Des squelles tardives chez les asymptomatiques: surdit et retard dapprentissage.

Infections post-natales
Chez lenfant comme chez ladulte (jeune), le virus se transmet essentiellement par le sang,
les produits du sang, les organes transplants, les scrtions contamines (CMV congnitaux)
et pour les adultes, les rapports sexuels.
La plupart de ces infections sont asymptomatiques.
Dans un faible pourcentage de cas, on observe une mononuclose infectieuse, cliniquement
similaire la mononuclose infectieuse suite une infection EBV: fivre,
lymphadnopathies, splnomgalie et prsence de lymphocytes atypiques. Hpatite parfois
associe. Le test des anticorps htrophiles est ngatif.
Fatigue et rcupration souvent longue.

36
b. HCMV mononucleosis

Traitement
- Supportif
- Pas de traitement spcifique recommand, mais laciclovir ou le valaciclovir pourrait aider.
- Des vaccins prophylactiques sont en cours de dveloppement.

c. Pneumonie CMV

La pneumonie CMV est dcrite essentiellement chez les patients immunodprims (greffes
dorgane et de mlle et patients SIDA).
Avant le dveloppement dune attitude thrapeutique efficace base sur lutilisation des
antiviraux, le CMV tait la principale cause de dcs post-greffe, li e.a. des pneumonies.
Le diagnostic se fait sur base des diffrents lments cliniques, des rsultats biologiques (e.a.
gaz sanguins), virologiques, des examens techniques (radio, CT scan...) et du lavage broncho-
alvolaire.

d. Colite CMV

Diagnostic
Clinique
Ncessite une colonoscopie avec prise dchantillons pour anatomie pathologique.
Colorations spcifiques.
Utilisation danticorps monoclonaux spcifiques.

e. Oesophagite CMV

Atteinte des muqueuses de loesophage.


Se rencontre quasi exclusivement chez les patients immunodprims.
Se manifeste par des douleurs prcordiales spontanes ou la dglutition.
Peut-tre isol ou associ latteinte dautres organes par CMV.
Le diagnostic diffrentiel comprend des infections virales tels que HSV, des infections
mycotiques Candida ou une combinaison de plusieurs de ces pathognes.
Lattitude diagnostique est similaire celle suivie pour les colites.

3. Prvention et traitement

La prvention et le traitement des infections CMV chez les patients greffs son intimement
lis:
Etablissement du statut srologique du donneur et du receveur et transfusions
en consquence.
Suivi rgulier de lexcrtion ventuelle de virus (recherche de virus,
dantignes et ventuellement de DNA).
Si un chantillon revient positif, mme en labsence de signes cliniques, dbut
dun traitement cibl sur le CMV: preemptive therapy.
Possibilit de suivre lefficacit du traitement par des valuations quantitatives
ou semi-quantitatives de la charge virale.

37
Traitement
- Soins supportifs
- Spectre large si le pathogne est inconnu.
- Rduire le spectre ds que le pathogne a t identifi.
Pour HCMV pneumonitis:
Systemic treatment
Ganciclovir i.v. pendant au moins 15 jours (valganciclovir)
Foscavir i.v. pendant au moins 15 jours (si rsistant)
Cidofovir i.v. une fois par semaine pendant 2 semaines et puis chaque semaine.
(si rsistant- toxicit rnale)
IVIG??
Local treatment
Ganciclovir
(Cidofovir)
Implants
Antisense.

4. Diagnostic

Clinique
Confirmation virologique (PCR) sur chantillon de ponction de liquide vitr.

Diagnostic diffrentiel:
Autres virus
Virus respiratoire syncytial
Adenovirus
Virus Varicella-Zoster / virus Herpes simplex
Influenza
Mais aussi:
Mycoplasma pneumoniae
Candida species
Aspergillus species
Pneumocystis carinii
Bacteries....

5. Conclusion

Le valganciclovir administr oralement semble tre aussi efficace que le ganciclovir i.v. pour
induire un traitement et est appropri et efficace pour le suivi long terme de la rtinite du
CMV chez les patients atteints du SIDA.

38
Gamma herpsvirus
w HHV-8

1. Epidmio et manifestations cliniques:

LHHV-8 appartient la sous-famille des gammaherpesvirus.


Le virus a t initialement isol de cellules de sarcome de Kaposi.
Le virus est clairement associ avec le sarcome de Kaposi (retrouv dans 100% des tumeurs)
ainsi quavec dautres prsentations malignes telles que la maladie de Castelman et certains
lymphomes.
La plupart des patients avec un sarcome de Kaposi ont des anticorps contre HHV-8.
La sroprvalence de HHV-8 est basse dans la population gnrale, mais est elle haute dans
les populations de patients susceptibles de dvelopper un sarcome de Kaposi, tels les
homosexuels.

2. Diagnostic

Le diagnostic est clinique et histopathologique.

3. Traitements

Le traitement est bas sur une chimiothrapie.


In vitro, HHV-8 est sensible au cidofovir.

39
w Virus Epstein-Barr

1. Introduction

Dcouverte de lEBV.
1958: Denis Burkitt
1964: Anthony Epstein et Yvonne Barr

Le virus Epstein-Barr (EBV) est un gamma herpesvirus.


Le gnome ne sintgre pas dans lADN cellulaire. Il forme des pisomes circulaires qui se
localisent dans le noyau.
Le gnome a la taille pour coder de 100 200 protines, dont seulement quelques unes ont t
identifies jusqu prsent

2. EBV et pidmiologie

Dans les pays avec un haut niveau socio-conomique, il existe 2 pics dinfection:
Le premier chez les enfants de 1 6 ans;
Le deuxime chez les adolescents et jeunes adultes entre 14 et 20 ans.
Cela conduit une sropositivit de 80-90% chez ladulte.
Dans les pays avec un niveau socio-conomique bas, linfection est bien plus prcoce et
lge de 2 ans, 90% des enfants sont sropositifs.
Le virus est essentiellement transmis par la salive kissing disease.

EBV reste dans un tat latent. Il existe en fait un quilibre entre une rplication bas bruit et
les dfenses immunitaires.
Le virus peut tre excrt bas bruit certaines priodes, durant toute la vie.
EBV est capable dimmortaliser les lymphocytes B in vitro et in vivo.
EBV est associ avec plusieurs maladies.

3. Traitement et complications

Il nexiste pas de traitement spcifique.


Les complications sont rares. On retrouve des encphalites, des myocardites, un purpura li
une thrombopnie et des ruptures spontanes de la rate.
La plus importante complication est la prolifration des lymphocytes B qui peut-tre mortelle
chez les immunodprims. Cette lymphoprolifration est dabord polyclonale et peut rgresser
en diminuant limmunodpression. Quand la maladie volue vers la monoclonalit et la
malignit, on a alors un lymphome B non hodgkinien. (PTLD=post transplant
lymphoproliferative disorder)
La phase polyclonale peut-tre une indication de traitement par cidofovir.

4. Maladies associes EBV.

La mononuclose infectieuse
Le lymphome de Burkitt
Le carcinome naso-pharyng
La maladie lymphoprolifrative et le lymphome chez le patient immunodprim.
(PTLD)
Le syndrome lymphoprolifratif li au chromosome X
La leukoplakie chevelue orale (Hairy leukoplakia) chez le patient SIDA.
40
a. La mononuclose infectieuse

Linfection primaire est le plus souvent asymptomatique chez le jeune enfant. Par contre, chez
ladolescent, 50% dentre eux dveloppent une mononuclose infectieuse.

La prsentation clinique comprend habituellement:


De la fivre et de la fatigue trs marque
Une angine tenace avec une douleur persistante la dglutition. Prsence
dexsudats et parfois de fausses membranes faisant penser la diphtrie.
Prsence quasi constante dadnopathies (cervicales postrieures).
Splnomgalie frquente.
La prsentation biologique comprend habituellement:
Des signes hmatologiques: augmentation du nombre des lments
mononucls, monocytes et lymphocytes qui forment plus de 50% des GB.
Prsence de cellules mononucles anormales (lymphocytes de grandes tailles-
cellules de Downey) qui reprsentent au moins 10% des GB. Le nombre total
de GB nest que faiblement augment.
Des signes de cytolyse hpatique.
Prsence danticorps htrophiles particulier dans le srum.

Les anticorps htrophiles.


Anticorps dirigs contre une autre espce que lhomme.
Dans la mononuclose infectieuse ces anticorps sont dtects par agglutination de GR de
cheval formols en prsence dune goutte de srum du patient (MNI test).
Ce test ne permet pas de dtecter une primo-infection chez lenfant, seulement la
mononuclose chez ladolescent.
Dans lurgence, ce test permet dexclure une leucmie aigu.
Les anticorps htrophiles sont transitoires et ne sont PAS des anticorps anti-EBV.

Physiopathologie dEBV dans la mononuclose infectieuse.


Le virus infecte dabord de faon lytique les cellules pithliales du pharynx et des glandes
salivaires.
Le virus infecte aussi les lymphocytes B. Il sagit l dune infection abortive, mme si le
gnome complet est retrouv sous forme dpisomes. Cette infection va entraner une
prolifration polyclonale des lymphocytes B qui induira une rponse immunologique sous
forme de prolifration de lymphocytes T CD8+. Les lymphocytes anormaux hyperbasophiles
sont les lymphocytes T qui limiteront la prolifration des lymphocytes B.
Les adnopathies et le syndrome mononuclosique sont donc le rsultat de la prolifration T.
Les anticorps htrophiles sont produits par les lymphocytes B au dbut de linfection.

b. Lymphome de Burkitt.

Le lymphome de Burkitt est endmique dans certaines rgions dAfrique ainsi quen
Papouasie Nouvelle Guine.
La rpartition gographique correspond des zones ou la malaria est endmique.
Se retrouve habituellement chez des enfants entre 3 et 14 ans.
Tumeur sensible la chimiothrapie.

Des copies multiples du gnome EBV sont retrouves dans les cellules du lymphome de
Burkitt. Ces patients ont galement de hauts titres danticorps anti-EBV.

41
Dans les cellules du lymphome de Burkitt, on retrouve une translocation rciproque entre le
bras long du chromosome 8 et les chromosomes 14,2 ou 22.
Cette translocation est probablement prsente au moment de linfection par EBV et nest donc
pas cause par EBV.
En thorie, le lymphome de Burkitt pourrait tre contrl par lradication de la malaria
(Papouasie) ou une vaccination.

c. Carcinome naso-pharyng

Le carcinome naso-pharyng (NPC) est une tumeur maligne de lpithlium squameux du


naso-pharynx.
Surtout prvalent dans le sud de la chine o il reprsente la tumeur la plus frquente chez les
hommes et la deuxime plus frquente chez les femmes.
Quelques cas dcrits en Afrique du Nord et Centrale, Malaisie, Alaska et Islande.
De nombreuses copies du gnome sont retrouves dans les cellules de la tumeur. Les patients
ont un haut titre en anticorps anti-EBV.
Il existe ct dEBV, des cofacteurs environnementaux (habitudes alimentaires : poissons et
huiles contenant des esters phorbol) et gntiques pour expliquer le dveloppement de NPC.
Maladie qui apparat relativement tard dans la vie et qui a un pronostic rserv.

d. Hairy leukoplakia

Traitement du SIDA
Traitements spcifiques
Acyclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Mais rechutes!
Cidofovir??
Traitements locaux (Podophyllin, Retinods)??

42
III. Virus responsables dinfections respiratoires

Virus Influenza

1. Introduction

Le virus influenza fait partie de la famille des Orthomyxovirus (Orthomyxoviridae) qui


consiste en 4 genres:
Influenza A
Influenza B
Influenza C
Thogoto virus
Ce sont des virus envelopps RNA monocatnaire prsentant une polarit ngative (negative
strand RNA) avec une symtrie hlicodale.
Taille : 80-120 nm
Leur gnome est segment : 8 segments pour les types A et B, 7 segments pour le type C.
Leur rplication seffectue dans le noyau de la cellule.
Il y a un haut taux de recombinaison gntique et de mutation.
Les influenza A, B et C se diffrencient par des antignes de la capside et de la matrice.
Influenza A infecte un grand nombre despces, dont lhomme, les oiseaux et les porcs.
Influenza B infecte les hommes et les phoques.
Influenza C nest pas un pathogne majeur pour lhomme (se retrouve aussi chez le
porc).Rarement isol en Chine.

Influenza A virus

Les sous-types sont bass sur des diffrences antigniques au niveau de lhmagglutinine et
de la neuraminidase.
- 16 sous-types dhmagglutinines (H1-H16)
- 9 sous-types de neuraminidases (N1-N9)
(H1N1, H1N2, H2N2, ....)
Isol des porcs, des chevaux, des mammifres marins, des oiseaux et de lhomme.
Le rservoir naturel est le canard sauvage, et dautres oiseaux deau, qui peuvent vhiculer le
virus au niveau respiratoire et digestif. Ils peuvent ainsi rester asymptomatiques pendant
plusieurs annes.
Une autre source de contamination pour lhomme est le porc.
Les virus influenza ne provoquent normalement pas de maladie chez les oiseaux aquatiques
niveau optimal dadaptation au sein de ce rservoir naturel.
Tous les sous-types 16 HA et les 9 NA des virus de type A sont maintenus parmi les
populations doiseaux aquatiques, particulirement les canards, oiseaux du littoral et
mouettes.

Influenza B virus

Il nexiste pas de sous-type: 1 hmagglutinine


1 neuraminidase
Infecte lhomme uniquement (phoques en mer du nord notamment)
Responsable dpidmie locorgionale plutt que de pandmies.

43
2. Structure

Au niveau de lenveloppe virale, il existe 2 glycoprotines


Lhmagglutinine (HA)
La neuraminidase (NA)
Lhmagglutinine joue un rle important dans la liaison du virus au rcepteur ainsi que dans
la fusion avec la membrane de lendo-lysosome.
Lhmagglutinine est lantigne principal contre lequel des anticorps neutralisants sont
produits.
Les pidmies dinfluenza sont associes avec des changements dans sa structure antignique.
La neuraminidase participe galement lattachement du virus la cellule. Estrase qui clive
lacide sialique. Evite galement lagrgation des particules virales sur la surface cellulaire
la sortie du virus. Permet au virus de passer les au travers des scrtions muqueuses.

Au niveau de la matrice, il existe 2 protines:


M1 : joue un rle dans lassemblage viral et le budding
M2 : a une fonction de canal ionique et joue un rle essentiel dans
luncoating du gnome viral dans la cellule infecte.

Protines des virus influenza

Ribonucleoprotines
- nucloproteine
- 3 protines polymrases : PA, PB1 et PB2
Protines denveloppe
- Haemaglutinin (HA)
- Neuraminidase (NA)
Protines de la matrice
- M1: associe la ribonucloprotine et lenveloppe.
- M2: protine canal ionique enfonce dans lenveloppe virale.
Protines non structurales
- NS1
- NS2

3. Transmission

Turbinate
Baffles

Oesophagus

Trachea
Bronchi

Bronchioles

44
Le virus est transmis par des gouttelettes quand les gens ternuent, toussent ou parlent.
La transmission est facilite par le contact rapproch
Le virus est hautement infectieux avec un taux de transmission lev
Les individus sont contagieux partir de quelques jours avant et pendant +- 5 7 jours aprs
quils aient dvelopps les symptmes.
Lincubation est de 3-4 jours.

4. Clinique

Le virus de linfluenza est responsable de la grippe.


Les symptmes sont dapparition soudaine avec sensation de malaise, prostration et forte
fivre. Il y a aussi des douleurs musculaires ainsi que des arthralgies.
Une grippe non complique dure 5-7 jours (afbrile)
Il y a toujours une pneumonie associe, plus ou moins svre, pouvant tre responsable du
dcs du patient.
Des signes datteinte respiratoire haute peuvent galement tre prsents.

Du point de vue biologique, on note une augmentation des GB (lymphocytes), des enzymes
cellulaires et une diminution de la saturation en oxygne.

La principale complication est la pneumonie bactrienne: streptococcus pneumoniae,


haemophilus influenzae et staphylococcus aureus.

5. Diagnostic

Le diagnostic peut tre difficile pour les cas sporadiques.


Pendant une pidmie, le diagnostic est plus facile.
Le diagnostic se fait par recherche dantignes (IF), culture cellulaire ou par srologie.
Le typage se fera dans des laboratoires de rfrence pour tablir les donnes
pidmiologiques.

6. Epidmiologie

Linfluenza A est un des pathognes humains parmi les plus importants.


Avec linfluenza B, il est responsable dpidmies qui surviennent chaque hiver.
Dans lhmisphre Nord, les pidmies dinfluenza sont responsables de maladie dans 10% de
la population.
Aux Etats-Unis, ces pidmies sont associes avec une moyenne annuelle de 36.000 dcs et
sont responsables de 114.000 hospitalisations.

Antigenic shift

Il sagit dun changement abrupte et majeur au niveau dinfluenza A qui consiste en un


remplacement de lhmagglutinine par une nouvelle hmagglutinine ou de lensemble
hmagglutinine/neuraminidase pour un virus influenza humain.
Quand un shift survient, la plupart des personnes ne sont pas immunises.

45
Antigenic drift

Ce sont de petits changements qui apparaissent de manire continue dans le temps. Les drifts
produisent de nouvelles souches virales qui ne sont pas reconnues par le systme immunitaire.
Peuvent apparatre pour influenza A et Influenza B.

Les vaccins sont actualiss chaque anne pour sadapter aux souches circulantes.
Les souches qui ont subi un drift ne seront plus reconnues par le systme immunitaire, mme
si la personne a t vaccine ou a fait la grippe la saison prcdente.

Dfinitions

Endmie : prsence constante dune maladie au sein dune zone ou dun groupe donn.

Epidmie : ruption dune maladie spcifique au dpart dune source unique, au sein dun
groupe, dune population, dune communaut ou dun zone gographique, au del du niveau
habituel dattente.

Pandmie: pidmie largement rpandue dans tout un pays ou continent ou parmi une grande
population, peut tre mondiale.
Ex : SIDA

Pandmies de virus influenza passes et futures potentielles

(1918-1919) Spanish influenza (H1N1)


(1957-1958) Asian influenza (H2N2)
(1968-1969) Hong-Kong influenza (H3N2)
(1977-1978) Russian influenza (H1N1)

46
3 composantes ncessaires pour quun virus cause une pandmie humaine

1. capacit infecter les humains


2. population vulnrable sans immunit inne
3. propagation rapide, efficace, dindividu individu

Ex : H5N1
A rempli les 2 premiers critres
H5N1 est devenu endmique parmi la volaille sauvage et dlevage dans le sud-est asiatique.
Depuis 1997, des virus de grippe purement aviaire (H5N1, H9N1 et H7N7) ont t transmis
directement des humains.
Inquitude sur la possibilit dune nouvelle pandmie dinfluenza.
Crainte dune nouvelle pandmie :
- si H5N1 devient gntiquement un virus tropisme humain
- sil fusionne avec un autre virus de la grippe humain pour produire une nouvelle souche
pandmique.

7. Prvention

Stratgies pour le contrle de linfluenza pandmique.

1. Surveillance

Surveillance mondiale pour identifier de nouvelles souches de virus.


Classification selon les phases pandmiques de lOMS.
47
La priode inter-pandmique (phase 0.0a)
- il nexiste pas de nouveaux sous-types dinfluenza.
- il ny a pas dindication dactivit hautement pathogne dinfluenza aviaire parmi les
espces animales prdisposes.

La priode inter-pandmique (phase 0.0b)


- il nexiste pas de nouveaux sous-types dinfluenza.
- preuves dactivit hautement pathogne parmi les espces animales prdisposes.

La priode pr-pandmique (phase 0.1)


- une nouvelle souche dinfluenza a t isole dans un seul cas humain
- pas de preuve dactivit de propagation ou druption.

The pre-pandemic period (phase 0.2)


- 2 ou plusieurs cas humains de la nouvelle souche dinfluenza se sont dclars.
- pas de preuve de propagation dhomme homme

The pre-pandemic period (phase 0.3)


- 2 ou plusieurs cas humains de la nouvelle souche dinfluenza sont apparus
- la transmission dhomme homme est confirme et une alerte pandmique est dclare
par lOMS.

2. Vaccination

Effets de la vaccination de travailleurs de la sant sur la mortalit de personnes ges en soins


prolongs :

50.9% 4.9%
of HCW of HCW

48
Le vaccin ne sera probablement pas disponible dans un dlai ou en quantit suffisante.
De nouveaux vaccins sont en cours de dveloppement : conversion de la squence du site HA
de clivage du virus HPIV en site de clivage HA de LPIV (proccupations propos dune
immunognicit rduite)
Un vaccin recombinant vivant (Flumist) pour le H5N1 humain pathogne est aussi une option.
Il ne pourrait pas tre utilis avant que le virus H5N1 ne se soit rpandu parmi les humains ou
devrait tre modifi gntiquement pour sassurer quil ne se recombine pas avec des souches
de terrain humain.

3. Traitement antiviraux

a) Amantadine (Symmetrel) et rimantadine (Flumadine)


Inhibent le uncoating du virus en bloquant le canal ionique de la protine viral M2.
Une rsistance se dveloppe assez vite et des variants viraux peuvent se rpandre facilement
et sont compltement contagieuses
De nombreux isolats de H5N1 et H9N2 rpandus en Asie sont naturellement rsistants ces
mdicaments.

b) Inhibiteurs de la neuraminidase
= modles de mdicaments bass sur la structure, conus pour inhiber spcifiquement NA.

- zanamivir (Relenza): inhalation


Le 1er dans une nouvelle classe dinhibiteurs spcifiques de NA.
Conu au dpart de la structure cristalline du NA, complexe avec de lacide sialique.
Bas sur le site actif de NA hautement conserv aussi bien de linfluenza A que B.
- oseltamivir (Tamiflu): oral

Les 2 mdicaments saccrochent fermement au site catalytique du NA et bloquent son


activit, empchant lentre et la diffusion du virus.
La rsistance apparat moins frquemment quavec les adamantanes et le virus rsistant est
gnralement moins viable que le virus de type sauvage.
Les virus H5N1 sont sensibles aux 2 inhibiteurs de NA ( doses plus leves et
administration prolonge)
Un traitement prcoce fournit le meilleur effet (bnfice).
La production est assez complexe, plusieurs mois sont ncessaires pour produire ces
mdicaments.

c) Cycle de rplication du virus influenza montrant les cibles pour les mdicaments anti-
influenza

49
d) Stratgies
- Chimioprophylaxie
- prophylaxie post-exposition
- Traitement des patients malades
- Combinaison de chimioprophylaxie et de traitement.
Viser les travailleurs de la sant fortement exposs.
Concentrer le traitement uniquement sur une population fortement expose

4. Pratiques de contrle de linfection

Ds que le vaccin est disponible, la limitation de la transmission sera base sur une campagne
de vaccination massive.
Dans les phases initiales dune pandmie, rduire la transmission sera un dfi.
isolation des patients, envisager la quarantaine domicile, limiter les dplacements,
rduire les rassemblements, mobiliser les services de sant
A lheure actuelle, la tche majeure est dimposer des mesures efficaces de contrle pour
arrter la diffusion du virus la source (parmi les espces aviaires)

Les infections respiratoires virales non grippales :


Paramyxovirus

Les diffrences entre les paramyxovirus et les orthomyxovirus sont les suivantes:
Leur ARN nest pas segment et donc il est moins sujet aux mutations et
recombinaisons.
Ils se rpliquent dans le cytoplasme.
La protine de fusion est indpendante du pH (quivalent de lHA pour
linfluenza). Les paramyxovirus fusionnent avec la membrane cellulaire, pas la
membrane de lendosome.

1. Structure des paramyxovirus


Diamtre : 150-350 nm (relativement grands virions).
Forme: sphrique ou plomorphique.
Virus envelopp avec bicouche lipidique drive de lhte, avec 2 glycoprotines spcifiques.
ARN : non segment, sens ngatif, ss (single-stranded).
Le noyau de la nuclocapside contient de lARN hlicodal associ des nucloprotines
(NP), des phosphoprotines (P) et des grandes protines (L).
La nuclocapside possde une activit ARN transcriptase.

50
Protine de structure Designation Location Fonction

Hemagglutinine - HN Enveloppe Attachement aux rcepteurs des cellules de lhte.


neuraminidase Activit hmagglutinine et activit neuraminidase
Hemagglutinine H Enveloppe Attachement aux rcepteurs des cellules de lhte.
Activit hmagglutinine.
Protine G G Enveloppe Attachement aux rcepteurs des cellules de lhte,
pas dactivit hmagglutinine
Protein de fusion F Enveloppe Fusion, pntration, hmolyse
Protine de la matrice M Enveloppe Assemblage
interne
Nucloproteine N Nuclocapside Complexation avec le gnome ARN
Phosphoprotine P Nuclocapside Partie du complexe ARN polymrase
Protine large L Nuclocapside Partie du complexe ARN polymrase

2. Sous-familles

Les paramyxovirus se divisent en plusieurs sous- familles:


Les morbillivirus dont le principal reprsentant en pathologie humaine est le
virus de la rougeole (measles).
Les paramyxovirus qui se subdivisent en parainfluenza (respirovirus),
responsable dinfections respiratoires et le virus ourlien (rubulavirus)
responsable essentiellement dune parotide chez lenfant, les oreillons
(mumps).
Les pneumovirus dont le virus respiratoire syncytial est responsable de
pneumonies.

51
Paramyxoviridae

Subfamily Paramyxovirinae Subfamily Pneumovirinae

Respirovirus: Parainfluenza viruses 1 and 3 Pneumovirus: Respiratory syncytial virus (RSV)


Rubulavirus: Mumps, Parainfluenza viruses 2 Metapneumovirus: human metapneumovirus
and 4
Morbilliviruses: Measles
Henipaviruses: Nipah, Hendra
Avulavirus: Newcastle disease virus (birds)

3. Caractristiques uniques des Paramyxoviridae

- Le virus se rplique dans le cytoplasme.


- Les virions pntrent dans la cellule par fusion de cellules et sortent par bourgeonnement
partir de la membrane plasmique.
- Les virus induisent une fusion cellulaire, ce qui conduit des cellules gantes multinucles.
- Les paramyxovirus sont transmis dans les gouttelettes respiratoires et provoquent une
infection du tractus respiratoire.
- Limmunit mdiation cellulaire est lorigine de beaucoup de symptmes mais est
essentielle pour le contrle de linfection.

4. Protines denveloppe

Genre Glycoprotine Membre typique


Respirovirus HN, F Parainfluenza virus 1 and 3

Rubulavirus HN, F Parainfluenza virus 2 and 4


Mumps virus
Morbilivirus H, F Measles virus
Pneumoviridae
Pneumovirus G, F RSV
Metapneumovirus G, F human metapneumovirus

5. Glycoprotines virales et pntration du virus dans les cellules

Les Paramyxovirus ont 2 glycoprotines de surface pour mdier la pntration dans les
cellules.

1.) HN/H/G est une protine se liant un rcepteur (receptor-binding protein)

H (hemagglutinin) sattache au rcepteur cellulaire et agrge les cellules sanguines


rouges
HN (hemagglutinin-neuraminidase)
52
Activit neuraminidase (sialidase) : clive lacide sialique terminal du glucoconjugu.
Neuraminidase : empche lagrgation du virus et augmente la libration de pro-gnes de
virus partir des cellules infectes.
G: pas dhmagglutination

2) la protine F
Mdie la fusion pH-indpendante de lenveloppe virale avec la membrane plasmique.

Protine F
La protine F est produite sous forme dun prcurseur F0.
F0 est cliv soit par la furine cellulaire dans la cellule ou par dautres enzymes cellulaires la
surface de la cellule, en fonction de la squence du site de clivage. Le clivage est ncessaire
pour la fusion.
La squence du site de clivage affecte la pathognicit des virus, puisque le clivage
protolytique est essential pour la fonction de fusion des membranes de la protine F.

6. Rcepteurs cellulaires

Morbilivirus H - CD46 rgulateur de lactivation du complment, exprim


(virus de la rougeole) ubiquitairement.
- molcule SLAM (CD150) activatrice des lymphocytes de signalisation,
exprime seulement dans les cellules immunitaires.
Respirovirus and - Glycolipides ou glycoprotines contenant de lacide sialique. HN
rubulavirus HN possde aussi une activit neuraminidase pour cliver lacide sialique
terminal du rcepteur.
Pneumovirus and - Hparan sulfate, glycosaminoglycan qui fait partie de la MEC, est un
Hepinavirus rcepteur possible pour RSV.
- Ephrin B2, un membre de la famille des rcepteurs ephrin tyrosine
kinase, a t identifi comme le rcepteur pour les virus Hendra et Nipah.

w Virus parainfluenza

1. Epidmiologie

Les infections causes par les sous-types 1,2 ou 3 sont essentiellement observes pendant les
3-5 premires annes de la vie.

2. Clinique

Linfection primaire confre une relativement bonne protection contre une possible
rinfection des voies ariennes infrieures.
Les virus parainfluenza se rpliquent dans les diffrentes cellules du tractus respiratoire et
sont donc responsables de rhinites, pharyngites, laryngites, trachobronchites, bronchiolites et
pneumonies.
53
Des sinusites et des otites moyennes peuvent galement survenir.
Les infections svres des voies ariennes infrieures, bronchiolite ou pneumonie,
saccompagnent de fortes fivres, de toux progressive, qui peut devenir productive.
Dans les cas svres, cela va saccompagner de wheezing, de tachypne et ventuellement de
cyanose.
On note galement la possibilit de croup, lie une inflammation svre du larynx.
Peut-tre responsable de maladies svres et prolonges chez les patients immunodprims.

3. Traitement

Le traitement est symptomatique.

4. Prvention

Il nexiste pas dantiviraux actifs sur les virus parainfluenza.

5. Diagnostic

Le diagnostic se fait sur des chantillons de scrtions nasales ou respiratoires (aspiration


bronchique).
Les chantillons pourront tre soumis la culture cellulaire, la recherche dantignes
(immunofluorescence) ou la RT-PCR.
Confirmation du diagnostic par recherche danticorps spcifiques par fixation du complment.
Limage radiologique montre une infiltration interstitielle, principalement pri-hilaire.

6. Pathognicit

Lamplitude de la rplication virale semble tre un facteur important de la pathognicit: au


plus le virus se rplique efficacement au plus la maladie sera svre.
La rponse immune, par ailleurs efficace, joue galement un rle dans la pathognicit: les
enfants qui ont une production locale dIgE auront plus de difficults respiratoires.

7. Diagnostic diffrentiel

Influenza (mais pidmique)


Autre causes de croup/piglottite
Rougeole
Haemophilus influenzae type B
Possible surinfection bactrienne
En cas bronchiolite ou de pneumonie, il faut penser au RSV et au
metapneumovirus humain.

w Les pneumovirus

Les pneumovirus regroupent 2 virus:


Les virus respiratoire syncytial (RSV)
Le metapneumovirus

54
A. Les virus respiratoire syncytial (RSV)

1. Introduction

Le RSV humain est un des virus les plus infectieux parmi ceux qui sont pathognes pour
lhomme.
Lhomme est le seul rservoir de ce virus et les formes aviaires de ces virus naffectent que
les oiseaux. Idem pour le metapneumovirus.

2. Transmission et clinique

La transmission se fait via de grosses gouttes contamines ou par des objets contamins
(fomites).
La dure dincubation est de 4 5 jours et serait similaire pour le metapneumovirus. La
gurison survient aprs une dizaine de jours.
La rplication du virus commence au niveau naso-pharyng. De relativement hauts titres
peuvent ainsi tre isols de lavages nasaux.
Les titres dans les chantillons pulmonaires sont similaires ceux des voies ariennes
suprieures.
Il y a ici aussi une corrlation entre le titre de virus et la svrit de la maladie.
La rcupration clinique saccompagne dun arrt de la rplication virale. Toutefois, certains
enfants peuvent continuer excrter du virus plusieurs semaines aprs la fin des symptmes.

Apparitions de RSV sont saisonnires svissant de la fin de lautomne jusquau printemps


(novembre mai)

Des tudes ralises aux Etats-Unis ont montr que le RSV est la cause principale dinfections
respiratoires svres chez les enfants. Il serait responsable de plus de 40% des admissions
pour bronchiolite et de prs de 25% des admissions pour pneumonie.
Le virus survient sous forme dpidmies annuelles la fin de lautomne et lhiver.
Il est responsable 75.000 125.000 hospitalisations annuelles aux Etats-Unis.
RSV et le mtapneumovirus se retrouvent dans le monde entier. Les consquences de
linfection sont plus marques dans les rgions niveau socio-conomique bas.
Le profil des signes et symptmes lis au mtapneumovirus est similaire ceux du RSV.
Des tudes srologiques ont montr qu lge de 5 ans peu prs tous les enfants sont
sropositifs pour le mtapneumovirus
Les adultes peuvent tre rinfects par RSV. Cest notamment le cas pour les personnes
travaillant dans des units pdiatriques.

55
RSV est une cause importante dinfection nosocomiale. Le taux de transmission varie de 20
50%. Les mesures de prvention et disolement sont gnralement peu efficaces.
Les pidmies dans des units de pdiatrie oncologique notamment peuvent tre
particulirement dvastatrices.

3. Diagnostic

Le diagnostic diffrentiel des infections RSV et mtapneumovirus, reprend tous les


pathognes respiratoires que lon retrouve chez le jeune enfant: influenza, parainfluenza,
adnos, rhinovirus, mycoplasma pneumoniae et chlamydia trachomatis (enfants de moins de 4
mois). Pneumocystis carinii chez les enfants immunocompromis (SIDA).
Ne pas ngliger le diagnostic chez des adultes gs qui prsenteraient une pneumonie avec
une lgre fivre.
Lattitude diagnostique est similaire celle dcrite pour le virus parainfluenza.
Le virus pousse mal dans les cultures cellulaires utilises dans les laboratoires de routine.
Il existe des tests de recherche dantignes bass sur la technique dagglutination de billes de
latex. (Remboursement!!!)

4. Traitement

Essentiellement symptomatique: antibiotiques si surinfection bactrienne, anti-


inflammatoires et broncho-dilatateurs.
La ribavirin est active, mais nest administre quaux patients
immunocompromis prsentant des formes svres (intubation). Elle peut tre
administre en i.v., mais plus gnralement sous forme darosols.

B. Le metapneumovirus

Identifi pour la premire fois en 2001 en Hollande.


En cours dtude.

Les rhinovirus

1. Structure

Virus RNA monocatnaire polarit positive.


Les rhinovirus sont un des genres dans la famille des picornavirus (petits virus).
Il existe 103 srotypes, capables dinfecter lhomme et les primates.
Ils se multiplient prfrentiellement 33C (T des fosses nasales).
Ils sont sensibles lacide et donc ne passent pas la barrire gastrique.
Ces virus sont stables.
Le rcepteur du virus est une protine de la membrane cellulaire, ICAM-1. Contrairement
dautres picornavirus, le rhinovirus na pas de co-rcepteur.

56
A son entre dans la cellule, le RNA viral est transcrit en une polyprotine qui donnera
ensuite les diffrentes protines virales aprs un clivage par des protases.
La rplication du virus se passe dans le cytoplasme cellulaire.

Class IV Class III


ss RNA (+) ds RNA Class V
Picorna Reo
Flavi Birna ss RNA (-)
Calici ss ambisense
Astro Rhabdo
Virion RNA- Virion RNA- Filo
Viral genomes
Toga dependent RNA dependent RNA
act as mRNA
polymerase polymerase
Borna
Corona Paramyxo
Arteri Orthomyxo
Noda
Bunya
Tetra mRNA (+) Arena
ds RNA replicative
intermediate Cellular RNA
pol II ds RNA replicative
intermediate
ds DNA

Virion reverse
transcriptase
proteins

ss RNA (+)
Retro
Class VI

2. Transmission

Le virus se transmet de personne personne via les scrtions nasales. Ces scrtions
contiennent de hauts titres de virus.
Habituellement le virus peut tre isol des mains des personnes infectes.
La transmission par des objets contamins (fomites) est peu vraisemblable.

Des expriences ralises sur des couples dont lun des deux tait infect exprimentalement
ont montr les conditions associes avec la transmission:
Prsence de hauts titres dans les scrtions
Prsence de virus sur les mains
Etre symptomatique
Passer plusieurs heures ensemble

3. Epidmiologie

Les infections rhinovirus sont plus frquentes dans les rgions tempres durant les mois les
plus froids de lanne.
! Des expriences ont dmontr quune diminution de la temprature du corps ou des courants
dair ntaient PAS des facteurs favorisants de linfection rhinovirus (common cold)!

57
4. Clinique

La pathogense et la pathologie des infections rhinovirus ont pu tre tablie partir


dexpriences sur des volontaires adultes normaux.
Lincubation est de 1 4 jours.
Il existe une infiltration de la muqueuse nasale par des cellules inflammatoires.
Il y a hypermie et exsudation de liquide sro-muqueux avec une diminution du passage au
niveau des fosses nasales.
Du point de vue clinique on note:
Obstruction nasale
Ecoulement nasal
Gorge sensible
Quelques symptmes gnraux aspcifiques: maux de tte, toux...
Linfection ne saccompagne que rarement de fivre.
Les principales complications sont lies la surinfection par les bactries e.a. les otites
moyennes et une possible exacerbation de lasthme chez les sujets sensibles.

5. Diagnostic

Clinique

6. Traitement

Symptomatique
Pas dantiviraux bien que le march soit norme!!
Pas de vaccins.

Coronavirus

1. Caractristiques

Les coronavirus sont de grands virus envelopps RNA monocatnaire et polarit positive.
Ils font partie de lordre des Nidovirus qui compte 2 familles: - les Coronaviridae
- les Arteriviridae.
Parmi les Coronaviridae, il existe deux genres: les Torovirus et les Coronavirus.
Ce sont ces derniers qui intressent la pathologie humaine.
Il existe 3 srotypes, I, II et III avec des sous-groupes.
Les srotypes I et II ont t isols de mammifres et le srotype III, des oiseaux.
Le SARS-CoV initialement identifi comme le srotype IV, a finalement t class comme
membre loign du groupe III.

2. Cycle

Le virus sattache une glycoprotine spcifique via une protine denveloppe (spike).

58
Il y a ensuite une fusion entre la membrane et lenveloppe et libration du matriel gntique
dans le cytoplasme.
Aprs rplication du matriel gntique, lassemblage avec les protines virales seffectue au
niveau du rticulum endoplasmique et finalement du Golgi.
Les virus sont relargus par exocytose.
Le cycle complet se passe dans le cytoplasme de la cellule.

3. Clinique

La plupart des coronavirus se rpliquent dans les cellules pithliales des voies ariennes ou
du tractus digestif.
Chez les animaux, ces virus peuvent tre responsables de diarrhe svre pouvant entraner la
mort, surtout chez les plus jeunes.
Les infections asymptomatiques chez les adultes permettent au virus de se maintenir dans la
population.
Comme les autres virus envelopps, les coronavirus ne sont pas trs stable dans
lenvironnement (spcimens cliniques), avec une exception pour le SARS-CoV, sans
quaucune explication ait t trouve jusqu prsent.

Avant 2003, les coronavirus humains taient considrs comme des pathognes responsables
dinfections des voies respiratoires suprieures, entranant une trs faible mortalit.
SARS-CoV est le coronavirus responsable des infections les plus svres causes par ce virus.
Il infecte la fois les voies ariennes suprieures et les cellules pithliales des alvoles,
conduisant des lsions pulmonaires graves.
Bien que le tissu pulmonaire soit la cible du virus, limportance de la pathologie pulmonaire
ne peut pas sexpliquer uniquement par la rplication virale.
Linoculum de virus dans les poumons diminue au moment o la symptomatologie
pulmonaire saggrave.
Un mcanisme immunopathologique associ est suspect.
Le virus est galement retrouv dans dautres organes, dont les reins, le foie et lintestin grle.
Le virus est galement retrouv dans les selles.
Linfection lie SARS-CoV est donc systmatiquement svre et requiert une hospitalisation
avec prs de 20% des patients en soins intensifs.
Le taux de mortalit est de 10% et peut monter jusqu 50% chez les personnes ges ou
celles souffrant de maladies chroniques.
Les symptmes apparaissent entre 4-6 jours aprs lexposition mais peuvent apparatre aprs
2 jours, et jamais aprs plus de 10 jours.
Les symptmes sont essentiellement une sensation de malaise, de la fivre et des myalgies. Il
ny a habituellement pas de signes dune atteinte des voies respiratoires suprieures.
Les formes attnues de la maladie sont rares.
Les survivants rcuprent totalement mme sil faut parfois plusieurs mois pour que la
fonction pulmonaire revienne la normale. Certains gardent toutefois une fonction
pulmonaire altre.

4. Epidmiologie
Des tudes srologiques ont montr quavant lpidmie de 2002-2003, le virus SARS-CoV,
navait PAS circul chez lhomme.

59
Seulement quelques individus travaillant sur les marchs animaux en Chine avaient une
srologie positive, mais sans jamais rapporter de maladie svre.
Au cours de lpidmie, la transmission sest faite dhomme homme, par contacts troits
(salive, fomites, arosols...).
La maladie tant transmise aprs lapparition des symptmes, lextension a t limite aux
autres personnes de la famille ainsi quau personnel soignant.
Plus aucun cas na t dcrit aprs Juin 2004.
Le seul rservoir animal identifi ce jour est une espce de chauve-souris (horseshoe bat).

SARS-CoV peut infecter plusieurs espces animales dont les souris, les furets, les hamsters,
les chats et les singes.
Linfection de macaques montre quils dveloppent une maladie identique celle de
lhomme.
Toutefois les expriences chez les animaux, y compris les singes ne sont pas parfaitement
reproductibles.
Le modle idal pour ltude de linfection et de la pathognicit de SARS na pas encore pu
tre tabli.

5. Diagnostic

Le diagnostic est clinique et sappuie galement sur la PCR.


Il est confirm par la srologie.

6. Traitement et prvention

- Il nexiste pas de vaccin et aucun antiviral nest actif.


- Lpidmie de SARS a t un bon exemple quune isolation parfaite des patients infects et
des mesures dhygine strictes (masques, dsinfection...), permet de contenir et de
circonscrire un virus particulirement infectieux et potentiellement mortel.

Adnovirus

1. Caractristiques

Ladnovirus est un virus DNA bicatnaire qui se rplique et sassemble dans le noyau de la
cellule infecte.
Lattachement du virus la cellule est relativement lent et peut prendre plusieurs heures.
La pntration du virus se fait via des vacuoles de phagocytose. Lactivit toxique des pentons
(prolongations de la nuclocapside) permet le relargage du virus dans le cytoplasme cellulaire.
La rplication se divise en une phase prcoce et une phase tardive qui est marque par le
dbut de la rplication de lADN viral.

Le premier adnovirus a t isol en 1953 par Rowe de tissus lymphode humain (human
adenoids) qui se prsentaient une dgnration maligne in vitro.
60
Ladnovirus peut persister de faon latente dans les tissus lymphodes de la tte et du cou
(amygdales).

Il existe plus de 100 adnovirus identifis qui ont un spectre dhte large qui comprend outre
lhomme, toute une srie de mammifres ainsi que des oiseaux.
Chez lhomme, il existe 47 (1-47) types dadnovirus diffrents qui sont rpartis dans 6 sous-
groupes (A-F).

Oncognicit
Tous les srotypes dadnovirus sont transformants in vitro en culture cellulaire, mais
seulement quelques uns sont capables de produire des tumeurs chez lanimal.
Ce sont les premiers virus humains dont on a montr quils pouvaient induire des tumeurs,
MAIS ils nont pas t identifis jusqu prsent comme responsable de tumeurs chez
lhomme.
Lactivation des gnes prcoces E1A et E1B est responsable des conditions optimales pour
une bonne rplication virale. Du fait de leur contrle sur le cycle de rplication cellulaire, ils
sont galement la base des mcanismes de transformation.
Les mcanismes prcis de cette oncogense ne sont pas clairs, toutefois la diminution de
lexpression des MHC1 par E1A permettrait la tumeur dchapper au contrle des CTL.

2. Transmission et pidmiologie
La transmission de ladnovirus chez lhomme, peut se faire de manire pidmique ou
sporadique. La manire dont le virus se transmet dpend du srotype et de la population
(adultes ou enfants).
Comme beaucoup des symptmes lis linfection par ladnovirus ne sont pas
pathognomonique du virus, les tudes pidmiologiques dpendent des techniques utilises
pour identifier le virus. Cela a longtemps pos un problme pour ltude des infections
sporadiques.
Une tude ralise au Royaume-Uni a montr que 61,3% des patients avec une infection
adnovirus avaient moins de 5 ans, 24,2% taient des adultes, les autres ayant entre 5 et 18
ans.

3. Clinique

Les adnovirus sont responsables de diffrentes prsentations cliniques:


Infection des voies respiratoires suprieures
Infection des voies respiratoires infrieures
Kratoconjonctivite pidmique
Cervicite et urthrite
Cystite hmorragique aigu
Gastro-entrite.

Affections respiratoires
- Adnovirus est responsable de 5% des infections respiratoires suprieures chez lenfant de
moins de 5 ans.
Cliniquement semblable une infection streptococcique.
Srotypes les plus frquents: 1, 2, 5 et 6.
61
Sil existe une atteinte oculaire associe, on parle alors de pharyngoconjonctivite.
Les srotypes associs sont alors: 3, 7, 14.

Ladnovirus est responsable d peu prs 10% des pneumonies de lenfant.


La plupart des enfants rcuprent de leur pneumonie, mais certaines pidmies se sont
caractrises par un taux de mortalit important.
Les squelles dcrites au long terme sont des bronchectasies.
En Amrique de Sud, le srotype 7 a t responsable dpidmies particulirement svres.
Des pidmies similaires ont t dcrites chez de jeunes recrues de larme.

Infection des yeux


Une conjonctivite folliculaire aigu apparat soit comme une partie dun syndrome
respiratoire soit seule.
Cela saccompagne souvent dadnopathies pri-auriculaires.
Lincubation est de 6 9 jours et la rcupration se fait sans squelles.
Les piscines contamines peuvent tre une source dpidmies. Elles surviennent alors en t
et les srotypes retrouvs sont principalement le 3 et 7.
Il existe une forme plus svre qui peut-tre limite un oeil.

La cystite hmorragique aigu.


Se prsente quasi uniquement chez les garons, caractrise par une hmaturie.
Le responsable est le srotype 11.
Ne saccompagne pas de fivre ou dhypertension et se rsout spontanment.
Diagnostic diffrentiel: maladies du rein, en particulier la glomrulonphrite.
Problme croissant chez les patients transplants essentiellement rnaux, mais aussi
transplants de mlle allognique.
Complication qui peut-tre mortelle chez ces derniers.
Diagnostic diffrentiel: infections par polyoma BK, parfois associes.

Infections gastro-intestinales.
Ladnovirus est retrouv dans les selles de patients asymptomatiques.
Il ny a pas une relation doffice entre la prsence dadnovirus et diarrhe.

Tous les adnovirus ntant pas cultivables, certains ont t identifis par ME dans les selles
denfants avec gastro-entrite.
Ces souches responsables de gastro-entrites sont essentiellement lies aux srotypes 40 et
41(adnovirus entriques).
Leur incidence est la mme dans les diffrentes rgions du monde.
Linfection intestinale adnovirus a t corrle avec lintussusception.
Patients immunodprims : chez ces patients, surtout les enfants, ladnovirus doit tre
voqu en cas de diarrhe, de pneumonie, dhpatite ou de cystite hmorragique.

4. Diagnostic

- La technique de base pour identifier un adnovirus est la culture cellulaire.


- La recherche dantignes permet didentifier, notamment les adnovirus entriques qui ne
poussent pas en culture cellulaire.
- PCR, notamment pour les prlvements de patients prsentant une infection svre.
- Srologie.
- Microscopie lectronique.

62
5. Traitement

Un seul antiviral est actuellement utilis pour les formes graves (systmiques) dinfections
adnovirus: le cidofovir. Il est utilis selon le schma utilis pour le traitement du CMV.

63
IV. Virus manifestations cutanes

Oreillons, rougeole, rubole

Infections dues au virus des oreillons, rougeole et rubole sont confines lhomme et
rpandus dans le monde entier.
Ils sont tous vhiculs via la voie arienne.
Chacun de ces virus existe sous forme dun srotype unique.
Le vaccin RRO (rougeole, rubole, oreillons) contient des formes vivantes, attnues de
chacun de ces 3 virus.

Les virus des oreillons et de la rougeole appartiennent la famille des Paramyxovirus et sont
des virus envelopps, non-segments, ARN antisens et symtrie hlicodale.
Le virus de la rubole appartient la famille des Togavirus et est un virus envelopp, non-
segment, positif, ARN et symtrie icosahdrale.

A. ROUGEOLE

Famille Paramyxoviridae
Genre Morbilivirus
Le mot rougeole drive du mot nerlandais pour ampoule, boursouflure (bulle).

2 glycoprotines de surface pour


mdier la pntration du virus dans
les cellules :
- Hemagglutinine
- protine F: mdie la fusion pH-
indpendante de lenveloppe virale
avec la membrane plasmique.

Avant lapparition du vaccin actuel contre la rougeole, il y avait autour de 500000 cas par an
de rubole aux Etats-Unis ; presque tout le monde contractait la rougeole
Mais depuis 1963, ce chiffre a trs fortement chut.
Dans les pays les moins dvelopps, la rougeole continue dtre une source de morbidit et
de. MV est un agent meurtrier majeur des enfants dans le monde. Il tue presque 800000
enfants par an de par le monde.
Dans les pays dvelopps, les cas de rougeole sont rares.
64
La rougeole svit dans les pays dvelopps cause de
- cas imports
ou
- cas apparaissant dans de petites communauts religieuses qui refusent la vaccination.

1. Epidmiologie de la rougeole

Le virus est facilement inactiv par la scheresse et lacide.


Presque tous les individus infects montrent des signes de la maladie.
Il ny a quun seul srotype de rougeole.
La voie principale dinfection est linhalation.
Le virus de la rougeole est hautement contagieux et la priode de contagiosit maximum est la
priode de 2 3 jours avant lapparition du rash.
Limmunit est vie.

2. Pathognse et maladie

Le virus se rplique initialement dans le tractus respiratoire (haut ou bas), suivi dune
rplication dans les tissus lymphodes qui mne la virmie et la croissance dans diffrents
sites pithliaux.
Il se rplique dans le cytoplasme mais des inclusions contenant des protines de la
nuclocapside peuvent aussi d'accumuler dans le noyau.
Histologiquement, on peut voir des cellules gantes typiques avec des corps d'inclusion
cytoplasmiques et nuclaires.
Les organes et tissus lymphodes sont les sites de rplication prfrentiels.
une immunosuppression durant quelques semaines permet des infections secondaires.
La maladie se dveloppe 1 2 semaines aprs linfection.

65
Le virus envahit le corps via les vaisseaux sanguins et atteint d'abord la surface pithliale
dans le tractus respiratoire o il n'y a que 1 ou 2 couches de cellules pithliales, et puis la
muqueuse (Koplik's spots) en enfin la peau (rash)

a. La rougeole non complique est caractrise par

Fivre: de 38.3 C ou plus


Symptmes du tractus respiratoire: nez qui coule (coryza) et toux
Conjonctivite
Photophobie
Taches de Koplik sur les membranes mucoses - petits (1 - 3mm), irrguliers, boutons
rouges et brillants, avec un point blanc-bleut au centre. Le patient peut en avoir un
nombre considrable et les zones rouges peuvent devenir confluentes.
Eruption maculo-papulaire qui s'tend de la face aux extrmits. Cela semble tre
associ aux cellules T qui ciblent les cellules endothliales infectes dans de petits
vaisseaux sanguins.

b. Taches de Koplik et ruption maculo-papulaire

Les taches de Koplik: lsions buccales caractristiques associes la rougeole causes par une
raction d'hypersensibilit de type retarde, analogue celle qui est responsable de lruption
typique de la rougeole.
Eruption maculo-papulaire semble tre associe aux cellules T qui ciblent les cellules
endothliales infectes dans de petits vaisseaux sanguins.

Site de rplication Symptmes chez un enfant Symptmes chez un enfant malnutri


du virus bien aliment et avec un bon avec des soins mdicaux limits
accs aux soins mdicaux
Poumon Maladies respiratoires Pneumonie (menace de mort)
temporaires
Oreille Otite moyenne assez commune Otite moyenne est plus souvent
constate et plus svre
Muqueuse orale Taches de Koplik Svres lsions ulcrantes
Conjonctive Conjonctivite Lsions svres de la corne. Il peut y
avoir des infections bactriennes IIaires et
la ccit peut survenir
Peau rash maculo-papulaire Possibilit de rashes hmorragiques
(rougeole noire)
Tractus intestinal Pas de lsion Diarrhes augmentant avec la
malnutrition
Voies urinaires Virus dans les urines Pas d'effet
Impact global Srieuse maladie chez un nombre Cause majeure de dcs de l'enfant
restreint de patients

L'infection est accablante mais la gurison est gnralement rapide. Le pic de l'infection se
situe avant l'apparition de symptmes clairs (taches de Koplik, ruption)
Une chappe de certains virus se passe pendant la phase de maladie et donc lextension du
virus dautres individus peut tre quelque peu rduite en rduisant le contact avec les autres.

66
La rponse mdiation cellulaire est importante puisque les patients avec
agammaglobulinmie gurissent normalement. La rougeole a tendance tre plus svre chez
les adultes et les trs jeunes enfants (avant 5 ans) et moins svre chez les enfants plus gs et
les adolescents.

c. Complications de la rougeole

Si le patient a une immunit mdiation cellulaire affaiblie, il y a une croissance continue du


virus dans les poumons menant une pneumonie cellules gantes (ces patients ne peuvent
pas avoir de rash). C'est rare mais souvent fatal. Lexplication des cellules gantes est que,
puisque la protine F peut fonctionner pH physiologique, elle peut faciliter la fusion
intercellulaire.
A partir du moment o le virus grandit dans les pithlia du naso-pharynx, de l'oreille
moyenne et des poumons, tous ces sites sont alors sensibles une infection bactrienne
secondaire. L'otite moyenne et la pneumonie bactrienne sont assez courantes.
L'effet de la maladie est influenc par l'alimentation du patient et l'accs aux soins mdicaux.
La rougeole est toujours une maladie mortelle dans les pays sous-dvelopps! Et plusieurs
tudes dans ces rgions avec des problmes de dficience svre en Vit A ont montr que le
traitement de la rougeole chez les enfants base de Vit A diminue la morbidit et la mortalit.
La pneumonie compte pour 60% des morts de la rougeole.
Un cas sur 1000 peut avoir une encphalite qques jours aprs la disparition du rash. La plupart
des patients (90%) survivent l'encphalite mais peuvent subir des complications telles que la
surdit, apoplexie et problmes mentaux (encphalite post-infectieuse aigu)
La rougeole peut entre dans le cerveau en infectant les lymphocytes qui traversent le corps
durant la virmie suivant l'infection.
Une telle infection secondaire d'un tissu avec immuno-surveillance rduite aboutit une
encphalite post-infectieuse aigu
Une consquence rare (7 cas sur 1 million), retarde (1 10 ans aprs l'infection initiale) et
souvent ltale de l'infection crbrale est la leucoencphalite sclrosante subaigu (SSPE)
Cette maladie est la manifestation d'une infection lente, une variation inhabituelle de
l'infection persistante. Ceux qui survivent ont souvent des handicaps physiques et mentaux.
Les premiers signes sont comportementaux, suivis par une perte du contrle moteur et de la
coordination. Il y a des mouvements saccads connus sous le nom de crise myoclonique.
Quand la maladie progresse, la parole et la dglutition sont affectes et la vision peut tre
affaiblie.
La dure de la maladie peut tre de qques semaines bien que a puisse aussi durer plusieurs
annes.
Le facteur de risque est le fait d'attraper la rougeole primaire trs tt (avant 2 ans). L'incidence
de SSPE a diminue depuis que la vaccination contre la rougeole a t initie.
SSPE est associe des formes dfectueuses du virus dans le cerveau et il est donc difficile
d'isoler le virus infectieux chez de tels patients.
Cette maladie dmarre dans de rares cellules infectes du cerveau. Dans ces cellules,
l'expression gnique du virus, particulirement la synthse des protines de son enveloppe, est
diminue.
De plus, les particules assembles ne peuvent tre dtectes dans le cerveau des patients.
Une protine altre de la matrice peut tre responsable de l'assemblage inefficace du virion.
Mme si l'assemblage de virions matures n'est pas observ, des complexes nucloprotiques
sont produits et les gnomes infectieux se propagent entre les connections neuronales
synaptiques.
Le mcanisme d'une telle propagation en l'absence de virion assemble requiert la protine
virale de fusion mais pas les rcepteurs viraux.
67
d. immunosuppression induite par le virus

Srieux problme de sant publique.


L'norme majorit des millions d'enfants qui meurent de la rougeole chaque anne dans les
pays du Tiers Monde succombent d'autres infections qui augmentent pendant
l'immunosuppression passagre.
Les mcanismes de l'immunosuppression= rupture de la voie de dfense des cytokines.

3. Diagnostic

Tableau clinique: symptmes des voies respiratoires suprieures, taches de Koplik et rash.
Diagnostic confirm par srologie et isolation du virus.

4. Prvention et traitement:

Il existe un vaccin (virus attnu) disponible. Le vaccin procure une immunit long terme.
La globuline de srum immun peut tre utilise pour les patients risque durant une pidmie.
Aucune thrapie antivirale n'est disponible pour la maladie primaire.

B. OREILLONS

Famille: Paramyxoviridae
Genre: Rubulavirus

Le nom anglais des oreillons "mumps" vient de "to mump" qui signifie grimacer.
Cela provient de l'apparence du patient qui a les glandes parotides gonfles, mme si d'autres
agents peuvent aussi causer des parotidites (inflammation de la glande parotide).
Cliniquement, les oreillons sont gnralement dfinis comme tant un gonflement aigu
unilatral ou bilatral de la glande parotide qui dure plus de 2 jours sans aucune autre cause
apparente.

68
Les oreillons sont causs par un paramyxovirus (genre Rubulavirus).
Ce virus a 2 glycoprotines dans son enveloppe:
- HN: hemagglutinin-neuraminidase
- F: fusion protein
Le virus est facilement inactiv par la scheresse et les acides.
Il y a un srotype du virus.
L'tendue des htes est limite aux humains
L'immunit est vie.

1. Epidmiologie

Population risque?
Personnes non vaccines
Personnes immuno-dprimes, qui ont des consquences plus srieuses.

Gographie/Saison
Le virus se trouve dans le monde entier
Il est endmique la fin de l'hiver et au dbut du printemps.

Modes de contrle?
Vaccin (virus vivant attnu) inclus dans le vaccin RRO (MMR en anglais)

2. Pathognse et maladie

Les oreillons sont trs contagieux et la priode de contagion prcde les symptmes.
Transmission: scrtions respiratoires et salive, via arosols ou fomites (objets contamins par
des pathognes et susceptibles de propager une infection d'un individu un autre dans lors du
phnomne de contagion).
Le virus peut causer une asymptomatic shedding (?)
Le virus peut se trouver dans la plupart des fluides corporels y compris le LCR, la salive,
l'urine et le sang.

a. Mcanismes

Le virus infecte les cellules pithliales des voies respiratoires inf/sup menant une
rplication locale.
Le virus se propage aux tissus lymphodes qui, en retour, conduisent une virmie.
Il se propage toute une varit de sites: glandes parotides, testicules, SNC.
Le temps moyen pour une manifestation totale de la maladie est de 2 3 semaines mais il peut
y avoir de la fivre, de l'anorexie, des malaises et des myalgies pendant la phase prodromale.
Le principal symptme est le gonflement des glandes parotides provoques par
l'inflammation.
Beaucoup d'infections aux oreillons (plus de 20%) ne provoquent aucun symptme du tout et
environ la moiti ne provoque que des symptmes respiratoires primaires.
Les oreillons sont plus svres chez les adultes.
L'immunit mdiation cellulaire est essentielle pour le contrle de l'infection et est
responsable de certains symptmes. Les anticorps ne sont pas suffisants cause de la capacit
du virus se propager de cellule cellule.

69
b. Aspects cliniques des oreillons

Site de rplication du virus Symptmes


glandes salivaires Inflammation, parotidite. Virus est abrit dans la salive de 3 jours
avant 6 jours aprs les symptmes.
Les symptmes des glandes salivaires sont souvent absents ou
peuvent tre unilatraux.
Mninges Mningite/encphalite. Plus de 7 jours aprs la parotidite.
Cerveau Mningite dans environ 10% des cas. Mningite aseptique est
souvent bnigne. La mningite relative aux oreillons est plus svre
chez les adules. L'encphalite est moins courante.
La perte de l'audition est rare, mme si les oreillons taient une
cause majeure de surdit acquise avant l'arrive des vaccins.
Rein Virus dans les urines. Pas de consquences cliniques.
Testicules, ovaires Epididymo-orchidite: une albugine rigide autour du testicule rend
l'orchite plus douloureuse et plus endommage chez l'homme.
Commun chez les adultes (20% des adultes mle), souvent
unilatral; pas une cause significative de strilit.
Pancras Pancratite. Rares complications.
Thyrode, myocarde, Thyrodite / myocardite / arthrite. Rares complications.
articulations

c. Complications

Atteinte du SNC 15% des cas cliniques

Orchite (ou orchidite) 20%-50% chez les hommes post-


pubertaires

Pancratite 2%-5%

70
Surdit 1/20,000

Mort 1-3/10,000

3. Diagnostic

~30% des infections sont sub-cliniques.


La parotidite est vocatrice puisqu'elle survient dans 30-40% des infections mais il y a
d'autres causes de parotidite.
La confirmation du diagnostic se fait par srologie ou par isolation du virus.

4. Prvention

Jusqu'au dveloppement du vaccin attnu hautement efficace, les oreillons taient une
maladie trs commune.

Vaccin Rougeole Rubole Oreillons (RRO ou MMR en Anglais)


Composition: virus vivants attnus.
Planification de la vaccination: l'ge de 15-24 mois et l'ge de 4-6 ans ou avant l'cole
secondaire (12 ans)
Efficacit: 95% d'immunisation vie avec une seule dose.

Vaccin RRO et autisme


Il a t rapport dans les medias qu'il existe un lien entre l'autisme et l'administration du
vaccin RRO. C'tait bas sur une petite tude (12 enfants) et de plus grandes tudes n'ont pas
russi tablir un tel lien.

5. Traitement

Il ny a pas de traitement spcifique.

C. RUBEOLE

La rubole est le seul membre du genre Rubivirus de la famille Togaviridae.


On pensait l'origine que la rubole tait une variante de la rougeole.
C'est une maladie bnigne chez les enfants et les adules, mais elle peut causer des problmes
dvastateurs si elle infecte le ftus, surtout si l'infection survient durant les premires
semaines de la grossesse.

1. Pathognse

Contrairement la plupart des Togavirus, elle n'est PAS transmise par les arthropodes, par les
voies respiratoires (inhalation?).
Le virus est envelopp (toga = cape, impermable), non segment, sens positif.
C'est un ARN virus qui se rplique dans le cytoplasme.
Nuclocapside: icosahdrale symtrique.

71
Cycle de rplication du rubella virus

Aprs leur liaison un rcepteur inconnu la surface de la cellule, les virions sont internaliss
par endocytose. L'environnement acide des vacuoles d'endocytose induit la fusion entre
l'enveloppe virale et la membrane vacuolaire pour faciliter l'entrer dans le cytoplasme. La
transcription de l'ARN viral se passe en association avec les lysosomes modifis. Les
protines structurales sont synthtises la surface du RE, aprs quoi ils sont transports dans
l'AG. Les virions bourgeonnent dans l'AG et aprs leur maturation, sont scrts dans l'espace
extra-cellulaire.

Il n'y a qu'un seul type majeur d'Ag.


Le patient est infectieux 5 jours avant et 3 jours aprs les symptmes.

2. Clinique: rubole chez les enfants et les adultes:

Le virus de la rubole se propage via la voie arosol et svit travers le monde entier. Le site
initial d'infection est les voies respiratoires suprieures. Le virus se rplique localement (dans
72
l'pith, les ganglions lymphatiques) conduisant une virmie et s'tendant d'autres tissus. En
consquence, les symptmes de la maladie se dveloppent.
Le rash (s'il survient) commence aprs une priode d'incubation de plus ou moins 2 semaines
(12 23 jours) partir de l'infection initiale. Il existe probablement une base immunologique
pour le rash (puisque cela se passe alors que le titre dAC augmente).
Le patient est infectieux partir d'environ 1 semaine avant le dbut du rash jusqu'environ 1
semaine aprs. Il n'y a gnralement pas de prodrome chez les jeunes enfants, mais chez les
enfants plus gs et chez les adultes, on peut trouver une fivre de bas grade, une angine et
des adnopathies.
Le rash maculopapulaire commence au niveau de la face et dure de 12 heures 5 jours.
Certaines personnes (surtout des adultes et particulirement des femmes) ont des arthralgies et
parfois des arthrites qui disparaissent en qques semaines.

L'immunit LT joue un rle important dans la gurison. Les IgM peuvent persister jusque
pendant plus d'un an. Il y a aussi des rponses IgG et IgA.

Site de rplication Symptmes


Voies respiratoires Symptmes mineurs mme si le virus y est abrit : maux de
gorges modrs, toux, coryza (nez qui coule)
Peau Rash, souvent de courte dure et atypique; Immunopathologie
(complexes Ag-Ac).
Ganglions lymphatiques Lympho-adnopathies. Plus commun dans le triangle postrieur
du cou ou derrire l'oreille.
Articulations Arthralgie modre, arthrite. Immunopathologie (complexes
immuns circulants).
Placenta/ftus Placentite. Traumatisme du ftus. Rubole congnitale.

73
3. Complications

Les complications sont extrmement rares (1/6,000).


L'encphalopathie (maux de tte, vomissement, raideur de la nuque, lthargie, convulsions)
peut survenir environ 6 jours aprs le rash. Cela ne dure gnralement que qques jours et la
plupart des patients gurissent (sans squelles). Si la mort survient, c'est dans les qques jours
suivant le dbut des symptmes.
Les autres complications rares sont l'orchidite, la neurite, et la panencphalite.

Arthralgie ou arthrite
Enfants Rare
Femmes Plus de 70%

Purpura thrombocytopnique 1/3,000 cas


Encphalite 1/5,000 cas
Neurite rare
Orchidite rare

Rubole congnitale:

Le risque pour le ftus est le plus lev dans les premires semaines de grossesse et diminue
ensuite en termes de frquence et de svrit, bien qu'il y ait toujours un risque dans le 2me
trimestre.
Le virus infecte le placenta et puis s'tend au ftus. Dans une pidmie de rubole aux E-U
dans les annes 1960, il y a eu 12 millions de cas de rubole et 20000 cas de syndrome de
rubole congnitale.
Si les mres non immunises sont infectes dans le premier trimestre, plus de 80% des
nouveau-ns peuvent avoir des squelles.

Les squelles du syndrome de la rubole congnitale sont:


Perte de l'audition. C'est la squelle la plus commune, surtout si la rubole congnitale
apparat aprs 4 mois de grossesse.
Dfauts cardiaques congnitaux tels que artrites et autres.
Problmes neurologiques (retard psychomoteur, retard mental, microcphalie).
problmes ophtalmiques (cataracte, glaucome, rtinopathie, microphtalmie)
retard de la croissance intra-utrine
purpura thrombocytopnique.
Hpatomgalie.
Splnomgalie.
Autres: lsions osseuses,

Dans la plupart des cas, il y a une atteinte neurale lthargie, irritabilit, problmes toniques
moteurs, retard mental, incapacits motrices, posture anormale, perte de la neurosensibilit
auditive.
Le virus d'une infection congnitale persiste aprs la naissance. Ceux qui ont eu une infection
congnitale peuvent infecter d'autres aprs la naissance jusqu' 1 an ou plus. Les virus
surviennent dans les scrtions naso-pharynges, l'urine et les fces.

74
Plus tard, les patients avec un syndrome de rubole congnital peuvent dvelopper des
complications supplmentaires telles que le diabte sucr (plus de 20%), la dysfonction
thyrodienne, une dficience en hormones de croissance, des complications oculaires.

4. Persistance du virus Rubella

In vivo, le virus rubella persiste pendant plusieurs mois chez les enfants infects
congnitalement et chez les adultes qui dveloppent une arthrite associe une rubole aprs
une infection ou une immunisation.
PBMC (cellules mononucles) sont un site tabli pour la persistance in vivo.
La persistance virale in vivo survient en prsence de hauts niveaux d'Ac neutralisants qui
peuvent limiter la propagation virale mais qui en fait favorise la persistance virale.

5. Diagnostic:

Beaucoup (probablement 50%) d'infections sont apparemment sub-cliniques et beaucoup


d'infections sont non-reconnues mme si les symptmes se dveloppent (le rash n'est pas
toujours prsent.
Les infections avec beaucoup d'autres agents donnent des symptmes similaires la rubole
(parvovirus, arbovirus, entrovirus, adnovirus, EBV, )
Les tests srologiques ou l'isolation du virus (immunofluorescence) sont ncessaires pour
confirmer l'infection.

Evolution d'une infection aigu au virus Rubella

6. Prvention et traitement

Vaccin vivant (souche attnue est disponible).


Puisqu'il n'y a qu'une seule srotype, un vaccin attnu monovalent peut procurer une
immunit vie.

Traitement: pas de traitement spcifique disponible. Des soins palliatifs devraient tre utiliss.

75
Poxvirus

Orthopoxvirus
Vaccinia
Variola (minor/major)
Monkeypox
Molluscipoxvirus
Molluscum contagiosum

76
Subfamily Genus Members
Chordopoxvirinae Capripoxvirus sheeppox virus
Leporipoxvirus myxoma virus
Molluscipoxvirus Molluscum contagiosum

Orthopoxvirus variola, vaccinia, cowpox,


monkeypox, camelpox viruses

Parapoxvirus orf virus


Suipoxvirus Swinepox virus
Yatapoxvirus Yaba monkey tumor virus

Entomopoxvirinae

Diagnostic diffrentiel

SMALLPOX CHICKENPOX

77
A. Orthopoxvirus

1. Variola (minor/major)

a. Prsentation clinique de la variole

La variole est une maladie excessivement contagieuse dont la mortalit varie de 1% (variole
mineure) 30% (variole majeure).
Le dlai dincubation de la variole est compris entre 7 et 17 jours.
La maladie dbute par une forte fivre associe de manire variable un malaise, une
prostration, des cphales, des douleurs abdominales...
2 4 jours aprs les prodromes apparat un rash vsiculeux centrifuge en une seule pousse.
La variole se transmet dhomme homme essentiellement par la voie arienne,
accessoirement par le fluide contenu dans les vsicules.
Le malade est contagieux depuis le dbut de lruption jusqu la chute des crotes.

b. Traitement

IVIG
Cidofovir
ST-246
Combinaison de cidofovir et ST-246

c. Prvention

IVIG
Vaccin
1re gnration
2me et 3me gnrations en dveloppement

Vaccination avec cowpox par E. Jenner


Retarde la destruction du virus smallpox pour au moins 4 ans.

d. Bioterrorisme

La menace bioterroriste a conduit une intensification des recherches dans les domaines de la
prvention (nouvelles gnrations de vaccins) et du traitement (nouvelles drogues et synthse
de prodrogues pour la molcule de rfrence, le cidofovir).
Ces recherches ont conduit galement certains dbordements: la dmonstration que
linsertion du gne Il-4 dans le gnome de lectromelia (variole de la souris) rend le virus
rsistant toute forme de prvention ou de traitement.

Drogues de rfrence pour le traitement dune ventuelle pidmie de Variole


Le cidofovir
ST-246
En cours de dveloppement: les drivs esters alkoxyalkyl de cidofovir dont la
biodisponibilit chez la souris passe de<5% 93%.

78
2. Monkeypox

Orthopoxvirus proche de la variole.


La grande diffrence est que lhomme nest pas le seul rservoir du monkeypox.
Le virus est retrouv chez le macaque (cynomolgus). Les orangs-outangs (zoo) sont
particulirement sensibles. Les cureuils et certains rongeurs ont t reconnus comme tant
des rservoirs (sropositivit). Ces tudes ont t ralises essentiellement en Afrique. La
contamination lhomme se fait au contact de ces animaux, de leur viande insuffisamment
cuite, de leur carcasse ou de leur peau.

La maladie a t dcrite pour la premire fois en 1970 chez lhomme (smallpox-like) dans
louest et le centre de lAfrique.
Contrairement la variole, 90% des patients dveloppent des adnopathies.
Des tudes ralises en 1980 ont montr que le taux de transmission secondaire tait de
28%(infrieur la variole) et le pourcentage de dcs de 10%.
La plus longue chane de transmission dhomme homme a consist en 4 passages.
Lpidmie la plus tendue a t dcrite en RDC dans le Kasa avec 419 cas en 1996/97.
Mortalit moins leve, mais transmission secondaire proche de 78%.

Effet de larrt de la vaccination antivariolique? Confusion avec des cas de varicelle? Souches
moins pathognes?

Epidmie de monkeypox aux Etats-unis en 2003


81 personnes ont t contamines dans 6 tats dont une a prsent des lsions cutanes
svres et une autre a dvelopp une encphalite. Aucune des personnes contamines nest
dcde.
Les vecteurs taient des chiens de prairie, contamins par des rongeurs africains (Cricetomys
Gambianus) dans des animaleries.
Pas de transmission secondaire dhomme homme.

B. Molluscipoxvirus
Molluscum contagiosum

Molluscum contagiosum est le seul virus du genus molluscipoxvirus.


Depuis lradication du virus de la variole, le virus molluscum contagiosum est le dernier
poxvirus ayant une prvalence significative chez lhomme.
Lhomme est le seul rservoir.

Du point de vue histologique, ces lsions ont t classifies comme des acanthomes:
hyperprolifration bnigne limite lpiderme de la peau.
Linfection par molluscum contagiosum est commune et se transmet par contact
principalement chez les enfants lcole ou dans les crches. Des conditions de mauvaise
hygine peuvent favoriser la transmission du virus.

Cliniquement, prsente certaines analogies avec des lsions induites par le papillomavirus.
Linfection est bnigne et limite.
Les lsions sont limites lpiderme et peuvent persister pour des annes. Elles ne montrent
que peu de signes inflammatoires.
Dans un tiers des cas il y a des symptmes: prurit, rythmes et surinfection bactriennes.

79
Linfection peut prendre un caractre plus grave chez des patients prsentant une dermatite
atopique ou chez les patients immunodprims.

Le diagnostic est clinique. En cas de doute, le diagnostic peut-tre confirm par histologie.
Il existe 2 types de MCV: MCV-1 chez les enfants et les femmes adultes et MCV-2 chez les
hommes adultes et les patients avec une infection HIV.
Il nexistait pas de possibilit de cultiver le virus jusquil y a peu de temps: dveloppement de
cultures pithliales organotypiques.

Le traitement de rfrence consiste en curetage sous anesthsie en topique. Les alternatives


sont la cryothrapie, lapplication locale dimmunomodulateurs ou dantiviraux (cidofovir).
Il nexiste pas de vaccin.

Organotypic epithelial raft culture

C. Parapoxvirus

Orf.

Aussi appel echtyma contagiosum.


Le virus responsable de lechtyma contagiosa ou du nodule de Orf fait partie du genus
parapoxvirus.
Virus trs contagieux responsable de lsions pustulaires muco-cutanes retrouves chez les
chvres et les moutons.
Responsable dune zoonose chez lhomme, identifie essentiellement chez des fermiers, des
bergers, des vtrinaires et plus rcemment des patients immunocompromis ayant manipul
de la viande contamine.
Chez les moutons et les chvres, les lsions sont situes essentiellement sur les muqueuses et
la peau de la bouche.
La lsion passe par diffrents stades: macule, papule, vsicule, pustule et crote avant la
gurison.
Possibilit de surinfection bactrienne ou fungique.
Tant chez les animaux que chez lhomme, limmunit est transitoire. De ce fait, les rcidives
sont possibles dans un cas comme dans lautre.
Perte conomique pour les leveurs en raison du retard de croissance.

Diagnostic.
Essentiellement clinique avec une anamnse correcte la recherche dun contact un mouton
ou une chvre.
La microscopie lectronique reste la meilleure technique pour confirmer le diagnostic.
Couple ventuellement avec lhistologie classique. Virion de forme ovode.
Pas doutils de biologie molculaire pour le diagnostic de routine.

Traitement
Traitements locaux essentiellement de linfection bactrienne associe. Possibilit de
lymphangite plus ou moins svre.
Les nodules de orf doivent parfois tre enlevs chirurgicalement chez les patients
immunodprims. Possibilit de rcidive si rsection pas assez large.
Le cidofovir a t dmontr actif en particulier chez les patients immunocompromis.

80
Cultures pithliales organotypiques.

Parvovirus

"Cinquime maladie" (ou rythme infectieux aigu)

L'rythme infectieux aigu, galement dsign sous le nom de cinquime maladie est une des
maladies ruptives communes de l'enfant provoque par le Parvovirus B19.
Les anglophones parlent de "slapped cheek syndrome", car on a l'impression que la joue a
reu une gifle.
Environ la moiti de la population aux E-U a t infecte par le parvovirus B-19 et immunise
vie.
Le nom de "cinquime maladie" provient du fait qu' l'poque o l'on a voulu tablir une liste
des maladies provoquant un exanthme infantile, elle a t la cinquime tre numre. Les
autres sont:
- rougeole
- scarlatine
- rubole
- Maladie de Dukes (une autre ruption infantile, qui n'est probablement pas une
maladie distincte avec un agent tiologique distinct. Il a t suggr qu'elle tait
cause par un staphylocoque ou un entrovirus. Le terme de maladie de Dukes
n'est plus utilis.

1. Caractristiques du parvovirus

C'est le plus petit virus connu contenant de l'ADN: 30 nm diamtre (parvum = petit),
ADN simple brin de plus ou moins 5kB
Capside icosahdrale nue.
L'ADN peut tre sens (le mme que l'ARNm) ou anti-sens. Les 2 formes sont empaquetes
dans des proportions plus ou moins gales.
La rplication du virus ncessite que la cellule hte soit en train de subir une rplication de
l'ADN (cd en phase S). Ce qui veut dire que le parvovirus est limit aux cellules du corps se
divisant, telles que celles du systme rythropotique et du systme immunitaire.
Aprs une infection, l'ADN simple brin entre dans le noyau o des enzymes de rparation de
la cellule le convertissent en ADN double brin.

Il y a 3 promoteurs partir desquels l'ARN polymrase de la cellule hte fait 3 transcrits qui
ont des extrmits 5' diffrentes mais la mme extrmit 3'. Il y a aussi un pissage de
l'ARN tel que plusieurs protines rsultent de la mme squence
Le virus fabrique une enzyme de rplication mais ce n'est pas une polymrase. Elle clive
l'ADN ferm circulaire pour en faire un ADN gnomique simple brin.

81
2. Pathogense et clinique

La cinquime maladie est commune chez les enfants, gnralement bnigne et disparat
rapidement sans intervention.
Elle ne ncessite pas de traitement mais peut causer de srieux problmes chez certains
membres de la population.

La plupart des gens sont infects tt dans la vie et puis en sont immuniss, mais les adultes
peuvent tre infects.

1. Symptmes chez l'enfant:


Un enfant ayant la 5me maladie montre des symptmes quelques jours 2 semaines aprs
l'infection mais gnralement il gurit aprs une semaine.
L'ruption peut ressembler une rougeur ou un visage gifl, intensment rouge sur les joues
avec un anneau pale au niveau de la bouche (circumoral pallor). Cela peut s'tendre au reste
du corps comme une ruption en dentelle. Parfois il y a des dmangeaisons.
Avant la manifestation de l'ruption, l'enfant peut avoir des symptmes de rhume et peut-tre
une faible fivre.

2. Symptmes chez l'adulte


Comme pour les enfants, les adultes ne manifestent parfois aucun symptme mais ils peuvent
aussi avoir une ruption typique. Cela peut tre accompagn par des gonflements des
articulations des 2 cts du corps qui diminuent gnralement en quelques semaines, mme si
le gonflement peut persister pendant longtemps.
Les ruptions surviennent gnralement au printemps (mais peuvent survenir tout moment
de l'anne), se produisent tous les 4 5 ans et peuvent durer jusqu' mois.
La virmie apparat 4 14 jours aprs l'exposition (voire jusque 20 jours)
La fivre et les symptmes prodromaux peuvent se dvelopper dans les derniers jours de la
priode d'incubation mais chez la plupart des gens a reste asymptomatique.
Une ruption et une arthralgie peuvent commencer autour du 15me jour moment o la
personne n'est habituellement plus infecte.

3. Complications

1. Les patients anmiques

Chez les patients ayant une anmie chronique, comme une anmie falciforme o il y a des
rythrocytes phmres, une infection de 5me maladie peut tre trs srieuse puisquune
crise aplastique temporaire peut en rsulter.

C'est d au fait que le virus se rplique dans les prcurseurs des globules rouges et interfre
temporairement avec la production de globules rouges. Ces patients n'ont gnralement pas
d'ruption caractristique et ne prsentent en fait que pleur et malaise. Les symptmes
disparaissent en mme temps que l'infection.

2. Les immunodprims:

Les autres personnes pouvant ncessiter une attention mdicale particulire en cas d'infection
au parvovirus B19 sont ceux avec un systme immunitaire compromis (transplants,
leucmiques, autres cancreux ou HIV+)

82
3. Infections durant la grossesse
Habituellement, le virus n'a pas d'effet sur la femme enceinte ou sur le foetus

Infection maternelle:
- Asymptomatique
- Erythema infectiosum / ruption
- Arthopathie
- Anmie
- Myocardite

Infection ftale:
- Perte du foetus
- Hydrops (anasarque)

Effets sur la mre

Dans environ un tiers des infections maternelles, le virus traverse le placenta: cependant, dans
5% des infections maternelles survenant dans la premire moiti de la grossesse, la mre peut
dvelopper une anmie svre qui peut entraner une fausse-couche.

Effets sur le ftus:

Chez le ftus, le virus se rplique dans les cellules rythrodes causant une anmie ftale et
un hydrops ftal non immun dans environ des cas et une NIHF idiopathique dans le reste
des cas.
Les hydrops apparaissent gnralement environ 4 semaines aprs l'infection maternelle.
Les mcanismes possibles de cela comprennent l'anmie ftale due au virus traversant le
placenta, combin un temps de demi-vie plus court des cellules sanguines ftales,
conduisant une anmie svre, une hypoxie, et une insuffisance cardiaque leve qui est
associe aux hydrops ftaux
Les autres causes possibles comprennent la myocardite virale ftale conduisant une
insuffisance cardiaque, et une fonction hpatique affaiblie cause par une dtrioration directe
des hpatocytes ou une dtrioration indirecte due aux dpts d'hmosidrine.

Actuellement, il ne semble qu'il n'y ait aucune preuve que l'infection parvovirus B 19
augmente le risque d'anomalies congnitales chez les humains, bien qu'il y ait eu des cas
rapports d'anomalies du SN, cranio-faciales, ou de l'il.
Chez les autres espces avec d'autres souches de parvovirus, les anomalies congnitales
peuvent tre rapportes.

Le taux global d'avortements spontans chez les femmes infectes par le parvovirus B19 est
similaire au taux habituel des pertes au premier trimestre.

83
84
4. Mode de transmission

Le parvovirus B19 est le plus communment rpandu dans les secrtions respiratoires ou dans
les contacts main-bouche.
Les autres modes de transmission sont les transfusions de produits sanguins et la transmission
transplacentaire.
Comme le principal mode de transmission est respiratoire, les pidmies d'infections
parvovirus B19 peuvent survenir.
La maladie peut tre propage de personne personne avant que l'ruption n'apparaisse.
Durant l'ruption, la virmie se calme et le patient n'est plus infectieux, contrairement
d'autres maladies similaires dans lesquelles le patient ayant une ruption est contagieux (ex:
rougeole)

5. Rponse immune

Deux semaines aprs l'infection, environ 90% des patients prsentent des Ac IgM. Le niveau
atteint son maximum aprs environ un mois et peut persister pendant plusieurs mois.
Les IgG apparaissent aprs environ 3 4 semaines et persistent indfiniment conduisant
l'immunit vie.
Les donnes actuelles suggrent que l'infection parvovirus B19 confre une immunit vie.

6. Diagnostic

- ruption
- test srologique: la prsence d'IgM indique une infection rcente.

7. Traitements

Il n'y a pas de vaccin ni de traitement pour la cinquime maladie, bien que la fivre
puisse tre traite.
Chez les adules, l'aspirine peut aider pour les douleurs articulaires
Dans le cas d'anmie svre, l'hospitalisation et la transfusion sanguine peuvent tre
ncessaire.
S'il le systme immunitaire est compromis, une globuline immune passive peut tre
requise.
Dans l'anmie ftale, la transfusion sanguine intra-utrine peut s'avrer ncessaire.

85
V. Virus atteignant le systme nerveux

Les polyomavirus

1. Introduction

Jusqu rcemment, les polyomavirus taient regroups avec le papillomavirus et les virus
vacuolisants dans la famille des papovavirids.
Les papillomavirus sont maintenant devenus une entit spare.
Lautre entit regroupe les polyomavirus et les virus anciennement appels vacuolisants (sur
base de leurs effets cytopathognes).

Historiquement, les polyomavirus ont dabord t identifis comme des virus qui pouvaient
tre responsables de diffrents types de tumeurs chez des souriceaux. De l le nom driv du
grec: poly=nombreux et ome pour cancer.
Depuis, de nombreux polyomavirus ont t identifis, notamment chez les oiseaux et les
mammifres (primates et non primates).
Ces virus se multiplient plus efficacement dans les cellules de leur hte original, entranant un
cycle complet lytique pour la cellule.
Dans des cellules dune autre espce, les virus se rpliquent de faon incomplte. Ils ne
produisent alors que les gnes prcoces, ce qui peut entraner une transformation de la cellule
infecte.

Virus Host species


Polyomavirus (PyV) Mouse
Simian virus 40 (SV40) Rhesus monkey
BK virus (BKV) Human
JC virus (JCV) Human
K papovavirus (KPV) Mouse
Hamster papovavirus (HaPV) Hamster
Lymphotropic papovavirus (LPV) African green monkey
Simian Agent 12 (SA12) Baboon
Rabbit kidney vacuolating virus (RKV) Rabbit
Stump-tailed macaque virus (STMV) Stump-tailed macaque
Budgerigar pledging disease virus Bird

86
2. Structure

Les polyomavirus sont des virus de 40 50nm de diamtre qui contiennent un ADN
bicatnaire enroul. La taille est relativement petite: 5kbp (kilo-basepairs). Il a donc fait
lobjet de nombreuses tudes.
Ces virus sont relativement rsistants la chaleur et linactivation par le formol comme la
dmontr la contamination du vaccin contre la poliomylite (Salk) par le virus simien SV40.
Le gnome du polyoma virus ne code PAS pour une polymrase virale spcifique. Le virus
est donc dpendant des polymrases cellulaires pour assurer sa rplication.
Il existe 5 protines majeures codes par le gnome du polyomavirus, qui joueront un rle
dans le contrle de la rplication (Large T et small t) et dans la structure des nouveaux virions
(VP1, VP2 et VP3).
La rplication du gnome viral est sous le contrle de lantigne Large T qui va diriger le
cycle de rplication viral. (phase prcoce de la rplication)
Un des rles majeurs de Large T sera dinduire lentre de la cellule en phase S, de faon
avoir sa disposition la machinerie cellulaire (prsente en phase S) pour sa propre rplication.
Pour cela il interfre avec pRb, une protine rpresseur, contrlant la phase S et la possible la
possible transformation maligne.
La protine small t a une fonction de modulation de la croissance cellulaire et permet
doptimaliser la rplication virale.
Enfin, il existe une protine middle t qui na pas de proprit enzymatique, mais permet
lactivation de certains complexes protiques ncessaires la rplication du virus.

3. Transmission

Les polyomavirus humains sont transmis relativement tt dans la vie.


La transmission se fait probablement par voie orale, mais aussi par voie transplacentaire, mais
aucune preuve formelle na pu tre apporte.
LADN de polyomavirus humain a pu tre isol au niveau des amygdales, la fois dans le
tissu lymphode et dans les lymphocytes B contenus dans celui-ci.
Le virus dissmine par voie sanguine et peut se retrouver ea dans les urines. Les lymphocytes
B sont les principaux transporteurs, mais les autres lymphocytes peuvent galement servir de
transporteurs.

4. Polyomavirus humains

Lisolement du virus BK (BKV) et du virus JC (JCV) a t dcrit en 1971.


BKV a t isol des urines dun patient avec allogreffe de rein
JCV a lui t isol du tissu crbral dun patient avec un lymphome de Hodgkin ayant
dvelopp une leukoencphalopathie multifocale progressive (LMP-PML).

1. JCV

JCV a t retrouv de manire systmatique dans le tissu crbral et le liquide cphalo-


rachidien (LCR) de patients ayant dvelopp une PML, ce qui a permis dtablir que le JCV
tait lagent causal de la PML.

87
JCV et PML
La PML est une maladie dmylinisante retrouve chez les patients immunodprims et qui
est cause par linfection lytique des oligodendrocytes par JCV.
Les symptmes neurologiques incluent:
De la faiblesse musculaire
Des anomalies cognitives
Des dficits sensoriels et visuels.

2. BKV

BKV et JCV sont retrouvs rgulirement dans les urines des patients avec une allogreffe
rnale ou prsentant dautres maladies rnales.
Les deux virus peuvent galement tre identifis dans les urines de personnes en bonne sant.
La difficult est alors chez les patients greffs de dterminer si le virus est responsable de la
symptomatologie observe.
Faut-il traiter des patients greffs chez qui le virus a t identifi (microscopie, PCR) dans les
urines? Une virmie concomitante serait un bon marqueur de maladie.

BKV a t associ avec la perte du greffon chez les patients transplants rnaux, mais aussi :
La cystite hmorragique chez les transplants de moelle (! adnovirus !!).
La stnose de luretre chez les transplants rnaux.
Des infections pulmonaires chez les patients immunodprims.

5. Polyomavirus et cancer chez lhomme

BKV est hautement oncognique chez les rongeurs et peut transformer des cellules humaines
in vitro
Le DNA de BKV a t identifi chez lhomme dans:
Des tumeurs crbrales primaires
Des sarcomes ostogniques
Des mningiomes.
Sa prsence dans tissus sains (os, cerveau...) a galement t identifie.
Linterprtation dun rsultat positif doit donc tre prudente.

Depuis le milieu des annes 50 jusqu 1963 le polyomavirus simien SV40 a t introduit
dans la population suite la contamination du vaccin contre la polyomylite.
Du fait que SV40 est responsable de tumeurs chez les rongeurs et peut transformer des
cellules humaines in vitro il existait des craintes que le SV40 circulant chez lhomme pourrait
tre responsables de tumeurs. Aprs 30 ans de surveillance, cela ne semble pas tre le cas.
TOUTEFOIS, lantigne Large T de SV40 a t identifi dans des tumeurs humaines rares
telles que des pendymomes, des ostosarcomes, des msothliomes et des papillomas des
plexus chorodes.
Le sujet fait encore lobjet de discussions et une standardisation des mthodes de dtection de
lADN viral est ncessaire.

88
6. Evnements cruciaux dans lhistoire des infections humaines SV40 et le
lien avec les cancers humains.
Polyoma-like virus aangetroffen in
Dveloppement de menselijke hersentumoren. Later wordt Varianten herkend van
vaccin contre la polio SV40 est retrouv dans
SV40 DNA, T Ag expressie of virus SV40 stam. Virus,
et ladnovirus; entre les excrtions aprs prise gedetecteerd in pediatrische- en gesoleerd uit menselijke
1955 et 1963, certains de vaccin poliovirus par hersentumoren tumoren, blijkt later
vaccins sont voie orale; rplication de gelijkenis te vertonen met
SV40 possible dans les virusstammen van apen
contamins avec du
SV40 infectant. cellules humaines

1955 1960 1962 1964 1992


1994

SV40 est isol wordt


gesoleerd uit SV40 DNA and SV40 T
SV40 veroorzaakt sarcomas
apenniercellen en uit Ag wordt gedetecteerd
en hersen tumoren; later ook
vaccins in menselijke
nog oorzaak bevonden van
mesotheliomas
lymphomas, bottumoren en
mesotheliomas

Human mesothelial cells found to Association between SV40


A multi-institutional study be highly susceptible to SV40 and non-Hodgkin lymphoma
confirms the presence of SV40 infection and transformation
in mesothelioma Asbestos and SV40 are co-
carcinogens in this system
SV40 is found in
human bone tumors

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

In-vitro activity of SV40 T Ag binds and SV 40 induces telomerase


cidofovir against inhibits p53 an pRb in activity in human mesothelial
simian and murine human mesothelioma cells
polyomaviruses biopsies SV40 DNA present in
mesothelioma but not in
nearby stromal cells Antiproliferative effects of
ANPs on SV40-transformed
cells lines

Un virus simien a donc t introduit dans la population, qui pourrait se transmettre ou une
partie de son gnome (Large T) de manire verticale.

7. Diagnostic

Le diagnostic se fait essentiellement sur base de la PCR (q) et de son interprtation en


fonction de la clinique.
Le traitement:
Pour les infections BKV chez les greffs on associe une diminution de
limmunosuppression avec un traitement : cidofovir ou leflunomide.

89
Pour les PML le traitement associe un traitement plus efficace de la maladie
sous-jacente (si possible) et un traitement plus spcifique: cidofovir ou
ventuellement ara-C.
Dans les 2 cas des succs ont t enregistrs, mais aussi beaucoup dchecs. Il
nexiste pas dattitude standard.

Picornavirus:
Entrovirus

Les entrovirus sont un genus de la famille des picornaviridae (cf rhinovirus) et se rpliquent
essentiellement dans le tractus digestif.
Ce sont des virus RNA nus simple brin avec une symtrie icosahdrique.
Contrairement aux rhinovirus, ils sont stables pH acide.
Au moins 71 srotypes sont connus. Ils sont diviss en 5 groupes:
Poliovirus
Coxsackie A
Coxsackie B
Echovirus
Enterovirus

Proprit des entrovirus


(cf tableau dans les slides)

1. Poliovirus

a. Caractristiques
Il existe 3 srotypes de poliovirus (1,2 et 3) mais ils nont pas dantigne commun.
Ils ont des proprits physiques communes, mais ils nont que 36-52% dhomologie au niveau
de la squence des nuclotides.

b. Epidmiologie
Avant la vaccination, prs de 100% de la population des pays en voie de dveloppement tait
sropositive avant lge de 5 ans.
La campagne dradication de la polio par la vaccination a permis dliminer le virus de la
plupart des rgions du monde lexception du sous-continent indien et de lAfrique.
La campagne dradication est en cours et devrait aboutir dans les annes qui viennent.
Mais (cf documents (2) des slides)

c. Pathogense
Lincubation est habituellement de 7-14 jours.
Le virus se multiplie dans les cellules de loro-pharynx et de la muqueuse intestinale.
Le systme lymphatique (les amygdales et les plaques de Peyer) est envahi. Le virus pntre
ainsi dans le sang et est responsable dune virmie transitoire.
Dans une minorit de cas, le virus peut envahir le SNC.

90
d. Clinique
Il existe 3 possibilits:
Infection subclinique (90-95%) : reprsente la grande majorit des infections
par le virus polio.
Infection avorte (4-8%) : syndrome grippal qui se rsout en quelques jours.
Diagnostic fait au laboratoire. Peut saccompagner dune mningite aseptique.
Maladie majeure (1-2%) : se prsente 2 3 jours aprs un syndrome grippal ou
sans aucun signe annonciateur. Les signes mnings sont prsents. Latteinte
des neurones de la corne antrieure induit une paralysie flasque. Latteinte de
la molle peut conduire une paralysie des muscles respiratoires et la mort
du patient.

e. Prvention et traitement
Prvention: campagne mondiale dradication par lOMS.
Modalits: cf 1ere leon.
Ne pas oublier les possibles limitations!!
Traitement: actuellement pas dantiviraux spcifiques disponibles, mais recherche trs active
qui a dj produit quelques molcules intressantes en cours de dveloppement.

2. Virus Coxsackie

Les virus Coxsackie peuvent tre diviss en 2 groupes:


Groupe A qui sont responsables dune myosite diffuse avec inflammation
aigu et ncrose des fibres des muscles volontaires.
Groupe B qui sont responsables de foyers de dgnration dans le cerveau,
ncrose des muscles, dinflammation du pancras et occasionnellement du
myocarde.
Chacun des 23 groupes A et des 6 groupes B de coxsackie ont un antigne spcifique.

3. Les Echovirus

Les premiers Echovirus ont t dcouvert par hasard dans des selles lors dtudes
pidmiologiques du virus polio. Ils ntaient pas associs avec une maladie. Ces virus ont t
appels Echovirus (Enteric, Cytopathic, Human, Orphan virus)
Ces virus produisent des ECP en culture cellulaire mais ninduisent pas de lsions chez les
souriceaux (au contraire des coxsackie).
Il existe 32 types dechovirus (1-34) les types 10 et 28 stant rvls tre dautres virus.
Il nexiste pas dAG spcifique du groupe des Echovirus.

4. Les nouveaux entrovirus.

Il sagit de picornavirus rcemment identifis qui ne sont pas des poliovirus et qui ne peuvent
pas tre classs parmi les coxsackie ou les ECHO, principalement cause des variations dans
leurs htes cibles.
4 nouveaux entrovirus ont t identifis (68-72).
Entrovirus est responsable dpidmies de conjonctivites hmorragiques que lon a retrouv
en Afrique, Asie, Inde et Europe de 1969 1974.
Ce virus peut tre occasionnellement neurovirulent.

91
Enterovirus 71 est hautement pathogne et a t associ avec des pidmies de mningites
aseptiques, dencphalites, de paralysie semblable la poliomylite et avec le syndrome
main-pied-bouche (hand-foot-mouth disease).

Enterovirus 72 initialement donn pour lhpatite A, il a t attribu maintenant aux


heptovirus.

5. Maladies associes avec les Entrovirus

Maladie paralysante: le plus couramment associe au poliovirus mais dautres entrovirus


pourraient aussi tre en cause, entre autres entrovirus 71.
Mningite : cause par tous les groupes dentrovirus, le plus couramment retrouv chez les
enfants de moins de 5 ans.
Encphalite : une encphalite focale ou gnralise peut accompagner la mningite. La
plupart des patients se remettent compltement sans dficit neurologique.
Maladie fbrile indiffrencie : peut tre rencontr avec tous les groupes dentrovirus.
Maladie main- pied bouche : habituellement cause par les virus coxsackies du groupe A
bien que ceux du groupe B et dautres entrovirus ont aussi caus des ruptions.
Herpangine: cause par les virus coxsackies du groupe A.
Pleurodynie pidmique (maladie de Bornholm): habituellement cause par les virus
coxsackies du groupe B.
Myocardite: les coxsackies du groupe B sont la cause majeure de myocardite, bien quelle
peut tre cause par dautres entrovirus. Elle peut se prsenter chez les nouveaux-ns,
comme partie dune infection nonatale et est souvent fatale. Chez les adultes, la maladie est
rarement fatale.
Infections respiratoires: plusieurs entrovirus sont associs au rhume commun.
Rashs rubelliformes : une maladie avec rash ressemblant la rubole peut tre vue avec
plusieurs coxsackies A, B et echovirus.
Infection nonatale: certaines coxsackies B et echovirus peuvent causer une infection chez les
nouveaux-ns. Le virus est gnralement transmis pendant laccouchement et les symptmes
varient dune maladie fbrile lgre une svre maladie fulminante multisystmique et la
mort.
Conjonctivite: associ plusieurs types denterovirus, entre autres Coxsackie A24 et
Enterovirus 70 (conjonctivite hmorragique)
Pancratite/Diabte: associ une infection Coxsackie B. Ltendue du rle du virus dans le
diabte nest pas connue.

Syndrome Polio Cox A Cox B Echo


Paralytic disease + + + +
Meningitis-encephalitis + + + +
Carditis + + + +
Neonatal disease - - + +
Pleurodynia - - + -
Herpangina - + - -
Rash disease - + + +
Haemorr. conjunctivitis - + - -
Respiratory infections + + + +
Undifferentiated fever + + + +

Diabetes/pancreatitis - - + -

92
6. Diagnostic des entrovirus

Clinique dans la plupart des cas.


Confirmation laide de la srologie.
PCR (cf. travaux pratiques) notamment dans les formes svres ou les mningo-encphalites.

Rhabdovirus : virus de la rage

1. Caractristiques
Virus de la famille des Rhabdovirus.
Virus envelopp RNA monocatnaire polarit ngative et symtrie hlicodale.
Les reprsentants les plus importants de cette famille sont le virus de la rage (groupe des
Lyssavirus) et le virus de la stomatite vsiculaire du porc et de la vache (occasionnellement
transmissible lhomme).

2. Transmission

Infecte les animaux sang chaud:


Europe: le renard
EU: renard, raton laveur (cureuil??)
Amrique du sud et centrale: la chauve-souris (vampire). Problmes
conomiques...
Asie et Afrique: le chien.
La contamination de lhomme se fait par morsure ou contact de lsions cutanes avec des
scrtions dun animal contamin.

3. Clinique

Lincubation est relativement longue: de 1 2 mois, voire beaucoup plus.


Le virus se multiplie dans le muscle au lieu dinoculation, puis remonte dans le nerf (pas de
virmie!!), jusquau cerveau. (Hippocampe, cervelet, noyaux de la base)
La lsion caractristique sous forme dinclusions cytoplasmiques, de nuclocapside se
retrouve dans les lsions crbrales: corps de Negri.
A partir du SNC le virus va dissminer dans tous le corps.

La maladie volue en 3 phases:


Phase prodromale: symptmes non spcifiques avec T, sensations
anormales...
Phase neurologique aigu: caractrise par de lagitation, de lanxit, des
hallucinations, des dlires...
Coma: suivi du dcs sur arrt respiratoire.

93
4. Diagnostic

- Identifier la source
- Recherche dantigne viral dans la salive
- Inoculation dun prlvement en intra-crbral chez un souriceau.
- PCR!!

5. Prvention-Traitement

- Nettoyer la plaie
- Administrer des gamma-globulines spcifiques ainsi que le vaccin (4 doses).
- Pas de vaccination prventive
- Vaccination, en France et en Belgique de la faune sauvage avec des appts contenant une
glycoprotine virale (Hlicoptre!!!).

Arbovirus
1. Introduction

Vient de Arthropod-Borne Viruses.


Il sagit de virus qui peuvent tre transmis lhomme par des arthropodes.
Dfinition de lOMS: Viruses maintained in nature principally, or to an important extent,
through biological transmission between susceptible vertebrate hosts by haematophagus
arthropods or through transovarian and possibly venereal transmission in arthropods.

Les arbovirus appartiennent trois familles:


1. Togavirus/alphavirus : EEE, WEE, and VEE (Eastern, Western, and Venezuelan Equine
Encephalitis) et Chikungunya (arthrite)
2. Bunyavirus: Sandfly Fever, Rift Valley Fever, Crimean-Congo Haemorrhagic Fever
3. Flavivirus: Yellow Fever, dengue, Japanese Encephalitis, West Nile fever (E.U.!!!)

2. Cycles

Cycle homme arthropode - homme

Homme Arthropode

94
Cycle animal arthropode - homme

Homme Arthropode animal (cochon)

3. Les vecteurs
Moustiques
Encphalite Japonaise, dengue, fivre jaune, Encphalite de St. Louis, EEE, WEE, VEE, West
Nile Encephalitis etc
Tiques
Crimean-Congo haemorrhagic fever, various tick-borne encephalitides etc.
Sandflies
Sicilian sandfly fever, Rift valley fever.

4. Rservoirs Animaux
Dans la plupart des cas le rservoir animal nest pas connu.
Ceux qui sont connus:

Oiseaux Japanese encephalitis, St Louis encephalitis,


EEE, WEE
Cochons Japanese encephalitis
Singes Yellow Fever
Rongeurs VEE, Russian Spring-Summer encephalitis

5. Maladies causes par ces virus

Fivre et rash: prsentation atypique qui ressemblent dautres maladies virales


(rubole, influenza, entro...). Le patient peut dvelopper une encphalite ou une
fivre hmorragique.
Encephalites: EEE, WEE, St Louis encephalitis, Japanese encephalitis.
Fivres hmorragiques: yellow fever, dengue, Crimean-Congo haemorrhagic fever.

1. Encphalite Japonaise

La premire avoir t dcouverte au Japon. Depuis, des pidmies sur une grande chelle
sont dcrites en Chine, en Inde et dans dautres rgions dAsie.
Il sagit dun Flavivirus qui est transmis par le moustique Culex.
Le cycle dans la nature inclut le moustique, des oiseaux et le porc.
La plupart des infections chez lhomme sont sub-cliniques (1/300)
Dans les cas dclars dencphalite, la maladie est svre et peut tuer le patient.
Diagnostic srologique.
Pas de traitement spcifique.
Le territoire du Culex stendant sur 20kms, les mesures locales sont voues lchec. Un
vaccin actif est disponible.

95
2. Fivre Jaune

Flavivirus que lon retrouve principalement en Afrique de louest et en Amrique du sud.


Il y a 2 formes de Fivre Jaune: urbaine et jungle.
La forme jungle est le rservoir naturel de la maladie dans un cycle qui inclut des primates
non-humains et des moustiques. Lhomme se contamine lors de sjours dans la fort.
La forme urbaine se transmet de lhomme au moustique Aedes aegypti et vice versa.
La Fivre Jaune se prsente avec des frissons, de la fivre et des maux de tte. Nauses,
vomissements et myalgies.
Certains patients peuvent faire une infection asymptomatique ou simplement un peu de fivre.
Aprs une priode de 3 ou 4 jours, les patients les plus malades qui dveloppent une Fivre
Jaune classique, vont prsenter une bradycardie, une jaunisse et des signes dhmorragies.
50% des patients avec une Fivre Jaune classique vont dvelopper une maladie fatale suite
au syndrome hmorragique: oligurie, hypotension...
Diagnostic srologique.
Pas de traitement antiviral spcifique
Il existe un vaccin vivant attnu qui est administr aux personnes vivant ou voyageant dans
les rgions o le virus est endmique.

3. Dengue

Dengue est larbovirus qui pose le plus de problmes dans le monde avec plus de 2 millions
de cas par an. On retrouve le virus dans le sud-est asiatique, en Afrique, les Carabes et
lAmrique du Sud.
Flavivirus qui prsente 4 srotypes diffrents, transmis par le moustique Aedes que lon
retrouve dans les eaux stagnantes (containers)
Linfection humaine fait partie dun cycle qui nimplique que lhomme et le moustique.
Cliniquement, la dengue se prsente avec de fortes fivres, des lymphadnopathies, des
myalgies, des douleurs articulaires, des cphales et un rash maculopapulaire.
Les formes svres se prsentent comme une fivre hmorragique avec choc et une mortalit
de 5-10%.
Les formes svres de dengue se retrouvent le plus souvent chez les patients infects
auparavant par un autre srotype de dengue, suggrant un mcanisme immunopathologique.
Le diagnostic est srologique.
Il nexiste pas de traitement antiviral spcifique.
La prvention consiste essentiellement empcher le moustique de se reproduire. Enlvement
des containers pouvant contenir de leau stagnante.
Un vaccin vivant attnu est en cours dvaluation.

6. Diagnostic

Srologie: moyen le plus frquemment utilis pour diagnostiquer une arbovirose.


Culture : la culture cellulaire peut tre utilise (cellules de moustiques, mais
pathognes de classe 3 ou 4 pour la plupart)
Dtection direct: Ag ou PCR, mais !! pathognes de classe 3 ou 4.

96
7. Prvention

Surveillance: de la maladie et de la population de vecteurs.


Contrle des vecteurs: pesticides et limination des lieux de reproduction.
Protection des personnes: filets, produits anti-moustiques...
Vaccination: disponible pour une srie de virus: Yellow fever, Japanese encephalitis,
Russian tick-borne encephalitis

97
VI. Infections virales responsables de gastro-entrites.

Les virus sont responsables de 3/4 des gastro-entrites infectieuses.


Les gastro-entrites virales sont les infections virales les plus importantes aprs les infections
virales des voies respiratoires.
Dans les pays en voie de dveloppement, les gastro-entrites virales sont les principales
causes de dcs chez les enfants malnutris. Les rotavirus sont responsables de prs dun demi
million de morts par an.
De nombreux virus peuvent tre retrouvs dans le systme digestif, mais seulement quelques
uns sont responsables de gastro-entrites.

Virus associs avec des gastro-entrites :

Rotaviruses
Adenoviruses 40 41
Caliciviruses
Norwalk like viruses or SRSV (Small Round Structured Viruses)
Astroviruses
SRV (Small Round Viruses)
Coronaviruses
Toroviruses

Virus retrouvs dans le tractus digestif habituellement PAS associs avec les
gastro-entrites :

Polio
Coxsackie A
Coxsackie B
Echo
Enteroviruses 68-71
Hepatitis A
Hepatitis E
Adenoviruses 1-39
Reoviruses

Virus pouvant tre responsables dinfections opportunistes du tractus digestif :

CMV
HSV
VZV
HIV

98
A. Etiologie des gastro-entrites

INDUSTRIALIZED COUNTRIES DEVELOPING COUNTRIES

B. Rotavirus

1. Structure

Virus nus double brin dARN, de 80 nm de diamtre. Fait partie de la famille des Reovirus
(Respiratory Orphan Virus).
Le virus se multiplie dans les entrocytes, entranant des pertes deau et dlectrolytes ainsi
que latrophie des villosits intestinales.
Virus trs rsistant la chaleur et la scheresse (infections nosocomiales!!).
Par contre le virus est sensible lhumidit: utilit du lavage des mains.

2. Epidmiologie

Le rotavirus se retrouve aussi chez dautres mammifres et chez les oiseaux o il est aussi
responsable de diarrhe.
Le rotavirus est responsable de 50-80% de toutes les gastro-entrites virales.
Le virus est habituellement endmique mais occasionnellement, il peut tre responsable
dpidmies.
Responsable de maladies dans tous les groupes dge, mais les infections les plus svres sont
observes chez les nouveaux-ns et les jeunes enfants.
Les infections chez les adultes et les enfants plus gs sont le plus souvent asymptomatiques,
mais des symptmes peuvent tre observs aprs 60 ans.
Le taux de mortalit est de prs de 30% chez les enfants malnutris.
80% de la population a des anticorps contre les rotavirus lge de trois ans.
Linfection est plus frquente durant lhiver.

3. Transmission

La transmission est oro-fcale.


Une transmission orale via des gouttelettes serait possible

99
4. Symptmes

Aprs une priode dincubation de 24-48 heures, il y a une apparition brutale de diarrhe et de
vomissements. Une fivre modre peut-tre prsente.

5. Diagnostic

Dtection des antignes viraux dans les selles (ELISA, latex).


Eventuellement ME.

6. Traitement

Pas de traitement spcifique.


!!Traitement symptomatique-rhydratation!!!

7. Prvention

Vaccin vivant attnu.

Buts de la vaccination contre les rotavirus


Fournir une protection prcoce, comparable celle confre par linfection naturelle.
Protg contre les gastro-entrites Rotavirus modres/svres.
Prvenir les hospitalisations lies aux gastro-entrites Rotavirus.
Rduire la morbidit/mortalit ainsi que les consquences socio-conomiques.

Efficacit vaccinale
Endpoint Vaccine efficacy % (CI)

RVGE 87 (79-92)

Severe RVGE 96 (90-99)

Hospitalisation RVGE 100 (82-100)

100
C. Caliciviridae

CALICIVIRIDAE

Norovirus Sapovirus Vesivirus Lagovirus

Genogroupe I Genogroupe I Porcs Lapins


Norwalk virus Sapporovirus SVEV RHDV
Genogroup II Genogroup II
Genogroup III

1. Structure

Petits virus nus RNA monocatnaire et polarit positive, ayant une morphologie
caractristique forme de spicules en ME.
Les particules ont un diamtre de 35 nm.

2. Epidmiologie
Ils sont associs la plupart du temps avec des pidmies.
Rarement responsables de cas sporadiques.
La majorit des enfants ont des anticorps lge de 3 ans.

3. Transmission
La source de contamination nest pas bien identifie: eaux souille ou contamination
interhumaine.
Se retrouve dans les gastro-entrites alimentaires. Notamment le virus Norwalk est associ
avec la consommation de coquillages.

4. Symptmes
Ils sont essentiellement responsables de vomissements.

5. Diagnostic
Les calicivirus se diagnostiquent par ME et sont difficiles identifier vu leur trs petite taille.

6. Traitement
Symptomatique.

101
VII. Les hpatites virales

Les virus hpatites A, B, C, D, E

CMV, EBV, virus de la fivre jaune peuvent aussi causer des hpatites virales mais pas
appels virus des hpatites.
Tropisme hpatique
Mise en culture difficile
=>importance de la biologie molculaire dans le diagnostic.

HAV HBV HCV HDV HEV


Classement Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Viroid Hepeviridae
Transmission oro-fcale parentrale parentrale parentrale oro-fcale
sexe? sexe? sexe?
Ac. nuclique linaire circulaire linaire circulaire linaire
ssRNA+ dsDNA ssRNA+ ssRNA+ ssRNA+
7.8 kb 3.2 kb 9.4kb 1.7 kb 7.5 kb
Chronicit jamais souvent trs souvent trs souvent jamais
Oncognicit non oui oui ? non

Clinique en phase aigu :


Anorexie importante avec asthnie (fatigue)
Dcoloration des selles et urines fonces
Ictre (couleur jaune de la peau et des muqueuses due laccumulation de bilirubine dans
le sang)
Fivre (HAV)

Biologique :
Augmentation des transaminases ALAT dans le srum tmoin de la lyse hpatique

Histologie :
Ncrose cellulaire
Raction inflammatoire (mononucle) dans espaces portes
Rgnration cellules hpatiques

Diagnostic diffrentiel :
Mononuclose infectieuse,
hpatites mdicaments ou toxique,
fivre jaune si sjour en pays tropical

102
Le foie

Histologie du foie VEINE


CENTRO
LOBULAIRE

sinusoide

hpatocyte

Cellules
endothliales

artre
PT = ESPACE PORTE
(PORTAL TRIAD)
canal biliaire
veine
Lsions hpatiques

AB apoptotic bodies BC ballooned cells


Lyse hpatique L lymphocytes (hpatocytes)
Infiltration inflammatoire M macrophages

Mtabolisme de la bilirubine

103
VIRAL
HEPATITIS

Bilirubin hpatocyte
Ple
vascula Ple
ire vascula
ire

hpatocyte
Canalicule
biliaire

VIRAL
HEPATITIS

104
1. Le virus de lhpatite A : HAV

1. Caractristiques

Virus nu, ssARN, Picornaviridae, genre hpatovirus.

2. Transmission

Fcale-orale
Large rservoir dans le tiers monde
Contagiosit:
Prsence de virus dans les selles deux semaines avant et une semaine aprs apparition de
lictre

3. Clinique

Lvolution de lhpatite A aigue peut tre divise en 4 phases cliniques:

Une priode dincubation ou pr-clinique, allant de 10 50 jours, pendant lesquels le


patient reste asymptomatique malgr une rplication active du virus. Pendant cette
phase, la contagiosit est des plus inquitante.

Une phase prodromique ou pr-ictrique allant de plusieurs jours plus dune


semaine, caractrise par lapparition de symptmes comme perte dapptit, fatigue,
douleur abdominale, nauses et vomissements, diarrhe, urines fonces et selles
claires, suivie de la phase ictrique.

Une phase ictrique, durant laquelle se dveloppe une jaunisse avec un taux total de
bilirubine dpassant les 20-40 mg/l.
A ce stade de la maladie, les patients demande souvent une aide mdicale.
La phase ictrique commence gnralement dans les 10 jours aprs les premiers
symptmes. La fivre samliore normalement aprs les quelques premiers jours de la
jaunisse. La virmie se termine trs vite aprs le dveloppement de lhpatite, bien que
les fces restent infectieuses encore pour 1 2 semaines.
105
Les manifestations extra-hpatiques de lhpatite A sont rares.
Lexamen physique du patient par percussion peut aider dterminer la taille du foie
et peut tre rvler une ncrose massive.
Le taux de mortalit est bas (0.2% des cas dictre) et la maladie finit par se rsoudre.
Occasionnellement, une ncrose extensive du foie peut apparatre durant les 6-8
premires semaines de la maladie. Dans ce cas, une forte fivre, une douleur
abdominale marque, des vomissements, une jaunisse et le dveloppement dune
encphalopathie hpatique associe un coma et des crises dpilepsie sont le signe
dune hpatite fulminante, conduisant la mort chez 70 90% des patients. Dans ce
cas, la mortalit est fortement lie lge croisant, et la survie est rare au dessus de 50
ans. Parmi les patients atteints dhpatite B ou C chronique ou souffrant dne
pathologie du foie, et qui sont surinfects dune HAV, le taux de mortalit augmente
considrablement.

Une priode de convalescence, pendant laquelle la rsolution de la maladie est lente,


mais la gurison est sans complications et complte.
Une rcidive peut survenir chez 3 20% des patients, 4 15 semaines aprs que les
symptmes initiaux aient disparu. Une hpatite cholstatique, avec des taux levs de
bilirubine, persistant pendant des mois est occasionnellement observe.
Des squelles chroniques avec persistance de linfection HAV au-del de 12 mois ne
sont pas observes.

Symptmes
L'hpatite A peut rester asymptomatique dans plus de la moiti des cas. Dans les autres cas,
elle se manifeste par un syndrome grippal, fivre, ou par des nauses, des vomissements, des
arthralgies, des myalgies, un rash, des douleurs abdominales, un ictre, un prurit, une
splnomgalie, des adnopathies. Ces symptmes peuvent durer pendant deux mois.

Evolution :
Favorable mais svrit augmente avec lge
PAS dinfection chronique
Risque faible dhpatite fulminante 0,2% (1% aprs 40 ans)

Hpatite fulminante
Hpatite fulminante = insuffisance hpatique svre et brutale.
Arrt des fonctions de synthse, excrtoires et dtoxifiantes du foie.
Signes cliniques : diminution taille du foie, coagulopathie, diminution ALT avec bilirubine
qui augmente.
Les premires consquences sont des troubles majeurs de l'hmostase entranant un risque
hmorragique multiviscral. Son pronostic est extrmement svre.
Le traitement est d'abord tiologique mais il consiste dans la plupart des cas en une
transplantation hpatique en urgence.

4. Epidmiologie

Distribution en fonction de lge et prvalence de HAV


Cf graphiques.

Dans les rgions endmiques o il y a des mauvaises conditions sanitaires, 100% des enfant
sont infects avant lge de 10 ans

106
5. Diagnostic

Linfection aigue est diagnostique par dtection dIgM-HAV dans le srum par EIA.
Une infection passe, cd une immunit, est diagnostique par dtection IgG-HAV par
EIA.

HAV Infection

Symptoms Total anti-HAV

Titer ALT

Fecal
HAV
IgM anti-HAV

0 1 2 3 4 5 6 12
Months after exposure

6. Traitement

Symptomatique
Maintien dun apport nutritionnel adquat (1g/kg protine, 30-35cal/kg) et pas dalcool!
Hospitalisation pas requise.

7. Prvention

Vaccin :
Inactiv
2 injections (0-M6 ou 12)
Recommand aux voyageurs vers rgions endmiques ou personnes exposes des
risques particuliers (personnes atteintes de maladie chronique du foie, qui peut se
dcompenser par survenue d'une hpatite A)

107
2. Le virus de lhpatite E : HEV

1. Caractristiques

Virus nu ARN
Hepeviridae, genre hepevirus (membre unique)
4 gnotypes principaux

2. Transmission

Fcale-orale

3. Clinique

Priode dincubation de 3 8 semaines.


Evolution:
PAS de chronicit
Mortalit jusqu 1% (0,2% HAV)
Mortalit jusqu 20% chez les femmes enceintes (raison inconnue)

4. Epidmiologie

A suspecter si pidmie de waterborne hpatite


Rservoir animal (rat, porc)?

5. Diagnostic

- Test srologique
IgM signe primo-infection
Augmentation IgG
- Dtection microscopie lectronique peu sensible (10%cas)
- RT PCR sur chantillons de sang ou selles

6. Traitement

Pas de traitement
Traiter lhpatite fulminante

7. Prvention

Vaccin vaccin essai clinique

108
3. Le virus de lhpatite B : HBV

1. Caractristiques

Virus envelopp ADN


Hepadnaviridae
8 gnotypes
Identifi Dr Blumberg

2. Transmission

- Prinatale (risque 10% Europe, USA, Afrique - 90% Asie o mres avec haut titre HBV
circulant si AgHBe/ADN)
- Transfusion (dtection HBsAg et anti-HBcIg a fait passer le risque de 15% 1960s 1/63000)
- Parentrale : tatouage, acupuncture, piercing, etc
drogue voie IV 6-10% des nouveaux cas
risque li une piqre : 20-30%
- Sexuelle : 40% des nouveaux cas
- Nosocomiale (faible)
- Horizontale : enfants ou personnes institutionnalises
- ! 30% mode contamination restent inexpliqus dans pays riches.

3. Cycle

109
4. Clinique

Infection aigu:
65% : rsolution silencieuse
35% : symptmes lors de la rsolution ds rponse immune (perte apptit, nause,
fatigue, vomissement, douleurs abdominales, jaunisse, lvation ALT (10-100x),
hpatite fulminante rare (0.1-1% cas)

Infection chronique :
Persistance des anomalies cliniques, biochimiques et /ou virus 6 mois aprs hpatite aigu
(10% adulte immunocomptant - 90% nouveaux-ns)
Manifestations clinique dues attaque immune cellules infectes
=> lvation transaminases

Hpatite chronique persistante (75%):


Pas de stimulation forte de la RI (phase tolrance)
=> ALT normal et haut titres viraux
=>pas de traitement

Hpatite chronique active (25%):


Augmentation des ALT et titre viral diminue
= phase immunoactive (perte de la tolrance) symptomatique ou pas
=>Rsolution spontane ou indication de traitement.

Accumulation de lsions hpatiques et dveloppement de fibrose (accumulation de tissu


cicatriciel)
Risque dvolution vers la cirrhose et le carcinome hpatocellulaire (HCC)
=> importance de traiter pour baisser la charge virale et normaliser les ALT (arrt lyse
hpatique)
Aux stades cirrhose et HCC : transplantation hpatique

Modle doncogense
Prolifration des hpatocytes => risque rarrangement chromosomique
Effet direct du virus (intgration gnome, protine X et protines prS/S activation oncognes
cellulaires)

110
Evolution
- Adultes
95% patients adultes rsolvent linfection : rponse immune efficace
5% volution chronique (1010 100 copies HBV/ml srum)
ou porteurs silencieux = rservoir viral

- Enfants
90% nouveaux-ns voluent vers la chronicit

111
5. Epidmiologie

Prvalence (carte cf slides)


300 millions personnes infectes chroniquement
25% meurent hpatite chronique ou HCC (carcinome hpatocellulaire)

6. Diagnostic

Diagnostic en laboratoire des hpatites B aigues.


Lhpatite aigue est diagnostique chez les patients ayant une jaunisse ou une fatigue et des
taux levs dHTL.
La preuve pour une infection aigue est obtenue par la dtection dAg HBs et dAC IgM HBc.
La rplication virale est authentifie pas la dtection dAg sriques HBe et dADN HBV.
La gurison de linfection est accompagne par une diminution de la charge virale, une
sroconversion vers des anti-HBe et une normalisation des taux de ALT.
Par la suite, une sroconversion HBs est observe et reprsente un marqueur srologique de
gurison de linfection.

Diagnostic en laboratoire des hpatites B chroniques.


Linfection chronique HBV est diagnostique par la persistance dAg sriques HBs et des
marqueurs de la rplication virale (cd AgHBe et de lADN HBV)
Selon la phase de la maladie, les taux dATL peuvent tre normal ou lev.

112
En gnral

Cas particuliers :
mutants prcoces : absence de production de lantigne HBe => labsence de HBe ne
traduit pas labsence de rplication=>ncessite dtection rplication gnome viral
mutants S : dterminant antignique modifi => chappe au systme de dtection
de HBs =>ncessite dtection rplication gnome viral
IgM anti-HBc : observ aussi lors de la ractivation virale => ne signe pas une
infection aigu
Hpatite B occulte : si trop peu de HBs ou ne ragissent pas avec ractifs disponibles
=> ncessite dtection rplication gnome viral
portage inactif : transaminases normales, rplication virale infrieure 105 copies
/ml srum, prsence anti-HBe et absence de HBe, absence de lsions
histologiquesmais ractivations possibles => ncessite surveillance clinique et
biologique

113
7. Traitement

Indications
Prsence de : HBsAg, DNA >104/ml, ALT lev

Efficacit du traitement:
<103 104 copie ADN HBV/ml (de srum)
Disparition HBeAg et HBsAg
Sroconversion anti-HBeAg
Normalisation ALT
Amliorations histologiques (scores Knodell, Ishak, Matavir)
Doit se maintenir aprs larrt du traitement

Interfron alpha : IFNa


-effet antiviral direct
-stimule rponse cellules T
-effet antiprolifratif
-effet antifibrotique
Administration subcutane 5 x 106 units/jour ou 107 units 3x/semaine pdt 4 6 mois
Efficace 30%
Effets secondaires importants (voir table)

IFNa-pgyl (PEG-IFN) : meilleure pharmacocintique (1x/sem)


Pas chez patients cirrhotiques (o risque de dcompensation hpatique (liver failure) ni chez
greffs (viter rejets).

Inhibiteurs rtrotranscriptase
Analogues de base

Lamivudine (1998)
Administration orale 100 mg/jour (Epivir-HBV ou Zeffix)
Chute charge virale, sroconversion HBeAg, chute ALT et amliore fonction
hpatique
Sroconversion 15 20% / an => thrapie long terme
mergence de rsistants en monothrapie (20% / an chez patients HBeAg positif, 70%
aprs 5 ans)
=> ncessite multithrapie (association danalogues de nucloside et de nuclotide)

Adefovir dipivoxil (prodrogue)(2002)


Administration orale 10mg/j
Aprs 48 semaines : diminution cccDNA et HBsAg, limination cccDNA aprs 14,5
ans
Action terminateur de chane et comptiteur ATP
Rsitance : 6% aprs 3 ans, 18% aprs 4 ans, 29% aprs 5 ans.
Association lamivudine

Entecavir (2005)
Baraclude
Plus efficace que lamivudine (rduction ALT, rduction charge virale, sroconversion,
paramtres histologiques) lors essai clinique phase III
114
Pas de rsistants aprs 2 ans sauf chez patients o rsistance lamivudine

Telbivudine (2007)
Tyzeka (USA) ou Sebivo (hors USA)
Administration orale 600 mg/j
Rsistance croise lamivudine

Manifestations extrahpatiques
Priarthrite nodosa (PAN) ou glomrulonphrite dues accumulation de complexe immun.
Traitement : thrapie antivirale, combine plasmaphrse ou traitement corticode court

8. Prvention

- Mesure de prvention MST et exposition sang contamin.

- Immunothrapie passive: Ig spcifiques anti-HBs


si contamination accidentelle
Nouveau-n de mre positive pour Ag HBs
Aprs transplantation hpatique chez sujet porteur
= protection transitoire relaye par vaccination

- Vaccination :
Vaccin recombinant protine S ou pr-S
3 injections distantes de 1 mois puis rappel aprs 1 an
ou 2 injections distantes de 1 mois puis rappel aprs 6 mois
(Engrix)

115
4. Le virus de lhpatite D : HDV

1. Caractristiques

Deltavirus
ARN circulaire 1679nt
3 gnotypes
Enveloppe drive de HBV
Agent viral satellite de HBV
HDV ncessite une co-infection par HBV pour fournir lenveloppe virale.
1 seul gne code pour la rplication virale et participe lassemblage de la particule virale
HDAg-S active rplication virale
HDAg-L rprime rplication

2. Transmission

Transmission parentrale
Transmission prinatale faible (<5%)
Transmission intrafamiliale

3. Clinique

Co-infection HDV/HBV : svrit accrue de lhpatite aigu


Surinfection volue en phase aigu en hpatite fulminante dans 10% des cas
Entrane vers une hpatite chronique active dans 60 - 70% des cas (25% HBV seul)

4. Epidmiologie

Distribution gographique (cf. carte)

5. Diagnostic

Recherche AgHD (ELISA, IF)


gnome viral (RT PCR)
IgM et IgD anti HD (ELISA)

IgG et IgM !

116
6. Traitement

Pas traitement spcifique


IFN a forte dose:
9x106 units 3x/sem pdt 1an
5x106 units / jour pdt 1 an
=>71% ALT normal aprs traitement et 50% 6 mois aprs arrt du traitement

7. Prvention

- Vaccination contre HBV protge de linfection HDV


- Vaccin anti-HDV en cours de dveloppement
- Eviter la surinfection de patient HDV chronique

117
5. Le virus de lhpatite C : HCV

1. Caractristiques

Virus envelopp ARN ss


Flaviviridae
Genre hpatovirus

2. Transmission

Voie parentrale
Modes de transmission :
- Depuis 1989 (clonage du VHC)
Voie sanguine (drogues voie IV 90% no-infection)
Transmission sexuelle : rare
Transmission mre-enfant (risque prinatal 3-15%)
- Avant 1989
Transfusion (1/3)
Utilisation drogues par voie IV (1/3)
Cause indtermine (1/3)

3. Cycle

Cycle infectieux des Flavivirus

1. attachement
2. endocytose
3. fusion
4. dcapsidation
5. traduction/maturation
6. rplication
7. assemblage
8. transport
9. scrtion

118
4. Clinique

Histoire naturelle de linfection VHC

Hpatite chronique VHC


Complication principale : fibrose cirrhose (20%)
Due une inflammation chronique du foie
-destruction de cellules hpatique
-production locale cytokines et facteurs de croissance
-activation des cellules stelles du foie
=>gnration myofibroblastes
=>production composants matrice extracellulaire
Cofacteurs associs :
Acclration fibrose hpatique
Augmentation incidence complications hpatiques et HCC
-sexe masculin
-ge
-obsit
-HIV co-infection
-HBV co-infection
-consommation alcool

VHC et HCC
Un HCC survient au stade de cirrhose
Incidence de 1% 5% par an
Facteurs de risque :
Cirrhose
Facteurs extrieurs : alcool, obsit, diabte, co-infection virale.
Composante VHC ?
Transformation cellulaire in vitro C, NS3, NS4A, NS5A seule ou associs oncogne
HCC souris transgnique C ou polyprotine VHC.

VHC et lhpatite : HCV cytolytique en soi?


Pas de corrlation entre charge virale et svrit/progression de lhpatite
Seul effet pathogne direct : statose induite par gnotype 3 seulement.
Lsions au foie dues la rponse immune locale
-infiltration lymphode

119
-ncrose
-lsion lobulaire

-Chimpanzs :
traitement immunosuppresseur avant et aprs inoculation du virus
=> pas de phase aigu mme si virmie et expression dans le foie
lors de larrt du traitement => rponse immune => hpatite aigu

-Lien entre svrit de lhpatite et locus HLA


(HLC Class II-locus DQB)

5. Epidmiologie

Prvalence HCV (carte cf. slides)


3% de la population mondiale infects = 130 millions de personnes chroniquement infectes.
3 4 millions de nouvelles infections par an (90% drogus par voie intraveineuse)
50% 75% cancer du foie sont dus HCV
HCV = premire cause transplantations hpatiques (2/3) pays dvelopps
Infection asymptomatique => 50% personnes diagnostiques (pays dvelopps) dont 2/3
reoivent un traitement antiviral.

6. Problmes avec le VHC

- Pas de vaccin
- Traitement efficacit limite et lourd en effets secondaires
- Grande variabilit gntique
- Pas moyen de cultiver le VHC in vitro jusquen 2005!
- Manque de modles animaux
=> dveloppement de thrapies spcifiques et de vaccin difficile.

Grande variabilit gntique du VHC


Complexit gntique : 10-4 nt
Taux de mutation ponctuelle : 10-4 /nt
Une mutation chaque nouvelle copie !
Virus ARN : faible fidlit de lARN polymrase ARN dpendante.
De nombreux VHC diffrents classs en diffrents gnotypes (65.7-68.9% identit
nuclique)
Au sein de ces gnotypes distinction de sous-types (76.9-80.1% identit nuclique)
Au sein dun individu infect dveloppement de quasi-espces (90.8-99% identit
nuclique)
=> grand potentiel dadaptation de ce virus vis--vis de la rponse immunitaire et des
traitements antiviraux
Chronicit et chappement

Chronicit => le virus chappe au systme immunitaire


Stratgies :
- Cellules cibles: cellules hpatiques
cellules du SI : cellules B, T, monocytes, dendritiques
120
- Haut taux de mutation des virus ARN (10-4)
dveloppement de quasi-espces dans lindividu infect
rsiste aux vagues successives de la rponse immunitaire
Rgions hypervariables dans la glycoprotine denveloppe E2 (HVRI et HVRII)
<=> anticorps neutralisants

-Aspect molculaire : cibles des protines virales


- E2 lie CD81 => inhibe lactivation lymphocytaire
- C, E2, NS5A et NS3/3 => bloquent la rponse antivirale cellulaire IFN
Ex : E2 et NS5A lient PKR => empchent linhibition de la synthse protique
=> Blocage de la rponse immunitaire

Comment on tudie un virus qui ne se multiplie pas


Pas moyen de cultiver le VHC !
Avance majeure : clonage du virus de lhpatite C (1989!)

Foie patient infect par le VHC

Extraction du matriel gntique (ADN et ARN)

Clonage dans un plasmide


(fragment dADN circulaire capable de se multiplier en bactrie)

Transfecter ce plasmide en bactrie E. Coli

Expression protines humaines et VHC en bactries

Isoler la bactrie exprimant du VHC grce aux anticorps du patient

Extraire le plasmide contenu dans cette bactrie


Squencer le fragment ADN humain contenu dans ce plasmide

Virus clon en 1989 mais toujours pas moyen de le cultiver!


=> Construction de modles pour tudier
- la rplication du virus : rplicon
Essentiel pour la recherche dinhibiteurs spcifiques des protines non structurales.
- lentre du virus : virus chimrique

Jusqu trs rcemment (2005) : virus rplicatif.


Un clone VHC capable de se multiplier in cellulo a pu tre isol dun patient atteint dune
hpatite fulminante VHC : VHCcc.
! VHCcc reste un modle particulier : gnotype 2a et pathologie rare.

7. Traitement

Phase aigu : PEG-INFa


Phase chronique : bithrapie :PEG-IFNa + ribavirine (50%)

Antiviraux
121
En cours de dveloppement:
Inhibiteurs de lARN polymrase
Inhibiteurs de la protase
(telaprevir =VX-950)

8. Prvention

Pas de vaccin
Eviction des dons de sang o anti-HCV et/ou ARN de HCV
Utilisation de matriel usage unique

Vaccination
Rponse humorale peu efficace!
- Anticorps neutralisants anti-E2
Immunit protective existe
Mais 2 rgions hypervariables dans E2 (aa 390-410) HVRI et (aa 474-480) HVRII

- Anticorps anti-HVRI neutralisants


en phase aigu (dbut)
mais ne reconnat pas lpitope HVRI en phase tardive
Mutation >< rponse immune neutralisante

Grande variabilit gntique :


Diffrents gnotypes
Dveloppement de quasi-espces au sein de lindividu infect.

Clearance virale associe une rponse polyclonale, forte et multispcifique CD8+ et CD4+
coordonne
Perspective dveloppement vaccin cellulaire
pitope identifier!
Problme de variabilit gntique du virus reste entier!

122
VIII. Autres virus

HIV

1. Dcouverte de la maladie :
- 5 jeunes homosexuels atteints de pneumocystis carinii pneumonia (+CMV et candida)
= Cette infection napparat en gnral que dans des cas dimmunodficience..
- 26 jeunes homosexuels atteint du syndrome de Kaposi (lsions violaces)
= devient commun chez les patients atteints de cette nouvelle maladie dficience
immune .

En 1986, le comit international sur la taxonomie des virus dnomme un nouveau


virus : HIV ou Human immunodeficiency virus.

2. AIDS : syndrome dimmunodficience acquise

Dysfonction des lymphocytes T :


Lymphopnie
Absence de raction dhypersensibilit retarde (DTH)
Renversement du rapport CD4/CD8 devient < 1
Apparition dinfections opportunistes et de cancers inhabituels
Lymphadnopathies gnralises
P. carinii
Rtinite CMV
Sarcome de Kaposi
Lymphome non-Hodgkinien
Rem = les OKT4+ sont franchement diminues dans le SIDA, cest donc moins probable
quelles soient infectes par le virus.

3. SIDA et HIV
Le SIDA est une maladie cause par un agent infectieux = HIV, un rtrovirus. (v ARN (ss+
2copies) symtrie icosadrale,envelopp)
Dcouverte dbut des annes 80 par apparition de maladies p. carinii et syndrome de
Kaposi dans la communaut homosexuelle.
Ce sont des maladies lies une immunosuppression (infections opportunistes)
+lymphadnopathies, lymphomes n-H,
Apparat chez les jeunes, blancs, hommes, dans les grandes villes, communauts
homosexuelles mais pas seulement chez les gays !
Maladie lair de se transmettre par contact sexuel => Cela suggre la prsence dun
agent infectieux.

+ dvidences de prsence dun agent infectieux :


Autres manires dacqurir le mme syndrome :
Transfusions veineuses
Drogue IV
123
Hmophilie (facteurs de coagulation)
Les partenaires fminins des drogus (AIDS+) sont aussi atteintes => pas seulement
dans la communaut homosexuelles.

On parle du club des 4 H :


Homosexuels, Hmophiles, Hroine use, Haitienne origine.

Lagent vident est un virus quon retrouve dans le sang et dont la premire voie de
transmission est sexuelle.

Dun point de vue cellulaire : Perte dun type de cellule immune lors de la progression de la
maladie => Les CD4+ (prcde la maladie)
Dans les cas avancs, perte des CD8+.

4. Dfinition du SIDA :
Le SIDA est actuellement dfini comme la prsence dune des 25 conditions indicant une
imunosuppression svre OU une infection HIV avec moins de 200cellules/mm de sang.
Le SIDA est donc le point final dune infection continue, progressive et pathogne. Avec la
prvalence du VIH dans le monde, le VIH et ses complications sera prsent pour nos
gnrations.

5. Epidmiologie :
~ 40.000.000 de personnes infectes du VIH
Approximativement 14.000 nouveaux cas par jour dans le monde, + de 90% dans les PVD et
1000 sont des enfants de moins de 15ans. Chez les adultes 48% sont des femmes et 15% ont
15-25ans.
En Afrique Sub-saharienne :
~1million de nouveau cas par an, 30.000.000 au total infects. Le SIDA est responsable dune
diminution de lesprance de vie et une augmentation de la mortalit infantile.
(En zambie, 1/5 fille est HIV+ avant 20ans)

6. Le virus du HIV :
Fait partie de la famille des Rtrovirus (HIV1 isol en 83, HIV2 en 86 (40%homologie avec
HIV-1)).
Classs par patognicit :
a) Onco-rtrovirus : chez lhomme surtout HTLV
b) Lentivirus : HIV-1, HIV-2 causant le SIDA
c) Virus non-pathognes : virus spumeux HFV

Classs par structure :


a) Alpha-rtrovirus (seulement oiseaux)
b) Gamma-rtrovirus : dont leucmie fline qui peut toucher lhomme (lymphomeT et
immunodficience)
c) Beta-rtrovirus (seulement animaux)
d) Delta-rtrovirus : dont le HTLV responsable de leucmie T, syndromes neurologiques
(paraparsie spastique tropicale)
e) Epsilon-rtrovirus (poisson)
124
f) Lentivirus : SIDA -> infection nonatale, sexuelle, sanguine.
g) Spumavirus : spumaretrovirus humain.

HIV type de virus :


Famille des rtrovirus : virus ARN ss+, envelopp
RETRO => transcription inverse ssRNA-> ds DNA (puis la cellule : DNA->RNA)
Intgration aux chromosomes ! => Altration gntiques.
Structure (schma voir slides) :
Enveloppe virale : membrane lipidique (drives de lhte) + 2gp : gp120 (liaison au
rcepteur) et gp41(transmembranaire).
Capside p17 et nuclocapside p24
+ 2 ssARN, les transcriptases inverses, protases et intgrases (et ARNt primer)
Le matriel gntique code pour trois gnes, polyprotines : GAG,POL et ENV
a) Gne ENV = gp160 donne 2gp : 120 et 41.

Gp41 a une forme de fuseau qui va recouvrir la membrane + ces 2gp sont recouvertes de
sucres problme pour la vaccination.
b) Gne GAG (groupe des antignes spcifiques)

P17 = capside (face interne de lenveloppe) est myristoyle


P24= nuclocapside
P9= nuclocapside associe lARN
c) Gne POL

Polymrase (R-transcriptase, RNAdpendant DNA polymrase)


Intgrase
Protase (qui coupe les polyprotines)

+ LTRs = ce sont des ORF supplmentaires qui permette la latence ! (codent pour des
protines car on retrouve des Ag dans le sang des patients atteints)

7. Mcanisme daction :
Rtrovirus LATENT, dtruit spcifiquement les CD4+.
Fusion avec la Cellule pH ambiant, pas besoin de passage par les lysosomes.
Progression du SIDA : le virus se repend de cellules en cellules MAIS AUSSI forme
des syncitia avec des cellules non-infectes !
Limmunit humorale nempche pas linfection => Un vaccin devra activer
limmunit mdiation cellulaire.
Infecte les cellules CD4+
Rem : lAg CD4+ nest pas suffisant pour infecter la cellule, il semblerait quil existe
un autre facteur permettant la fusion virus/cellule.
La fusion est permise grce aux gp, notamment gp41 qui provoquerai un changement
conformationnel lors de la fusion.

Rem : Ce co-rcepteur semble tre un rcepteur aux chmokines (CCR5) => en effet, une
grande concentration en chmokine (produite par les CD8+) inhibe linvasion de la cellule
par VIH (car la chmokine utilise son rcepteur CCR5 et empche le VIH de sy
accrocher).

125
Rem2 : HIV ne possde pas doncogne mais pourrait tre oncognique (problme pour
la vaccination).

8. HIV et les LT4 :


Seules les LT4 actives peuvent provoquer la rplication du virus
La majorite des LT4 infectes sont rapidement lyses mais remplaces.
Certaines T4 peuvent devenir des LTmoires (longue vie) mais le virus ne se rplique pas tant
quelles ne sont pas actives.
=>Lincfection HIV peut ne pas se manifester pendant des annes. Durant cette priode, le
virus est rpliqu et clear.

9. Cycle du rtrovirus :
1/ Etapes prcoces :
- Infection : attache, entre et uncoating (utilise liaison protine ENV/rc. Cell)
- Rplication : R-transcriptase : +ssRNA devient ssDNA => permet la formation dun
complmentaire (cd +ssDNA) => forme un dsDNA proviral.
- Intgration : insertion du DNAproviral dans le chromosome.

2/Etapes tardives :
- Transcription : synthse du RNAviral et de RNAm
- Traduction : synthse de polypeptides
- Assemblage et Budding : ARNviral + polypept.
- Maturation : Relachement du virus et protolyse des polypeptides viraux.

Rem : La culture dHIV est difficile car le virus ne prolifre que dans des LT4 activs en
rponse un stimulus immun.

10. La course la maladie :


1/ Infection aige :
- Haut taux de virus (+ de 10.000.000virus/ml sang)
- Doux symptomes
- Diminution des LT4 mais rapidement compense
- Augmentation de CD8 mais revient la normal
- Les macrophages sont infects ! (Ils apportent le HIV travers le corps si linfection
est sexuelle)
- Symptomes de type mononuclose ou grippe.

2/Forte rponse immune :


- Le virus disparat quasi de la circulation :
- Trs bonne rponse LTc
- Des Ac solubles apparaissent plus tard contre les protines de surface et internes.
- La plupart des virus ce moment proviennent des CD4+ rcemment activs.
- Les CD4+ sont produites pour compenser leur perte du leur lyse virus-dpendante et
CTl-dpendante.
126
3/ Etat de latence :
- Latence du virus et des symptomes (probable sueurs nocturnes, lymphadnopathies
gnralises et diarrhe) :
- Il persiste dans les tissus extravasculaires (Ac les ont quasi vir du sang, on le retrouve
alors dans les organes lymphoides et les C dendritiques)
- Les CD4+ restantes portent le provirus (lgtps, population stable)
- Les CD4+mmoires en ont aussi, mais leur ractivation naffecte pas ce stade
significativement le titre de virus.
- Nanmoins, le taux de CD4+ diminue lentement durant linfection.

4/dbut de la maladie :
- Perte massive de CD4+ :
- Les CD4+ sont les cibles du virus
- Les cellules qui prolifrent pour rpondre au virus sont tues par celui-ci
- Les cellules dendritiques prsentent lantigne aux CD4+
- Mais la variation antigniquue permet au virus dchapper de plus en plus cette
rponse jusqu ce que la rponse disparaisse.
- => Apoptose des CD4+ et dveloppement du SIDA
- (les patients HIV avec un haut taux de CD4+ ne dveloppe pas le SIDA)

5/ Maladie avance SIDA :


- Les CD8+ dtruisent plus de CD4+ :
- La perte de CD4+ signifie libration de virus et perte de control des cellules infectes
- Ds que les CD4+ tombent sous 200/mm, la quantit de virus augmente rapidement et
la rponse immune restante (cf :CD8+) sestompe.
- Ceci permet des infections opportunistes (v. plus haut : Kaposi, p. carinii)
- Mort dans les 2ans si pas dintervention.

Rem : Bonne corrlation entre qqt de virus et progression de la maladie + qtt de virus et
temps de survie MAIS PAS entre qqt de CD4+ et progression de la maladie (car chute trs
rapide =>pas de relation linaire)

11. Notion de cofacteur :


Tous les cas de kaposi ne sont pas associs HIV. Tous les HIV+ ne dveloppent pas de
Kaposi. 20% des HIV+ homosexuels dveloppent un Kaposi. Et seulement quelques drogus
ou hmophile en dveloppe un. => En effet, Kaposi est li au virus HHV-8
Trois vues du SIDA :
Linfection par HIV est suffisante pour causer le SIDA
HIV peut tre inoffensif en labsence dautres cofacteurs
HIV est trop silencieux pour tre la cause du SIDA. Cest un plus malin by-stander .
Jusquici, plus de 50% des HIV+ ont dvelopper le SIDA. IL NY A PAS D AUTRES
PREUVES quil existe un autre agent impliqu que HIV .
Le cofacteur dominant dans linfection HIV = limmunosuppression.

12. Cycle rplicatif et thrapeutique :


Rem : 10 virions/cellule, 109virions/jours si non trait, t1/2 5,7h.
127
Drogues anti-HIV usage clinique :

RT-inhibiteurs (transcription inverse) : zidovudine, didanosine, lamivudine,.


P-inhibiteurs (assemblage du virion) : saquinavir, indinavir,
Problmes de rsistance et toxicit, Donc, dveloppement de nouveaux anti-HIV.
Nouveaux anti-HIV ? inhibiteurs dentre du virus :

Dcouverte de corcepteurs dentre :


HIV dtruit les CD4+ (formation ou non de syncitia). Si on bloque le rc CD4+ in vitro,
diminution de production du virus. Mais, la transfection de gnes CD4+ chez la souris ne
permet pas linfection par HIV ide de cofacteurs, corcepteurs chez lhomme.
Entre du HIV dans la C CD4+ :
- Ligands composs des gp 120 et 41
- Gp120 lie le CD4+
- + Gp120 lie le rcepteur aux chmokines : CCR5 (C5virus) ou CXCR4 (X4 virus)

Inhibition de lentre :
- Empcher le lien de gp120 avec le co-rcepteur
- Empcher la fusion des membranes

Le co-rcepteur : Cest une protine 7HTM couple une protine G. (N-term : ligand et C-
term : prot. G)
Inhibition de CCR5 (pour les R5virus) :
- Il sagit dune classe de HIV quon appelle macrophage-tropic virus ou non
syncytium-inducing virus. (on les retrouve dans les macrophages et ils ne forment pas
de syncytia).
- Linfection est inhibe par les chmokines : RANTES, MIP-1a, MIP-1b.
- Cela se passe au stade asymptomatique (dbut de linfection par HIV), au moment o
le virus se transmet de cellules en cellules => Bloque la propagation du virus.

Inhibition de X4 (pour les X4virus) :


- Ill sagit dune classe de HIV quon appelle T-cell tropic virus ou syncytium inducing
virus.
- Linfection est inhibe par CXC-chmokine : SDF-1
- Cela se passe au stade symptomatique (dbut SIDA), au moment o le systme
immunitaire est dtruit => Bloque la destruction immunitaire.

Certaines personnes ne dveloppent pas le SIDA : Survivants long terme


Cest en rapport avec les rc. aux chmokines :
- La mutation homozygote de CCR5 (delta-32) empche linfection par HIV
(1/100caucasien, pas dafricains)
- La mutation htrozygote de CCR5 provoque un SIDA plus lentement.
- 25% des survivants long terme sont homozygotes pour CCR5 mutation.
- La mme mutation a permis limmunit la peste pendant le moyen-ge.

On peut aussi parler de non progresseurs long terme


- Personnes infectes par HIV depuis plus de 7ans et dont le nombre de CD4+ est tjs
stable (600/mm) et ne prsentant aucun symptome, ni aucune chimiothrapie.
- La plupart dentre eux ont dvelopp une trs bonne rponse immune au virus.

128
- Cas des prostitues de Nairobi qui infectaient leur client avec un taux de 25% mais
elles taient protges :
- La protection provient en fait dun Ag HLA trs rare qui leur confre une rponse
immune bien plus adapte contre le VIH que la majorit de la population.

Utilisation de chmokines comme antirtroviraux ?


- Temps de demi-vie trs court (<10min)
- Effets inflammatoires potentiels
- Activation cellulaire dpendante des chmokines
- HIV-infection :suppression vs. Stimulation :
SDF-1 : X4(diminue lentre) R5(augmente la transcription)
Il est donc prfrable de chercher des antagonistes des rcepteurs : Design de petites
molcules synthtiques antagonistes de CCR5 ou CXC4.
Proprits dsirables de ces inhibiteurs :
- Antagonistes
- Inhibe CCR5 ou CXC4 ou les 2 de prfrence
- Biodisponible oralement
- Activit additive ou synergique en combinaison avec dautres antiviraux.
- Bien tolr par lorganisme

13. Pourquoi toutes les cellules T4 disparaissent (et lien avec la stratgie
thrapeutique) :

- Au dbut de linfection, seul 1/10.000 CD4+ sont infects. Plus tard, 1/40 le sont.
Mcanismes :
1) Le virus dtruit la cellule lors de son budding.
2) Formation de syncitia avec des cellules non HIV+
3) Destruction des CD4+ par les LTcytotoxiques

Rem : ces 3premiers mcanismes ncessitent linfection dune cellule par le virus alors
que trs peu de cellules sont infectes.
4) Liaision de gp120 libres des CD4+ : provoque la lyse de LT4 non infectes via
lactivation du complment => Permet de dtruire des CD4+ non infectes.

+ Induction de lapoptose des CD8s par les macrophages :


La liaison aux rcepteurs aux chmokines (par HIV, gp120libre, agoniste), entraine
lexpression de TNF-a la surface du macrophage et des rcepteurs correspondants la
surface des CD8. Apoptose des CD8 !
Rem : les macrophages peuvent non seulement tre infects par liaison du virus CD4+rc.
mais aussi par liaison dun Ac qui a opsonis le virus Cela pose un problme pour les
techniques de vaccination.

129
14. Les macrophages = cheval de troie

- Le HIV est isol trs tt dans les macrophages (cf : ils ont des CCR5 rc.)
- Le virus infecte probablement le patient par des macrophages prsent de le
sperme,etc..
- Linfection entraine la production de cytokines altre par les macrophages => slim
disease
- Mme chose chez les moutons infects par Visna , virus qui infecte aussi les
macrophages.
- Les macrophages forment un rservoir en dehors du sang
- Transportent le virus vers diffrents organes
- Les macrophages matures non-prolifrant soutiennent la production de virus pendant
longtemps sans tre tus par ceux-ci.
- Rem : les atteintes crbrales dues au HIV, proviennent des macrophages infects et
non pas dun problme dimmunosuppression.

15. Polymorphisme dans la population :


Le virus utilise lARNpol II pour se rpoliquer. Mais celle-ci a un haut taux derreur : 1/2000,
1/10000. Vu que le gnome du VIH ne possde que 9749nucl. Chaque nouveau virus possde
au moins une mutation.
Le virus qui infecte le patient la base est vraiment diffrent que celui quon retrouve chez le
patient au moment o son SIDA se dclare. => Problme pour la vaccination.
Expication :
- Infection de base : virus de type macrophage-tropic , non-syncytium inducing ->
rcepteur R5,etc
- Durant la longue dure de linfection, les virus vont subir des mutations qui vont les
faire passer vers une nouvelle classe de virus :
- Les T4 cell tropic, syncytium inducing
- Ceci explique le problme pour le vaccin

+ Autres obstacles la vaccination :


- Gp120 est la protine la plus variable (1-6% de variation lintrieur dun mme
individu, plus de 30% travers la population)
- La glycosylation masque les sites conservs
- Des co-infections peuvent conduire en des recombinaisons.

+ obstacles aux drogues :


- La variation de la RT provoque une rsistances aux analogues de nuclotides
- La variation dans les protases provoque une rsistance aux inhibiteurs des protases.

16. Autres cellules infectes par HIV :


- Cellules pithliales de lintestin et du vagin
- Cellules endothliales du cerveau
- Cellules crbrales : astrocytes, oligodendrocytes.
130
- Via : galactocrbrosides rcepteurs

17. Stratgie anti-HIV :


- Education : transmission sexuelle, pas hautement infectieux
- Chimiothrapie : provoque mutation =>rsistance mais empche la rplication=>pas
de capacit former des mutations
- HAART : highly active anti retroviral therapy (trithrapie ?) : 2analogue de
nucleotides + une RTinhibiteur et 1protase inhibiteur (ou aussi maintenant 2
analogues nucl., 1 RTinh . et 1 non-nuclotide)

18. Est-ce que HIV cause le SIDA :


- Facteurs communs entre :
- Homo de San fransisco
- Drogus de N-Y
- Htrosexuels africains
- Hmophiles
- Epouses des hmophiles et drogus
- Enfants des hmophiles et drogus
- + HIV prcde le SIDA dans chaque population o SIDA apparat.

19. SOUVIENS-TOI :
- Lducation mne palier laugmentation du taux de SIDA !
- HAART a ralentit le taux de dcs
- Le fait que moins de personnes dcdent par an du SIDA signifie que le nombre de
personnes HIV+ dans la population est en AUGMENTATION.
- A moins que lducation continue tre une russite et moins quon trouve comment
soigner les personnes infectes, la propagation du virus est et continuera tre avec
nous !

Human T-Cell Leukemia Viruses (HTLV)

Introduction
On croit que les virus HTLV sont originaires de virus simiens hautement lis.
Ils ont une structure similaire au virus HIV.
On reconnat 3 types de HTLV :
HTLV-1
HTLV-2
HTLV-5
HTLV-1 et HTLV-2 infectent les cellules T.
La protine virale TAX dclenche lexpression de protines cellulaires et pourrait conduire
une prolifration incontrle des cellules T.
131
Epidmiologie
La longue priode dincubation (30-40 ans!!!) entre linfection et le dveloppement de la
leucmie suggre quil faut des vnements supplmentaires pour que la leucmie se dclare.
Les mcanismes de pathogense de la paraparsie spastique tropicale sont inconnus. Entre 2-
4% des personnes infectes dveloppent la maladie.
HTLV-1 est endmique au sud-ouest du Japon, dans les Carabes, au sud-est des Etats-Unis,
au Sud de lItalie et en Afrique sub-saharienne.
Jusqu 15% des donneurs de sang (sans anomalie) en zone endmique du Japon et des
Carabes sont sropositifs pour HTLV-1. Dans les rgions non endmiques : moins de 1%.
HTLV-2 : ?

Transmission
Les virus HTLV sont transmis horizontalement dhomme homme.
Les HTLV peuvent tre transmis par transfusion de sang provenant de donneurs infects, par
contact sexuel et de mre enfant via lallaitement.

Clinique
Les HTLV sont associs 3 prsentations :
Infection asymptomatique (le plus courant)
Leucmie adulte des cellules T (LAT)
Paraparsie spastique tropicale.

La paraparsie spastique tropicale est caractrise par une inflammation des mninges, limite
la moelle pinire, avec une faiblesse progressive des extrmits infrieures.

Diagnostic
Le diagnostic est bas sur les manifestations cliniques et sur la prsence danticorps
spcifiques.
La LAT est confirme par une ponction de moelle osseuse.
La PCR permet de faire la distinction entre une infection HTLV-1 et HTLV-2.

Traitement
- Activit limite des corticostrodes pour la paraprsie spastique tropicale.
- Succs limit de plusieurs combinaisons de chimiothrapie pour la LAT.

Prvention
- Screening du sang la recherche danticorps HTLV.
- Prvention de la transmission par contact sexuel et le partage daiguilles.

132
Les papillomavirus

1. Caractristiques et structure
Les papillomavirus sont des petits virus ADN non envelopps, icosahdraux qui se
rpliquent dans le noyau des cellules pithliales.
La capside du virus est compose de 2 protines structurales, une majeure (L1) et une mineur
(L2). Ces 2 protines sont codes par le virus.

Rplication
Les papillomavirus ne codent pas pour leur propre pool dADN. Cest pourquoi ils doivent
utiliser lenzyme cellulaire pour leur rplication.
Il y a donc un lien fort entre le cycle de vie du virus et le programme de diffrenciation de
lpithlium squameux.
La cellule basale est la seule cellule de lpithlium squameux capable de subir une division
cellulaire. Le virus doit donc infecter la cellule basale pour tablir une lsion persistante.
Par une hybridation in situ, on a dmontr que lADN viral est en effet prsent dans les
cellules basales et para-basales dun papillome.
Lexpression de gnes tardifs, la synthse des protines de la capside, la synthse de lADN
viral et lassemblage des virions ne se produisent que dans des cellules pithliales
squameuses en fin de diffrenciation.

Cycle infectieux du HPV

Organisation du gnome de HPV


Le gnome consiste en un ADN double brin denviron 8000 pb
La disposition relative des 8-10 ORF lintrieur du gnome est la mme pour tous les HPV.
Les ORF qui se superposent sont disposs sur un seul brin dADN et sont transcrits comme
des messages polycistroniques dun brin unique dADN.

133
Familles
La plupart des HPV responsables de maladies humaines appartiennent :
- Alpha-Papillomavirus: ce sont tous des HPV gnitaux.
- Beta-Papillomavirus: cd les epidermodysplasia verruciformis .
- Gamma-Papillomaviruses: la plupart des HPV responsables de lsions cutanes.

2. Cycle de vie de lHPV


De nombreux types dHPV ne donnent que des lsions productives suite une infection (non
associ un cancer).
Les vnements qui mnent une synthse virale dans les couches pithliales
suprieures sont communs aux 2 types de HPV (faible et haut risque)

Infection productive :
- lexpression du gne viral est hautement rgule
- diffrentes phases:

1. Etablissement de linfection
Les particules virales doivent accder la couche basale pithliale et pntrer dans la cellule
basale en division.
- rcepteur: probablement des protoglycans hparan-sulfate.
- rcepteur secondaire: integrine 6
- entre: endocyte
- uncoating: les particules virales se dsagrgent dans les endosomes.
- Transfert de lAND viral dans le noyau
- tablissement du gnome viral comme un pisome stable (sans intgration dans les
gnome de la cellule hte) : cela exige lexpression des protines de rplication virale
E1 et E2.

Protines
E2 sattache un motif palindrome dans la rgion non codante ; ncessaire au recrutement de
lhlicase E1 vers lorigine virale. E2 se dissocie de lorigine virale.
E1 sattache aussi aux protines cellulaires ncessaires la rplication dADN : RPA
(replication protein A) et primase DNA polymrase.

Dans les cellules basales, le gnome viral se rplique avec lADN cellulaire durant la phase S.
Le rle de E2 est essentiel pour ancrer les pisomes viraux aux chromosomes mitotiques.

134
E2 agit aussi comme facteur de transcription, il peut rguler le promoteur viral prcoce et
rguler le contrle de lexpression des oncognes viraux E6 et E7.
des niveaux faibles activateur transcriptionnel.
des niveaux levs rpression de lexpression oncogne.

2. Stimulation de la prolifration de cellules


La prolifration accrue de cellules pithliales supra-basales est attribue lexpression des
oncognes viraux.
Les cellules supra basales sortent normalement du cycle de la cellule et entament le processus
de diffrenciation terminal.
Dans les kratinocytes infects par le HPV : stimulation de la progression du cycle cellulaire
est due laction des oncoprotines virales E6 et E7.

3. Amplification du gnome
Ce qui dclenche le dbut des vnements tardifs nest pas entirement compris. Cela dpend
probablement des changements sur lenvironnement cellulaire lorsque la cellule se dplace
vers la surface pithliale.
Laugmentation du niveau de protines est ncessaire pour la rplication (cd E1, E2, E4 et
E5)
E1 and E2: jouent un rle cl dans lamplification du gnome viral.
E5: rgule EGF-receptor augmentation de la signalisation mdie par EGF et
persistance dun environnement propice la rgulation.
E4: son rle dans lamplification du gnome nest pas compltement compris bien quil
soit indispensable.

4. Assemblage du virus et libration


Les gnomes sont empaquets dans des particules infectieuses.
Les protines de la capside saccumulent aprs le dbut de lamplification du gnome.
Le timing de la synthse de la capside est rgul au niveau du processing de lARN, et de la
synthse des protines.
Lassemblage des virions infectieux dans les couches pithliales suprieures exige E2 + L1
et E2.
E2 est indispensable pour un empaquetage efficace et accrot le pouvoir infectieux.

Rcapitulatif des protines de HPV (taille et fonction)

Viral protein / Molecular weight / size Function


Genomic element
Non-coding
elements
Long control region 500-1000 bp Origin of replication and regulation of HPV gene
(LCR) expression
Early proteins
E1 68-85 kD Helicase function, ATP-ase, ATP binding
protein
Essential for viral DNA replication and
control of gene transcription
Similar among types

135
E2 48 kD DNA binding protein
Essential for viral DNA replication and
control of gene transcription
Viral transcription factor, binds E1 to
facilitate initiation of viral DNA replication
Important in genome encapsidation
E3 Unknown Function not known
Only present in a few HPVs
E1^E4 10-44 kD Binding to cytoskeletal proteins, allows
viral assembly
Cytoskeletal desintegration

E5 14 kD Upregulates EGF/PDGF-receptors
E6 16-18 kD Interaction with several cellular proteins
Degradation of p53 and activation of
telomerase

E7 ~ 10 kD Interaction with several cellular proteins


Interaction with pRb and transactivation of
E2F-dependent promoters

E8^-E2C 20 kD Long distance transcription and replication


repressor protein
Late proteins
L1 57 kD Major capsid protein
L2 43-53 kD Minor capsid protein

136
3. Clinique
Les infections HPV mnent une prolifration de cellules pithliales, bnignes ou
malignes.
Classification sur base de risque faible (LR = low risk) et risque lev (HR = high risk).
La classification se fait aussi selon le site de linfection (lsions cutanes ou muqueuses)

La majorit des infections ne prsentent pas de symptmes.


Chez les patients avec des dficiences immunitaires (acquises ou pharmacologiques)
persistance de linfection et grande probabilit de caractre malin avec les types HPV HR.

Les prsentations les plus importantes pour la clinique sont :


- Cervix (CIN), Vaginal (VAIN), Vulvar (VIN), lsions intra-pithliales et leurs carcinomes
correspondants.
- Condylomes acumins (gnital, bnin)
- Verrues cutanes (cutan, bnin)
- Epidermodysplasia verruciformis (cutan, malin)
- RRP (trache, poumons. Bnin, rcurrent)

Des infections moins frquentes (mais quand mme importantes cliniquement) :


- PIN or penile intraepithelial neoplasia (gnital, malin)
- AIN or anal intraepithelial neoplasia (ano-gnital, malin)
- Bowenoid papulosis (gnital, malin)
- Giant condyloma-Bushke-Lowenstein (gnital, bnin)
- Papillome conjonctival (yeux, bnin)
- Hyperplasie pithliale focale (cavit buccale, bnin)
- ....

4. Epidmiologie
Les Papillomavirus sont largement rpandus dans la nature.
La plupart dentre eux sont isols partir dhumains.
Lanalyse phylognique des papillomavirus chez les mammifres et les oiseaux suggre que
la sparation entre papillomavirus de mammifres et doiseaux est aussi vieille que la
sparation entre ces 2 espces.
Spcifique de lespce
Pas de zoonoses dcrites jusqu prsent.

5. Traitement des lsions dHPV

1. Chirurgie
La chirurgie reste lapproche basique pour les lsions HPV les plus frquemment observes.
Lexcision des lsions est effectue par utilisation dun couteau froid, lectrochirurgie,
cryochirurgie ou laser.

- CIN: excision en anneau de la zone transforme.


- Lsions anognitales : electro- et cryo- chirurgie surgery, laser.
- Dysplasie anale, VAIN, VIN, PIN, Bowen : pas dattitude standard.
- RRP: chirurgie froide +/- laser.
- Lsions dermatologiques : chirurgie froide +/- laser.

137
2. Thrapie dadjuvants
a. Immunomodulateurs
- Interfron -2a
Thrapie adjuvante la plus communment accepte pour le traitement du RRP.
Effets secondaires et phnomnes de rebond possibles la fin du traitement.

- Imiquimod
Est une imidazoquinoline avec des activits puissantes immunomodulatoire, anti-virale et
anti-tumorale dans les modles animaux. Utilis topiquement pour le traitement de verrues
ano-gnitales avec un certain succs.

Plus anecdotique :
- Injection intra-lsionnelle dantignes de tests cutans des oreillons, candida et tricophyton.
- thrapie par occlusion de la lsion par un adhsif (DTOT)

b. Agents antiprolifratifs
- Podophyllin and podophyllotoxin
Extrait de rsine non raffine. Diffrents composs pas totalement identifis
Traitement de lsions externes, principalement des verrues.

- 5-Fluorouracil (5-FU)
Traitement des verrues gnitales.

- Bleomycin

(c. Thrapie photodynamique)

d. Antiviraux
- Acyclovir et Ribavirin.
Les 2 mdicaments ont t utilises pour le traitement de RRP svres, mais il y a un nombre
limit de compte-rendu et pas dtude contrle.

- Cidofovir
Le (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl) cytosine (HPMPC, cidofovir, Vistide)
est un analogue nuclotidique avec une activit antivirale large spectre contre les virus
ADN.

5. Divers
- Indol-3-carbinol (I3C)
- Acide rtinoique
- Cimetidine
- HAMLET (Human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells - Alpha-lactalbumine
humaine rendue ltale pour les cellules tumorales)

3. Nouvelles stratgies
- Oligodoxynuclotides antisens
- Ribozymes
- siRNA
- Virus recombinants exprimant la protine E2 de longueur complte (Recombinant viruses
expressing full length E2 protein)

138
HPV gnitaux
Docteur M. Bossens

1. Les virus : Papillomavirus


Petit virus ADN: 55nm
+/- 9.000 paires de bases
Double hlice dADN, entortille et referme sur elle-mme
2 gnes L
7-9 gnes E

Papillomavirus animaux (XPV) et humains (HPV)


Il existe de multiples papillomavirus animaux, principalement des mammifres.
Quasi impossibles cultiver in vitro.
Ils infectent le kratinocyte basal et se multiplient dans les couches intermdiaires et
superficielles de lpithlium malpighien.

Le virus des verrues


Connu chez lhomme depuis le dbut du 20 sicle, par les expriences de transplantations de
verrues par filtrat de lsions (ciuffo).
Echec de toutes les tentatives de culture dans les systmes habituels: seuls les kratinocytes
diffrencis peuvent produire du virus (et le trophoblaste??).

2. Classement des HPV

Plus de 100 HPV


Infectent exclusivement des kratinocytes avec une spcificit partielle de site:
Peau des doigts, mains, pieds: HPV1, 2,
Peau gnitale externe: HPV 6, 11, 16,
Jonction cutano-muqueuse: HPV 16, 18, 6, 11,
Sphre ORL: HPV16, 13,..;
Corne: HPV16,

Jusquaux annes 70: non cultivables, donc pas de production de protines virales, donc pas
de srologie possible, donc pas didentification et de classification.
A partir de lre de la biologie molculaire, clonage et squenage des HPV partir de lsions
cutanes et gnitales

Classement des HPV


Gnotypage: deux HPV sont de type diffrent si leur squence ADN du gne L1 diffre de
plus de 10%
Multiples sous-types et variants.
Les HPV sont gntiquement stables.
Le srotypage, dvelopp rcemment, bas sur les antignes de la protine L1 correspond
jusqu prsent au gnotype.

139
3. Interactions entre le virus et sa cellule-cible: le kratinocyte

Papillomavirus oncognes
Zone de rupture dans E2: permet lintgration alatoire et irrversible dans le gnome
cellulaire
Rgion non codante: promoteur stimul par les corticodes et les progestatifs

Protines issues des gnes L


- L1: chaque protine comporte 5 sites antigniques = 5 pitopes spcifiques dun HPV.
Les protines L1 constituent des pentamres
72 pentamres constituent la partie la plus externe du virus
- L2: antignes moins spcifiques, et moins superficiels

Fonctions des protines des gnes E


E2: maintient les mitoses dans les couches suprabasales; inhibe E6 et E7 (E2 = site de
rupture de lADN viral: intgration = dltion = inactivation)
E4: bloque la cellule aux stades permettant la rplication virale
E5: augmente la prolifration cellulaire
E6: complexe p53, induit une activit tlomrase,inhibe lapoptose
E7: inhibe pRb, bloque la cellule en phase S

E6 et E7 transforment la cellule :
Via laction sur p53 et pRb + multiples autres mcanismes.
Bloquent la cellule en phase S
Inhibent lapoptose
Induisent la drive gntique cellulaire
Perturbent la rponse immunitaire du kratinocyte

Intgration du gnome viral (non systmatique):


Alatoire dans lADN cellulaire, en plusieurs endroits. Par rupture de lADN viral dans le
gne E2, qui est donc dlt, ce qui entrane une surexpression de E6 et E7.

140
HPV oncognes et non-oncognes
118 (?) HPV, classs selon leur gnome de L1
Loncognicit = observation clinique, corrle la dgradation in vitro de p53.

Les plus oncognes en gyncologie = HPV 16 > HPV 18


Puis : 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 66
Puis : 44, 54, 61
Puis : 70, 82
Puis : 6, 11

HPV 16 : 6 sous-types, doncognicits diffrentes, 48 variants srologiquement identiques

La cellule-cible:
-Dans lpithlium malpighien: le kratinocyte basal
-Dans le col: le kratinocyte de la jonction cutano-muqueuse

4. Epidmiologie et histoire naturelle de linfection

Porteuses saines
Portage moyen dHPV oncogne sur prlvement cytologique normal = 10 %
Afrique : 20 %
Europe de lEst : 29 %
Europe occidentale : 6 %
HIV+: >45%

Histoire naturelle de linfection par les HPV gnitaux

Contact infectant :
taux de transmission par contact (sexuel) : +/- 40 % !!!

Latence :
- vulve: + 6 semaines (Barret 1954)
- col: 1 3 mois

141
Aprs latence, la personne est elle-mme infectante.

80 90 % de clearance (limination du virus (immunit)) aprs 24 mois.


Dure moyenne dexcrtion virale : 8 18 mois

5. Limmunit cellulaire

Permet la gurison des lsions.


Les cellules dendritiques captent les antignes viraux quelles prsentent, coupls aux MHC1,
aux lymphocytes T dans le tissus lymphode. Les LT gnrent les lympho T tueurs =CD8, et
les lympho T helper = CD4, Th1 et Th2, ainsi que des cellules mmoire.

Certains types HLA liminent moins bien les HPV.


Le tabac diminue la prsentation des antignes viraux aux cellules de Langerhans.
HIV, immunosuppression iatrogne.

R-augmentation de lexcrtion virale aprs lge de 50 ans: snescence immunitaire.

Immunit humorale anti-HPV


Apparition inconstante (57%), et tardive (8 14 mois) , danticorps neutralisants anti-HPV,
des taux faibles.
Signification clinique ?

6. Transformation par lHPV du kratinocyte normal en cellule


noplasique.

CIN, VIN, VaIN, PIN, AIN,

C = Col, V = Vulve, Va = Vagin, P = Pnis, A = Anus,


IN = Intraepithelial Neoplasia
Grades 1 3: selon le niveau jusquo remontent les mitoses dans lpithlium
malpighien
Dans lendocol: adnocarcinome in situ

Les CIN sont la fois

- Une maladie infectieuse


Contagieuse (CIN1)
Prsence dun virus (CIN1), ou de son gnome (CIN3)
Expression de protines virales
Sensibles la rponse immunitaire
Prvenus par vaccination
- Une maladie noplasique :
Sur le plan histologique
Turn over cellulaire, nombreuses mitoses
Drive cellulaire gntique jusquau phnotype => invasif

Dlai moyen dapparition dun CIN-SIL :


HPV 16/18 : 21 mois
Autres HPV hR : 23 mois (Trottier et Al 2006)
142
6 mois aprs rapport sexuel, on peut dj avoir une lsion de haut grade

Taux de rgression des L SIL 36 mois : 58 90%


selon l ge, le tabac, = limmunit

Le risque dapparition et de progression dun CIN augmente avec:


-la dure dexcrtion virale (plus de 18 mois),
-le type dHPV: (16),
-et en cas dHPV multiples

Facteurs de risque dinvasion:


Pas de screening (dpistage) depuis 10 ans.
Contraception orale (progestatifs ?).
Tabac.
Parit : trauma de laccouchement favoriserait le passage la malignit.
HIV+.

7. Dpistage

Stratgies de dpistage

Le dpistage actuel repose sur le frottis cytologique du col, aid par la recherche dADN
dHPV oncogne dans les cas douteux (1 fois par 3 ans).
Le dpistage du futur reposera probablement sur la biologie molculaire sur frottis: PCR,
recherche de lexpression des gnes E6 et E7 des HPV oncognes .
Recherche de lintgration du gnome viral.

Dpistage par cytologie, versus par recherche des HPV-HR


Sensibilit moyenne de la cytologie aux USA pour dtecter les CIN2+ : 53 % (chez nous 70
%)
Par recherche ADN HPV: USA : 96 % (mais moins spcifique)
Cytologie : trs observateur dpendant: sensibilit trs variable
Recherche HPV = stable ++
Mais : nombreux HPV+ sans lsion significative

8. Diagnostic

- Biopsie dirige par la colposcopie.


- Histologie classique
- Immunohistochimie
- Biologie molculaire

9. Traitements

1. Traitement des lsions cervicales, vaginales, vulvaires:

Selon le grade.
Selon le contexte: ge, status immunitaire, grossesse en cours ou envisage
Primum non nocere le traitement ne doit pas tre pire que la maladie!!

143
2. Traitement des lsions cervicales HPV oncognes

Cin1: rgressent dans la majorit des cas: surtout les plus jeunes, non-fumeuses:
observer pendant 2-3 ans, puis traiter en cas de persistance
Cin2: rgressent dans 50% des cas: observer ou traiter selon les cas (age, souhait de
grossesse..)
Cin3: deviennent invasif terme dans 75% des cas: traiter sauf en cas de grossesse
on postpose le traitement et tendance repasser aprs accouchement

3. Conisation

Abstention et surveillance des CIN1, ou traitement conservateur (vaporisation,).


Traitement standard des lsions de haut grade : conisation.
(= raccourcit le col: mais risque daccouchement prmatur si trop petit; OU si fibrose du
col, pas accouchement possible csarienne.)
Besoin de nouveaux modes de traitement conservateur pour les lsions de haut grade.

Pic dinfections : 20 ans


Pic de conisations : 30 ans
Au rythme actuel, en Belgique, 8500 conisations/an, pour 60.000 naissances fminines, 15%
des femmes subiront une conisation

Consquences obsttricales des conisations


Prmaturit : RR = 2,59
Poids < 2500 gr : RR = 2,53
Csarienne : RR = 3,17

Taux et chronologie des rcidives


2130 CIN traits de 1980 1988 par ablation-laser.
79 % suivies rgulirement pendant 10 ans.
9 % de rcidives ncessitant un traitement.

2 types de rcidives :
- Rapparition de la lsion initiale (ds le premier ou deuxime contrle)
partir dune marge non saine (endo-exo ou profonde)
partir dun foyer satellite de la lsion principale (endocol ?)
- Apparition dune nouvelle lsion (aprs 1 ou 2 contrles ngatifs)
partir de cellules dj infectes (HPV+ au 1er contrle)
Aprs une nouvelle infection par HPV (HPV- au premier contrle)

Alternatives la conisation
- Action sur la rponse immunitaire? Mdiateurs, vaccins thrapeutiques, agents irritants
- Action antivirale? Antiviraux
- Action cytotoxique? Antimitotiques, inducteurs dapoptose (assez spcifique, ex: Cidofovir)
- Destruction de la lsion par divers moyens?

144
4. Chimiothrapie topique des lsions HPV
Connue en mdecine traditionnelle depuis des sicles pour les verrues (chlidoine,
podophylline).
Trs peu tudie.
Semble prometteuse avec le Cidofovir et dautres molcules: +/- 2/3 de succs.
Galnique et schmas thrapeutiques affiner.

5. Traitement des cancers invasifs


Selon le stade, le type de cancer, et ltat gnral:
Chirurgie (stades I et II)
Radiothrapie (stades II, III, IV)
Chimiothrapie (stades II, III, IV)
Mortalit globale: 50%

10. Prvention

Ne pas transmettre les virus


- Prservatif
- Vaccination
- Abstinence ou continence sexuelle

Lide des vaccins anti-HPV nest pas neuve : les extraits inactivs des lsions ont t utiliss
avec quelques succs en vaccins :
- Thrapeutiques :
1925 : Biberstein (rinjection de lsions)
Verrues et condylomes humains
1959 : Olson
Papillomes bovins
Plusieurs autres tudes sur des lsions animales.
- Prophylactiques :
1968 : Olson
Papillomes bovins
On prend la lsion, broyat inject un autre troupeau sain pas de dveloppement de
lsion.

Clonage de L1 et L2 de divers PV (1991 Zhou et Al)


Production massive de protines L1, ou L1 + L2 dans levure, ou baculovirus
L1 sauto-assemble en pentamres, puis en Virus-Like Particles (VLP) constitu de 72
pentamres .

Mise au point de la srologie

- Elisa anti-VLP
- Pseudo neutralisation des VLP
- L1 a 5 pitopes antigniques
Standardisation ?
Immunit cellulaire ?
1995: les modles animaux de vaccins VLP savrent efficaces !!
(lapin, bovids, singe)
145
Course au vaccin humain

Raisons actuellement admises de lefficacit du vaccin prophylactique :


Empche la pntration du virus dans la cellule: neutralisation par les Ac anti-L1 (passent
dans glaire cervicale neutralisent virus avant entre dans la cellule. Mais il y a autre
chose que AC!! On ne sait pas quoi!)
Par quels mcanismes ??

Vaccins et mucus cervical


transsudation danticorps IgG dans la glaire cervicale, et exsudation danticorps IgG
dans lpithlium lors dun microtraumatisme
Taux danticorps dans la glaire cervicale
Sous pilules : taux stable = 10 % du taux srique
Cycle ovulatoire : 100 % aprs les rgles (glaire concentre)
1 % lovulation (glaire dilue) -> serait sous le seuil de
protection si il y avait que srologie

Bases de lefficacit des vaccins prophylactiques


Ils nempchent pas totalement les infections transitoires, et pourtant, ils empchent (quasi)
totalement lapparition des CIN.
Hypothse: ils ont donc peut-tre aussi un effet thrapeutique sur les infections HPV (via
limmunit cellulaire contre les lsions excrtant des HPV?)
Premiers essais cliniques humains termins en 2001 (Harro)

Schma de vaccination
IM - 3 doses en 6 mois - 20 40 gr de L1 par HPV Adjuvants.

Bnfices attendus des vaccins


long terme :
-Rduction de +/- 80% des cancers invasifs = 100% des HPV 16-18.
Et 20-30% des autres (immunit croise).
court terme:
-Rduction des colposcopies (500.000), biopsies (22.000), conisations (8.500)
-Rduction des condylomes de 90% (gardasil)

Perspectives davenir : largir le spectre de protection


Vaccins multivalents: 16 + 18 + 31 + 33 +
Vaccins L1 + L2
L2 est moins spcifique du type dHPV mais moins efficace comme antigne
Vaccins de L1 chimriques
L1 reconstruits partir de plusieurs HPV (5 pitopes antigniques sur L1) ; compliqu
par lagencement strique des pitopes

Projets de vaccins prophylactiques


Production de VLP bas prix (pays mergents)
Administrables par voie nasale, vaginale, orale ?
Vaccins vivants, bactriens ou viraux
ex: salmonella attnue + HPV 16: INDE 2007
Les vaccins vivants sont gnralement moins puissants

146
Vaccins thrapeutiques ou mixtes ltude
Protines recombinantes de E6 E7, E2, E4, vaccins chimriques
Multiples succs in vitro ou sur lanimal
Peu dtudes humaines,sur CIN: rsultats discordants

Questions ?
Efficacit en cas dinfection pralable ?
Semble faible si ADN+, ou nulle si ADN et anticorps+ pour le type dHPV concern
(prvention de la transmission?)

Efficacit post-conisation ?
Inconnue

Efficacit en cas dHIV+ ?


Etudes en cours (Afrique du Sud)

11. Condylomes

90% sont lis aux HPV 6 et 11

Incidence et prvalence des condylomes


Environ 10 % des femmes scandinaves ont des condylomes entre 18 et 45 ans.
Incidence chez les femmes jeunes : 1,3 %/an
Papillomatose larynge juvnile: 1/50.000 1/10.000

12. Recommandations du conseil suprieur de la sant (CSS) - 2/5/2007

Vaccination gnralise, chaque anne, dune cohorte de filles de 10 13 ans.


La mdecine scolaire informe et propose la vaccination.
Les parents et la jeune choisissent de faire effectuer la vaccination, par le mdecin scolaire, ou
par un autre mdecin.
La vaccination est clture en une anne scolaire et la vaccination sinsre dans des initiatives
de promotion de la sant concernant la vie sexuelle et affective et les rapports protgs.
La vaccination de rattrapage des cohortes jusqu 15 ans est ventuellement envisage :
confirme.
Le mdecin traitant propose la vaccination aux jeunes filles de 14 26 ans qui nont pas
encore eu de rapport sexuel et le mdecin traitant juge sur base individuelle de lindication de
vacciner les autres femmes de 14 26 ans.
Le CSS ne recommande pas une recherche dHPV pralable.
Le dpistage des femmes non vaccines et vaccines doit se poursuivre, et doit tre organis
de manire systmatique.
Les rsultats du dpistage doivent tre enregistrs, de mme que les vaccinations, et que les
cancers HPV (cadre juridique crer) et un systme de surveillance des effets de la
vaccination mis en place.

147
IX. Propylaxie des infections virales

A. Hygine

Hygine personnelle, lavage des mains...


Qualit de leau. (cf voyages exotiques)
Strilisation.
Protection lors des rapports sexuels.
Masques lors des pidmies.
....

B. Immunisation passive

Administration de gammaglobulines (IgG) protectrices ou de srums hyperimmuns


des patients contamins rcemment.
Peuvent tre administrs simultanment au vaccin (dans chacun des bras) pour les
virus dont lincubation est longue (rage, hpatite B).
Utilisation de plus en plus frquente danticorps monoclonaux ou humaniss.
Les produits utiliss sont chers, pour la plupart drivs sanguins ncessitant de
nombreux tests.

C. Les vaccins.
1. Diffrents types de vaccin

Vaccins inactivs ou tus


Lagent pathogne a t soumis des agents dnaturants, qui inactivent le virus, mais
prservent les antignes responsables de la rponse immunitaire
(+): Stable, peu coteux et facile produire
Pas de rversion vers la virulence
Pas de latence
(-): Non applicable tous les virus
Immunisation plus faible, qui ncessite des rappels

Vaccins vivants attnus


Rduire ou supprimer les effets pathognes tout en permettant au virus de se mutiplier et de
stimuler limmunit.
Le virus est le plus souvent attnu par de multiples passages en culture cellulaire.
Un virus non pathogne mais prsentant les mmes antignes peut tre utilis (virus de la
vaccine pour la variole)
(+): Immunit persistante donc moins de rappels
Induction dIgA scrtoires au niveau des muqueuses
Cot peu lev.
(-): Doit tre conserv 4C.
Rversion possible vers la virulence.
Intgration ou latence possible.
Symptomatologie attnue possible.

148
Ces vaccins ne doivent pas tre administrs chez la femme enceinte et avec prudence chez les
patients immuno-dprims.

Les vaccins sous-units purifies


Dans ces vaccins sont repris les lments (antignes de surface) susceptibles de stimuler
limmunit.
(+): Stabilit et conservation aise.
Pas de retour la virulence.
Pas de contamination par dautres virus.
Pas de latence possible.
(-): Cot lev.
Production difficile.
Ajout dadjuvants pouvant entraner des allergies.
Peu immunognes, donc ncessit de rappels.

Vaccins clons ou recombinant


Les gnes codant pour les protines antigniques sont clons dans un plasmide de levure ou
de bactrie.
(+): Permet de vacciner contre des virus qui ne se rpliquent pas in vitro.
Production aise et produit stable.
Pas de retour la virulence, pas de latence possible.
(-): Coteux.
Prparation difficile.
Allergie possible aux adjuvants.
Peu immunognes, donc rappels frquents.

Les vecteurs viraux


Ce sont de grands virus (par ex. les adnovirus), rendus non virulents, par retrait dune partie
de leur gnome. On insre alors un gne venant dun autre virus chez lequel il produit un
antigne immunogne.
Le gne est ainsi introduit dans des cellules de la personne immuniser, o il sera rpliqu.
!!Principe de la thrapie gnique!!

Les vaccins antiidiotypes

149
2. Vaccins disponibles gratuitement

Liste des vaccins disponibles gratuitement en Communaut franaise, pour les nourrissons, les
enfants de 5-6 ans, les enfants de 11-12 ans et les adolescents de 14-16 ans :
Vaccin hexavalent Infanrix hexa contre la poliomylite, la diphtrie, le ttanos, la
coqueluche, lHaemophilus influenza de type b et lhpatite B
Vaccin ttravalent Tetravac contre la poliomylite, la diphtrie, le ttanos et la
coqueluche
Vaccin Imovax contre la poliomylite
Vaccin Tedivax pro Adulto contre la diphtrie et le ttanos (dosage adulte)
Vaccin HBVaxpro contre lhpatite B
Vaccin Priorix contre la rougeole, la rubole et les oreillons
Vaccin Menjugate contre le mningocoque C
Vaccin Prvenar contre le pneumocoque.

150
3. Vaccination de lenfant.

Poliomylite
Depuis 2001, le vaccin impos est un vaccin inactiv qui est inject (IPV: Inactivated Polio
Vaccine).
Calendrier de vaccination
2 mois
3 mois
4 mois
Rappel entre 13 et 18 mois
Certificat vaccination remettre la commune aprs la dernire dose.

Effets secondaires-contre-indications.
Pour le vaccin hexavalent:
Rougeur et douleur
Parfois fivre
Le vaccin IPV ne sera pas administr en cas dhypersensibilit la streptomycine.
Grossesse et allaitement ne sont pas des contre-indications.

Hpatite B
Calendrier de vaccination
2 mois
3 mois
4 mois
Rappel entre 13 et 18 mois

Pour les nouveaux-ns de mres infectes:


Une dose endans les 12 heures + Ig spcifiques
Puis schma normal.

Rougeole-Rubole-Oreillons (RRO)
Vaccin constitu de virus vivants attnus
Calendrier vaccinal:
12-13 mois
10-13 ans
Possibilit de vaccination de rattrapage vers 5-7 ans via la mdecine scolaire. (5% environ des
enfants prsentent alors une protection insuffisante)

Effets secondaires-contre-indications.
Raction locale aprs injection.
Entre J7 et J12 post-vaccination, des symptmes similaires la rougeole ou la rubole
peuvent apparatre: fivre, ruption, arthralgies.
Ces enfants ne sont pas contagieux.
Pas indiqu de vacciner pendant la grossesse.

Rotavirus
Vaccin vivant attnu.
Calendrier vaccinal:
RotarixR : 2 doses orales 2 et 3 mois.
RotaTeqR: 3 doses orales 2, 3 et 4 mois.
151
Peut-tre administr simultanment avec dautres vaccins.

Contre-indications
Postposer ladministration en cas de fivre, diarrhe ou vomissement.
Antcdents dintussusception
Malformations gastro-intestinale
Immunodficience
Sropositivit pour le VIH

Vaccin VZV
Le vaccin contre le VZV est un vaccin vivant attnu, souche Oka.
Il ny a pas de consensus clair sur les recommandations (Etats-Unis-Europe).
Peut-tre administr ds lge de 12 mois.
Peut-tre administr des patients immunodprims sous rserve que leurs lymphocytes sont
suffisamment levs (>1200/l) et que la chimiothrapie est interrompue (1 semaine avant et
une semaine aprs la vaccination).
Il existe un risque de transmission de la souche vaccinale dun sujet sain vaccin un sujet
immunocompromis ou la femme enceinte.
Doit-tre administr au moins un mois aprs le vaccin rougeoleux (qui peut diminuer la
rponse immunitaire cellulaire.
Le vaccin contient de la nomycine.

Contre-indications
Le vaccin est contre-indiqu chez la femme enceinte.

Posologie
Entre 12 mois et 13 ans: une seule injection.
Au-del de 13 ans, 2 doses sont ncessaires avec un intervalle de 6 10
semaines entre les deux doses.
Le schma est identique chez les patients immunocompromis.

Autre indications
Rcidive de zona chez les personnes ges.

4. Vaccinations de ladulte

1. Vaccination antidiphtrique
2. Vaccination contre lhpatite A
3. Vaccination contre lhpatite B
4. Vaccination contre linfluenza
5. Vaccination antipneumococcique
6. Vaccination contre la rage
7. Vaccination antittanique
8. Vaccination contre le virus Varicelle-Zona
9. Vaccination contre HPV
10.Vaccination des voyageurs

152
Hpatite A
Indications et schma
Le vaccin monovalent contre lhpatite A (vaccin inactiv) doit tre administr en
intramusculaire dans le muscle deltode: deux injections un intervalle de 6 12 mois.
La notice prcise quaprs deux doses, la dure de la protection est estime 10 ans au
minimum mais des tudes scientifiques permettent destimer cette protection au moins 25
ans.
Bien que deux doses soient ncessaires pour une protection de longue dure on obtient une
protection de pratiquement 100 % pendant un an aprs la premire dose.
Il existe plusieurs vaccins contre lhpatite A avec leurs propres schmas et dosages. Les
vaccins contre lhpatite A, dont certains disposent dune formulation pdiatrique, peuvent
tre administrs partir de lge de 1 an.

Groupes pour lesquels le vaccin de lhpatite A est recommand.


Les voyageurs vers les zones endmiques.
Les hommes homosexuels et bisexuels.
Les candidats une transplantation hpatique.
Les patients atteints de pathologies chroniques du foie (dont les
patients atteints dhpatite C).
Les hmophiles.
Les personnes en contact avec un patient atteint dhpatite A.
Le personnel et les rsidents dinstitutions pour handicaps mentaux.
Les jeunes enfants dmigrants qui retournent dans leur pays dorigine.
Les personnes qui sont actives dans la chane alimentaire.

Pour les sujets gs de plus de 50 ans, les personnes qui ont pass plus dun an sous les
tropiques ou dans les rgions subtropicales ou qui ont des antcdents de jaunisse, il est
raisonnable de pratiquer une srologie VHA avant de les vacciner.
La prsence danticorps VHA aprs une infection marque une immunit vie.
Il existe une rglementation spcifique pour le remboursement du vaccin contre lhpatite A
(parfois sous forme du vaccin combin HA et HB) pour certaines catgories demploys dans
le cadre du Fonds des maladies professionnelles

Effets indsirables et contre-indications


Les effets indsirables sont trs peu frquents. La temprature et les autres symptmes
gnraux sont rares.
La grossesse nest pas une contre-indication.

Vaccination en post-exposition
Les immunoglobulines contre lhpatite A ne sont plus disponibles en Belgique.
La prophylaxie recommande en post-exposition est, de ce fait, limite ladministration du
vaccin contre lhpatite A.
Des tudes scientifiques dmontrent que le vaccin contre lhpatite A protge sil est
administr dans la semaine qui suit lexposition.

Hpatite B
Indications et schma
Le vaccin sadministre par voie intramusculaire, dans le muscle deltode (Vaccin recombinant
produit dans des levures, constitu dantignes de surface).
Pour la vaccination des adultes, deux schmas de vaccination peuvent tre suivis:
0, 1, 6 mois et 0, 1, 2, 12 mois.

153
Si lon souhaite scarter de ces schmas, des intervalles minimaux doivent tre respects:
pour un schma en 3 doses, lintervalle entre dose 1 et dose 2 doit tre de minimum 1 mois.
Il sera de 2 mois entre dose 2 et dose 3, avec un minimum de 4 mois entre dose 1 et dose 3.

Groupes pour lesquels le vaccin de lhpatite B est rembours.


Le vaccin contre lhpatite B est rembours par lINAMI (01/10/2002) pour les catgories
suivantes de bnficiaires sur la base de lapprobation de la demande par le mdecin conseil:

les hmophiles
les hmodialyss et les insuffisants rnaux chroniques candidats la dialyse
les candidats une transplantation dorgane;
les patients qui, dans un avenir proche, recevront des transfusions massives
au cours dune intervention chirurgicale cardiaque ou loccasion dune
greffe artrielle priphrique
les bnficiaires de 13 15 ans inclus, qui ne sont pas encore immuniss;
les handicaps mentaux profonds
les patients souffrant de thalassmie majeure
les bnficiaires qui ont subi une greffe de moelle osseuse ou qui ont subi une
transplantation du foie, quel que soit leur ge
les membres de la famille au premier degr de patients atteints dune hpatite B
chronique active dmontre par la prsence de HBeAg ou de marqueurs de la
rplication virale tels que lVHB-AND
les bnficiaires de 13 18 ans inclus, qui ne sont pas encore immuniss, et qui ont t
placs dans un centre aprs dcision judiciaire.

Pour les voyageurs qui se rendent dans des pays endmicit leve ou modre, la
vaccination contre le VHB peut tre envisage en fonction du comportement risque, de la
dure du sjour et de la frquence des voyages

Recommandations
Une vaccination de rappel contre lhpatite B nest plus systmatiquement recommande.
Pour la vaccination des adultes, un contrle srologique des anticorps anti-HBs est
recommand, 1 3 mois aprs une primo-vaccination complte.
Si ce contrle, le taux dAc anti-HBs est 10 UI/L, on considre, au vu de lvidence
scientifique actuelle, que le sujet est protg vie contre le risque dune infection clinique
dhpatite B et contre celui de devenir porteur chronique.
Si, suite une vaccination complte, le taux dAc anti-HBs est < 10 UI/L, on considre que le
sujet est un non rpondeur et quil nest pas protg contre lhpatite B.
Un schma de revaccination peut tre offert.
Pour les catgories professionnelles exposes aux produits sanguins, les recommandations
plus spcifiques du Fonds des maladies professionnelles seront suivies. (Mdecine du travail)
Le vaccin pdiatrique peut tre utilis jusqu lge de 15 ans. Pour les personnes vaccines
en tant que nourrisson ou adolescent, aucune vaccination de rappel nest actuellement
recommande.

Effets indsirables et contre-indications


Les ractions locales sont peu frquentes. La fivre et les autres ractions gnrales sont rares.
Aucune relation causale na t mise en vidence avec la sclrose en plaques. (cf France)
La grossesse nest pas une contre-indication la vaccination.

154
Influenza
Indications
Vaccin vivant inactiv compos de 3 types de virus slectionns par lOMS.

Doivent imprativement tre vaccines: les personnes risque de complications:


toute personne de 65 ans et plus, mme en bonne sant
les personnes institutionnalises,
tout patient partir de lge de 6 mois avec une affection chronique sous-jacente,
mme stabilise, dorigine pulmonaire, cardiaque, hpatique, rnale, mtabolique ou
des troubles immunitaires (naturels ou induits)
les enfants de 6 mois 18 ans sous thrapie laspirine au long cours.

Doivent galement tre vaccines:


les personnes pouvant transmettre la maladie aux personnes risque, cest--dire toute
personne travaillant dans une institution de soins ou de repos, que ce soit le personnel
mdical ou administratif,
les personnes vivant sous le mme toit quune personne risque, y compris les enfants

Vaccination recommande chez:


toutes les personnes de 50 64 ans, mme si elles ne prsentent aucune affection
risque dans ce groupe, la probabilit de prsenter au moins une complication est de
un sur trois en particulier les fumeurs, les buveurs excessifs et les obses
les femmes enceintes qui seront au-del du premier trimestre durant la saison
hivernale (prendre lavis du gyncologue)
les voyageurs risque dans les pays climat tempr de lhmisphre sud entre avril
et septembre; la dernire composition vaccinale disponible sera alors utilise
toutes les personnes qui nappartiennent pas aux catgories prcites et qui dsirent
viter la maladie.

Effets indsirables et contre-indications


La vaccination reste contre-indique chez les personnes prsentant une hypersensibilit aux
oeufs (choc anaphylactique).
La vaccination sera diffre, surtout pour des raisons psychologiques, chez les personnes
souffrant dune affection fbrile ou dune infection respiratoire aigu, de mme que chez les
femmes durant le premier trimestre de la grossesse.
Lasthme, la grossesse et lallaitement maternel ne constituent nullement une contre-
indication mdicale.
Leffet secondaire local le plus souvent observ est une douleur au site de linjection.
Des effets secondaires systmiques peuvent survenir (fivre, malaise et myalgies) et seront
interprts comme un syndrome grippal. (incidence comparable au placebo dans des tudes
randomises, sauf pour lenfant)

Rage
Vaccin bas sur un virus entier inactiv.
3 possibilits considrer:
Vaccination prventive
Vaccination post-exposition chez une personne nayant jamais t vaccine.
Vaccination post-exposition chez une personne ayant t vaccine.

155
Indications
Prventif
Groupes risques dans des rgions risque
Des personnes qui voyageront ou sjourneront dans des rgions risque isoles dans
le monde et qui nauront pas daccs rapide lun des vaccins recommand par lOMS
Post-exposition
morsures et griffures constituent le risque le plus important
dans certaines conditions aprs contact avec une peau lse (lsions cutanes
existantes) ou contact avec les muqueuses: ex. lchage, manipulations et dissection,
projection de salive dans loeil, soins une personne contamine par la rage
arosol: forme exceptionnelle de contamination se prsentant principalement dans un
environnement trs contamin (laboratoires, grottes colonises par des chauve-souris
infectes)
tout contact direct avec des chauves-souris doit tre considr comme suspect.
inoculation accidentelle dun vaccin vivant destin aux animaux domestiques et
sauvages.

Effets indsirables et contre-indications


Ractions locales avec rougeur et induration lendroit de linjection.
Ractions gnrales avec fivre et asthnie pendant 24 heures dans 1% des cas.
Le vaccin contient de la nomycine.

Vaccin de la variole et radication


La variole a tu des centaines de millions dindividus au cours des sicles.
Son apparition chez lhomme, en Afrique et en Asie remonterait plus de 5000 ans.
La variole na quun seul hte : lhomme.

En lan 100 aprs JC la premire pidmie a t dcrite en Msopotamie et se propageait


jusqu Rome. (Peste dAntonius)
Au 16esicle la maladie est tablie dans toute lEurope.
Les explorateurs vont alors dissminer la maladie sur des continents jusqualors exempts. Les
populations amrindiennes vont tre dcimes.
En 1763, lors de la guerre entre la France et lAngleterre pour le contrle de lAmrique du
Nord, la variole va tre utilise comme arme de guerre biologique contre les Indiens.
(distribution de couvertures contamines)
Au dbut du 18e sicle, Mary Montagu introduisait la technique de variolisation pratique en
Turquie: cela consistait inoculer dans la peau dun sujet sain, le matriel viral dune pustule
de variole. (effets secondaires et 2,5% de mortalit)
Le procd de vaccination est introduit par Edward Jenner en 1796.
Sur base dune observation: les fermires qui manipulent les pis des vaches prsentant la
variole de la vache (Cowpox), aprs lruption initiale, sont protges contre la variole.
Jenner inocule des sujets sains par scarification et dmontre quils sont protgs contre la
variole.
A partir de 1801, la vaccination sera utilise avec succs dans le monde.
La maladie va rapidement se limiter aux rgions tropicales et en 1960, la maladie persiste
encore en Afrique, en Asie et en Amrique du Nord.
En 1967, la campagne dradication de la variole est lance par lOMS.
Le dernier cas spontan de variole est rpertori en 1977 en Somalie.
Le 8 Mai 1980, la 33eAssemble Mondiale de la Sant dclare lradication de la variole.
Des souches sont conserves en Russie et aux Etats-Unis pour permettre la poursuite des
recherches en cas dattaque bioterroriste!!!!!!

156
Depuis, plusieurs gnrations de vaccins ont t dveloppes, prsentant nettement moins
deffets secondaires que le vaccin initial.
Stocks stratgiques

Vaccin HIV

One Step Forward, Two Steps Back Will There Ever Be an AIDS Vaccine?
Robert Steinbrook, M.D.

According to Anthony Fauci, the director of the NIAID, To be brutally honest with
ourselves, we have to leave open the possibility. . . that we might not ever get a vaccine for
HIV. (.)

N ENGL J MED 357,26 December 27,2007

Suivant sur la liste.

157
XI. Rsistance

A. Rsistance-In vitro

1. Rsistance des herps virus aux drogues

HSV: TK et gnes ADN polymrase


ACV, PCV, BVDU, PFA, ANPs
VZV: TK et gnes VZV polymrase
ACV, PCV, BVDU, PFA, ANPs
HCMV: UL97 ORF et ADN polymrase
GCV, PFA, ANPs

2. Mcanismes de rsistance lacyclovir

Thymidine kinase

- TK-negative (TK-): dltion du gene TK viral ; inactivation complte de lenzyme.


- TK-partielle: rduction du niveau dexpression de la TK; inactivation partielle de
lenzyme.
- TK-altre: phosphorylation moins efficace de la drogue ; enzyme capable de
phosphoryle la thymidine mais pas ACV

DNA polymerase

HSV mutants rsistant ACV

Class of mutant Change in nucleic acid Effect on polypeptide


sequence
TK- Nucleotide substitution Amino acid substitution or
premature termination

Nucleotide insertion or Frameshift mutations,


deletion normally results in
premature termination
TKa Nucleotide substitution Amino acid substitution

DNA Pol Nucleotide substitution Amino acid substitution

158
Classification des mutations

Type Change in nucleic Effect on polypeptide Effect on polypeptide


acid sequence function
Silent mutation Nucleotide None None
substitution
Missense mutation Nucleotide Amino acid Variable
substitution substitution
Nonsense mutation Nucleotide Premature Usually lost
substitution or termination
insertion
Frameshift mutation Single base, or Premature Usually lost
more, insertion or termination
deletion
Deletion mutation Large deletion Premature Lost
termination

3. Pathogense des HSV rsistant aux drogues.

Il est gnralement accept que les virus TK sont incapables de se ractiver aprs un tat de
latence.
Certains mutants (en particuliers les mutants abritant des mutations au sein de la rptition
homopolymrique 7Gs du HSV TK) peuvent se ractiver aprs latence.
Il existe 3 mcanismes pour compenser une mutation qui sinon inactiverait le TK et
empcherait la ractivation.
1) ribosomal frame-shifting durant lesquels de faibles niveaux de TK sont exprims.
2) des erreurs de rplication dues la fidlit rduites de lADN polymrase au moment de la
rplication des segments homopolymriques, qui crent des surpopulations de WT virus.
3) Les allles dans dautres loci que le TK qui compltent la fonction TK et permettent la
ractivation du HSV.

4. Resistance mechanism for drugs other than ACV.

PCV resistance mechanisms


Difference between HSV and VZV
HSV mostly TK mutants
VZV mostly DNApol mutants
BVDU resistance mechanisms
Decreased TK activity
Decreased dTMP (thymidilate) kinase activity
GCV resistance mechanisms
Mutations in the UL-97 ORF (HCMV), TK (HSV,VZV)
Mutations in the DNApol gene
ANPs and PFA resistance mechanism
Mutations in the DNApol gene

159
5. Dveloppement in vitro de la rsistance aux mdicaments.

Pour dmontrer la spcificit antivirale


Pour aider comprendre le mcanisme daction.
Ex: tudes de rsistance lamantadine ont permis didentifier la cible principale dans
linfluenza A: la protine canal ionique M2 qui facilite lentre du virus dans la cellule
hte.
Pour donner une base scientifique lusage clinique de mdicaments antiviraux dans
le traitement des infections rsistantes aux mdicaments.

6. Mthodes de slection in vitro des virus rsistants.

Single round selection

1. Slection et purification en plaque de la souche HSV-1 KOS sous haute dose de


compos.
2. Croissance des plaques de virus purifis.
3. Profil de sensibilit aux mdicaments des clones purifies sur plaque.
4. Squenage du gne viral de la TK/ADN polymrase.

Multiple steps selection

1. Croissance de la souche HSV-1 KOS en augmentant les concentrations des composs.


2. Prparation des stocks viraux dans un milieu sans le compos.
3. Dtermination du profil de sensibilit aux mdicaments.
4. Purification de plaques en utilisant le virus sauvage.
5. Profil de sensibilit aux mdicaments des clones purifies sur plaque.
6. Squenage du gne viral de la TK/ADN polymrase.

7. Autres conditions qui peuvent influencer la slection de la rsistance in vitro.

Le type de cellule
Linoculum initial du virus WT
Le dlai ncessaire pour obtenir un virus rsistant dpend de la classe de molcules
utilise: le brivudin (en une nuit), laciclovir (plusieurs semaines) et le cidofovir (de
plusieurs mois annes) pour le HSV par exemple.
Pour certains mdicaments le temps ncessaires in vitro pour obtenir des souches
rsistantes donne une indication sur le temps dmergence de la rsistance chez les
patients (cidofovir and HSV-VZV-HCMV).
Pour les mdicaments qui ont une enzyme cellulaire comme cible de la rplication
virale, la slection de la rsistance in vitro nest pas dmontre.

160
8. Mutations identified in the TK gene of BVDUr HSV-1 clones

W W Ins/del T Ins/del R H S Stop Stop M

aa 5 63 16 176 206 220 239 261 281 287


1 51 9 8 336 376
M RVYIDGPHGMGKT ALLCYPAAR G R Y Q R T C N
Nt 1 15 18 50 52
3 ATP-Binding site 9 4
Nucleoside- 8 1008 1128
Binding site

184- 430- 460- 548- 666-


87 36 64 53 669
4 As 7 Gs 5 Cs 6 Cs 4 Cs

9. Autres virus

Des techniques similaires sont utilises pour dautres virus, utilisant dautres mdicaments et
dautres cellules.
Les rsistances des virus ARN (rtrovirus) sont trs faciles obtenir.

Poxviruses: in vitro resistance

Caractrisation phnotypique et gnotypique du virus HPMPCr vaccinia.


Reconnaissance des mutations associes au phnotype rsistant et au polymorphisme
gntique.
Construction du virus recombinant (introduction de chaque mutation dans une souche
VV pathognique).
Dtermination du phnotype du virus recombinant
Pathognicit des virus recombinants dans des souris suite une infection intra-nasale.
Les groupes de souris ont t infects avec 4,000 (), 400 (), 40 () PFU des virus
indiqus ou faussement-infects avec une solution saline ().
Souris mortes ().

161
10. Etudes de rsistance utilisant des cellules transformes par HPV.

- SiHa: HPV-16 positive cells.


- In vitro selection of HPMPCr cells.
- Mesure de leffet du HPMPC sur la prolifration de cellules.
- SiHa vs SiHa HPMPCr cells: effet antiprolifratif
Les cellules HPMPCr ont un taux rduit de prolifration en comparaison avec les cellules de
type sauvage.

11. Oncognse (Tumorignicit) des cellules HPMPCr SiHa.

SiHa HPMPCr cells:


- Croissance plus lente que les cellules de type sauvage dans des souris athymiques
- Pas de cachexie.

B. Rsistance-In vivo

1. Pathognse des HSV rsistants aux mdicaments.

Dpend du phnotype rsistant.


Type of virus Relative Replication at Reactivation from
neurovirulence a periphery b latency c

Wild type 100% 100% 70-100%

TK negative 0.01-3 10-100 0

TK partial 3-100 20-100 10-100

TK altered 10 100 50-100

Polymerase 1-10 20-100 50-100

a : la quantit de virus ncessaire pour tuer 50% des souris suite une inoculation i.c. du WT
est fixe 100%.
b: la rplication du site priphrique exprime en % du titre WT.
c: pourcentage de ganglions sensibles des animaux infects avec le mutant donn qui ractive
le virus suite une culture explante.

Etudi principalement dans des modles de souris


- Infection SNC par inoculation i.c. encphalite, dcs (neurovirulence)
- Infection du site priphrique (site primaire de rplication) transport axonal ganglion
trigminal (site secondaire de rplication) latence.

Neurovirulence: le plus sensible aux mutations de rsistance aux medicaments.

162
Taux de mutation

Les virus ARN ont des taux levs de mutations et gnrent des rsistances aux mdicaments
plus vite que les virus ADN.
Le risqu dmergence de rsistance aux mdicaments antiviraux dpend :
1. de ltendue globale de la rplication (infections chroniques)
2. du taux de rplication (immunosuppression)

2. Puissance des drogues

Relation entre lactivit des mdicaments antiviraux et lmergence des rsistances.

3. Viral fitness-HIV

Slection des virus les plus rsistants (fittest) (plupart des virus rsistants) sous la
pression de mdicaments slectifs.
Rsistance (fitness) diminu (capacit rplicative dtriore) du virus mut compar
au type sauvage.
Des mutations compensatoires apparaissent en association.

Leons propos de la rsistance tires de la thrapie HIV.

1) des souches rsistantes de virus sont slectionnes relativement vite par un agent simple
incapable de supprimer la rplication virale jusqu des niveaux indtectables.

2) la vitesse laquelle la rsistance se dveloppe varie avec diffrents inhibiteurs mme


lorsquils sont cibls sur le mme enzyme viral.
Utilisation de thrapies combines qui fournissent une suppression maximale de la
rplication virale.

3) ceci nest pas applicable aux diffrents virus de lherps, toutes les combinaisons possibles
mnent une activit additionnelle.

4) dans le cas des virus de lherps, un traitement alternatif est appropri, guid par un
contrle phnotypique et/ou gnotypique en cas de rsistance clinique apparente
(progression/stabilisation de la maladie/des lsions sous traitement optimal)

163
4. Mthodes de laboratoire pour valuer la sensibilit aux antiviraux

1) Mthodes phnotypiques: conues pour dterminer la concentration dun agent antiviral qui
inhiberait le virus en culture cellulaire.
IC50 or IC90
2) Mthodes gnotypiques : conues pour dterminer si des mutations, dont on sait quelles
confrent une rsistance antivirale, sont prsentes dans le gnome du virus tudi.

Recommandations

Lorsque cest faisable, un isolat standard (baseline) viral du mme patient devrait tre
test en parallle avec lisolat souponn dtre rsistant.
Les essais de sensibilit antivirale devraient inclure aussi des isolats sensibles bien
caractriss et des isolats de rfrence rsistants.

5. HSV resistance Incidence clinique

Mdicaments antiviraux contre lherpes virus: un des bons exemples de thrapie


antivirale efficace et
Virus ACVr rsistants: rapidement slectionns en laboratoire et identifies galement
en clinique.
- population immunocomptente : 0.1-0.6% of HSV isolates recovered from treated or
untreated subjects harbor an ACVr phenotype (IC50 8.8 M).
- immunocompromised patients (transplant recipients or AIDS individuals): 4-11% of
isolates showed and ACVr phenotype (up to 36% in HSCT patients)

Incidence clinique et signifiance de la rsistance HSV ACV

Ches les htes immunocomptents normaux:


- taux trs faible
- problme cliniquement PAS important
- pas associ un chec clinique et avr passager.

Chez les patients immunocompromis


- le taux des isolats ACVr HSV est rest constant sur une priode de 20 ans de thrapie
ACV ( variant de 4 - 13.6% selon la population immunocompromise)
- problme cliniquement important
- Associ des maladies persistantes et/ou dissmines.

6. Management of ACVr and/or PFAr in the clinic

Patient 1: HSV-2 perianal infection in an AIDS patient

164
Patient 2: orofacial HSV-1 infection in a bone marrow transplant recipient

ACVr: treatment of choice is PFA


ACVr / PFAr: alternative treatment CDV

7. Ping-Pong

Un manque de rponse sous un traitement adapt pourrait tre d :


Lmergence de virus multirsistant.
Rapparition de virus de type sauvage, moins sensibles au traitement adapt,
mais sensible au ACV et aux autres mdicaments dpendants de TK.
En consquence, des infections rcidivistes HSV devraient dapports tre traites par un
inhibiteur de TK.
Une absence de rponse ou une progression sous traitement sont des indications pour des
traitements alternatifs.
Chez les patients immunocompromis, les HSV rsistants sont slectionns facilement sous
traitement par ACV
Un traitement adapt (PFA or CDV) pourrait mener soit la gurison soit la slection
dautres rsistants.
La gestion des cas difficile pourrait tre rsolue par la dtermination de la sensibilit :
phnotypiquement pour les infections ou le virus est isol facilement et gnotypiquement (TK
et ADN polymrase) pour les infections diagnostiques par PCR. (mningite encphalitique.)
Il est ncessaire de suivre le phnotype et le gnotype du virus apparaissant sous traitement ou
rcidivant aprs larrt du traitement.
Il est important dalterner les traitements

165
Une autre manire de grer les infections ACVr HSV : amliorer le statut immunitaire du
patient.

8. Comment viter lapparition de rsistance chez le patient immunocompromis

Dosage optimal: des doses suboptimales dantiviraux favorisent lmergence de


rsistance.
Compliance
Diminuer les traitements immunosuppresseurs.

9. Incidence et signification clinique des infections causes par des CMV rsistants.

La grande majorit des infections causes par de CMV rsistants ont t dcouvertes chez des
patients atteints du SIDA
Les souches CMV rsistantes ont t rcupres chez dautres patient immunocompromis :
immunodficience primaire, receveurs dallogreffes de moelle osseuse, de cur et de
poumon.
La rsistance du CMV au GCV, au foscarnet et/ou au cidofovir est associe la maladie
progressive du CMV et lchec du traitement.
Lincidence de la rsistance chez des patients GCV-nafs : rare, se prsentant dans 0-0.3% des
patients tudis
Lmergence de souches GCV-rsistantes est en relation avec une exposition cumule aux
mdicaments.

Emergence de souches GCV-rsistantes en relation avec une exposition cumule aux


mdicaments.

166