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AUTISMO E GENTICA: UMA REVISO DE LITERATURA

Joo Victor Soares Coriolano Coutinho1, Rosa Maria do Vale Bosso2

O autismo representa um transtorno de comportamento e cognio com incio antes dos 3 anos de
idade , o qual afeta os domnios fundamentais da linguagem e desenvolvimento social com
comportamentos repetitivos e restritivos. As causas do autismo podem ser divididas em idioptica,
que representa a maioria dos casos (90-95%), e secundria, que inclui fatores ambientais,
anormalidades cromossmicas e doenas monognicas. Estudos genticos humanos recentes indicam
que os genes da famlia SHANK (SHANK1, SHANK2 e SHANK3) esto envolvidos no autismo
idioptico. Mutaes nesses genes causam uma disfuno sinptica, a qual leva ao comportamento
autstico. Fatores ambientais desempenham um papel na formao de novos acontecimentos genticos
que levam ao TEA (Transtorno do Espectro do Autismo), por exemplo, mutaes na linhagem
germinativa masculina podem ser a causa de novas mutaes nos descendentes. A primeira triagem
ampla de todo o genoma para regies cromossmicas envolvidas no autismo associou
aproximadamente 354 marcadores genticos, localizados em oito regies dos seguintes cromossomos:
2, 4, 7, 10, 13, 16, 19 e 22 sendo as regies 7q, 16p, 2q, 17q mais significativas. Na investigao
etiolgica de condies que podem causar ou estar associada ao autismo a Sndrome do X - Frgil a
mais comum. A presente reviso prope apresentar um forte componente gentico na etiologia do
autismo; portanto, foram utilizados artigos e teses de autores nacionais e internacionais selecionados
em bases de dados confiveis e que abordam a temtica. Como um todo, a herdabilidade, que a
proporo de varincia fenotpica atribuvel a causas genticas, calculada em aproximadamente 90%.
Palavras-Chave: Genes. Sndrome do X-frgil. Transtorno Autstico.

Autism is a disorder of behavior and cognition commencing before 3 years of age, which affects the
key areas of language and social development with restrictive and repetitive behaviors. The causes of
autism can be divided in idiopathic, representing the majority of cases (90-95%), and secondary,
including environmental factors, chromosomal abnormalities and monogenic diseases. Recent human
genetic studies indicate that SHANK family genes (SHANK1, SHANK2, and SHANK3) are causative
genes for idiopathic autism. Mutations in these genes cause synaptic dysfunction which leads to
autistic behavior. Environmental factors play a role in the formation of new genetic events that lead to
autism spectrum disorders (ASD), for example, mutations in the male germ lineage may be the cause
of new mutations in the offspring. The first screening wide the entire genome for chromosomal
regions involved in approximately 354 associated with autism genetic markers located in these eight
regions of chromosomes 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19 and 22 being the 7q, 16p, 2q, q 17 locus most significant.
In the etiology of conditions that may cause or be associated with autism Fragile -X Syndrome is the
most common. This review aims to present a strong genetic component in the etiology of autism; so,
articles and theses of national and international authors selected from reliable databases that address
the theme were used. As a whole, the heritability, which is the proportion of phenotypic variance
attributable to genetic causes, is estimated at approximately 90%.
Keywords: Genes. Fragile -X Syndrome. Autistic Disorder.

1Acadmico do Curso de Medicina da FAHESA/ITPAC - Instituto Tocantinense Presidente Antnio Carlos; Av. Filadlfia,
568; Setor Oeste; CEP: 77.816-540; Araguana - TO. E-mail: jvevcmedico@gmail.com.
2Doutora. Docente da FAHESA/ITPAC- Instituto Tocantinense Presidente Antnio Carlos; Av. Filadlfia, 568; Setor Oeste;
CEP: 77.816-540; Araguana- TO. E-mail: rosarmvb@yahoo.com.br.
J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso ISSN 1983-6708

1. INTRODUO amostras atravs de grandes esforos de


Autismo no uma doena nica, mas sim colaborao e compartilhamento. Em
um distrbio de desenvolvimento complexo, contrapartida, j foram identificadas mutaes em
definido de um ponto de vista comportamental, um nico par de bases em alguns genes que
com etiologias mltiplas e graus variados de codificam as protenas de adeso sinptica, com
severidade (GARDIA, 2004; TUCHMAN, 2004; destaque para Shank 3(GESCHWIND, 2008).
ROTTA, 2004). E ainda, de acordo com Gupta & Protenas da famlia Shank (shank 1, shank
State (2006), est entre os transtornos psiquitricos 2 e shank 3) tm sido candidatas promissoras em
que possui maior evidncia de ter base gentica. modelar TEA em camundongos, devido a
H muito se avalia que os genes descoberta de defeitos moleculares no gene que as
desempenham um papel central na fisiopatologia codifica (SHANK) em pacientes com TEA.
do autismo e de suas condies relacionadas (BERKEL et al., 2010, 2012; DURAND et al., 2007;
(GUPTA, 2006; STATE, 2006). Estudos familiares e GAUTHIER et al., 2010; MARSHALL et al., 2008;
em gmeos evidenciam a etiologia gentica do PINTO et al., 2010; SATO et al., 2012 apud JIANG,
autismo, mostrando um risco aumentado de 2013;EHLERS, 2013). De acordo com Jiang &
recorrncia do autismo de aproximadamente 3 a Ehlers (2013) mutaes nessa famlia de protenas
8% em famlias com uma criana autista e do base para uma patologia molecular comum ao
concordncia para o diagnstico de autismo em TEA.
gmeos monozigticos de pelo menos 60% se Outro avano na gentica do TEA foi
forem usados critrios estritos para autismo, de impulsionado por descobertas de que as variaes
71% para Transtornos do Espectro do Autismo regionais no nmero de cpias de um gene
(TEA) e de at 92% com um espectro mais amplo decorrentes de novas mutaes (mutaes de
de distrbios de linguagem/socializao (SOLS- novo), no vistas nos pais, uma fonte
AES, 2007; DELGADO-LUENGO, 2007; significativa de variabilidade gentica em seres
HERNNDEZ, 2007;GARDIA, 2004; TUCHMAN, humanos (SEBAT et al., 2004 apud GESCHWIND,
2004; ROTTA, 2004).No entanto, em gmeos 2008). Geschwind (2008) explica que novas
dizigticos estritamente diagnosticados para mutaes so formas de variao estrutural no
autismo, os ndices de concordncia so de 0% e genoma, em que h um ganho ou perda de uma
de 10 % para diagnstico mais amplo, de acordo regio cromossmica grande de 1 kilobase (kb).
com Gupta & State (2006). A Idade paterna foi associada com o
Embora o autismo parea ser altamente aumento de mutaes pontuais nas clulas da
hereditrio, sua etiologia gentica complexa, linhagem germinativa, o que contribui para uma
provavelmente envolvendo muitos genes em maior porcentagem de novas mutaes (CANTOR
diferentes cromossomos interatuando com efeito et al., 2007; REICHENBERG et al., 2006 Apud
moderado (SOLS-AEZ, 2007; DELGADO- GESCHWIND, 2008).Cantor et al. & Reichenberg
LUENGO, 2007; HERNNDEZ, 2007; et al. apud Geschwind (2008) justificam que novas
GESCHWIND, 2008). Fleisher (2012) chega a dizer mutaes podem ser particularmente acentuadas
que anomalias de quase todos os cromossomos j em filhos de pais mais velhos, que so um
foram associadas ao autismo. No implicando em reservatrio para tais eventos.
um modelo prprio de transmisso gentica ou O autismo tem sido associado a algumas
um gene principal facilmente identificvel como doenas gnicas e aberraes cromossmicas
causa de desordens, segundo Geschwind (2008). autossmicas e de cromossomos sexuais, entre as
No entanto, estudos utilizando diferentes quais se destaca a Sndrome do Cromossomo X-
plataformas de microarranjos, com agregao do Frgil que apresenta uma incidncia na populao
genoma inteiro, testam a associao de um nico autista de 0 a 20% (OLIVEIRA et. al., 2004). A
nucleotdeo comum relacionado ao autismo Sndrome do X-Frgil resulta da expanso
(GESCHWIND, 2008). Geschwid (2008) aponta as repetida de trinucleotdeos CGG em Xq27. 3, o que
dificuldades na busca desse nucleotdeo comum, reprime a produo da protena Fragile Mental
pois so necessrios tamanhos enormes de Retardation Protein (FMRP), essencial para a

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funo cerebral normal e pode explicar o fentipo citoesqueleto, enzimas e molculas de sinalizao
comportamental autstico (OLIVEIRA et. al., 2004). (GARCA PEAS, 2012; DOMNGUEZ-
CARRAL ,2012; PEREIRA-BENZANILLA, 2012;
GRABRUCKER et al., 2011; KREIENKAMP, 2008
2. METODOLODIA apud JIANG, 2013; EHLERS,2013). O grande
Trata-se de uma pesquisa definida como nmero de protenas reguladas por shank3
reviso de literatura, realizada por meio de executam uma variedade de funes na
artigos, teses e resenhas; nacionais e membrana ps-sinptica, incluindo a remodelao
internacionais, que datam at o ano de 2014. do citoesqueleto base de actina, a formao de
Como critrio de busca utilizamos bases de dados sinapses, endocitose de receptores e regulao da
confiveis como: BIREME, PUBMED, GOOGLE transmisso e plasticidade sinptica (JIANG, 2013;
ACADMICO, SCIELO E PORTAL DE EHLERS, 2013). Garca-Peas, Domngues-Carral
PERIDICOS CAPES com as palavras- chave: & Pereira- Benzila (2012) destacaram que Shank3
GENETIC AUTISM e FRAGILE- X. est intimamente relacionada com a
sinaptognese, estabilidade das sinapses,
maturao das espinhas dendrticas, estabilidade
3. FAMLIA DE PROTENAS SHANK dos receptores de glutamato e induo de
As protenas da famlia Shank (shank 1,
espinhas dendrticas funcionais. No se sabe ainda
shank 2 e shank 3) so protenas andaimes que
se todas essas interaes protena- shank 3
se organizam em um complexo de sinalizao
/protena ocorrem in vivo e a funo exata dessas
associado ao citoesqueleto na densidade ps-
interaes continua sendo investigada (JIANG,
sinptica (DPS) de quase todas as sinapses
2013; EHLERS, 2013).
glutamatrgicas excitatrias no crebro de
mamferos (GRABRUCKER et al., 2011;
3.1 Tipos de Mutaes que Podem Ocorrer
GUNDELFINGER et al., 2006; KREIENKAMP,
2008; SHENG ,2000; KIM, 2000 apud JIANG, 2013;
no Gene SHANK
Estudos tm mostrado vrios tipos de
EHLERS, 2013 ). Estudos em camundongos, que
defeitos moleculares identificados em SHANK3
analisam os efeitos de diferentes mutaes nesta
em mais de 1000 pacientes com TEA (JIANG,
famlia de protenas, como o desenvolvido por
2013; EHLERS, 2013). Dentre eles, incluem deleo
Jiang & Ehlers (2013) vm demostrando uma forte
da regio 22q13.3 e cromossomo em anel,
associao com o fentipo autstico. Arons et al.
microdeleo, detectada pelo mtodo array,
(2012) ressaltaram que tais mutaes estavam
microduplicao, translocaes, pequenas
sendo cada dia mais implicadas na patognese do
delees intragnicas e mutaes pontuais
autismo.
(JEFFRIES et al., 2005; WILSON et al., 2003 apud
Mutaes em SHANK 3 foram descobertas
JIANG, 2013; EHLERS, 2013; BOCCUTO et al.,
primeiro e continuam sendo as mutaes que
2013; DHAR et al., 2010 apud JIANG, 2013;
melhor caracterizam o TEA em relao a famlia
EHLERS, 2013; OKAMOTO et al., 2007 apud
SHANK (DURAND et al., 2007; BERKEL et al.,
JIANG, 2013; EHLERS, 2013; BONAGLIA et al.,
2010; BERKEL et al., 2012; SATO et al., 2012 apud
2011 apud JIANG, 2013; EHLERS, 2013; DURAND
JIANG, 2013; EHLERS,2013). Jiang & Ehlers (2013)
et al., 2007; MOESSNER et al., 2007 apud JIANG,
demonstraram que o SHANK3 um dos
2013; EHLERS, 2013).
principais genes conhecidos implicados na
bem conhecida a associao de TEA com
etiologia do TEA.
a deleo da regio 22q13.3 do gene SHANK3
SHANK3 um gene localizado no
designada como sndrome de Phelan-MC Dermid
cromossomo 22q13.3, que codifica a protena
(GARCAPEAS, 2012; DOMNGUEZ-CARRAL
Shank3, a qual funciona como protena da rea de
,2012; PEREIRA-BENZANILLA, 2012). O estudo
densidade ps-sinptica e atua regulando e
de Wilson et al. apud Jiang & Ehlers (2013)
interagindo com outras protenas incluindo
corrobora mostrando que SHANK3 mapeia uma
protenas receptoras, de canais inicos, do
regio crtica da Sndrome de Phelen-McDemid, e

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de acordo com Phelan apud Jiang & Ehlers (2013) o Peas, Domnguez-Carral & Pereira- Benzanilla
comportamento autstico uma das caractersticas (2012) destacam que a famlia de protenas Shank
clnicas principais dessa Sndrome. conecta receptores, principalmente os de
Curiosamente, microdeleo em SHANK1 glutamato com o citoesqueleto de actina e da via
s penetrante em homens com TEA leve, em de transcrio ligada protena G.
famlias j estudadas (SATO et al., 2012 apud De acordo com Guyton & Hall (2011), o
JIANG, 2013; EHLERS ,2013). A base molecular glutamato secretado por terminais pr-
para penetrncia especfica de gnero relacionada sinpticos, em muitas vias sensoriais aferentes,
microdeleo em SHANK1 no imediatamente assim como em muitas reas do crtex cerebral, e
clara, mas pode ser uma oportunidade para seu efeito, provavelmente, quase sempre
investigar os mecanismos subjacentes de risco excitatrio, sabendo isso e conhecendo o papel das
especfico do sexo masculino maior para TEA protenas Shank em perpetuar o glutamato e seus
(JIANG, 2013; EHLERS, 2013). efeitos por meio do terminal ps-sinptico fica
Microduplicaes de SHANK3 foram fcil compreender que se houver alguma
relatadas em crianas com atraso de anormalidade em SHANK haver uma perda, por
desenvolvimento, sugerindo que a dosagem do consequncia, nas sinapses glutamatrgicas, isso
gene SHANK3 afeta a funo cerebral. Mais deixa claro que o sistema SHANK- glutamato
recentemente, mutaes pontuais de SHANK2 e desempenha um papel importante na
delees de SHANK1 e SHANK2 tm sido patofisiologia do autismo como sugeriu Cordeiro
encontradas em pacientes com TEA e deficincia & Vallada (2005).
intelectual (OKAMOTO et al., 2007 apud JIANG, Sabe-se que em camundongos, uma
2013; EHLERS, 2013; BERKEL et al., 2010; hipoglutamatergia simula o comportamento
LEBLOND et al., 2012; O'ROAK et al., 2012., autstico (CORDEIRO, 2005; VALLADA, 2005).
PINTO et al., 2010; SATO et al., 2012 apud JIANG,
2013; EHLERS 2013). De acordo com Jiang &
Ehlers (2013), o nmero de casos com mutaes
em SHANK2 ainda pequeno quando
comparados com mutaes em SHANK 3, mas
estudos continuam buscando por distrbios nesse
gene com relao ao TEA.

3.2 A Relao Entre o Gene SHANK, o


Neurotransmissor Glutamato e o TEA
Em sinapses glutamatrgicas, protenas
Shank interagem diretamente ou indiretamente
com os principais receptores de glutamato (Figura
1) que so receptores de N-metil-D-aspartato
(NMDA), os receptores de alfa-amino-3-hidroxi-
metil-5-4-isoxazolpropinico (AMPA) e os
receptores metabotrpicos de glutamato (mGluR)
(EHLERS, 1999; NAISBITT et al., 1999; TU et al.,
1999; UCHINO et al., 2006; VERPELLI et al., 2011
apud JIANG, 2013; EHLERS, 2013). Quando h Figura 1. Principais receptores de glutamato - Fonte:
uma grande quantidade de glutamato expresso PLISZKA, 2004; SILVEIRA, 2004.
em neurnios cultivados de camundongos, as
protenas da famlia Shank recrutam receptores No entanto, at o momento no est claro
GluA1 e receptores de AMPA aumentando a como as interaes de SHANK com vrios
formao de novas sinapses (ROUSSIGNOL et al., subtipos de receptores de glutamato so coorde-
2005 apud JIANG, 2013; EHLERS,2013). Garca- nadas e reguladas em uma sinapse. Em neurnios

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cultivados de camundongos, konok-dow de de translocaes balanceadas acontece devido a


shank3 h uma reduo sinptica seletiva de mutaes de novo (BARRA et al., 1986). Dessa
mGluR5 (receptor de glutamato) resultando em forma, Barra et al. (1986) resolveram apresentar a
um prejuzo na sinalizao dependente desse relao entre mutaes de novo do tipo
receptor e da plasticidade sinptica (VERPELLI et translocao com autismo e retardo mental severo
al., 2011 apud JIANG,2013; EHLERS,2013). Se o e relataram um caso de gmeas homozigotas
mesmo ocorre em portadores do TEA ainda no ambas com autismo e retardo mental severo,que
est elucidado. apresentaram em seus caritipos uma
translocao entre o cromossomo 7 e o
cromossomo 20, aparentemente balanceada
4. MUTAES DE NOVO E SUA (Figura 2). Relatos como o de Barra et al. sugerem
RELAO COM A GENTICA DO TEA que translocaes tambm esto associadas com
No ano de 2004 Sebat et al. apud Geschwind VNCs que levam ao TEA em casos mais severos.
(2008) reportou que o avano mais notvel em
gentica havia sido impulsionado por descobertas
de que variaes regionais no nmero de cpias
de um gene, sejam elas herdadas ou vistas pela
primeira vez no indivduo, no vistas nos pais,
eram uma fonte significativa de variaes
genticas em seres humanos. Essas mutaes de
novo foram nos anos seguintes muito estudadas e
associadas ao TEA.
Variao do nmero de cpias (VNC) ou
mutao de novo, so formas de variao estrutural
no genoma, em que h um ganho ou perda de
uma regio cromossmica grande de 1 Kb de
tamanho (GESCHWIND, 2008). As VNCs so em
geral extremamente raras e apenas algumas
alteraes recorrentes foram descritas, tais como
as duplicaes 15q11-q13, microduplicaes
16p11.2 e delees 22q11-13( JAMAIN et al., 2003;
LAUMONNIER et al., 2004; JACQUEMONT et al.,
2006; MOESSNER et al., 2007 apud RIBEIRO, 2013).
Em um estudo recente desenvolvido por
Helsmoorte et al. (2014) com dez pacientes
apresentando TEA, e outras caractersticas como
deficincia mental e dismorfias faciais, observou- Figura 2. Caritipo de uma das gmeas, mostrando a
se uma nova mutao no gene ADNP, os translocao 7; 20t balanceada e pontos de ruptura e
pesquisados estimaram que este gene est mutado fuso nos centrmeros (setas). - Fonte: Barra, et al.,
em pelo menos 0,17% dos casos de TEA o que o 1986.
torna um dos mais frequentes genes associado a
A frequncia comumente reportada de
esse transtorno.
VNCs em pacientes autistas, no geral, de 8 a
Em 1972, muito antes dos avanos e
11,6 %. Considerando-se apenas alteraes de novo
descobertas em relao s mutaes de novo, Breg
entre famlias apresentando apenas um indivduo
apud Barra, et al. (1986) sugeriu que havia uma
afetado, varia de 5,6% a 10% e famlias com mais
maior incidncia de translocaes cromossmicas
de um afetado, varia de 2% a 5,5%, sugerindo que
balanceadas na populao com retardo mental
nos casos familiais, alelos de susceptibilidade
severo do que na populao normal, o que foi
podem ser transmitidos por pais no afetados e
confirmado posteriormente. A maior frequncia
atuam em conjunto para modular o risco de TEA

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(SEBAT et al., 2007; MARSHAL et al., 2008; paterna, maior a ocorrncia das mutaes. No
CHRISTIAN et al., 2008; QIAO et al., 2009; PINTO processo de sequenciamento, a idade materna foi
et al., 2010; ITSARA et al., 2010; GIRIRAJAN et al., correlacionada com a do pai e, tambm estava
2010, BREMER et al., 2011 apud RIBEIRO,2013). associada ao nmero de mutaes. No entanto,
Lee et al. apud Ribeiro (2013) props que quando a idade paterna e materna foi analisada
alteraes de novo ou herdadas de um genitor em conjunto, a idade do pai manteve-se altamente
afetado so mais provveis de serem patognicas, significante, o que no ocorreu com a idade
entretanto, no se pode afirmar que alteraes materna (RIBAS, 2013; CUNHA, 2013). Kong et al.
herdadas de genitores saudveis no estejam (2012) demonstram que recombinaes gnicas
contribuindo para a manifestao de um fentipo, so maiores em mulheres do que em homens, e os
uma vez que essas podem ter penetrncia filhos de mes com idade mais avanada tm mais
incompleta (DELIN, 2012; SCHERER, 2012 apud recombinaes em cromossomos de origem
RIBEIRO, 2013). materna do que os de mes jovens. No entanto, os
VNCs podem englobar todo ou parte de homens transmitem um nmero muito maior de
um gene, ou vrios genes e, ainda, elementos mutaes para seus filhos do que as mulheres.
regulatrios. Assim, muitas dessas variaes Alm disso, a idade do pai o fator dominante na
podem estar envolvidas na etiologia de doenas determinao do nmero de novas mutaes na
por mecanismo de dosagem gnica ou da criana.
formao de produtos gnicos errneos devido O material gentico do grupo analisado foi
ruptura de sequncias codificantes composto por 78 filhos probandos: 44
(MERIKANGAS et al., 2009; STANKIEWICZ, 2010; apresentaram transtorno autstico, 21
LUPSKI, 2010 apud RIBEIRO, 2013). Entretanto, esquizofrnicos e 13 includos por apresentarem
estima-se que 12% a 15% do genoma humano indivduos portadores dessas patologias em vrias
variem significantemente em nmero de cpias e geraes anteriores (RIBAS, 2013; CUNHA, 2013).
muitas dessas variaes, presentes em indivduos Os pesquisadores concluram que quando a idade
aparentemente saudveis, abrangem um ou mais do pai ultrapassa os 30 anos, a taxa de mutaes
genes (CARTER et al., 2007 apud RIBEIRO, 2013). de novo aumenta proporcionalmente. Salientaram
Portanto, ainda no se conhece a razo para que essa mutao determinada pela idade
algumas alteraes apresentarem efeitos paterna no momento da concepo da criana, e
fenotpicos e outras no, sendo a interpretao do sofre um aumento de aproximadamente duas
significado clnico de uma VNC um grande chances de ocorrncia a cada ano completado pelo
desafio (RIBEIRO, 2013). Delven & Scherer apud pai. Tal modelo exponencial estima que as
Ribeiro (2013) evidenciaram a penetrncia mutaes paternas dobrem a cada 16,5 anos
incompleta de VNCs e ressaltaram que cerca de (RIBAS, 2013; CUNHA, 2013).
40% das VNCs detectadas em indivduos autistas
so herdadas de pais saudveis. 4.2 Fatores Ambientais e a Ocorrncia de
Mutaes de novo
4.1 Pais com idade mais avanada e a Segundo Geschwind (2008), a idade
ocorrncia de Mutaes de Novo paterna est associada com o aumento de
Mutaes de novo podem ser particular- mutaes pontuais nas clulas da linhagem
mente acentuadas nos filhos de pais mais velhos germinativa masculina, e as condies genticas
(GESCHWIND, 2008). No estudo realizado por complexas (como aquelas causadas por fatores
Kong et al. (2012) se concluiu que a idade ambientais) associadas com o aumento da idade
avanada do pai um fator causal de novas paterna podem contribuir para uma porcentagem
mutaes associadas a quadros de autismo. maior de novas mutaes. De acordo com
Foram sequenciados 78 trades (me, pai e filho) e Geschwind (2008), dados de estudos que associam
os pesquisadores observaram que a incidncia de a idade paterna com a ocorrncia de novas
mutao gentica aumentava de acordo com a mutaes sugerem um dos muitos mecanismos
idade do pai, ou seja, quanto maior a idade potenciais pelos quais fatores ambientais podem

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desempenhar um papel na formao de novos genticos, localizados em oito regies dos


acontecimentos genticos causando autismo, cromossomos 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19 e 22. O estudo
como o acmulo de mutaes na linhagem de Gardia, Tuchman & Rotta (2004) utilizando
germinal masculina. O trabalho de Kong et al. anlises de ligao genmica encontrou sinais
(2012) demonstrou que as caractersticas fortemente positivos de correlao com o autismo
demogrficas modulam a evoluo de um nos cromossomos 2, 7, 1 e 17. Estudos tm
conjunto de genes, por meio das foras de deriva demonstrado que os cromossomos 2 e 7
gentica, fluxo gnico e seleo natural. Transies apresentam sinais mais positivos de correlao
demogrficas, como o aumento da idade em que com o autismo, mais particularmente as regies 2q
os casais tm filhos, podem ter impacto e 7q e ainda ressaltam que esta positividade
considervel sobre a taxa de criao genmica, aumenta quando se estudam somente autistas
atravs de mutaes (KONG et al., 2012). Sendo com dficits severos de linguagem
assim, Jiang et al. apud Geschwind (2008) explicam (CARVALHEIRA, 2004 ; VERGANI, 2004;
que determinados hapltipos herdados podem BRUNONI, 2004; GARDIA, 2004; TUCHMAN,
tornar regies especficas mais vulnerveis aos 2004; ROTTA, 2004).
agentes mutagnicos aumentando a frequncia de Segundo Moraes (2014), a identificao de
mutaes, alm disso, algumas regies podem ser cromossomos e genes candidatos para o autismo
mais vulnerveis a determinados fatores promete ajudar a esclarecer a fisiopatologia dessa
ambientais e desse modo afetar a estrutura da sndrome trazendo oportunidades para o
cromatina ou a expresso gnica; podendo levar desenvolvimento de novos tratamentos,
ao desenvolvimento do TEA. entretanto sugere que a investigao gentica do
autismo no deve apenas isolar os genes
relevantes, mas tambm entender a funo destes
5. A AMPLA VARIAO CROMOSS- genes e a relao entre os diferentes nveis causais
MICA ASSOCIADA AO TEA do autismo.
De acordo com Fleischer (2012), anomalias
de quase todos os cromossomos j foram 5.1 Cromossomos 2 e 7
associadas ao autismo; Gupta & State (2006) Muitos pesquisadores identificaram
sugerem que mltiplos loci, em vrios regies no cromossomo 2 que apresentam
cromossomos, interagem para levar as sugestiva ou significativa ligao gentica com o
manifestaes do TEA. Mesmo que seja autismo, trs grupos relataram evidncias
amplamente aceito que no h um gene nico do implicando o cromossomo 2, achados que se
autismo, difcil predizer o nmero de regies fortalecem quando as amostras so estruturadas.
genticas, cromossomos ou loci, que contribuam Em um estudo com 152 pares de irmos afetados
para o desenvolvimento do transtorno. Estimou-se (PIAs), um escore de logaritmo de chances
que aproximadamente 15 genes possam estar multiponto (ELCM) de 3,74 foi calculado em
envolvidos, o que pode acabar sendo uma 2q31.1. Quando se analisou o subconjunto de PIAs
significativa subestimao do nmero total que que preencheu critrios diagnsticos estritos (n
pode levar ao desenvolvimento de um fentipo ou = 127), o ELCM aumentou para 4,80. Torna-se
at mesmo o aumento do seu risco (GUPTA, 2006; importante ressaltar que os critrios estritos
STATE, 2006). No entanto, os mesmos autores incluram 84 PIAs em que um irmo preenchia
destacam que as primeiras evidncias critrios de Transtorno Invasivo de
reproduzveis que implicam regies Desenvolvimento (TID) que no era o autismo.
cromossmicas e genes especficos no TEA j Uma anlise genmica independente identificou
foram apresentadas, Carvalheira, Vergani & uma ligao gentica sugestiva dentro do mesmo
Brunoni (2004) demonstraram que a primeira grupo cromossmico e um terceiro estudo
triagem ampla de todo o genoma para regies tambm identificou uma sugestiva ligao
cromossmicas envolvidas no autismo clssico gentica quando os pacientes foram estratificados
incluiu aproximadamente 354 marcadores

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com base em certas caractersticas de linguagem Moraes (2014), prope que a regio 7q31.7,
(GUPTA, 2006; STATE, 2006). pode estar implicada no TEA. Nesta regio
O cromossomo 7q a regio mais encontra-se o gene MET, o qual importante para
frequentemente implicada nos estudos genmicos o desenvolvimento do crebro, em especial o
e TEA (GUPTA, 2006; STATE, 2006). Gardia, neocrtex e cerebelo. Ao que parece, uma variante
Tuchman & Rotta (2004) citam que em 1998 o gentica interrompe a transcrio de MET, o que
Consrcio Internacional para o Estudo da por sua vez aumenta a probabilidade de
Gentica Molecular do Autismo encontrou incidncia de TEA (CAMPBELL, 2006;
evidncias de suscetibilidade no brao longo do SUTCLIFFE, 2006; EBERT, 2006; MILITERNI,
cromossomo 7 em uma regio previamente 2006; BRAVACCIO, 2006; TRILLO, 2006; LEVITT,
associada a um distrbio familiar severo de 2006 apud MORAES, 2014).
linguagem, mas somente em um subgrupo de 56 Recentemente, os resultados mais
famlias do Reino Unido. O gene responsvel por animadores foram relatados em relao ao gene
esse transtorno severo de linguagem foi EN2 codificado pela regio 7q36.3. Este gene
identificado como um fator de transcrio fundamental para o desenvolvimento do
putativo (FOXP2) (GARDIA, 2004; TUCHMAN, mesencfalo e do cerebelo (BENAYED, 2005;
2004; ROTTA, 2004). Esse gene est localizado na GHARANI, 2005; ROSSMAN, 2005; MANCUSO,
regio 7q31.7 ; expresso no crebro fetal e 2005 LAZAR, 2005 KAMDAR, 2005; MILLONIG,
adulto, ocupando importante papel no crebro e 2005 apud MORAES, 2014). Ele atraiu a ateno
tambm em outros rgos como pulmo e pelo fato de que as anormalidades do cerebelo
intestinos (WASSINK, 2002 Apud MORAES, 2014). encontram-se entre os achados mais consistentes
Wassink apud Moraes (2014) acrescenta que o dos estudos patolgicos e de neuroimagem em
FOXP2 necessrio para o desenvolvimento pleno TEA. Camundongos que expressam o EN2
da linguagem e da fala de tal forma que durante a mutante ou falta da protena exibem uma
embriognese uma cascata de acontecimentos patologia cerebelar similar aos achados ps-morte
biolgicos pode ocorrer relacionada a este gene e em algumas amostras de TEA e de acordo com
afetar o desenvolvimento da linguagem e a Moraes (2014), apresentam menor nmero de
incidncia de TEA clulas de Purkinje. Seu locus cromossmico
Outro gene localizado no cromossomo 7 tambm tem sido um foco de ateno com base
com uma possvel associao com o autismo o nos estudos de ligao gentica. Portanto, o EN2
gene que codifica a reelina (RELN), localizado na tanto um gene candidato funcional quanto
regio 7q22.7. A reelina uma protena posicional (GUPTA, 2006; STATE, 2006).
encontrada principalmente no crebro e que Carvalheira, Vergani & Brunoni (2004)
desempenha importante papel em seu acrescentaram que a maioria dos trabalhos
desenvolvimento (GARDIA, 2004; TUCHMAN, convergia para a regio 7q22-q33. Na regio 7q22,
2004; ROTTA, 2004; MORAES, 2014; o gene RELN, que codifica uma glicoprotena
ABDOLMALEKY, 2005; CHENG, 2005; RUSSO, amplamente secretada na migrao neuronal,
2005; SMITH, 2005; FARAONE, 2005; WILCOX, pode apresentar alteraes que afetam o
2005; TSUANG, 2005 apud MORAES, 2014). Tal desenvolvimento cortical e cerebelar
protena atua como guia para a migrao neuronal (CARVALHEIRA, 2004; VERGANI, 2004;
durante o desenvolvimento cerebral, BRUNONI, 2004).
principalmente do crtex cerebral, do cerebelo, do As anormalidades no cromossomo 7q
hipocampo e do tronco cerebral (GARDIA, 2004; foram encontradas em numerosos casos de TEA.
TUCHMAN, 2004; ROTTA, 2004). Abdolmaleky, A combinao de dados de ligao gentica, a
Cheng, Smith, Faraone, Wilcox & Tsung apud presena de loci relacionados linguagem e o fato
Moraes (2014), destacam que este gene de que mltiplos genes candidatos intrigantes so
candidato associao com o autismo e tambm mapeados nesse intervalo tm atrado
com uma srie de distrbios psicobiolgicos. considervel interesse de pesquisadores do
autismo. Estudos demonstraram que uma

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transposio de herana materna entre os citogenticas do brao proximal do cromossomo


cromossomos 7 e 13, t(7;13)(q31.3;q21) mat 15. De acordo com Sols-Aes, Delgado-Luengo &
interrompeu o gene RAY1, um supressor da Hernndez (2007) aproximadamente 3 a 4% dos
tumorigenicidade. Em um segundo caso, foi indivduos com autismo tm uma duplicao na
encontrada uma transposio equilibrada em dois regio proximal 15q, sendo que esta mesma regio
gmeos monozigticos concordantes para o est implicada nas sndromes de Prader- Willi e
autismo que interrompeu a nova transcrio Algeman que podem incluir dentro de seus
AUTS2 em 7q11.2, que altamente expressa no fentipos a conduta autista.
crebro (GUPTA, 2006; STATE,2006). Um grupo de pesquisadores utilizou um
A regio 7q uma rea de intenso interesse novo mtodo estatstico conhecido como anlise
por vrias razes, incluindo mltiplos sinais de subgrupos ordenados (ASO) e identificou
sugestivos de ligao gentica encontrados neste evidncias de ligao gentica com o fentipo
cromossomo e, mesmo que estejam dispersos em insistncia na repetio na regio 15q11-
uma grande rea, no incomum que os picos de 13(GUPTA, 2006; STATE, 2006). Nessa regio est
ligao gentica sejam amplos e variem segundo presente um gene que codifica as subunidades 3,
os estudos. Uma segunda fonte de interesse foi a 5 e 3 do receptor GABAA na qual se tem
identificao de vrios rearranjos cromossmicos descrito um grande nmero de marcadores
envolvendo este intervalo em pacientes com TEA. genticos para TEA (SOLS-AES, 2007;
Finalmente, numerosas transcries com DELGADO-LUENGO, 2007; HERNNDEZ,2007).
expresso cerebral mapeiam o brao longo do GABA o principal neurotransmissor inibidor
cromossomo 7, tais transcries possuem funes cerebral (GUPTA, 2006; STATE, 2006). Depois da
conhecidas que poderiam estar envolvidas na liberao das vesculas de cido gama-amino-
fisiopatologia do TEA. Estas incluem o FOXP2 no butrico ( GABA) pela membrana pr-sinptica, o
7q31.1, que apresenta-se mutado em um grave receptor ps-sinptico GABAA ativado,
transtorno de fala e de linguagem, e EN2 que resultando em uma entrada do on cloro na clula
mostrou fortes evidncias de associao com e consequentemente hiperpolarizao da
autismo em estudos recentes(GUPTA, 2006; membrana, isto diminui a excitabilidade eltrica
STATE,2006). do neurnio ps-sinptico (SOLS-AES, 2007;
DELGADO-LUENGO, 2007; HERNNDEZ,
5.2 Cromossomo 15 2007).
Sols-Aes, Delgado-Luengo & Hernndez Vrios estudos independentes tm descrito
(2007) relataram que existem evidncias genticas, nveis elevados de GABA no plasma de crianas
bioqumicas e anatomopatolgicas que apoiam a autistas (SOLS-AES, 2007; DELGADO-
hiptese de que no autismo existe uma disfuno LUENGO, 2007; HERNNDEZ, 2007). De acordo
na via GABArgica parcialmente responsvel pela com Sols-Aes, Delgado-Luengo & Hernndez
etiologia do TEA. Nesse sentido, uma das regies (2007) a neurotransmisso GABArgica extensa
do genoma mais estudada o intervalo 15q11-q13, a nvel do sistema nervoso central e os defeitos
onde se encontram os genes que codificam as podem estar localizados em certas reas cerebrais
regies 3, 5 e 3 do receptor A do cido gamma- com mudanas compensatrias em outras reas.
aminobutrico (GABAA) (SOLS-AES, 2007; Uma possibilidade, entre muitas, que os nveis
DELGADO-LUENGO,2007; HERNNDEZ,2007). plasmticos elevados de GABA em autistas,
No entanto, Gupta & State (2006) afirmam que refletem um elemento compensatrio na liberao
poucos estudos genmicos fornecem evidncias pr-sinptica de GABA em resposta a uma
de ligao gentica no cromossomo 15q11-q13, hiposensibilidade a um subgrupo de receptores
apesar de ser um dos stios sugestivos mais GABA. Isto pode produzir um aumento na
frequentes relacionados ao TEA. ativao ps-sinptica de outros subtipos normais
Gardia, Tuchman & Rotta (2004) de receptores GABA, resultando em alteraes
ressaltaram que estudos tm descrito uma complexas da funo GABArgica ao longo do
possvel associao entre autismo e duplicaes

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crebro de pacientes autistas (SOLS-AES, 2007; serotonina sinptica. Consequentemente, uma


DELGADO-LUENGO,2007; HERNNDEZ,2007). mutao nesse gene levaria a um acmulo de
Moraes (2014) elenca outro gene presente serotonina. A hiperserotonemia das plaquetas
no cromossomo 15 associado ao autismo, o encontrada em um tero dos indivduos com
UBE2A codificado pela regio 15q11.2. Esse gene autismo e pode estar associada a comportamentos
est ligado modificao de protenas com repetitivos (GUPTA, 2006; STATE, 2006).
ubiquitina, que em tese um importante Dada predominncia masculina no
mecanismo celular para o direcionamento de autismo, que apresenta uma proporo de
protenas anormais ou de curta durao. A enzima homens: mulheres de 4 para 1, foi levantada a
sintetizada necessria para a reparao de danos hiptese de que as amostras estratificadas por
posterior a replicao do DNA, nesse sentido, gnero podem revelar os loci que predispem os
executa importante papel na regulao meninos a este transtorno. Seguindo esse objetivo,
transicional (LAUMONNIER, 2009; um estudo subdividiu 257 famlias do banco de
SHOUBRIDGE, 2009; ANTAR, 2009; NGUYEN, dados Autism Genetic Resource Exchange (AGRE)
2009; VANESCH, 2009; KLEEFSTRA, 2009; em grupos afetados com somente homens e os que
RAYNAUD, 2009 apud MORAES, 2014). continham apenas mulheres. As anlises de
ligao gentica produziram um escore LOD de
5.3 Outros Cromossomos 3,2 no 17q11 no conjunto total de dados, que
De acordo com Gupta & State (2006) aumentou para 4,3 nas famlias somente com
estudos tm focado a regio 17q, com resultados homens (GUPTA, 2006; STATE, 2006).
considerveis. Moraes (2014) relata que a regio O gene AVPR1a presente na regio
17q11.2 est fortemente associada ao TEA. Nessa 12q14q.15 um forte candidato gentico para o
regio est presente o gene 5-HTT que codifica autismo. A protena codificada por este gene atua
uma protena integral de membrana, a qual como receptora de vasopressina arginina. Estudos
transporta o neurotransmissor serotonina de mostram que a vasopressina arginina (AVP)
espaos sinpticos e pr-sinpticos (CONROY, aumenta a frequncia de uma srie de
2004; MEALLY, 2004; KEARNEY, 2004; comportamentos sociais. O comportamento e a
FITZGERALD, 2004; GILL, 2004; GALLAGHER, distribuio neural dos receptores de vasopressina
2004 apud MORAES, 2014). Carvalheira, Vergani arginina variam de forma bastante ampla entre os
& Brunoni (2004) citam os genes 5-HTRs, tambm mamferos. Ao que parece a maior parte desta
presentes nesta regio e que possivelmente esto variedade definida pelo gene AVRPR1a (YANG,
associados ao autismo. Esses genes codificam os 2010; CHO, 2010; YOO, 2010; PARK, 2010; YOE,
receptores de serotonina na membrana ps- 2010; KIM, 2010 apud MORAES, 2014).
sinptica. Acredita-se que a ao de Serotonina no Outro cromossomo possivelmente
sistema nervoso seja inibitria nas regies envolvido no TEA o cromossomo 20. Na regio
superiores do sistema nervoso, auxiliando no 20p13 encontra-se o gene OXT. Esse gene codifica
controle do humor do indivduo (GUYTON, 2011; uma protena precursora de oxitocina, a qual um
HALL, 2011). Um polimorfismo nestes genes foi hormnio da hipfise posterior sintetizado como
mostrado em correlao com a baixa capacidade precursor inativo do hipotlamo. Este hormnio
de absoro de serotonina, o que desempenha um est associado s funes envolvidas na cognio
papel na morte sbita, no comportamento social, tolerncia e comportamento sexual. A
agressivo, na incidncia de Alzheimer, na hipermetilao do OXT pode contribuir para o
susceptibilidade a depresso e tambm ao autismo desenvolvimento do autismo, ao que parece por
(CONROY, 2004; MEALLY, 2004; KEARNEY, conta da desregulao epigentica (GREGORY,
2004; FITZGERALD, 2004; GILL, 2004; 2009; CONNELLY, 2009; TOWERS, 2009;
GALLAGHER, 2004 apud MORAES, 2014). JOHNSON, 2009; BISCOCHO, 2009;
Outro gene tambm presente no intervalo MARKUNAS, 2009; PERICAK-VANCE, 2009 apud
17q11 o SLC6A4, que codifica um transportador MORAES, 2014).
de serotonina que est envolvido na recaptao da

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6. SNDROME DO CROMOSSOMO X 6.1 A Patogenia da Sndrome do


FRGIL Cromossomo X Frgil
Barra et al. (1986) reportaram que entre as A patogenia molecular desta doena
investigaes etiolgicas que podem causar ou envolve uma expanso repetida de trinucleotdeos
estar associadas ao autismo, a Sndrome do (CGG)n localizada na poro 5 no traduzida do
Cromossomo X-Frgil a mais frequente. Oliveira primeiro xon do gene FMR-1, levando a uma
et al. (2004) salientaram que a Sndrome do hipermetilao do promotor e reprimindo a
Cromossomo X- Frgil destaque entre as expresso do mesmo. Isto reduz efetivamente ou
doenas genticas associadas ao comportamento impede a produo da protena FMRP, essencial
autstico e que ainda no est esclarecido se o para a funo cerebral normal. O nvel desta
comportamento autstico parte do espectro da protena entre os afetados varia e influencia na
sndrome ou se o X frgil parte do espectro gravidade do retardo mental. Quando a
autista, ou se so dois distrbios distintos com hipermetilao ocorre, a enzima necessria para a
aumento da comorbidade. transcrio est impossibilitada de se ligar
A sndrome do Cromossomo X- Frgil regio promotora e iniciar este processo. O
resulta de mutaes no gene Fragile Mental resultado final que o RNA mensageiro no
Retardation 1 (FMR-1), o qual deixa de expressar produzido, uma condio que leva ao
uma protena essencial para as funes cerebrais silenciamento transcricional do gene (OLIVEIRA
normais. Essa Sndrome a forma mais comum de et al., 2004).
atraso mental hereditrio, afeta cerca de 1 em cada O nmero de repeties CGG no gene
1000 indivduos da populao e possui uma FMR-1 na populao normal, varia de 6 a 50
incidncia entre os casos de autismo variando de 0 repeties, sendo considerado como
a 20% (OLIVEIRA et al., 2004). Carvalheira, polimorfismo. Em portadores no afetados, esta
Vergani & Brunoni (2004) relatam que 30% dos sequncia est repetida entre 60 e 200 vezes, um
indivduos com X- Frgil apresentam TEA. evento conhecido como pr-mutao. Os
De acordo com Ballone apud Frana (2011), indivduos afetados, contudo, possuem mais de
a doena muito mais frequente em meninos que 200 repeties, ou seja, mutao completa
em meninas, talvez porque no homem h apenas 1 (OLIVEIRA et al., 2004).
cromossomo X, portanto, sendo este X defeituoso, Vrios centros de diagnstico molecular de
no haver outro X sadio para compensar como todo o mundo usam tcnicas de PCR para
ocorre na mulher que tm 2 cromossomos deste diagnosticar e caracterizar a presena e o tamanho
tipo. Boy et al. (2001) relataram que a incidncia da da repetio CGG, pois a expanso est associada,
Sndrome do Cromossomo X-Frgil entre homens na maioria dos casos com alteraes fenotpicas
e mulheres estimada em 1/4.000 homens e (OLIVEIRA et al., 2004).
1/6.000 mulheres. Oliveira et al. (2004) desenvolveram um
Segundo Oliveira et al. (2004), as estudo com 25 pacientes do sexo masculino
manifestaes fsicas da Sndrome do portadores de Transtornos Invasivos do
Cromossomo X-frgil incluem macroorqudismo, Desenvolvimento (TID), que caracterizam-se por
orelhas grandes; em abano e mandbula prejuzo severo do desenvolvimento,
proeminente, e dentre as manifestaes cognitivas comportamento estereotipado, interesses e
esto includas retardo mental moderado a severo atividades restritas e incluem cinco diagnsticos
e comportamento autstico. Frana et al. (2011) diferentes: Transtorno Desintegrativo da Infncia,
relatam o caso de um adolescente de 13 anos com Transtornos Invasivos do Desenvolvimento Sem
suposto diagnstico de Sndrome do Cromossomo Outra Especificao, Sndrome de Rett e de
X- Frgil que apresenta traos de autismo e Aspeger e o Autismo, com o objetivo de
hipercinese, alm de ausncia de contato visual, investigar a presena de mutao completa
ausncia de linguagem e desenvolvimento (indivduo afetado) do gene FMR-1, utilizando a
intelectual abaixo da mdia. tcnica de Reao em Cadeia da Polimerase (PCR).
Entre os 25 pacientes estudados, 1 apresentou a

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mutao completa, o que indicou uma frequncia


de 4%. Oliveira et al. (2004), destacaram que esta
frequncia representa um fator etiolgico
importante e deve ser investigada em todo
indivduo com distrbios comportamentais, com
destaque para o autismo. Gupta & State (2006)
demonstram que do ponto de vista clnico, anlise
cromossmica e outros testes genticos em
pacientes com TEA pode apontar para a Sndrome
do Cromossomo X-Frgil e que pela alta
incidncia de mutaes do cromossomo X-Frgil
em pacientes com TEA, testes como estes devem
fazer parte da investigao de forma rotineira. Figura 3. O paradoxo de Sherman. Ilustrao de riscos
de deficincia mental baseados na posio do
6.2 A Herdabilidade da Sndrome do Cro- heredograma. - Fonte: Rodrigueiro, 2006.
mossomo X Frgil
A herana da Sndrome do Cromossomo 7. CONSIDERAES FINAIS
X-Frgil (SXF) apresenta-se incongruente aos Mediante ao exposto conclui-se que h um
padres mendelianos clssicos. O aspecto mais forte componente gentico na etiologia do
intrigante da SXF sua penetrncia incompleta autismo. Sendo a gentica do autismo complexa,
tanto em homens quanto em mulheres portadores pois no h um nico locus, um nico gene ou um
da mutao. Isto se torna peculiar nos casos dos nico cromossomo envolvido e sim um conjunto
homens transmissores normais (NTMs) que complexo de anomalias cromossmicas que
transmitem a mutao para seus netos atravs de interagem e levam ao comportamento autstico,
suas filhas, mas aparentemente no so afetados talvez a grande variedade fenotpica do autismo
(HAGERMAN, 1999 apud RODRIGUEIRO, 2006). se deva a uma grande variedade gentica.
Mais peculiar ainda so as probabilidades Genes que codificam protenas envolvidas
de deficincia mental baseadas no acometimento nas sinapses vm sendo cada vez mais estudados,
dos parentes. Isto se tornou conhecido na entre eles os genes da famlia SHANK, que so
literatura como o paradoxo de Sherman, onde a genes que codificam protenas andaimes
probabilidade de deficincia mental aumentada envolvidas na manuteno geral das sinapses e
atravs do nmero de geraes por onde a perpetuao do neurotransmissor glutamato na
mutao transmitida, e maior tanto para filhos membrana ps-sinptica; sendo que alguns
e filhas de mulheres afetadas, como para as estudos sugerem que a perda na ao do
mulheres com irmos afetados (SHERMAN et al., glutamato possa levar ao comportamento
apud RODRIGUEIRO, 2006). autstico.
A Figura 3 ilustra o paradoxo de Sherman Outro gene envolvido na manuteno das
atravs de uma genealogia imaginria. Nota-se na sinapses aquele presente no cromossomo 15, que
Figura que h um aumento da probabilidade de codifica o receptor GABAA essencial para a
ocorrncia da deficincia mental medida que as perpetuao do neurotransmissor GABA, uma vez
geraes se sucedem. Uma vez que indivduos que vrios estudos demostraram que h nveis
afetados so encontrados, as probabilidades se elevados de GABA no plasma de crianas autistas.
aproximam das esperadas na herana mendeliana, O cromossomo 17 tambm codifica um
entretanto, nas geraes iniciais, probabilidades gene envolvido na manuteno das sinapses e
significantemente reduzidas so encontradas perpetuao de serotonina. A serotonina um
(RODRIGUEIRO, 2006). neurotransmissor envolvido no equilbrio do
humor em mamferos e segundo alguns

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pesquisadores sua ausncia em autistas pode estar CARVALHEIRA, Gianna; VERGANI, Naja;
envolvida com a repetio de movimentos. BRUNONI; Dcio. Gentica do Autismo. Revista
Os cromossomos 7 e 2 so os cromossomos Brasileira de Psiquiatria, v. 26, n.4, pub. 270-2,
com uma maior relao com o autismo, segundo 2004.
alguns estudos, provavelmente envolvidos nas
CORDEIRO, Quirino; VALLADA, Homero.
dificuldades de linguagem.
Cartas aos Editores: Genetics of Autism. Revista
Mutaes de novo vm sendo muito
Brasileira de Psiquiatria, v. 27, n.7, pub. 254-8,
estudadas nos ltimos anos e esto fortemente
2005. Carta.
associadas ao TEA. Essas mutaes acontecem
nos filhos de pais que no apresentam nenhum FLEISCHER, Soraya. Mana: Estudos de
trao autistco, o que leva os pesquisadores a Antropologia Social. Rio de Janeiro: 2012. Resenha
chamar os filhos de reservatrios para estas de: GRINKER, Roy Richard. 2010. Autismo: um
mutaes. Uma explicao para a ocorrncia mundo obscuro e conturbado. Traduo de
dessas mutaes que medida com que os pais Catharina Pinheiro. So Paulo: Larrousse do
envelhecem, acumulam mutaes nas clulas da Brasil. 320pp.
linhagem germinativa que so passadas para o FRANA, Diurianne Caroline Campos et al.
embrio no ato da concepo, no entanto, SNDROME DO X FRGIL: Relato de Caso.
mutaes na linhagem germinativa masculina tm Revista Faipe, v.1, n.1, 2011.
uma maior penetrncia.
A Sndrome do Cromossomo X-frgil est GARCA-PEAS, Juan Jos; DOMNGUEZ-
associada ao comportamento autstico, de acordo CARRAL, Jana; PEREIRA- BEZANILLA, Elena.
com alguns autores, e trata-se de uma repetio Alteraciones de la sinaptognesis em el autismo.
exagerada de um grupo de bases nitrogenadas Implicaciones etiopatognicas y teraputicas.
presentes no cromossomo X, essa repetio leva a Revista Neurol, v.54, 2012.
uma hipermetilao que impede a formao de GARDIA, Carlos A.; TUCHMAN, Roberto;
uma protena essencial para a manuteno do ROTTA, Newra T. Autismo e Doenas Invasivas
sistema nervoso. importante que em casos de do Desenvolvimento. Jornal de Pediatria, v.80, n.
TEA se investigue a ocorrncia da Sndrome do 2, 2004.
Cromossomo X-frgil, pois essa tem uma
incidncia considervel nestes casos. GESCHWIND, Daniel H. Autism: Many Genes,
Common Pathways?. Cell, v.35, n. 3, pub. 391-395,
2008.
8. REFERNCIAS GUPTA, Abha R., STATE, Matthew W. Autismo:
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