Aspek klinis Polycythemia Vera

Sejarah alam dan presentasi

Seperti myelofibrosis (MF) dan trombositemia penting (ET), PV adalah neoplasma mieloproliferatif
kromosom Philadelphia (MPN) .1 PV ditandai dengan proliferasi sel induk klonal sel darah merah (sel
darah merah), sel darah putih (sel darah putih) dan trombosit.2,3 Peningkatan jumlah RBC
menyebabkan hiperviskositas darah, peningkatan risiko trombosis, dan harapan hidup yang pendek.
Pengelolaan PV yang efektif sangat penting, mengingat risiko morbiditas dan mortalitas,
kompleksitas yang terkait dengan diagnosis dan pengobatan, dan dampak keseluruhan terhadap
kualitas hidup pasien (QOL).

Menurut skema klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) untuk neoplasma myeloid, PV adalah
MPN.5 MPN.5 BCR-ABL1 berbagi beberapa ciri umum6-8:

Keterlibatan klonal dari sel progenitor hematopoietik multipoten

Marge hypercellularity dengan hematopoiesis efektif (dibandingkan dengan hematopoiesis yang
tidak efektif, seperti pada sindrom myelodysplastic)
Hematopoiesis extramedullary; pembesaran limpa dan / atau hati
Diathesis trombotik dan hemorrhagic
Evolusi potensial terhadap MF, serta acute myeloid leukemia (AML).

Kejadian PV lebih tinggi di antara laki-laki daripada di antara wanita di semua ras dan etnis, dengan
tingkat sekitar 2,8 per 100.000 pria dan sekitar 1,3 per 100.000 wanita.3 Berdasarkan beberapa
penelitian kecil, prevalensi PV sekitar 22 kasus per 100.000 penduduk .3 PV biasanya didiagnosis
pada orang berusia 60 sampai 65 tahun, dan kelainan ini relatif jarang terjadi pada orang yang
berusia kurang dari 30 tahun. Kondisi ini lebih sering diamati di antara orang Yahudi keturunan Eropa
Timur daripada di antara populasi Eropa lainnya dan orang Asia.3

Sekitar 96% pasien dengan PV memiliki mutasi gen Janus kinase 2 (JAK2 ).9 JAK2 terlibat langsung
dalam sinyal intraselular pada sel progenitor PV, sebuah proses yang terjadi setelah terpapar sitokin
dimana sel-sel ini hipersensitif.10

Jalannya PV bersifat variabel. Beberapa pasien menunjukkan sedikit gejala, sehingga kondisinya
hanya ditemukan setelah kerja darah dilakukan saat menjalani pemeriksaan medis rutin. Pada pasien
lain, tanda, gejala, dan komplikasi PV timbul dari jumlah sel darah merah dan trombosit yang tinggi
dalam darah.3 Pada pasien dengan gejala ringan, PV dapat bertahan selama bertahun-tahun tanpa
tahap yang berbeda atau perkembangan yang jelas.5 Pasien lain akan berevolusi. untuk pasca-PV
MF, yang terjadi pada tingkat hingga 10% pasien setiap 10 tahun.11 Transformasi ke AML telah
diamati pada tingkat hingga 15% pasien dengan PV setiap 10 tahun.12

Gejala batang PV terutama berasal dari jumlah RBC yang tinggi, yang menghasilkan peningkatan
viskositas darah, dan dari jumlah trombosit yang tinggi, yang dapat berkontribusi pada pembentukan
trombi. Seiring dengan penyakit vaskular yang mendasarinya, yang umum terjadi pada orang lanjut
usia dengan PV, risiko komplikasi penggumpalan darah seperti stroke, serangan jantung, trombosis
vena dalam, dan emboli paru meningkat di antara orang-orang dengan gangguan ini. Pembekuan
darah terjadi pada sekitar 30% pasien sebelum diagnosis PV dibuat.3 Selama 10 tahun pertama
setelah diagnosis, 40% sampai 60% pasien dengan PV yang tidak diobati dapat menyebabkan
penggumpalan darah.

Komplikasi trombotik dapat dibagi menjadi 2 kategori-mikrovaskuler dan makrovaskular. Komplikasi

mikrovaskular, atau gangguan mikrosirkulasi, disebabkan oleh pembentukan trombi pada pembuluh
darah kecil dan dapat menyebabkan tanda dan gejala yang ditunjukkan pada Tabel 1.13-15
Komplikasi makrovaskular, yang merupakan kejadian serius yang disebabkan oleh perkembangan
trombi pada arteri besar atau vena. , sering disebut sebagai peristiwa trombosis utama.14 Peristiwa
besar ini (Tabel 1) adalah penyebab utama kematian pada pasien dengan PV, menyumbang 45% dari
semua kematian.15 Penyebab utama kematian lainnya di antara individu dengan PV termasuk tumor
padat (20%) dan transformasi hematologis menjadi AML (13%)

Selama meja bundar, Dr Ruben A. Mesa membahas ketersediaan alat penilaian pasien yang dapat
memberi hematologi data tentang beban penyakit. Salah satu alat tersebut adalah gejala total gejala
Myopoproliferative Symposom Assessment Form (MPN-SAF), yang diterbitkan pada tahun 2012.16
Karena gejala yang terkait dengan PV tidak selalu terkait dengan jumlah darah tinggi, penilaian
pasien melalui penggunaan alat tersebut adalah klinis penting. langkah. Pasien dapat mengalami
gejala "PV-associated", yang didorong oleh volume yang lebih tinggi dari sitokin inflamasi yang
beredar, akibat aktivasi sinyal JAK yang abnormal. Gejala yang paling umum adalah kelelahan (91%),
pruritus (65%), kenyang awal Dr Mesa mencatat bahwa banyak pasien yang melaporkan gejala ini
dan umumnya tampak lebih sehat daripada yang lainnya terlihat pada praktik hematologi, sehingga
gejala terkait PV sering tidak dikenali. , khususnya, gejala yang bisa timbul akibat aliran darah yang
terganggu, tapi kekurangan trombosis terbuka, seperti sakit kepala vaskular yang kompleks (yaitu
migrain dengan perubahan visual), tantangan dengan konsentrasi, dan eritromelalgia.18

Diagnosis PV dibuat dengan menggunakan kriteria WHO, dan didasarkan pada penilaian gabungan
fitur klinis dan laboratorium, termasuk status mutasi JAK2 dan tingkat eritropoietin serum (Epo ).19
Seperti ditunjukkan pada Tabel 2, adanya mutasi JAK2 dan subnormal tingkat Epo serum
mengkonfirmasikan diagnosis PV.20 Tingkat Epo serum subnormal tanpa adanya JAK2 V617F
memerlukan analisis mutasi tambahan untuk mutasi JAK2 ekson 12 untuk mengidentifikasi pasien
langka dengan PV yang JAK2 V617F negatif.19 Pemeriksaan sumsum tulang tidak penting. untuk
diagnosis; Namun, pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk PV dapat menunjukkan fibrosis
sumsum tulang yang substansial.20

Meskipun PV adalah penyakit kronis yang tidak dapat disembuhkan, ia dapat dikelola secara efektif
untuk jangka waktu yang lama.3 Pengawasan dan terapi medis yang cermat dirancang untuk
mengurangi konsentrasi hematokrit dan platelet pada nilai normal atau mendekati normal, untuk
mengendalikan gejala terkait PV. , mengurangi risiko kejadian trombotik arteri dan vena dan
komplikasi lainnya, dan hindari transformasi leukemia.21,22

Pasien dengan PV diberi stratifikasi atas risiko trombosis berdasarkan usia dan riwayat trombosis.
Mereka yang lebih tua dari usia 60 tahun atau yang memiliki riwayat trombosis berisiko tinggi,
sedangkan pasien berusia di bawah 60 tahun dan tanpa riwayat trombosis biasanya diklasifikasikan
berisiko rendah.
Penderita PV berisiko rendah biasanya melakukan phlebotomized dan menerima aspirin dosis
rendah. Pasien-pasien ini sering melaporkan perbaikan segera pada gejala PV mereka, termasuk
sakit kepala, tinnitus, dan pusing setelah buang air besar.3 Bagi banyak pasien berisiko rendah,
phlebotomy dan aspirin mungkin merupakan satu-satunya bentuk perawatan yang diperlukan.3
Sebaliknya, pasien dengan high- PV berisiko memerlukan perawatan medis untuk menurunkan
tingkat hematokrit mereka secara permanen, menghilangkan kebutuhan akan flebotomi, dan
mengurangi risiko pembekuan. Kemoterapi sitrat dianjurkan untuk mengendalikan volume RBC pada
pasien yang tidak bisa ditoleransi dengan baik oleh phlebotomy, di antaranya risiko trombotik tetap
tinggi, atau mereka yang splenomegali terus bergejala.

Obat-obatan cytoreductive yang tersedia meliputi hydroxyurea, interferon alfa (IFN-), dan
busulphan.21 Di antara pilihan ini, hidroksiurea saat ini merupakan pengobatan pilihan untuk pasien
dengan PV yang berusia lebih dari 40 tahun.22,23 Hydroxyurea secara efektif memperbaiki
myelosupresi dan mengurangi risiko trombosis dibandingkan dengan penggunaan phlebotomy
saja.24 Kekhawatiran tentang risiko jangka panjang untuk leukemia sekunder yang terkait dengan
penggunaan hidroksiurea relevan. Setelah follow-up rata-rata lebih dari 8 tahun, Kelompok Studi
Polycythemia Vera (PVSG) melaporkan bahwa 5,4% pasien dengan PV yang berpartisipasi dalam uji
coba klinis secara acak mengembangkan leukemia setelah menerima hidroksiurea, dibandingkan
dengan 1,5% dari mereka yang diobati dengan flebotomi sendirian.24

Pasien yang tidak toleran terhadap, atau resisten terhadap, hidroksiurea dapat ditangani secara
efektif dengan pegilasi IFN- atau busulphan. Literatur terbaru menunjukkan preferensi untuk IFN-
pada pasien berusia di bawah 65 tahun dan busulphan pada individu yang lebih tua, 19 walaupun
tidak ada literatur atau bukti lain yang tersedia untuk memvalidasi rekomendasi ini.19 Namun,
dalam praktiknya, penggunaan IFN- biasanya disediakan untuk individu yang lebih muda dan lebih
fit secara fisik dengan PV.

Ketika mendiskusikan pendekatannya terhadap pengobatan, Dr. Mesa menekankan "Ketika kita
melangkah maju, terapi untuk PV akan lebih individual. Beban gejala pasien merupakan
pertimbangan penting, selain hematokrit dan ukuran limpa. Ada banyak nuansa dalam hal
bagaimana individu dengan PV terpengaruh. Jangan salah: PV jelas bisa berakibat fatal jika
seseorang memiliki kejadian vaskular, seperti infark miokard. Tujuan kita di masa depan adalah
penyembuhan. Namun, saat ini, kita berbicara tentang pengelolaan penyakit kronis yang memiliki
presentasi dan beban yang bervariasi. "

Ahli hematologi di panel meja bundar setuju dengan Dr Mesa, menunjukkan bahwa pengelolaan PV
tidak langsung, terutama di antara pasien yang mengalami kemajuan setelah terapi awal. Kebutuhan
yang tidak terpenuhi yang signifikan tetap ada pada individu yang terus mengalami gejala terkait PV,
dan juga untuk pasien berisiko tinggi.

Michael Boxer, MD, berkomentar, "Menurut pengalaman saya, kurang dari seperempat pasien
dengan PV 'melewati batas.' Pada saat itu, saya tidak dapat menawarkannya. Pada beberapa pasien,
kami telah melepaskan limpa. Interferon umumnya berhenti setelah beberapa bulan karena efek
samping yang tidak dapat ditolerir, dan jumlah darah mulai berputar secara meluas. Tidak ada yang
kita gunakan mencegah pasien berkembang menjadi fibrosis dan leukemia. Kami membutuhkan
obat baru yang bisa diberikan lebih awal. Idealnya, kita butuh terapi yang bisa menghentikan
perkembangan penyakit. "

John O. Mascarenhas, MD, MS, mengamati tantangan serupa dalam praktik akademisnya, yang
menyatakan, "Saya kurang yakin akan pendekatan kami dan apa yang ingin saya selesaikan saat
merawat individu dengan PV. Tentu saja, pasien yang kita lihat condong ke pasien yang lebih maju
atau rumit. Namun, biarpun Anda meluangkan waktu untuk berbicara dengan pasien berisiko
rendah, Anda menggoda gejala yang tidak terdiagnosis dan kurang dihargai, bahkan oleh pasien
sendiri. Lalu ada pasien dengan trombosis ... Saya sering berbicara dengan pasien ini tentang
ketakutan mereka, khususnya pembekuan dan pengembangan ke MF. Dulu saya berpikir bahwa
menambahkan terapi cytoreductive mengurangi risiko trombosis mereka, tapi sekarang saya tidak
memiliki sesuatu yang membuat saya merasa percaya diri. Tak satu pun dari terapi ini tampaknya
mengubah jalan alami penyakit ini.