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Resumo
O desenvolvimento de tcnicas de triagem virtual representa um dos maiores avanos na atual
era de planejamento de frmacos. A triagem virtual, atravs de inmeras estratgias distintas,
capaz de direcionar a seleo de molculas com as caractersticas qumicas desejadas para
modular a atividade biolgica dos mais diversos e atrativos alvos moleculares conhecidos na
atualidade. Desde as tcnicas mais simples, como a bus a po si ila idade ou do age
molecular, at as estratgias mais complexas, que envolvem mtodos estatsticos e de
aprendizagem de mquinas, o objetivo principal da triagem virtual aprimorar o processo de
busca de novos candidatos a frmacos e acelerar o processo contnuo do seu planejamento. O
objetivo desta reviso discutir as principais tcnicas de triagem virtual e como elas se
relacionam com o desenvolvimento de novos frmacos.
Palavras-chave: Triagem virtual; planejamento de frmacos; modelagem molecular.
1. Introduo
2. Bibliotecas Virtuais
3. Triagem Virtual Baseada na Estrutura do Alvo Molecular
3.1. Algoritmos de busca
3.2. Funes de escore
3.3. Conformao do alvo molecular
4. Triagem Virtual Baseada em Ligantes
4.1. Triagem virtual por padro farmacofrico
4.2. Triagem por similaridade
4.3. Descritores e novas tendncias
4.4. Aprendizagem de mquinas
5. Concluses
molcula. Aps cada movimento, o complexo baixa, a configurao aceita; se for mais
minimizado e a energia da nova estrutura alta, a configurao aceita, com certa
calculada. A aceitao de um novo modo de limitao, que depende da magnitude desse
ligao baseada em sua energia: se for mais aumento.19
4.1. Triagem virtual por padro grupo ster, todos passveis de realizarem
farmacofrico interaes por ligao de hidrognio.102 Esses
elementos se tornam mais representativos
quando as principais interaes de um grupo
Uma abordagem pertencente ao grupo de de ligantes com o seu alvo molecular so
tcnicas de triagem virtual baseada em bem estabelecidas. Dessa forma, a busca
ligantes a busca atravs da determinao pode ser direcionada para potenciais ligantes
do padro farmacofrico. A modelagem do que apresentem similaridades farmacofricas
farmacforo uma abordagem amplamente relevantes a um conjunto de compostos
empregada para um conjunto de ligantes bioativos, e no apenas para similaridades
ativos conhecidos, cujos grupos funcionais comuns, ao acaso, de grupamentos
responsveis por interaes especficas funcionais que mesmo sendo comuns ao
frmaco-receptor so analisados atravs de grupo de ligantes no so importantes na
alinhamentos no espao tridimensional.102,103 interao com o receptor biolgico. Ainda
O conceito de farmacforo foi primeiramente assim, essa abordagem apresenta limitaes,
introduzido por Paul Ehrlich, em 1909, como j que nem sempre se dispe de estruturas
"uma estrutura molecular (phros) que cristalogrficas dos compostos ativos
carrega as caractersticas essenciais, conhecidos complexados com seu alvo
responsveis pela ao biolgica de um biolgico, e mesmo quando h, a
frmaco (pharmacon's)". O farmacforo conformao cristalogrfica do ligante
inclui todas as principais caractersticas geralmente varia em relao a sua real
envolvidas na interao do ligante com o stio conformao bioativa, j que aquela no
receptor. Atravs desse conhecimento alguns obtida sob condies fisiolgicas.87,89
grupos qumicos podem ser incorporados a
Outra limitao encontrada quando se
determinados ligantes a fim de elevar a
trabalha com modelos farmacofricos est
especificidade, visando otimizar sua atividade
associada incerteza em relao a
biolgica.104 Na prtica, o farmacforo
configurao espacial dos grupos
engloba caractersticas qumicas especficas,
farmacofricos. Configuraes especficas
tais como potencialidade para realizao de
demais levam a seleo de compostos com
ligaes de hidrognio, interaes
diversidade estrutural muito pobre, e por
eletrostticas e hidrofbicas, entre outras.105
outro lado, configuraes mais gerais levam
Dessa forma, um modelo farmacofrico
a um modelo farmacofrico que gera um
sugerido para uma classe de ligantes pode
grande nmero de resultados falso-
ser utilizado como molde na busca e seleo
positivos.89
de novos prottipos que satisfaam os
principais requisitos moleculares Um modelo farmacofrico 3D no
responsveis pela atividade biolgica em transfervel para outro modelo 3D obtido
determinado alvo molecular. para um conjunto diferente de ligantes, ou
seja, um mesmo alvo biolgico pode possuir
Os elementos farmacofricos chaves em
diferentes molculas bioativas que
uma busca podem ser: um grupo especfico
apresentam diferentes conformaes e
de tomos, uma regio molecular volumosa,
orientaes em seu stio ativo. Assim, o
grupamentos doadores e aceptores de
padro farmacofrico ir depender do grupo
ligao de hidrognio, grupamentos com
de molculas selecionadas para sua
cargas, hidrofbicos e/ou anis aromticos,
derivao.106 Para criar um modelo
associados a restries geomtricas incluindo
farmacofrico terico, geralmente, o espao
distncias e ngulos de ligao. Assim, um
conformacional de cada ligante explorado e
grupo farmacofrico aceptor de ligao de
enumerado em vrios confrmeros. Uma vez
hidrognio, por exemplo, permite a busca de
gerado, cada confrmero ser tratado como
diversos padres estruturais, como molculas
um corpo rgido durante o mapeamento do
contendo grupo hidroxila, carbonila ou um
farmacforo. Nem sempre necessrio que redutase, por exemplo, utilizados na terapia
as coordenadas de uma caracterstica da hiperlipoproteinemia, apresentam um
molecular para uma molcula no espao 3D farmacforo definido, o qual pode ser
se encaixe perfeitamente com o farmacforo analisado aps a sobreposio dos modos de
correspondente comum a todo o conjunto de complexao dos ligantes presentes nos
ligantes estudado, pois, normalmente, existe complexos com a enzima depositados no
uma margem de tolerncia definida pelo PDB, ou mesmo das conformaes de baixa
usurio, a qual forma uma zona de alcance energia geradas por um programa capaz de
em torno de cada caracterstica do derivar um padro farmacofrico. Assim, os
farmacforo. Esta zona de alcance inibidores da HMG-CoA redutase apresentam
influenciada pela incerteza provocada pela em comum um ncleo central e outro
flexibilidade e adaptabilidade do sistema perifrico, compostos por anis aromticos,
protena-ligante. Um raio da zona de alcance alm de uma cadeia aliftica hidroxicida
maior indica uma maior incerteza associada com quatro grupamentos aceptores e/ou
ao grupo funcional correspondente.104 doadores de ligao de hidrognio e um
grupo ionizvel aninico. O anel central
Chen e colaboradores107 compararam
aromtico tambm apresenta substituintes
mtodos de triagem virtual baseados em
de natureza hidrofbica (Figura 4A). A anlise
docagem e farmacforo atravs da anlise de
visual dos complexos inibidores-HMG-CoA
16 conjuntos de buscas (8 alvos moleculares,
redutase108 revela que todos estes
cada um testado com duas bases de dados).
grupamentos desempenham algum papel na
A estratgia baseada em farmacforo
interao com o stio ligante da enzima
mostrou um maior fator de enriquecimento
(Figura 4B), embora outros grupamentos no
quando comparada estratgia de docagem,
compartilhados entre a srie de inibidores
inclusive com nveis superiores de
tambm sejam importantes para cada
recuperao de molculas bioativas.
inibidor, o que confere a diferena de
Os inibidores da enzima HMG-CoA potncia observada entre os mesmos.
Figura 4. (A) Modelo farmacofrico gerado para inibidores da HMG-CoA redutase com o
programa Pharmagist,99 entre eles a rosuvastatina, cerivastatina, fluvastatina e atorvastatina.
(B) Interaes dos grupamentos farmacofricos presentes na estrutura da rosuvastatina com
os resduos da HMG-CoA redutase. Figura gerada com o programa PyMOL44
Coeficiente Expresso
8. Kulczynski-2
Coordenadas 3D e amostragem de
4D conformaes, valores da energia de
interao, descritores GRIND.
uma srie de molculas em ativas ou inativas de treinamento, como por exemplo, valores
em relao a um determinado alvo de atividade inibitria (IC50), que fornece a
molecular. Estas tcnicas podem prever estrutura dos compostos ativos e seus
padres numricos a partir de um conjunto respectivos valores de IC50.140
Figura 8. Identificao da margem e dos vetores suporte sobre a linha pontilhada. Adaptado de
Lima (2002)165
este pode afetar sobremaneira o resultado comprovando a alta eficincia desta tcnica e
final. a sua grande vantagem em relao ao seu
poder preditivo quando comparada aos
Sucesso tambm pde ser observado na
mtodos mais clssicos de triagem virtual.
predio de inibidores seletivos para a
enzima conversora do fator de necrose
tumoral (TACE),169 apresentando alta
4.4.3. "k-Nearest Neighbors (k-NN)"
eficincia, cerca de 99% de preciso para
determinar os compostos inibidores e 98%
para determinar compostos no-inibidores, O algoritmo k-NN um mtodo para
desde que os descritores fossem bem classificao de objetos baseado em
selecionados. Alm disso, observa-se exemplos, tambm chamado de
tambm o emprego do SVM de forma "aprendizado preguioso", onde a funo s
combinada ao k-NN na classificao de aproximada localmente e toda a
inibidores e no inibidores de CYP1A2 (uma computao protelada at a classificao.
isoforma do citocromo P450), alcanando Ele est dentre os mais simples de todos os
nveis de preciso de 73% a 76% sobre o algoritmos que envolvem aprendizagem de
conjunto de teste.170 mquinas: um objeto classificado por uma
Liew e colaboradores171 propuseram criar maioria de votos dos seus vizinhos, com o
um modelo de SVM para realizao de objeto sendo designado classe mais comum
triagem virtual de inibidores de Lck entre seus k mais prximos vizinhos (k um
(Lymphocyte-specific protein tyrosine valor positivo, geralmente variando de 1 a
kinase). Para tal, foram utilizados 66.032 10).140 Se k = 1, ento o objeto designado
compostos de 8.423 famlias qumicas, classe de seu nico vizinho mais prximo, se
reunidas a partir de estudos publicados na k = 2, o objeto designado classe de seus
literatura e das bases de dados de estruturas dois vizinhos mais prximos e assim por
e atividades biolgicas do PUBCHEM e do diante. Os vizinhos so obtidos de um
MDDR. Inibidores desta enzima tm potencial conjunto de objetos para os quais a
emprego no tratamento de doenas auto- classificao correta conhecida. Isto pode
imunes e rejeies a transplantes. Um total ser considerado o conjunto de treinamento
de 100 descritores moleculares foi listado do algoritmo, embora no seja necessria
nessa investigao, sendo 13 referentes a nenhuma etapa explcita de treinamento.180-
182
propriedades moleculares simples, 13
descritores de carga, 34 de conectividades A ideia desse algoritmo a de que a classe
moleculares e descritores de forma e 40 a qual um determinado composto pertence
ndices de estado eletrotopolgico. O modelo pode ser definida pela classe qual
de SVM se mostrou capaz de identificar pertencem os vizinhos mais prximos
novos inibidores de Lck de uma grande (compostos mais similares, por exemplo),
biblioteca de compostos qumicos. Esta considerando similaridades ponderadas entre
biblioteca de inibidores possua um ndice de o composto e seus vizinhos mais prximos.128
0,52% de falsos positivos e foi desenvolvido a
partir de um grande conjunto de inibidores e Com o aumento do uso do k-NN, algumas
no inibidores de Lck. O uso do SVM, que no mudanas foram realizadas com o intuito de
depende apenas das associaes de famlias aprimorar este mtodo, sendo que a mais
qumicas, permitiu distinguir no-inibidores comum delas a de considerar a distncia
que so estruturalmente similares aos entre a molcula em estudo e os seus
inibidores j conhecidos. Muitos outros vizinhos, tendo maior peso as atividades dos
trabalhos vm sendo desenvolvidos vizinhos mais prximos.140 Para isso foi
utilizando a tcnica de SVM em triagem necessria a aplicao de uma funo de
virtual.149,172-179 Em tais estudos vm se ponderao (normalmente uma funo
10
trouxeram novas perspectivas para a Alonso, H.; Bliznyuk, A. A.; Gready, J. E.
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