FRMACOS ANTICONVULSIVANTES

Los estudios bsicos y clnicos han reconocido al menos tres mecanismos de accin de
los actuales frmacos anticonvulsivantes:
1) Modulacin de canales inicos dependientes de voltaje.
2) Incremento de la neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA
3) Atenuacin de la transmisin excitatoria (particularmente mediada por glutamato).
Todos estos mecanismos conducen a disminuir la excitabilidad neuronal. Algunos
frmacos pueden actuar a travs de ms de uno de estos mecanismos, explicando su
amplio espectro de eficacia clnica. No se descarta tampoco que otros blancos celulares y
moleculares, no contemplados en los tres mecanismos, pudieran intervenir en la accin
anticonvulsivante.
Frmacos que modulan canales inicos dependientes de voltaje Dentro de este
grupo los ms conocidos son: fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina y
zonisamida. El mecanismo de accin anticonvulsivante est principalmente relacionado
con la unin al canal de Na+ dependiente de voltaje en estado inactivado reduciendo la
frecuencia de descargas repetidas de potenciales de accin. Dicho bloqueo lo ejercen de
una manera dependiente del voltaje, inhibiendo durante la despolarizacin y removiendo
este bloqueo en la hiperpolarizacin.
La accin tambin es dependiente de la frecuencia, siendo ms efectivo a altas
frecuencias de estimulacin neuronal. Un estudio realizado por Kuo en 1998 demostr
que tres de estos frmacos (fenitona, carbamazepina y lamotrigina) comparten un mismo
sitio de unin en los canales de Na+ dependientes de voltaje.
Dicho sitio se encuentra en el lado extracelular del canal y slo puede exhibirse durante
el estado inactivado y no en el estado de reposo del canal, explicando la especificidad
del frmaco segn el estado del canal. Schumacher y col. (1998) reportan que estos
frmacos tambin pueden bloquear canales de Ca2+ activados por alto voltaje,
disminuyendo la liberacin de glutamato durante el estado post-ictal.27,28 Los
frmacos que exhiben mecanismos similares a stos, colectivamente se suelen
denominar frmacos de accin similar a la fentoina (en ingls phenyto-in-like
drugs). Generalmente, son efectivos para el control de crisis parciales y tnico-clnicas.
Por su parte, los frmacos que tienen accin principalmente sobre canales de Ca2+
dependientes de voltaje son el cido valprico y la etosuximida. Existen canales de calcio
de bajo umbral y canales de umbral alto, de acuerdo con el potencial de membrana con el
cual son activados. Los canales de bajo umbral son los del tipo T, que estn muy
vinculados con la generacin crisis de ausencia en la epilepsia de petit mal, lo que explica
por qu estos frmacos son especialmente efectivos en estos tipos de crisis. Frmacos
que incrementan la neurotransmisin inhibitoria mediada por GABA Dentro de este
grupo, los ms conocidos son: Fenobarbital. Acta alostricamente sobre el receptor
GABAA incrementando la duracin de apertura del canal de cloruro sin afectar su
frecuencia y conductancia. Puede tambin activar directamente el receptor por esta
razn presenta efecto sedante.
Primidona. Es un profrmaco del fenobarbital.30 Benzodiacepinas (diazepam, lorazepam,
clobazam y clonazepam), son utilizadas slo para el tratamien-to agudo del status
epilepticus (estado epilptico).31 Se unen especficamente a la subunidad del re-
ceptor GABAA cuyo efecto alostrico, a diferencia del fenobarbital, consiste en
incrementar la frecuen-cia de apertura del canal sin afectar su duracin de apertura ni
tampoco su conductancia.32 Vigabatrina. Es un etil anlogo del GABA. Eficaz en
el tratamiento de espasmos infantiles, su uso ha disminuido pues tiene el problema de
afectar el campo visual concntrico.33 Su mecanismo de ac-cin consiste en la inhibicin
de la enzima GABA-T (GABA-transaminasa), responsable del catabolismo del GABA,34
de manera que indirectamente eleva los niveles de este neurotransmisor en el cerebro, po-
tenciando su actividad inhibitoria. Tiagabina. Es usada como tratamiento adjunto en el
control de las crisis parciales. Es un anlogo del cido nipectico, diferencindose de
ste en que puede atravesar la barrera hematoenceflica. Ac-ta evitando la recaptacin
de GABA bloqueando el transporte de ste de vuelta hacia el terminal presi-nptico y
hacia las clulas gliales, siendo mucho ms afn por estas ltimas. Acta selectivamente
sobre el transportador de GABA del subtipo GAT-1, siendo inactivo para los otros
subtipos (GAT-2, GAT-3 y de Betana BGT-1).35 Su accin se centra por lo tanto en
aquellas zonas donde abunda dicho transportador, especficamente, corteza cerebral e
hipocampo. Frmacos que atenan la transmisin excitatoria mediada por glutamato En
el grupo de frmacos que clnicamente se han usado para producir inhibicin de la
neurotransmisin glutamatrgica, slo encontramos dos hasta el momento: Felbamato.
Tiene acciones directas sobre el receptor NMDA, especficamente en el sitio de unin de
la glicina que es insensible a estricnina. Dicha interaccin disminuye la entrada de
corrientes excitatorias. Produce hepatotoxicidad y anemia aplsica, por lo que se ha
descontinuado su uso. Topiramato. Asociado al bloqueo de los receptores de AMPA y de
kainato. Tambin se le han atribuido acciones sobre canales de sodio y de calcio,
modulacin alostrica del receptor de GABAA e inhibicin de la anhidrasa
carbnica.30Por ltimo, en cuanto al frmaco levetiracetam, uno de los ms
recientemente desarrollados, usado exclusivamente para el tratamiento de las crisis par-
ciales, se desconoce an su mecanismo de accin, aunque algunos autores sealan que
parece actuar a travs de un mecanismo totalmente distinto que involucra su interaccin
con una protena de la vescula sinptica. La continua investigacin en el campo de los
mecanismos necesarios para el desarrollo de la epilepsia han abierto nuevas posibilidades
para potencia-les blancos farmacolgicos de nuevos frmacos.