PATOGENIA

El trmino patogenia se refiere a los procesos o mecanismos de generacin del dao o

enfermedad, en este caso, producida por una infeccin viral. La patogenia puede estudiarse a distintos
niveles segn se considere como husped a la clula, al individuo o a la comunidad. Los factores que
intervienen en su desarrollo se pueden clasificar en tres grupos que interactan entre s:

Factores dependientes del virus:

Son aquellos inherentes a la estructura viral. En efecto, se conoce que slo ciertos tipos de virus
pueden infectar clulas del aparato respiratorio y por lo tanto originar enfermedades como la
bronconeumonia y otros el SNC y producir encefalitis. Incluso dentro de ellos, algunas cepas resultan
ms virulentas (Ej. adenovirus 3 y 7 en enfermedades respiratorias). Tambin, la cantidad de inculo
viral que reciba un individuo podra determinar si se induce una infeccin leve o severa.

Factores dependientes del ambiente:

Las condiciones del medio como, temperatura, humedad, salinidad, pH, ventilacin, etc.,
pueden influir en la viabilidad del virus antes de llegar a la clula husped y afectar su capacidad de
infectar. La presencia del manto lipoproteico le confiere mayor labilidad a la partcula viral, por lo
tanto los virus desnudos resisten mejor las condiciones ambientales adversas.

Factores dependientes del husped:

Existen factores innatos como, raza, sexo, estado inmune, estado nutricional y otros, que
definen la resistencia o susceptibilidad ante los virus; a travs de receptores celulares especficos y
capacidad de montar una respuesta inmune.

Otros aspectos relacionados a la patogenia, representan una sumatoria de factores de diverso

tipo como: la actividad laboral, viajes, embarazo, conductas sexuales de riesgo, etc., pero son difciles
de clasificar.

PATOGENIA A NIVEL CELULAR

Los virus producen diversas alteraciones al infectar las clulas. Estas alteraciones se conocen
con el nombre de efecto citopatolgico (ECP) y ocurren tanto en las clulas de los organismos vivos
como en las clulas de cultivos in vitro. A menudo es tan caracterstico que permite tener una idea
aproximada del virus que lo produce; por lo tanto, esta propiedad es importante en el diagnstico de
laboratorio. Las alteraciones que producen los virus en las clulas infectadas van desde aqullas que no
conducen en forma inmediata a la muerte celular, a aquellas que destruyen la clula y que se
denominan efectos citocidales.
Principales efectos citopatolgicos :

1.- Lisis celular. La destruccin celular se debe fundamentalmente a la detencin de la sntesis de

macromoleculas celulares, por algunas protenas virales. Con posterioridad, durante la fase tarda del
ciclo replicativo de ciertos virus, (ej: adenovirus, virus polio) la acumulacin de grandes cantidades de
protenas capsulares puede producir la inhibicin general de los procesos de biosntesis de
macromolculas, tanto virales como celulares, ocacionando la lisis y liberacin de gran cantidad de
viriones.

2.- Fusin celular. Ciertos virus codifican y poseen en su estructura protenas que tienen la propiedad
de fusionar membranas celulares. La presencia de estas protenas en la superficie de las clulas
infectadas o la presencia de partculas virales entre dos clulas vecinas permitir la fusin celular,
dando origen a clulas multinucleadas que reciben el nombre de policariocitos o sincicios. Virus como
sarampin, respiratorio sincicial, herpes simplex y algunos retrovirus, poseen este tipo de protenas y
son capaces de pasar de una clula a otra.

3.- Expresin de protenas y antgenos. Durante la infeccin viral, en la clula aparecen y desaparecen
protenas, tanto celulares como virales. En la infeccin por virus con envoltura o manto, aparecen en la
superficie de la clula infectada las protenas del manto. Por ejemplo, en la infeccin por virus
influenza aparece una hemaglutinina que puede unir glbulos rojos, produciendo un fenmeno de
hemadsorcin. Tambin es posible detectar estas protenas mediante el uso de anticuerpos especficos,
considerando que son antgenos virales. Ciertos adenovirus y virus papiloma pueden inhibir la
expresin de protenas celulares, como las glicoprotenas de los antgenos mayores de
histocompatibilidad (MHC), que se encuentran en la membrana citoplasmtica.

4.- Cambios morfolgicos. Algunas protenas virales y otras celulares, inducidas durante la infeccin,
pueden actuar sobre el sistema del citoesqueleto celular. Su alteracin origina que la clula se torne
redonda, como ocurre con aqullas infectadas por los virus herpes simplex y adenovirus. Las clulas
que poseen cilios, como las del tracto respiratorio, pierden su funcionalidad ciliar durante la infeccin
por virus influenza.

5.- Cuerpos de inclusin. Corresponden a estructuras que aparecen durante la infeccin por
determinados virus. En algunos casos podran corresponder a factoras o sitios de agregacin de
viriones. Tambin poseen la propiedad de teirse con colorantes cidos o bsicos, presentan una
localizacin intracitoplasmtica y/o nuclear y su forma de organizacin guarda relacin con el tipo de
virus que la produce, siendo por lo tanto de utilidad en el diagnstico histopatolgico, en clulas
exfoliadas y cortes de tejido. Sin embargo, estas caractersticas se deben utilizar con precaucin, ya que
algunos de estos cuerpos de inclusin pueden ser producidos tambin por bacterias intracelulares y
sustancias txicas.

6.- Proliferacin celular. Ciertos virus inducen la sntesis de DNA celular y determinan que las clulas
infectadas proliferen antes de provocar su destruccin. Este hecho es fcilmente observable en las
infecciones por virus papiloma, responsables de las verrugas, las cuales corresponden a procesos
hiperplsicos. En este caso, ciertas protenas virales inactivan a las protenas de control de proliferacin
celular, como la protena p53.

7.- Alteraciones cromosmicas. Los virus pueden provocar cambios a nivel nuclear que conducen a la
desintegracin de la cromatina de las clulas infectadas, como ocurre en las infecciones por virus
herpes simplex. Sin embargo, en otros casos las alteraciones nucleares o cromosmicas pueden ser tan
sutiles que no se detectan sino por metodologas moleculares, como ocurre en la integracin de los
genomas virales al genoma celular durante la transformacin por ciertos virus, en que la clula
permanece viva, pero con algunas de sus propiedades alteradas.

8.- Transformacin celular. Ciertos virus DNA y los retrovirus pueden integrar el DNA viral
sintetizado durante la replicacin en el genoma celular, generando clulas transformadas que se

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comportan in vitro en forma semejante a las clulas cancerosas. La transformacin celular corresponde
a un fenmeno que ocurre tanto in vivo como in vitro y ha permitido obtener valiosa informacin
respecto a la etiologa de ciertos cnceres. Es notable apreciar que las clulas transformadas por virus,
presentan DNA viral integrado al DNA celular en forma permanente, y tambin pueden expresar RNA
y antgenos virales.

Mecanismos de lesin.
El dao en las clulas infectadas afecta a los tejidos y rganos y constituye uno de los elementos
esenciales y determinantes en la patogenia. Este dao se puede producir directamente por la accin de
los virus, los que al generar ECP la destruyen, o bien indirectamente, por accin de otros mecanismos,
en especial los del sistema inmune. El reconocimiento de alteraciones celulares, como expresin de
antgenos en la superficie celular, permite a las clulas del sistema inmune (especialmente linfocitos T
citotxicos) y a los anticuerpos especficos, (actuando en conjunto con el complemento), destruir a las
clulas infectadas por virus. Este mecanismo se ha denominado tambin de tipo inmunoalrgico. Otro
mecanismo indirecto guarda relacin con la activacin de genes que controlan la llamada muerte
celular programada o apoptosis.

PATOGENIA A NIVEL DEL INDIVIDUO

Los factores que intervienen en la patogenia de las virosis a nivel del individuo son los que se describen
a continuacin :

Fuentes de contagio. El origen de las enfermedades virales que afectan al hombre son generalmente
otros humanos infectados, correspondiendo tanto a casos clnicos como subclnicos. Los casos
sintomticos eliminan mayor cantidad de virus, pero muchas veces estn recluidos en su casa, de modo
que el contagio est limitado al ambiente que los rodea. Por el contrario, los casos leves o subclnicos
excretan virus en menor concentracin, pero como prosiguen con sus actividades normales, tienen
mayor posibilidad de contagiar a individuos susceptibles. Esto exp lica la dificultad para controlar la
difusin de las infecciones virales respiratorias. Las infecciones a partir de animales son
comparativamente poco frecuentes (ej: rabia, dengue, Sind. Pulmonar agudo por virus Andes).

Mecanismos de contagio. Se clasifican en directos o indirectos segn la forma de transmitirse desde la

fuente de contagio al individuo susceptible de infectarse:

A.- Directos: - con contacto fsico.

- sin contacto fsico.
Aquellos que necesitan contacto fsico entre los individuos para propagarse se favorecen por la
presencia de lesiones en las barreras mecnicas, representadas por la piel y las mucosas. Estas actan
como puerta de entrada y en general requieren de un contacto fsico relativamente estrecho. Ej:
verrugas causadas por virus papiloma.
Las enfermedades virales que no requieren contacto fsico entre las personas se contagian a travs de
las secreciones eliminadas por los individuos infectados, cuyo ejemplo ms ilustrativo es el aerosol de
partculas (gotitas de Pflgger) que se emiten al hablar, estornudar, etc y que contienen virus. Este
mecanismo es muy efectivo y es usado por la mayora de los virus exantemticos, respiratorios y otros
para propagarse.

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B.- Indirectos: - a travs de vehculo.
- a travs de un vector: - mecnico.
- biolgico.
El mecanismo indirecto implica la accin intermediaria de un elemento inerte (vehculo) o vivo
(vector) en el contagio. El rol del agua y los alimentos como vehculo de transmisin de infecciones
virales entricas es fcilmente comprensible, y ser eficiente en aquellos agentes que estructuralmente
estn condicionados para permanecer viables en el medio ambiente, como sucede con los Enterovirus,
rotavirus y otros. Los vectores pueden ser mecnicos, si el virus es transmitido en forma pasiva (ej.:
moscas en infecciones entricas), o biolgicos, si el virus se multiplica y desarrolla un ciclo
reproductivo en ellos (ej: virus Andes).

Puertas de entrada. Los virus pueden ingresar al organismo a travs de la infeccin de uno o varios
tejidos. El hecho fundamental para que un rgano constituya una puerta de entrada de la infeccin es
que las clulas de stos tengan receptores para permitir la adsorcin y penetracin de determinados
virus. Las puertas de entrada tambin representan barreras defensivas contra las infecciones, y para
actuar como sitio de ingreso del virus tienen que estar alteradas. Ej. la piel habitualmente requiere de
una solucin de continuidad para permitir el ingreso de un virus. La mucosa respiratoria tiene cilios,
secreciones, inmunoglobulinas y enzimas que dificultan la adsorcin viral. El pH gstrico es una
barrera para los virus que ingresan por va digestiva.

Vas de diseminacin. Dependiendo del modelo de infeccin viral, el virus puede permanecer en la
puerta de entrada o diseminarse a rganos distantes. Las principales formas de diseminacin son:
a) Local. Ej. bronconeumonia por virus respiratorio sincicial, verruga por virus papiloma.
b) Sistmica: - sangunea. Ej. sarampin.
- neural. Ej. rabia.
- vertical. Ej. citomegalovirus

El hecho definitorio de la infeccin local es que sta permanece en el sitio de entrada, o se disemina
localmente por vecindad, como ocurre en las infecciones respiratorias. Otras infecciones se diseminan
desde la puerta de entrada a otros rganos que tambin son blanco de la infeccin por va sangunea y
linftica o neural, siendo la sangunea la ms frecuente.
Existe la va de diseminacin llamada vertical, que se refiere a la transmisin del virus de la madre
embarazada a su hijo, hecho que puede ocurrir por varios mecanismos:
1) va sangunea transplacentaria. Ej. virus rubola; HIV, virus hepatitis B.
2) contigidad a travs del canal genital durante el parto. Ej. virus herpes simplex, HIV, virus
papiloma.
3) Alimentacin con leche materna. Ej. citomegalovirus, HIV.

Organos blancos. La infeccin viral debe alcanzar los rganos que tienen receptores para los virus
infectantes, para poder replicar en sus clulas. As, se originan las manifestaciones propias de la
enfermedad. Este tropismo de los virus por ciertos tejidos fue utilizado para clasificarlos en: virus
neurotropos (Ej. virus polio), virus dermatotropos (Ej. virus sarampin), virus respiratorios (Ej.
adenovirus), virus entricos (Ej. Enterovirus), etc. Posteriormente se demostr que este tropismo no era
exclusivo y que muchas veces el fenmeno ms interesante no corresponda a su clasificacin. As, por
ejemplo, la muerte por sarampin se debe generalmente a bronconeumona; ya que el aparato
respiratorio es uno de sus rga nos blanco. La forma ms habitual de presentacin de una infeccin por
virus polio es la asintomtica, en que el virus slo se replica en el aparato digestivo, sin alcanzar el
SNC. Las infecciones por adenovirus pueden provocar muerte por compromiso gene ralizado de

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hgado, pulmn, encfalo; etc. Y los Enterovirus ECHO y Coxsackie frecuentemente provocan
exantemas o meningoencefalitis.

MODELOS DE INFECCIONES VIRALES

A nivel del individuo, el destino final del contacto de un virus con un individuo estar
determinado por la interaccin de los factores antes mencionados, pudiendo presentarse las siguientes
formas evolutivas:
a) Ausencia de infeccin.
b) Infeccin aguda.
c) Infeccin persistente.
d) Infeccin transformante.

Infeccin aguda. La infeccin es limitada en el tiempo, el virus es eliminado del organismo y el

husped se recupera. A veces puede seguir una evolucin grave y producir la muerte, hecho bastante
menos frecuente. Esta puede presentarse con o sin sntomas. Ej: resfro comn por rhinovirus, laringitis
por virus parainfluenza, diarrea por rotavirus.

Infeccin persistente. Despus de la infeccin inicial sintomtica o asintomtica, el virus completo o su

genoma se mantienen en el organismo por tiempo prolongado - meses, aos o de por vida- con o sin
manifestaciones clnicas. Segn su condicin o estado replicativo, la infeccin persistente puede ser:

a.- Latente. El virus permanece oculto en el organismo por tiempos variables posterior a la infeccin
inicial o primoinfeccin, pudiendo reactivarse una o ms veces. Tanto la primoinfeccin como las
reactivaciones pueden ser con o sin manifestaciones clnicas. Durante la latencia puede detectarse el
cido nucleico viral, pero el virus infectivo no es demostrable. Dependiendo del virus, el sitio de
latencia puede o no corresponder a las mismas clulas en las cuales se replica.
b.- Crnica. El virus infecta en forma clnica o inaparente, y permanece en multiplicacin continua,
con o sin integracin al genoma celular. Esta replicacin viral puede demorar aos en producir
manifestaciones clnicas. Ej. hepatitis crnica por virus hepatitis B, rubola congnita y HIV.
c.- Lenta. La primoinfeccin generalmente es asintomtica y el virus no es detectable. Aos despus,
se manifiesta como un cuadro severo, progresivo, que en meses lleva a la muerte. Los ejemplos se
encuentran en infecciones virales convencionales, como la panencefalitis esclerosante subaguda por
virus sarampin, la leucoencefalopata multifocal progresiva por virus JC y en otros denominados no
convencionales, porque todava no est bien determinada la naturaleza del agente (Ej. kuru).

Infeccin transformante. En este tipo de infeccin, el virus es capaz de infectar las clulas, pero no
puede producir partculas virales en forma significativa que implique destruccin celular. Generalmente
el genoma viral est presente en la clula, (integrado o episomal), y slo parte de sus genes se traducen
en protenas virales. Estas originan cambios en las propiedades celulares o transformacin celular, a
travs de la interaccin con genes y protenas celulares, originando un tumor benigno o maligno. Ej:
verruga por virus papiloma 2, carcinoma cervico uterino por virus papiloma 16 18.

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 CUESTIONARIO

1) Qu factores intervienen en la patogenia de una infeccin viral?

2) Qu es un efecto citopatolgico y cules son?
3) Por qu se produce lisis celular?
4) Qu ventaja tienen los virus que pueden causar fusin celular?
5) Qu puede ocurrir con las protenas de una clula infectada?
6) Cmo puede un virus alterar el ciclo de proliferacin celular?
7) Cules son los mecanismos de lesin de las clulas infectadas?
8) Cules son nuestras principales fuentes de contagio de enfermedades virales?
9) Por qu mecanismos nos podemos contagiar?
10) Cundo un rgano constituye una puerta de entrada para un virus?
11) Cmo alcanza un virus sus rganos blanco?
12) Cmo se puede transmitir una infeccin viral de la madre al hijo?
13) Cules son las distintas formas evolutivas que puede tener la relacin virus husped y cmo se
define cada una?

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 MECANISMOS DE DEFENSA

Aquellos mecanismos que estn presentes desde el nacimiento se denominan

inespecficos o innatos y actan en forma inespecfica contra cualquier agente
agresor. Por el contrario, los mecanismos especficos o adquiridos van apareciendo
en el transcurso de la vida a medida que el individuo se enfrenta a diversos agentes
microbiolgicos, contra los cuales va desarrollando una respuesta especfica que lo
protege de futuros contactos. Ambos sistemas se complementan en sus funciones
defensivas en forma muy armnica. Sin embargo, a veces la respuesta normal
defensiva resulta de efectos deletreos para el husped. Por otro lado, los
microorganismos han ido desarrollando estrategias para evadir ciertos mecanismos
defensivos del husped.

MECANISMOS INESPECFICOS O INNATOS

La capacidad de un virus de infectar a un husped est condicionada por la

presencia de receptores en la clula husped, y determinada genticamente. Como
son propios de cada especie, los virus que afectan a animales rara vez encuentran
receptores para invadir clulas humanas, aunque hay excepciones (rabia, ciertas
cepas de influenza A, hantavirus). Es posible que los receptores varen con la edad,
sexo, estados fisiolgicos (embarazo), enfermedades concomitantes, estrs, y sean
un factor importante en la variacin de la susceptibilidad que existe en los individuos
de una poblacin ante los virus. Los receptores no estn diseados en la clula
especficamente para los virus, sino que cumplen otras funciones, y resultan
estructuralmente adecuados para la adsorcin de ciertos virus. As se ha demostrado
que los virus HIV usan como receptor al CD4 de los linfocitos T, el virus Epstein Barr
utiliza el C3H, etctera.

La edad, sexo y estado nutritivo deben considerarse como una suma de

factores. Por ejemplo, la desnutricin se asocia frecuentemente a carencias nutritivas
especficas, hacinamiento, malos hbitos higinicos, bajo nivel socioeconmico, falta
de control de salud, siendo difcil determinar qu papel juega la desnutricin en s en
la susceptibilidad ante un agente especfico.

La integridad anatmica y funcional de las barreras mecnicas (piel, mucosas)

es fundamental para evitar infecciones por diversos microorganismos (Figura 1). A
nivel de mucosas respiratoria, digestiva, genital, conjuntival, etc., existe todo un
sistema defensivo basado en la existencia de cilios, secreciones mucosas que
contienen enzimas y otros elementos que impiden o dificultan la adsorcin viral. En
esta permanente lucha de las mucosas por eliminar los agentes agresores muchas
veces se rompe el equilibrio por otras razones (tabaquismo, contaminacin
ambiental, alcoholismo, enfriamiento, infeccin masiva, etc), lo que facilita el
progreso de la infeccin.
 La inflamacin, con todos los mecanismos que involucra (fiebre, fagocitosis por
macrfagos y neutrfilos, liberacin de mediadores, etc), representa un mecanismo
defensivo muy eficiente. Sin embargo, la alteracin fisiolgica que conlleva puede
ser la causa de las manifestaciones clnicas, en ocasiones exagerada y deletrea.
Por eso, debe considerarse que las drogas de accin antiinflamatoria pueden ser
beneficiosas o dainas en la evolucin de la infeccin, dependiendo del mecanismo
de lesin en juego. Este ha de tenerse especialmente presente al prescribir
corticoides, que son potentes antiinflamatorios.

La produccin de interferones (alfa, beta, gama) es un mecanismo muy

eficiente de defensa que acta rpidamente y contribuye a la mejora de la infeccin.
Los interferones son protenas producidas por leucocitos, fibroblastos y linfocitos T
en respuesta a una infeccin viral u otros estmulos; tienen una triple accin como
antiviral, inmunomodulador y citosttico. Los interferones son especficos para la
especie que los produce, debido a su interaccin con el receptor de la membrana
celular. pero tienen un amplio espectro de accin que les permite actuar sobre la
mayora de los virus, por lo que parecen ser elementos ideales para el control de las
infecciones virales. Sin embargo, la rpida degradacin que sufren en el organismo,
los efectos secundarios que inducen y las dificultades en su biosntesis, han limitado
su uso teraputico a ciertas situaciones, como se explica en el captulo de antivirales.

Naturaleza de los interferones. Hay 3 clases de interfern (IFN) humano: , y

(Tabla 1). Los IFN- y son producidos con mayor frecuencia por leucocitos y
fibroblastos respectivamente, en respuesta a la infeccin viral as como a una
variedad de inductores. Estos se denominan interferones tipo I. El IFN-, conocido
tambin como interfern inmune o interfern tipo II, es producido por clulas linfoides
no sensibilizadas en respuesta a mitgenos y linfocitos T sensibilizados, estimulados
por antgenos especficos. La separacin de los interferones en estas 3 clases se
basa principalmente en su antigenicidad; son inmunolgicamente diferentes, y por
ello, los antisueros contra una clase son incapaces de neutralizar a los interferones
de las otras dos clases. Todos los interferones son derivados de precursores que
tienen 166 aminocidos (aa); poseen una secuencia seal en el extremo N-terminal
de 20-23 aminocidos de largo, siendo el tamao final de estas protenas de 143 aa
para IFN-, 145 aa para IFN- y 146 aa para IFN-.

Produccin de los interferones. Las clulas en condiciones normales no contienen ni

sintetizan interfern, lo que indica ausencia de transcripcin de los genes que
codifican para estas protenas. Sin embargo, su formacin puede inducirse por una
variedad de factores, tales como una infeccin viral, molculas de RNA de doble
hebra, algunas bacterias y otros componentes que estimulan la respuesta inmune. El
inductor ms importante de la produccin de interfern resulta ser la infeccin por
virus; en general, los virus RNA son mejores inductores que los virus DNA.

Durante la infeccin viral de una clula se produce la liberacin del genoma

viral (DNA o RNA). La presencia o replicacin del genoma viral se asocia con una
desrepresin de los genes que codifican para los interferones. Consecuentemente,
se produce la sntesis de mRNA y posterior produccin de protenas, en este caso,
interfern. La produccin de interfern es independiente del tipo viral infectivo;
comienza alrededor de 4 horas postinfeccin, y, en forma paralela a la sntesis de
protenas virales, alcanza un mximo, para declinar posteriormente. Los interferones
producidos son secretados al medio extracelular, unindose a receptores especficos
expresados tanto en la misma clula como en las clulas vecinas no infectadas. Su
vida media efectiva es relativamente corta (alrededor de 4-6 horas). Los interferones
son capaces de disminuir la carga viral en clulas ya infectadas; sin embargo, son
ms efectivos en inhibir la replicacin viral en clulas vecinas o ubicadas a distancia.
Despus de la unin interfern-receptor celular, se induce la sntesis de diversas
molculas que actan a nivel de la transcripcin del mRNA viral, en la traduccin de
las protenas virales y en el ensamblaje y/o liberacin de partculas virales.

Mecanismo de accin. Una de las protenas inducidas por el interfern es capaz de

iniciar una serie de reacciones que llevan a la activacin de una enzima presente en
forma latente, la cual es capaz de degradar el mRNA viral. Este sistema de adeninas
(2,5 Oligo-A), que acta como activador de una ribonucleasa latente, implica la
sntesis de una enzima, que a su vez sintetiza un activador de un pequeo
oligonucletido, latente en el citoplasma celular. Esta ribonucleasa degrada al mRNA
viral, inhibiendo la traduccin de las protenas virales; aunque tambin es capaz de
degradar mRNA celular, su efecto es mayor sobre los mRNA virales.

Otro mecanismo que permite explicar la accin antiviral del interfern involucra
la induccin de la sntesis de otra protena y su subsecuente activacin. Corresponde
a una protena quinasa de 67 kd que normalmente est inactiva; sin embargo, frente
a una infeccin viral y a la produccin de interfern, esta quinasa se autofosforila y
es capaz, a su vez, de fosforilar el factor de iniciacin 2 (elf-2) que participa en la
traduccin del mRNA en el ribosoma. Esto produce la inhibicin de la sntesis de
protenas virales.

Adems de inducir la sntesis de enzimas que inhiben la multiplicacin viral, el

interfern afecta una variedad de funciones celulares como: el crecimiento celular,
tanto de clulas normales como tumorales; la diferenciacin celular; el aumento de la
actividad de clulas NK; la inhibicin de la migracin de los leucocitos; el aumento de
la citotoxicidad mediada por anticuerpos, etc. Hoy en da se considera a los IFN
como citoquinas capaces de transmitir seales regulatorias entre clulas, y por lo
tanto, capaces de ejercer funciones inmunomoduladoras.

Actualmente, una de las reas de mayor inters es la relacionada con el estudio de

la actividad antiproliferativa e inmunomoduladora del interfern en el tratamiento del
cncer humano. El IFN- ha sido empleado como terapia para una variedad de
tumores con mejores resultados que el IFN-.

MECANISMOS ESPECFICOS, INMUNES O ADQUIRIDOS

El husped inmunocompetente desarrolla mecanismos especficos de

inmunidad adquirida, a nivel humoral (anticuerpos) y celular, dirigidos contra distintos
constituyentes del agente infectante que se expresan durante la infeccin. Ambos
componentes de la respuesta inmune estn interrelacionados, se pueden producir a
nivel local, asociado a mucosas, y a nivel sistmico, y son esenciales para controlar
la infeccin e inducir resistencia duradera frente a las reinfecciones.

Los virus que destruyen las clulas para salir al medio extracelular son
fundamentalmente controlados por la respuesta humoral, mientras que aquellos que
lo hacen por yemacin, sin lisis, estn limitados bsicamente por mecanismos de
inmunidad mediados por clulas (Figuras 7 y 8). En este caso, los anticuerpos
pueden participar en la neutralizacin viral si existe viremia, o en la lisis de clulas
infectadas en conjunto con el complemento o con ciertas clulas citotxicas asesinas
(clulas killer o natural killer).

Esta respuesta inmune adquirida est definida por su especificidad y por su

capacidad de memoria, de tal forma que en un contacto posterior con el mismo
antgeno, la respuesta secundaria ser ms intensa, precoz y prolongada, por existir
un conocimiento previo almacenado como memoria. Cada individuo nace con una
cantidad de clones de linfocitos, los cuales tienen un receptor especfico capaz de
reconocer un determinado eptopo. Durante la respuesta primaria ocurre una
expansin clonal de poblaciones de linfocitos especficos para un antgeno, de tal
forma que, posteriormente, perduran linfocitos B y T capaces de responder al
antgeno en el futuro. Estas clulas de memoria poseen receptores ms afines al
antgeno, debido a la seleccin ocurrida durante la respuesta primaria.

Inmunidad humoral. En la inmunidad humoral, los mecanismos efectores son los

anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig), glicoprotenas producidas por los linfocitos B y
constituidas por 4 cadenas polipeptdicas, dos pesadas y dos livianas. Estos
anticuerpos desempean diversas funciones: eliminar la infeccin viral primaria,
limitar la viremia, limitar la enfermedad y prevenir las reinfecciones.

El organismo produce anticuerpos contra todos los constituyentes

inmunognicos del virin con los que se contacta. Aquellos que se dirigen contra los
constituyentes externos del virin sern capaces de neutralizar la accin de ste y se
denominan anticuerpos neutralizantes, porque determinan la prdida de la
infectividad de los viriones. Esta accin se ejercera de muchas formas: inhibiendo la
adsorcin del virin a los receptores celulares, evitando la penetracin viral,
inhibiendo la decapsulacin, provocando la lisis inmune de las partculas mediante
anticuerpos y complemento, y favoreciendo la fagocitosis mediante opsonizacin y
agregacin de las partculas virales.

En el primer contacto con un virus se producen los anticuerpos en la

denominada respuesta primaria. Esta respuesta es bifsica, con una primera fase
constituida por IgM (a los 5-8 das postinfeccin), y la segunda por IgG (15-20 das).
La IgA aparece en el suero en menor cantidad y en forma posterior. La corta
duracin de la IgM, generalmente 2-3 meses, aunque puede variar segn la
infeccin viral, permite su utilizacin en el diagnstico de una infeccin reciente. Por
el contrario, la IgG dura meses, aos y a veces, toda la vida.
 En las respuestas secundarias (reinfecciones) puede haber una respuesta
anamnsica de IgM de corta duracin, pero lo que siempre est presente es una
produccin importante de IgG. Esta respuesta es ms rpida e intensa que la
primaria, cumpliendo un papel importante en el control temprano de la infeccin.

La magnitud de la respuesta inmune depender de factores tales como la

naturaleza del virus, su puerta de entrada, su forma de diseminacin, etc. Es as
como en el caso de existir viremia, la estimulacin antignica ser intensa y
afectar a todo el tejido linfoide del organismo y la respuesta de anticuerpos ser
de gran magnitud. En las infecciones locales como las respiratorias, el virus queda
restringido a la mucosa, existiendo una produccin local de IgA secretoria en los
ndulos linfoides de la submucosa; en estos casos, la respuesta srica es de
escasa magnitud. Se ha detectado IgA secretoria especfica antiviralen
secreciones respiratorias, oculares,intestinales, genitales y en la leche
materna. Muchos virus inducen la produccin de esta inmunoglobulina y es de
especial importancia en la prevencin de las reinfecciones por virus respiratorios. Su
corta duracin, 1-4 aos, contribuye a la repeticin de episodios de afecciones
virales respiratorias que se presentan durante nuestra vida.

Inmunidad celular.La participacin de la inmunidad celular requiere del

procesamiento del material inmunognico por las clulas monocticas fijas (Kuppfer
en hgado, microglia en sistema nervioso, macrfagos alveolares, etc.) y circulantes
del husped, quienes lo procesan y presentan a los linfocitos. Los elementos
efectores son los linfocitos T que pueden agruparse en LTh CD4 (ayudadores), LTs
CD8 (supresores) y LTc (citotxicos). Existen otros linfocitos denominados asesinos
naturales (NK) de funciones igualmente citotxicas

Estos linfocitos T expresan en su superficie una protena fijadora de antgeno

en forma especfica, el receptor de las clulas T (TcR). La fijacin de un antgeno a
este receptor inicia una cascada de reacciones de activacin que inducen la
proliferacin y la diferenciacin de las clulas T. El reconocimiento de estos
antgenos se realiza slo cuando estn presentes en la superficie de las clulas
presentadoras de antgenos (APC), asociados a los antgenos del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) de clase I para LTs y c y de clase II para LTh. (Figuras
2 y 3)

Tras la activacin de las clulas T, stas intervienen estimulando o suprimiendo

las respuestas inmunes de otras clulas o destruyendo la clula blanco, mediante
procesos de contacto entre membranas celulares (citotoxicidad) o por liberacin de
mediadores. Las clulas T citotxicas CD8 reconocen el antgeno en el contexto de
los antgenos de clase I del MHC, que se encuentran en prcticamente todas las
clulas del organismo. La destruccin celular se llevara a cabo por la liberacin de
enzimas (Figuras 3 y 4).

Los LT CD4 o colaboradores regulan toda la respuesta inmune, incluyendo la

regulacin de las funciones de los LB y de los LT citotxicos. El reconocimiento del
antgeno slo se efecta si est en asociacin con los antgenos de clase II del MHC,
presente slo en algunas clulas presentadoras de antgenos del sistema inmune,
como linfocitos B y macrfagos (Figura 6). Estos LTh se han clasificado segn el tipo
de respuesta inducida: Th1, si es predominantemente defensiva, por la produccin
de IL 2 e interfern gama; Th2, o inflamatoria, por produccin de IL 4, IL5 e IL 13
que inducen sntesis de IgE, maduracin, migracin y degranulacin de eosinfilos,
fenmenos tpicos de la respuesta alrgica.

En general, la inmunidad celular es importante en la resistencia a los

patgenos que replican en el interior de las clulas, y dado el carcter de parsitos
intracelulares que poseen los virus, es fcil comprender su importancia en el control
de las infecciones virales (Figura 7).

Como se mencionaba en un comienzo, las respuestas inmunes humoral y

celular estn interrelacionadas (Figura 2). Es as como la activacin de los LB
requiere del contacto con los LT, aunque tambin existen antgenos capaces de
hacer una activacin T independiente de los LB. Las clulas B ingieren y procesan
el antgeno unido a la inmunoglobulina y presentan el inmungeno junto con la
protena del MHC. Esta combinacin es reconocida por receptores especficos para
el antgeno, presentes en los LT CD4 o ayudadores, determinando la unin de
ambas clulas (Figura 5). Este contacto directo permite el intercambio de seales de
activacin y la produccin de protenas inmunorreguladoras denominadas citoquinas
que se unen a receptores especficos de los LB (Tabla 2).

Los LT CD8 pueden inhibir la produccin de anticuerpos actuando

directamente sobre las clulas B, o a travs de la supresin de una clula T que
estimule la produccin de anticuerpos.

EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE. La respuesta inmune especfica permite

tanto la recuperacin de una infeccin como la prevencin de futuros episodios y
tiende a controlar y eliminar el agente infectante. Ante esto se han desarrollado
diversos mecanismos de evasin a esta respuesta que explican la persistencia de la
infeccin y la sobrevida del agente (Tabla 3).

A continuacin se comentan algunos de los mecanismos mencionados en la

Tabla:

- Los herpesvirus se propagan por vecindad y pasan de la clula infectada a la

vecina sin alcanzar el compartimento extracelular, evadiendo as los mecanismos
defensivos extracelulares.
- Algunos virus tienen la capacidad de experimentar variaciones estructurales que
hacen ineficiente la inmunidad adquirida contra las cepas precedentes (influenza A).
La gran variedad de serotipos existentes en la mayora de los grupos de virus (3
poliovirus, ms de 100 rinovirus, 46 adenovirus, 72 enterovirus, hepatitis A,B,C,D,E,
etc.), significa que los virus se han diversificado evolutivamente a tal punto que no
inducen una respuesta inmune comn de grupo (heterotpica), sino que se requiere
el montaje de una respuesta especfica para cada virus (homotpica). La tecnologa
actual permite estudiar ms profundamente la estructura de los virus, y cada da
surge la pregunta sobre cuntas variantes se han descrito de un virus y qu relacin
tiene con su patogenicidad, virulencia y con los otros aspectos de la virologa.
- La localizacin de algunos virus en sitios ocultos al sistema inmunocompetente
facilita su persistencia (virus sarampin en sistema nervioso, virus herpes simplex en
ganglios sensitivos).
- La formacin de complejos inmunes de los virus invasores con molculas de
anticuerpos dificulta su reconocimiento como partculas extraas y su consiguiente
eliminacin.
- La depresin inmunolgica transitoria o permanente que inducen algunos virus
dificulta la respuesta inmune. Se ha demostrado que muchos virus alteran la
respuesta inmune (HIV, citomegalovirus, influenza, sarampin), ya sea al destruir las
clulas inmunocompetentes o al producir un desequilibrio en su accin, como se
ilustra en la Tabla 4.

AUTOINMUNIDAD. La respuesta inmune generalmente es beneficiosa y permite

la eliminacin del agente infectivo. Se ha mencionado que la respuesta
inflamatoria puede ser responsable de los signos y sntomas de la infeccin. Una
condicin bsica del sistema inmune es su capacidad de discriminar lo propio de lo
ajeno, para evitar desarrollar una respuesta contra antgenos propios. Sin embargo,
este reconocimiento puede fallar y el sistema inmunocompetente, en conjunto con la
respuesta inflamatoria inespecfica, desarrolla una reaccin contra el propio
husped que es deletrea. Existen mecanismos patognicos de autoinmunidad y a
los virus se les ha responsabilizado de muchos de ellos; algunos se mencionan en la
Tabla 5.

Los virus envueltos forman su manto con protenas virales que se intercalan
entre las protenas de la membrana de la clula, de modo que el virus lleva en su
manto algunos antgenos del husped. Pueden darse dos situaciones: primero, que
el virus se replique en un lugar de difcil acceso para el sistema inmunocompetente,
como el sistema nervioso, y al salir los virus hacia la circulacin general arrastren
componentes propios (como mielina) que son considerados ajenos por el sistema
inmune. Segundo, que las protenas normales de la clula sufran pequeas
alteraciones al integrarse al manto viral. En ambos casos el sistema inmune va a
desarrollar una respuesta contra antgenos celulares propios que daa a la misma
clula. Otros ejemplos incluyen la desregulacin del control de la respuesta inmune
por alteracin de linfocitos T ayudadores y supresores, con respuesta policlonal
contra antgenos normales (HIV, virus Epstein- Barr).

CUESTIONARIO

1. Mencione mecanismos inespecficos de defensa que sean importantes en la

proteccin frente a una infeccin viral.
2. Qu alteraciones de los mecanismos inespecficos de defensa pueden ser
 responsables de infecciones respiratorias repetitivas?
3. Mencione caractersticas de la respuesta inmune adquirida.
4. En qu se diferencia una respuesta inmune primaria de una secundaria?
5. En qu se diferencia la respuesta inmune frente a una infeccin local de una
infeccin sistmica?
6. Qu papel cumple el MHC?
7. Frente a los virus extracelulares, qu tipo de inmunidad especfica es ms
relevante y por qu?
8. Frente a los virus intracelulares, qu tipo de inmunidad especfica es ms
relevante y por qu?
9. Explique 3 mecanismos de evasin de la respuesta inmune, dando ejemplos.
10. Mencione algunos virus capaces de determinar inmunosupresin en el ser
humano.
11. Describa 2 mecanismos de autoinmunidad, enfatizando las repercusiones
que pueden tener para el husped.

FIGURA 1.

MECANISMOS DE DEFENSA
INESPECFICOS

Secreciones, Lisozima (lgrimas)

remocin partculas Cilios y mucus

cidez gstrica
Piel: barrera
mecnica
Flujo urinario

Secreciones
genitales

TABLA 1. CARACTERSTICAS DE LOS INTERFERONES HUMANOS

PARMETRO IFN- IFN- IFN-

CLULAS PRODUCTORAS Leucocitos perifricos Fibroblastos Linfocitos

AGENTES INDUCTORES Infeccin viral, Infeccin viral, Mitgenos,
RNA doble hebra, RNA doble hebra Antgenos
bacteria
LOCALIZACIN 9 9 12
CROMOSMICA

TAMAO (aa) 143 145 146

ESTABILIDAD A pH 2 s s no

ACTIVIDAD EN SDS s s no

TABLA 2. ALGUNAS CITOQUINAS DEL SISTEMA INMUNE

CITOQUINA PRODUCIDA CLULAS EFECTOS EN LA RESPUESTA

PORBLANCO INMUNE
IL-2 Clulas TClulas T y NK Proliferacin de clulas activadas por
antgenos y de otras clulas inmaduras
(ej: NK)

IL-3 Clulas T Clulas Crecimiento/ diferenciacin de todas

(CSF) (CD4+) progenitoras las clulas
(Mdula sea)

IL-4 Clulas T Clulas B Estimulacin del cambio de cadena

(CD4+) pesada de la Ig a isotipo IgE
Clulas T Desarrollo y diferenciacin de las
clulas T

IL-5 Clulas T Clulas B Crecimiento y diferenciacin de

Eosinfilos eosinfilos y activacin de eosinfilos
maduros
IL-7 LinfocitosClulas Factor de crecimiento (genera clulas
estromales pre- B y pre- T)
(mdula sea)
IL-10 Inhibicin de la funcin de los
MacrfagosMacrfagos macrfagos
Clulas TClulas T Control de la respuesta inmune
IL-15 Macrfagos Clulas NK y T Proliferacin
Otros
IFN- Tipo 1 Macrfagos Todas las clulas Interfiere con la replicacin viral

IFN- Tipo 1 Fibroblastos Clulas NK Activacin

TNF Macrfagos Leucocitos yActivacin/proceso inflamatorio
Clulas T Clulas endoteliales

TGF- Clulas T Clulas T Inhibe la activacin y proliferacin de

Macrfagos Otras linfocitos
Otros Macrfagos Inhibe la activacin de macrfagos

IL = interleuquina CSF = factor estimulador de colonia

IFN = interfern TNF = factor de necrosis tumoral
TGF = factor transformador de

TABLA 3. MECANISMOS DE EVASIN A LA RESPUESTA INMUNE DE

ALGUNOS VIRUS
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
MECANISMOSEJEMPLOS
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Respuesta humoral o celular pobreVirus respiratorio sincicial (RSV)

Propagacin a clula contigua Virus herpes simplex, virus rabia

Variedad antignica Virus influenza, rhinovirus, HIV

Complejo virus-anticuerpo Virus hepatitis B

Modulacin presentacin antgeno celular Virus sarampin, RSV

Camuflaje de receptores Fc Herpesvirus

Inmunosupresin HIV, virus sarampin

Virus influenza A

LatenciaVirus herpes
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

TABLA 4. ALGUNOS VIRUS RESPONSABLES DE INMUNOSUPRESIN

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
VIRUSHUSPEDFUNCIN AFECTADA OBSERVACIONES

LT LB NK2 Macrfago
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Sarampinhumano+ + +
Distemperperro+ ++rofunda supresin
1HTLV-1humano+ +especialmente LT h3
HIVhumano++gran compromiso LT h3
Citomegalovirus humano+ + ++agente secundario?
Epstein Barrhumano+ +activacin policlonal LB
Herpes simplexhumano+slo in vitro
Influenzapollo+destruye linfocitos
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1. HTLV-1 : Virus humano linfotrpico de clulas T
2. NK:Clulas natural killer
3. LT h:Linfocito T helper

TABLA 5. POSIBLES MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD MEDIADOS POR

VIRUS
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1. Cambios en el sistema inmune del husped:
- Activacin directa policlonal de linfocitos B
- Alteracin directa o indirecta de clulas inmunoreguladoras,
como linfocitos T supresores, natural killer, otros.
- Alteracin de liberacin de linfoquinas (interfern, factor de necrosis tumoral).

2. Efecto daino de anticuerpos antivirales:

- Semejanza molecular.
- Anticuerpos antiidiotipos.
- Formacin de complejos inmunes.

3. Cambios en los antgenos del husped inducidos por virus:

- Exposicin de antgenos ocultos.
- Modificacin de antgenos de superficie.
- Induccin de nuevos antgenos.
- INcorporacin de antgenos celulares por virus .
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
 FIGURA 2. RESPUESTA INMUNE CELULAR

FIGURA 3.

ACTIVACIN DE LT CD8

Seal especfica y co-estimulador

Clula infectada

MHC-I

Destruccin
celular CD8

ACTIVACIN DE LT CD8
FIGURA 4. DESTRUCCIN DE LA CLULA INFECTADA POR EL LT CD8

En la clula infectada se producen protenas virales que se rompen en pptidos, los

cuales son transportados al retculo endoplsmico, donde son rodeados por
molculas de MHC- I. Estos complejos viajan a la superficie celular, pudiendo ser
detectados por un LT citotxico que expresa una protena CD8 (1). Posteriormente,
el LT secreta compuestos que destruyen a la clula infectada.

ACCIN DEL LT

Estimulacin del LT LT reconoce antgeno LT activado mata a

naive por APC en clula infectada clula infectada

FIGURA 5. ACTIVACIN DEL LB

ACTIVACIN DE LB

Seal especfica y co-estimulador

LB

Activacin
celular
El anticuerpo presente en la superficie del LB acta como su receptor, al cual se
puede unir un antgeno, el que ser depositado en una vescula en el interior de la
clula, rompindose en pptidos. Una molcula de MHC -II migra a la vescula y se
une al pptido, transportndose a la superficie celular. Un LT CD4 helper se une y
activar la proliferacin de los LB y la produccin de anticuerpos.

FIGURA 6.

ACTIVACIN DE LT CD4

Seal especfica y co-estimulador

Activacin
celular

ACTIVACIN DE LT CD4
.