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TEMA 3

Ontogenia de los linfocitos en aves y humanos

Los primeros estudios sobre el SI se realizaron en animales y se observo que todo


comenzaba con una clula pluripotente y a partir de esta se obtena un precursor
mieloide o linfoide segn las condiciones que rodea la clula o las necesidades del
organismo.

Los primeros estudios se llevaron a cabo en gallinas. Aqu se observo que en


medula sea la clula madre pluripotente se transforma en el precursor linfoideo
(CFU-L), algunos de estos a su vez migraban a la bolsa de Fabricio que esta muy
cerca de la cloaca del ave, y otros iban a madurar a un rgano llamado timo. Con lo
cual a partir de (CFU-L) se distinguen dos lneas de divisin: la CFU-T que va a los
lbulos timicos, y all da lugar a linfocitos T maduros. Y la CFU-B que va a la bolsa
de Fabricio donde se forman los linfocitos B maduros. Para madurar unas clulas
van al timo para madurar formndose as los linfocitos T y otras clulas iban a la
bolsa de Fabricio (o bursa) para madurar y se les llamo linfocitos B.

En humanos no hay equivalente a la bolsa de Fabricio, con lo que los linfocitos B


nacen y maduran en la mdula sea, pero los linfocitos T nacen en la medula sea y
van al timo para madurar (rgano bilobulado, localizado en el mediascino
anterior formado por parnquima que es la parte funcional y tejido adiposo).

Ahora conforme se va profundizando en los estadios de maduracin hay que


denominar y diferenciar las poblaciones de linfocitos. Para ello se busca una
nomenclatura basada en marcadores ( CD ), que es un marcador que se utiliza
para identificar los fenotipos de las distintas lneas de madurez y sus funciones.

Evolucin del timo con la edad

Timo: es un rgano bilobulado situado en el mediastino anterior. Cada lbulo


consta de una corteza, una mdula u un tejido graso ( adiposo). La corteza contiene
un acmulo de linfocitos T y la medula contiene menos poblacin de linfocitos.
Tambin los macrfagos y las clulas detrticas derivados de la mdula sea se
encuentran en la mdula.

Timo formado por tres tejidos: medula, coteza ( parnquima), tejido adiposo.

Sabemos que el timo evoluciona con la edad, justo despus del nacimiento de
manera que entre el primer ao de vida y los 10 aos despus de haber nacido
vemos que la proporcin de los tres tipos de tejidos es ms o menos similar: hay
ms corteza y ms medula, pero menos tejido graso en proporcin al total. Cuando
se llega a los 10 aos alcanza el mximo de peso, tamao y funcionalidad.

Conforme avanza la edad el parnquima se va sustituyendo por tejido adiposo, por


lo que en los ltimos aos de vida 60-70 casi todo es tejido adiposo y queda poco
parnquima aunque con eso se vale para producir suficientes linfo T. Periodo de
mxima produccin de linfo T esta entre 1 y 12 aos.

Ontogenia de linfocitos T y clulas NK.

Primero vamos a ver que ocurre en el timo: los linfocitos T maduran en el timo y
estos van a ir adquiriendo marcadores ( CD), de forma transitorio, pero otros
marcadores vana estar presentes en todo el proceso de maduracin de forma
continua.

Ontogenia en si.

Todas las clulas que estn ya comprometidas en la serie T van a pasar al timo a
madurar, pero cuando se encuentran en medula sea poseen ya algn marcador
que permite distinguir esas clulas:

Con lo que uno de esos marcadores es el CD7 que ya aparece en la lnea de los
linfocitos de la mdula sea. Este CD7 es un marcador de inmadurez (es muy
temprano) y se va a mantener a lo largo de toda la ontogenia del linfocito T -> Es
un marcador PAN-T ( pan hace referencia a que est presente en todo el proceso ).
Por otro lado se expresa otro marcador, el Tdt, que es un enzima que interviene en
la catlisis de acidos nucleicos (timidin desoxirribonucleotidil transferasa
terminal). Es un enzima nuclear que actua como marcador de inmadurez. Por
tanto si una clula expresa Tdt es una clula inmadura. Con lo cual en la sangre
perifrica no puede haber clulas inmaduras, ya que eso estara relacionado con
algn fenmeno de leucemia.

Una vez que se a expresado el CD7 el linfocito alcanza el timo y expresa los
siguientes factores: CD7+, TDT+, CD2+, pero todava no expresa marcadores
caractersticos de linfocitos T maduros como CD3, CD4- Y CD8-, y tampoco TCR-.
Estas clulas reciben el nombre de timocito inmaduro o triple negativas.

Mientras una clula este en el timo se le llama timocito.

Luego la clula sigue madurando y pasa a una clula llamada timocito comn, que
se caracteriza por expresar marcadores como CD1+, y adquiere coexpresion de
CD4+, CD8+ y ya expresa TCR. Pro ha perdido el TDT con lo que indica que las
clulas son mas maduras. Y no expresan CD3-.

A partir del timocito comn el 95 -97% de los timocitos comunes sufren apoptosis
en el timo y solo entre 3-5% consiguen finalizar su maduracin. Esta apoptosis o
seleccin ocurre est mediada por el sistema mayo de histocompatibilidad ( MHC),
con lo que los timocitos que reconozan al MHC con una afinidad muy alta van a
morir por apoptosis en el timo. Con lo que solo consiguen madurar los que
reconocen al MHC con afinidad baha o intermedia. Esto sucede para evitar
autolesiones y producir enfermedades autoinmunes. Este proceso se llama
seleccin Timica donde hay seleccin + y - .
Los timocitos comunes que continan su maduracin reconocen MHC con una
afinidad intermedia o baja, y segn esa afinidad se dividirn en unas u otras
poblaciones. Con lo que hay dos poblaciones maduras de linfocitos.

Una subpoblacin pierde el marcador CD8 y expresa el CD4+ . Adems


expresa el CD3+ y TCR, con los que estos van a ser los linfocitos T de tipo
cooperador en la sangre perifrica.

La otra subpoblacin pierde el marcador CD4 pero contiene el CD8 y


adquiere el CD3 y este al pasar a sangre perifrica ser el tlinfocito T citotxico.

Los dos expresan CD3 porque sino no serian linfocitos T. Para ser linfocito T es
necesaria la expresin de CD3.

Con respecto a las NK: hay estudios que dicen que indirectamente tienen partes
que derivan de la medula sea (nacen y maduran en la mdula sea) y otra parte
que defiende que hay linfocitos que dejan de madurar en el timo y acabaran
transformndose ya en sangre perifrica en las propias clulas NK.

Tambin se sabe de la existencia de las NKT que es un hibrido ente NK y linfo T.

Las NK maduran de forma independiente en la mdula sea y alcanzan la sangre


donde expresan CD16+ ( receptor de baja afinidad por el fragmento FC de la
inmonoglobulina G), CD56+, pero no expresan TCR, CD3 ni CD4 . Algunas NK
pueden expresar el CD8 pero con menor intensidad que los linfocitos citotoxicos.

Ontogenia de linfocitos B

Estos maduran y nacen en la medula sea.


Partimos de la clula PRO-B (es una clula muy inmadura;es el primer estadio),
este expresa los marcadores TDT, son CD19 +(esta en todos los estadios por lo que
es un marcador PAN-B), expresan el CD24 y HLA-DR (molculas MHC de tipo 2) y
dura hasta el final de su ontogenia. Los linfocitos B para expresar antgenos
expresan HLA-DR. Igual ocurre con el CD24, aunque CD19 es el ms caracterstico
de dicha poblacin.

En el siguiente estadio pasa al estadio PRE-PRE-B, sigue siendo inmadura y


adquiere la expresin de marcadores nuevos como CD40 (es muy importante,
pues los activa al mximo, durante toda su ontogenia). Este se expresa hasta el
final a paritr de pre-pre B, y es fundamental para que los linf B se activen por
completo.
Hay otros antgenos como CD9 o CD10( aparecen en el siguiente estadio pero luego
ya no) ,que se adquieren transitoriamente durante algunos estadios pero luego
desaparecen y en estadios maduros ya no estn presentes. Estos ltimos se utilizan
para identificar formas inmaduras de linfocitos B.

Luego pasa a clula PRE-B, dejan de expresar TDT, expresan cadena mu-
citoplasma, cadenas pesadas de inmonoglobulinas que darn las IGM. Pero a pesar
de eso no hay inmonoglobulinas en la superficie porque no se han expresado las
cadenas ligeras, con lo que hacen falta las dos y que interaccionen.
Es decir que (ya tiene expresin de cadenas pesadas, la cadena m, pero todava no
expresa cadenas ligeras; su funcin principal es formar inmunoglobulinas).

Pasamos a clula B inmadura, que ya expresa CD19 y CD20 ( madurez) y CD21 (


marcador de madurez) Este expresa inmonoglobulins pero pocas, gracias a que se
forman las cadenas ligeras y pesadad, que se van a aensamblar en el Ap. Golgi y se
expresan en la superficie despus de interaccionar. Es inmadura porque aun esta
en la mdula. Hay dos tipo de inmonoglobulinas que se pueden expresar, M y D
para dar IGM y IGD ambas de membrana.

Sale de medula sea y aumenta la expresin de las inmunoglobulinas de


membrana de tipo D y M que actan como receptores de antgenos especficos. Ya
es un linfocito B maduro. El CD20 se adquiere en la fase de B inmadura, sigue
expresndose en B maduro pero se va a volver a perder cuando el linfocito B
maduro se transforme en clula plasmtica -> es un marcador de madurez relativa.
Ademas se expresa el CD19 ( es un PAN se expresa en todas las etapas y es
especifico de linf B) y 24, y tambin HLA-DR ( que se expresa en todas la etapas y
pero no es especifico de linf B. )
Ontogenia de SMM y granulocitos.

Los granulocitos maduran en la medula sea.

Los dos grupos de clulas van a derivar de una clula comn en medula sea ( CFU-
GM) , y a partir de ah variarn dependiendo de los estmulos que lo reciban, del
microambiente y de las necesidades del organismo, dando clulas granulocticas y
clulas monocito macrfagas.
La clula comn expresa el marcador CD13 y el CD33, adems de TDT.

Al pasar a la primera clula distinguimos entre: mieloblasto -> promielocito ->


mielocito -> metamielocito (todo esto ocurre en medula sea) a partir de aqu la
clula sale a sangre perifrica como granulocito. En un anlisis de sangre pueden
aparecer formas inmaduras, mielocito encallado, se corresponden con los
metamielocitos (pueden llegar a pasar a sangre en proporciones muy bajas, 2-5%)
CD13 es comn a las dos lneas de clula, est en todos los estadios y llega hasta
el final: es un PAN-granulomonocitico o Pan-mielomonocitico. CD33, 34 junto a
TDT es un marcador de inmadurez, que va desapareciendo en las clulas mas
maduras. El CD11b aparece en formas maduras y en casi todos los monocito
macrfagos. Pertenecen a molculas de adhesin.

La lnea de los monocitos: a partir de la clula comn en mdula sea:


monoblasto-> promonocito-> monocito (ya est en sangre) -> macrfago (cuando
el monocito entra en los diferentes tejidos). Hay un marcador que expresa solo
esta lnea que es comn a todas las clulas del SMM es el CD14 , es un PAN-
monocitario. Se pierde el CD33.

Los macrfagos van se absorben de la sangre, van a la matrix extracelular y de ah


a lo stejidos. Estos ya estn activados cuando contactan con l amatriz extracelular.

Estos en algunos tejidos tiene una morfologa especial: SISTEMA CENTRAL (


microglia), en el hgado ( celula de kupffer), en el hueso ( osteoclasto) y en el
pulmn ( macrfago alveolar).
Tejidos y rganos linfoides ( fotocopias )

-Tipos de respuestas inmunitarias adaptativas.

Hay dos tipos de respuesta inmunitarias adaptativas: la inmunidad humoral y la


celular en las que intervienen diferentes componentes del sistema inmunitario y
que sirven para eliminar microbios.

La inmunidad humoral: se basa en unas molculas presentes en la sangre y en las


secreciones mucosas, llamadas anticuerpos, que son producidos por los linfocitos
B. Estos anticuerpos reconocen los antgenos microbianos, neutralizan la infeccin
por mecanismos efectores. Este tipo de respuesta es el principal mecanismo de
defensa contra los microbios extracelulares y las toxinas, debido a que los
anticuerpos pueden unirse a ellos y contribuir a su destruccin. Adems loso
propios anticuerpos pueden activar mecanismos par combatir los microbios,
llamados mecanismos efectores. Algunos anticuerpos favorecen la ingestin de los
microorganismos por la clula anfitrin ( fagocitosis) y otros se fijan y desencaden
la liberacin de mediadores de inflamacin.

La inmunidad celular: se lleva a cabo por los linfocitos T. Los microbios


intracelulares como virus y bacterias pueden sobrevivir y proliferan en el interior
de los fagocitos. Por tanto la defensa contra estas infecciones la proporciona la
inmunidad celular, que produce la destruccin de los organismos residentes en los
fagocitos o directamente en la eliminacin de la celula infectada. Algunos linfocitos
T erradican los microbios reclutando leucocitos que destruyen los
microorganismos patgenos y ayudado a los linfos B a producior anticuerpos
eficaces.

-Cifras leucocitarias absolutas.

En un hemograma normal podemos observar los leucocitos totales que varian de


unos 5000-10000 en numero.
-Porcentaje subpoblaciones linfoctarias.

Los linfocitos constan de subgrupos distintos que difieren en sus funciones y


productos protenicos.

De los linfocitos B en sangre perifrica hay un 10-15% y los T en un 50-60%

Los cooperadores tienen una proporcin muy similar en bazo y ganglios linfticos.
Los B se concentran mayoritariamente en bazo. Las NK fundamentalmente en
sangre, y tambin en bazo, muy raramente en ganglios linfticos. Fases de la
respuesta inmunitaria adaptativa.
Los linfocitos que salen de la mdula tienen un tamao de 8-10 micras y no han
tenido contacto con antgenos previamente y por ello se llaman Naive.

Fase de reconocimiento.
Linfocitos T: En la fase de reconocimiento los linfocitos T ( Naive; jvenes)
reconocen a travs de los receptores TCR, secuencias cortas de pptidos lineales
solamente. Estos tienen especificidad restringida por los antgenos ya que solo van
a reconocerlos cuando esos antgenos se presentan junto con molculas del MHC,
sino no los reconoce.

Linfocitos B: reconocen antgenos solubles en el plasma extracelular y de la


superficie celular que estn expuestos en una membrana a travs de los receptores
BCR. Estos se diferencian en clulas plasmticas secretoras de Antc, por tanto
actan como mediadores de la inmunidad humoral. Adems no estn restringidos
por el MHC. Pueden reconocer pptidos, protenas, HC, lpidos, sustancias qumicas
pequeas. Y no tienen porque ser secuencias lineales, pueden reconocer antgenos
conformacionales, que presenten estructuras tridimensionales.
libro

La fase de reconocimiento se basa en la hiptesis de la seleccin clonal, que segn


esta hiptesis se desarrollan clones de linfocitos frente al antgeno antes de
exponerse a el e independientemente de l. Se genera un gran numero de clones
durante la maduracin de los linfocitos, lo que maximiza el potencial de
reconocimiento.
La activacin de los linfocitos T vrgenes, requiere el reconocimiento de complejos
pptido MHC presentados por clulas dentriticas. Entonces como los receptores de
los linfos T son especficos y restringidos por la asociacin de pptidos MHC, estos
linfocitos pueden interactuar solo con antgenos asociados a clulas ( porque las
molculas del MHC son protenas de la superficie celular) y no con antgenos libres.
Adems para responder los linfos T deben reconocer no solo los antgenos junto
con pptidos del MHC, sino tambin otras molculas llamadas coestimuladres, que
los microbios inducen en las APC ( clulas presentadoras de antgeno)
Por otro lado en el reconocimiento por parte de los infocitos B, estos utilizan
receptores para el antgeno ( BCR) que son molculas de anticuerpo unidas a la
membrana.

Fase de activacin:
La fase de activacin implica que los linfos B,T inicien la transcripcin de genes que
antes estaban silenciados, junto con la sntesis de nuevas protenas. Dentro de
estas protenas encontramos las citosinas que favorecen la proliferacin de las
clulas que las segrega ( ,linfocitos T) y de otros leucocitos. Una vez activados los
linfocitos van a proliferar y durante ese transcurso aumentan de tamao y pasan
de Naive ( pequeo virgen) a linfoblastos ( grande). Ahora estos van a producir
clulas hijas que reconocern muchos antgenos.

Activacin de linfocitos T ( inmunidd celular):


los linfocitos T CD4+ cooperadores: se activan y proliferan y se diferencian en
clulas efectoras, cuyas funciones estn mediadas por las citosinas que se
segregan. Cuando los linfocitos T CD4+ son activados por los antgenos, secretan la
citosina ( interleucina 2) que es un factor de crecimiento que estimula la
proliferacin de los linfocito T frente al antgeno. Parte de esos linfocitos se
diferencian en clulas efectoras que secretan varias diferentes citicinas. Muchas de
las clulas efectoras abandonan los rganos linfticos donde se generaron y
migran a las zonas de infeccin e inflamacin. Ahora cuando estos linfocitos T
efectores diferenciados se encuentran con microbios asociados a clulas se activan
y los eliminan. Algunos linfocitos T CD4+ secretan citicinas que reclutan
leucocitos y estimulan la produccin de sustancias microbiocidas en los fagocitos.
De manera que estos linfocitos ayudan a los fagocitos a matar a los microbios
patgenos. Otros CD4+ secretan citosinas que ayudan a los B a producir un tipo de
anticuerpo llamado inmunoglobulina E ( IGE) y actian a los eosinofilos que matan
parsitos. Otros linfos T CD4+ permanecen e los rganos linfticos y estimulan las
respuestas de los linfos B.
Los linfocitos T CD8+ , activados proliferan y se diferencian en CTL ( linfocitos T
citotxicos), que matan clulas que contienen microbios en su citoplasma, como
virus o bacterias.
Activacion de linfocitos B ( inmunidad humoral).