Andr Matias, Nutricionista

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Trigo, Zonulina e algumas

Doenas Auto-Imunes
Introduo
Desde o seu incio at ao seu trmino, o sistema gastrointestinal possui uma nica
camada de clulas que separa o meio extracelular do meio intracelular[1-3]. Esta
separao de extrema importncia devido grande variedade de agentes ambientais
que na hipotese de atravessarem a barreira epitelial podem iniciar ou perpetuar
inflamao da mucosa[1].
A barreira epitelial da bordadura em escova do entercito constiuda por uma bi
camada fosfolipdica que para alm de outras funes uma forte barreira a
constituintes no hidrosolveis[1, 3]. No entanto, as junes entre as clulas epiteliais
apresentam-se como zonas de potenciais rotas no reguladas pela membrana da
bordadura em escova[1, 3]. De forma a assegurar o controlo deste pontecial trnsito
atravs desta via paracelular o epitlio possui uma srie de junes intercelulares[1-3].
Uma dessas estruturas, as Tight Junctions (TJ), apresentam-se como um complexo de
mais de 50 protenas que se situam na zona apicolateral do entercito e que se ligam ao
citoesqueleto de actomiosina das clulas epiteliais. A permeabilidade intestinal a
pequenas molculas hidrosoluveis determinada pelas TJ[3]. Esta caracterstica, bem
reveladora de quo enganador o termo tight (sem folga, firme) pode ser neste caso,
uma vez que hoje se reconhece que estas estruturas, ao contrrio do que se pensava no
passado, so na realidade bastante dinmicas. As TJ abrem e fecham constantemente em
resposta a uma variedade de estmulos, dieta, sinalizao humural ou neuronal,
mediadores inflamatrios entre muitos outros [1].
Apesar da permeabilidade intestinal, via TJ, ser conseguida por alguns gatilhos distintos
iremos-nos focar num em particular recentemente descoberto: A regulao das tight
junctions pela via da Zonulina.
Fasano et al em 1991 demonstraram que a toxina produzida pela Vibrio cholerae
afectava reversivelmente a permeabilidade regulada pelas TJ, esta toxina foi designada
por Zot j que esta afectada a estruturas oclusivas da zonula. Mais recentemente em
1997 o mesmo autor demonstrou que a Zot interagia com receptores especficos de
superfcie que tm como funo a regulao da via paracelular e que desta interaco
resultava uma subsequente polimerizao dos microfilamentos de actina afectando
assim a permeabilidade local[4]. Seguindo esta linha de investigao Wang et al em
2000 hipotizaram uma possvel mecanismo de mmica celular entre a Zot e um
regulador endogeno das TJ. Desta investigao resultou a purificao do anlogo no
intestino humano da Zot que apelidaram de Zonulina[4]. A Zonulina representa assim,
segundo os autores, uma nova protena eucaritica que abre reversivelmente as TJ
intestinais[4].
Esta via da Zonulina tem vindo a ser explorada com a finalidade de passagem de
frmacos, macromolculas ou vacinas que normalmente no seriam absorvidas atravs
da mucosa gastrointestinal [2].
Este papel de regulao da permeabilidade intestinal do sistema da Zonulina fez com
que na ltima dcada este sistema tenha sido alvo de algumas investigaes de forma a
estabelecer relaes entre a regulao da Zonulina, permeabililidade intestinal e uma
srie de doenas que iremos desenvolver na discusso deste trabalho.
Mecanismos Bioqumicos do Sistema da Zonulina
De forma a que haja uma resposta bioqumica ter que existir uma ligao de uma
protena a um receptor de forma a desencadear uma cascata de eventos at que se assista
a respectiva resposta.
A juno da Zonulina com o seu receptor dependente da terminao NH2 da estrutura
de aminocidos da Zonulina que tem na sua estrutura um octapeptido que fulcral para
a ligao ao receptor intestinal[4]. Aps a sua ligao ao receptor apical da membrana
do entercito activada uma via paracelular que leva contrao do esqueleto de
actomiosina pela fosforilao cadeia leve da miosina mediada pela miosina de cadeia
leve kinase que leva a reorganizao da ZO-1 (Classe de protenas Oclusivas das TJ
ZO-1, ZO-2 e ZO-3) e subsequentemente ao aumento da permeabilidade das TJ [3].

A sequncia deste processo intracelular descrito em baixo com o auxlio da figura 1:

Fig 1. Processo de abertura das Tight Junctions mediado pela Zonulina

Legenda: A Zonulina interage com um receptor especfico de surperfcie (1) que tem
distribuio varivel no intestino.( Os dados sugerem que a Zonulina se comporta como uma
protease que activa um receptor alvo de uma foram semelhante a outras proteases)
A protena activa a fosfolipase C (2) que hidroliza o fosfatil inositol (3) para a libertao
de inositol1,4,5 tri fosfato (PPI-3) e diacilglicerol (DAG) (4). A PKC ento activada
(5), directamente (via DAG) ou atravs da libertao de Ca2 intracelular (via PPI-3)(4).
PKC activado cataliza a fosforilao das protenas alvo com a subsequente
polimerizao da G-actina na F-actina (7). Esta polimerizao causa o rearranjo dos
filamentos de actina e o subsequente deslocamento das proteinas (incluindo ZO-1) do
complexo de junes (8). Como resultado as tight junctions intestinais tornam-se mais
frouxas ou folgadas. Uma vez finalizada a sinalizao da Zonulina as tight junctions
retornam ao seu estado inicial.
Retirado de: Fasano, A., Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated
intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol, 2008.
Discusso
O epitlio intestinal representa o maior interface entre o ambiente externo e o interno no
nosso intestino. A regulao adequada das TJ intestinais por moduladores como a
Zonulina essencial para a integridade estructural e funcional do intestino. A
manuteno da competncia das TJ previne o atravessar da barreira intestinal por
factores ambientais potencialmente nefastos tais como bactrias, vrus, toxinas,
alergneos alimentares e macromolculas [4].
Wang et al, afirmam que o desregular deste modelo conceptual da Zonulina pode
contribuir para a evoluo de estados de doena que involvem comunicao intercelular,
incluindo desordens intestinais que podem dar origem a doenas autoimunes (Doena
Celaca (DC) e Diabetes Mellitus (DM)), inflamao tecidular e metastases[4]. Alguns
autores chegam a atribuir um papel chave na patognese das doenas autoimunes
quando a Zonulina est upregulated[4, 5].
No caso dos doentes com DM Tipo I, para alm do aumento da permeabilidade
instestinal verificou-se um aumento da concentrao plasmtica de Zonulina[6, 7]. Em
ratos, estas caractersticas so detectveis antes do surgimento dos sinais clnicos da
DM [7]. Num estudo similar sugere-se que perda de funo da barreira intestinal
mediada pela Zonulina seja um dos passos iniciais da patognese da diabetes tipo1 em
modelo animal.
De forma a investigar estas questes, Bosi et al, examinaram a permeabilidade intestinal
em diabticos tipo 1 em diferentes estgios da doenas (antes dos sinais clnicos com
processo autoimune dos ilhus de Langerhans, no momento do diagnstico clnico e
aps vrios anos de doena estabelecida). Concluiram que em todos os estgios existe
uma permeabilidade intestinal anormal e que os resultados sugerem a presena de um
enteropatia subclnica associada a processos autoimunes relacionados ao aparecimento
da diabetes tipo 1 [7].
Ao se descobrir o papel da Zonulina na permeabilidade intestinal alguns investigadores
iniciaram uma srie de investigaes de forma a estabelecer, ou no, uma relao entre a
Gliadina (prolamina do trigo), a Zonulina e a DC. Isto porque apesar dos progressos
feitos no clarificar dos aspectos imunolgicos da patognese da DC, os mecanismos
iniciais que permitem que a Gliadina atravesse a barreira intestinal eram, at esta
dcada, largamente desconhecidos [5]. Em 2005, um trabalho realizado por Clemente et
al. tinha como objectivo estabelecer a relao entre a Gliadina e o entercito com nfase
no efeito da Gliadina na libertao de Zonulina e consequente abertura das TJ
intercelulares. Os resultados indicavam, no final do estudo, que a Gliadina activava a
via da Zonulina em epitlios intestinais saudveis in vitro. A resposta celular observada
aps poucos minutos da incluso da Gliadina foi caracterizada por um reorganizao do
citoesqueleto com a redistribuio dos filamentos de actina no compartimento sub
cortical[5]. Os autores referem que no pico da polimerizao da actina registou-se a
libertao de Zonulina pelas clulas IEC-6, sugerindo que este evento dependente da
gliadina[5]. J em 2008, Investigadores da Faculdade de Medicina da Universidade de
Maryland descobriram o receptor CXCR3 ao qual a Gliadina se liga e estimula a
libertao da Zonulina aumentando a permeabilidade intestinal [8].

Todos os dados sugerem o possvel impacto da Gliadina presente no Trigo na

patognese de doenas autoimunes. Apesar de estarmos num perodo inicial de
investigao deste tema e de a predisposio gentica ser um facto importante a
considerar convm no obliterar estes dados que a cincia nos proporciona e registar
que em 2006 Drago et al. publicavam os seus ltimos resultados desta temtica onde
concluiam que a Gliadina activa a via da Zonulina irrespectivamente de existir, ou no,
expresso gentica de autoimunidade levando ao aumento da permeabilidade intestinal a
macromolculas em indivduos saudaveis ou com DC[9].
Futuros trabalhos devero se realizar de forma a se poder consolidar estes dados que a
cincia nos disponibiliza de momento, mas deixam para j o espao para uma reflexo
sria sobre o impacto do Trigo na sade na humana.
Bibliografia
1. Arrieta, M.C., L. Bistritz, and J.B. Meddings, Alterations in intestinal permeability. Gut, 2006.
55(10): p. 1512-20.

2. Fasano, A., Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated

intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol, 2008. 173(5): p.
1243-52.

3. Teshima, C.W. and J.B. Meddings, The measurement and clinical significance of intestinal
permeability. Curr Gastroenterol Rep, 2008. 10(5): p. 443-9.

4. Wang, W., et al., Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. J Cell Sci,
2000. 113 Pt 24: p. 4435-40.

5. Clemente, M.G., et al., Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in
intestinal barrier function. Gut, 2003. 52(2): p. 218-23.

6. Sapone, A., et al., Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects
with type 1 diabetes and their relatives. Diabetes, 2006. 55(5): p. 1443-9.

7. Bosi, E., et al., Increased intestinal permeability precedes clinical onset of type 1 diabetes.
Diabetologia, 2006. 49(12): p. 2824-7.

8. Lammers, K.M., et al., Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin
release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology, 2008. 135(1): p. 194-
204 e3.

9. Drago, S., et al., Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac
intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol, 2006. 41(4): p. 408-19.