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ANLISE DE SOBREVIVNCIA

M Eduarda D. S. Matos

Coimbra, 19 de Abril de 2010


O que a anlise de sobrevivncia?

A anlise de sobrevivncia um conjunto de processos estatsticos, utilizados na anlise


dos dados, para a qual a varivel de interesse o tempo que decorre at que um
acontecimento se verifique.
Calcula-se o tempo de sobrevivncia iniciando-o num ponto de partida natural para o
estudo (ex: data da cirurgia ou diagnstico de uma doena) at ao ponto em que o doente
alcana o limite de interesse.

O tempo pode ser analisado em anos, meses, semanas ou dias, desde o incio do follow-up at que o
acontecimento ocorra
Por acontecimento, significamos morte, incidncia da doena, recada/ remisso, cura, ou
qualquer experincia de interesse que pode acontecer a uma pessoa (por ex. regresso ao
trabalho)

Exemplos:
Doentes com leucemia/ tempo em remisso (semanas)
Coorte livre de doena/ tempo at ocorrer um enfarte
Populao idosa (60+) / tempo at morte
Transplantes de corao/ tempo at morte (meses)
Na maioria das anlises existem dados truncados ou censurados (censored),
quando temos informao acerca do tempo de sobrevivncia, mas no temos o
tempo de sobrevivncia exacto, ou seja o doente durante o estudo no alcanou
o limite de interesse.

EXEMPLO DE DADOS TRUNCADOS OU CENSURADOS

Os doentes de um ensaio de um novo medicamento para a infeco de HIV


podem permanecer sem SIDA at concluso do estudo. Isto pode dever-se ao
facto do ensaio acabar num momento em que ainda no tinham contrado SIDA,
ou porque se retiraram estes indivduos do estudo antes de contrarem a doena,
ou ainda porque morreram por causas no ligadas SIDA, antes do final do
estudo.

H geralmente trs razes para isto acontecer:

O acontecimento no se d antes do fim do estudo


A pessoa no seguida at ao fim
A pessoa no continua no estudo porque por exemplo morre (a morte no o
que se est a analisar).
Objectivos da anlise de sobrevivncia

 Estimar e interpretar sobrevivncia e/ou funes de


risco (hazard) de dados de sobrevivncia

 Comparar funes de sobrevivncia e/ou de risco

 Avaliar a relao das variveis explicativas


(exploratrias) com o tempo de sobrevivncia
REPRESENTAO DE DADOS DE SOBREVIVNCIA

Pode ser desenhada uma linha horizontal para cada doente, sendo o seu
comprimento o tempo de sobrevivncia. Desenham-se as linhas da esquerda para
a direita e possvel distinguir-se os doentes que alcanam o limite dos que so
censurados, atravs de diferentes smbolos no final da linha.
Contudo, estes grficos no resumem os dados e difcil obter-se um significado
da sobrevivncia global.

As curvas de sobrevivncia so geralmente calculadas pelo mtodo de Kaplan-


Meier
Quando se desconhece o tempo exacto de sobrevivncia, calculam-se as
probabilidades de sobrevivncia, atravs do mtodo actuarial.

Muitas vezes, traduz-se a sobrevivncia referindo-se s probabilidades de


sobrevivncia (com intervalos de confiana) em determinados pontos temporais
na curva, tal como por exemplo, as taxas de sobrevivncia aos 5 anos, em
doentes ps tratamento ao cancro da mama. Em alternativa, pode indicar-se a
mediana do tempo de sobrevivncia (o tempo em que 50% dos indivduos fizeram
progressos).
Pode-se pretender verificar o impacto de inmeros factores de interesse na
sobrevivncia, tal como por exemplo, o tratamento e a gravidade da doena.

Assim podem representar-se as curvas de sobrevivncia, de forma separada, para


subgrupos de doentes; estas fornecem um meio de se verificar visualmente se os
diferentes grupos de doentes alcanam o limite a taxas diferentes.

Exemplo:
Acontecimento X: morte
O indivduo A, por exemplo seguido desde o incio do estudo at ter ocorrido o
acontecimento de interesse na 5 semana; o tempo de sobrevivncia foi de 5
semanas e no truncado

O indivduo B tambm observado no incio do estudo mas seguido at ao fim


das 12 semanas de estudo sem se ter verificado o acontecimento (morte); o
tempo de sobrevivncia truncado, porque apenas podemos dizer que esteve
vivo 12 semanas.

O indivduo C entra no estudo entre a 2 e a 3 semana, e seguido at ter


desaparecido 6 semana; o tempo de sobrevivncia truncado em 3,5 semanas.

O indivduo D entra na 4 semana, e seguido at ao fim do estudo sem se


verificar o acontecimento; o tempo de sobrevivncia truncado de 8 semanas.

O indivduo E entra no estudo na 3 semana e seguida at 9 semana, em que


perdido de vista; o seu tempo de sobrevivncia truncado de 6 semanas.

O indivduo F entra na 8 semana e seguido at que decorre o acontecimento


semana 11,5. Tal como o indivduo A no truncado, o tempo de sobrevivncia
de 3,5 semanas.
Assim obteramos a seguinte tabela

Indivduo Tempo de Morto (1)


sobrevivncia Truncado
(0)
A 5 1
B 12 0
C 3,5 0
D 8 0
E 6 0
F 3,5 1
Outro exemplo

ID data do diagnostico morte ms da morte ltima observao follow-up

1 2005/01 1 2005/07 6
2 2005/04 1 2005/09 5
3 2005/03 0 2005/10 7
4 2005/05 0 2005/10 5
5 2005/02 0 2005/08 6

FUNO OU DISTRIBUIO DE SOBREVIVNCIA- uma funo cronolgica


habitualmente designada pela letra S(t) , que se inicia num determinado momento
no tempo, com 100% da populao ainda viva e com sade e nos permite calcular
qual a percentagem dessa populao ainda viva e com sade noutros momentos
ao longo do tempo.
DADOS COMPLETOS
O tempo de sobrevivncia de 10 doentes o seguinte
1, 2, 2, 4, 5, 7, 11, 16, 20, 33

1.Construa a tabela pelo mtodo intuitivo.

ti ni di si Si (si/N)
1 10 1 9 0,9
2 9 2 7 0,7
4 7 1 6 0,6
5 6 1 5 0,5
7 5 1 4 0,4
11 4 1 3 0,3
16 3 1 2 0,2
20 2 1 1 0,1
33 1 1 0 0,0

O tempo de sobrevivncia mediano de 5 meses ou seja 50% dos doentes tm


um tempo de sobrevivncia de 5 meses.
2. Construa a tabela de sobrevivncia pelo mtodo produto-limite (Kaplan-Meier).
n1=N
n i+1= n i-d i

ti ni di qi pi=1- qi Si = Si-1 pi
t0=0 e 1 10 1 1/10 9/10 1*9/10=0,9
S0=1
2 9 2 2/9 7/9 9/10*7/9=7/10=0,7
4 7 1 1/7 6/7 7/10*6/7=6/10=0,6
5 6 1 1/6 5/6 0,5
7 5 1 1/5 4/5 0,4
11 4 1 1/4 3/4 0,3
16 3 1 1/3 2/3 0,2
20 2 1 1/2 1/2 0,1
33 1 1 1/1 0/1 0,0

ti - momento no tempo
ni n de sobreviventes at ao momento ti
di n de mortos no instante ti
wi n de censurados no instante ti
qi- probabilidade de morrer no instante ti
pi probabilidade de sobreviver no instante ti
si n de sobreviventes no instante ti
Si Sobrevivncia cumulativa (probabilidade de sobreviver ao ao instante ti )
A sobrevivncia no final de cada intervalo igual ao produto da sobrevivncia
cumulativa at ao final do intervalo anterior pela sobrevivncia condicional
nesse intervalo
As curvas de sobrevivncia geralmente calculadas pelo mtodo de Kaplan
Meier, representam a probabilidade cumulativa (a probabilidade de sobrevivncia)
de um indivduo permanecer livre de doena (acontecimento) em qualquer
momento posterior altura base.

A probabilidade de sobrevivncia apenas se altera quando ocorre o


acontecimento em estudo, sendo a curva resultante numa srie de segmentos
(curva em escada).

Assim o modelo de Kaplan Meier baseia-se na estimativa das probabilidades


condicionais, da taxa de sobrevivncia em cada ponto no tempo.

Um dos pressupostos para a realizao das tabelas de sobrevivncia pelo


mtodo produto-limite de Kaplan Meier que os indivduos em que os dados so
incompletos tm o mesmo risco que os indivduos em que o acontecimento se
verificou.
Exemplo 1 dados completos
O tempo de aleitamento, isto o tempo decorrido desde o nascimento at ao desmame,
pode ser considerado como uma varivel tempo de sobrevivncia
Suponha que o tempo at ao desmame, em meses, tenha sido registado para 15
crianas:
12 10 3 5 1 6 8 1 5 2 2 5 8 1
Considerando que no se verificou censura:

Represente os tempos de observao das 15 crianas


Como representaria uma base de dados para analisar estes dados?

Criana tempo status


1 6 1
2 12 1
3 10 1
4 3 1
5 5 1
6 1 1
7 6 1
8 8 1
9 1 1
10 5 1
11 2 1
12 2 1
13 5 1
14 8 1
15 1 1
Construa a tabela de Kaplan- Meier

ti ni di qi= di/ ni pi=1- qi Si=Si-1pi


1 15 3 3/15 1-3/15=0,8 0,8
2 12 2 2/12 1-2/12=0,833 0,8*0,833=0,6667
3 10 1 1/10 1-1/10=0,9 0,6667*0,9=0,6000
5 9 3 3/9 1-3/9=0,6667 0,6000*0,6667=0,4
6 6 2 2/6 1-2/6=0,6667 0,4*0,6667=0,2667
8 4 2 2/4 1-2/4=0,5 0,2667*0,5=0,1333
10 2 1 1/2 1-1/2=0,5 0,1333*0,5=0,0667
12 1 1 1/1 1-0 0,0667*0=0,0000
Represente a curva de Kaplan Meier
Com base na tabela que criou , responda

Qual a probabilidade de uma criana ser amamentada pelo menos at ao sexto


ms de vida?

S(6) =0,2667

Qual a probabilidade de ser amamentada por mais de 3 meses?


S(3)=0,6

Qual a probabilidade de ser amamentada por mais de 10 meses?

S(10)=0,0667

Qual foi o tempo mediano de aleitamento?

O tempo mediano de aleitamento est entre 3 e 5 meses


EXEMPLO 2- Dados censurados
A tabela anexa representa o tempo de sobrevivncia de 10 doentes
1+, 3, 4+, 5, 5, 6+, 7, 7, 7+, 8+ (+) dados incompletos
Construa a tabela de sobrevivncia pelo mtodo produto-limite (Kaplan-Meier)
ti ni di wi qi pi Si ti - momento no tempo
ni n de sobreviventes at ao momento ti
1 10 0 1 0/10 1 1
di n de mortos no instante ti
3 9 1 0 1/9 8/9 0,889 wi n de censurados no instante ti
qi- probabilidade de morrer no instante ti
4 8 0 1 0/8 1 0,889
pi probabilidade de sobreviver no instante ti
5 7 2 0 2/7 5/7 0,635 Si Sobrevivncia cumulativa
6 5 0 1 0/5 1 0,635
7 4 2 1 2/4 0,317
8 1 0 1 0/1 1 0,317

O output do software estatstico SPSS o seguinte


Kaplan-Meier
Time Status Cumulative Standard Cumulative Number
Survival Error Events Remaining
1 ,00 0 9
3 1,00 ,8889 ,1048 1 8
4 ,00 1 7
5 1,00 2 6
5 1,00 ,6349 ,1692 3 5
6 ,00 3 4
7 1,00 4 3
7 1,00 ,3175 ,1799 5 2
7 ,00 5 1
8 ,00 5 0

Number of Cases: 10 Censored: 5 ( 50,00%) Events: 5

Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval


Mean: 6 1 ( 5; 7 )
Median: 7 1 ( 5; 9 )
CURVA DE KAPLAN-MEIER
1,0

,9

SOBREVIVNCIA CUMULATIVA
,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1
0,0
0 2 4 6 8 10

TEMPO DE SOBREVIVNCIA (MESES)


EXERCCIO 1
Os dados seguintes apresentados de acordo com o sexo relativos ao tempo de
sobrevivncia (em semanas) de 42 doentes com leucemia, retirados de um
estudo clnico que pretendia comparar tratamento com placebo.
Preencha os espaos vazios da tabela de sobrevivncia obtida pelo mtodo
produto limite s para o sexo masculino e represente a curva de Kaplan Meier

Sexo masculino:
35+, 34+, 32+, 32+, 25+, 23, 22, 20+, 16, 6, 23, 8, 5, 4, 4, 3, 2, 2, 1, 1

Sexo feminino:
19+, 17+, 13, 11, 10+, 10, 9+, 7, 6+, 6, 6, 22, 17, 15, 12, 12, 11, 11, 8, 8, 8, 5
EXERCCIO 1

ti ni di wi qi pi Si
1 20 2 0 2/20=0,10 0,90 0,90
2 18 2 0 0,111 0,89

3 16 1 0 0,062 0,937
0,89 0,90 = 0,80

4 15 2 0 0,133 0,867 0,65


13 1 0 0,077 0,923 0,60

6 12 1 0 0,083 0,917 0,55


8 11 1 0 0,091 0,909 0,50
16 10 1 0 0,100 0,900 0,45
20 9 0 1 0 1 0,45
22 8 1 0 0,125 0,875 0,394
23 7 2 0 0,286 0,714

25 5 0 1 0 1

32 4 0 2 0 1

34 2 0 1 0 1

35 1 0 1 0 1
MTODO ACTUARIAL (CUTLER-EDERER)

Pode-se utilizar um mtodo alternativo de clculo das probabilidades de


sobrevivncia, mediante uma abordagem da tabela da vida, quando o tempo para
se alcanar o limite apenas se conhece num determinado intervalo de tempo (ex:
no espao de um ano).

Um dos pressupostos para a realizao das tabelas de sobrevivncia que os


censurados durante um dado intervalo ocorram aleatoriamente nesse intervalo.

EXEMPLO 3
Os dados que se seguem representam o tempo de sobrevivncia (em meses) de
63 doentes com linfoma de Hodgkin, separados em dois grupos ( A-
assintomticos; B- com febre ou sudao ou emagrecimento superior a 10%).

GRUPO A
3.1+, 4.4+, 6.2, 9.0, 9.9, 14.4, 15.8, 18.5, 27.6+, 28.5, 30.1+, 31.5+, 32.2+, 41.0, 41.8+, 44.5+, 50.6+, 54.3+, 55.0,
60.0+, 60.4+, 63.6+, 63.7+, 63.8+, 66.1+, 68.0+, 68.7+, 68.8+, 70.9+, 71.5+, 74.8+, 75.3+, 75.7+

GRUPO B
2.5, 4.1, 4.6, 6.4, 6.7, 7.4, 7.6, 7.7, 8.8, 13.3, 13.4, 18.3, 19.7, 21.9, 24.7, 27.5, 29.7, 30.1+, 32.9, 33.5, 35.4+,
37.7+, 40.9+, 42.6+, 45.4+, 48.5+, 48.9+, 60.4+, 64.4+, 66.4+

Construa a tabela de sobrevivncia pelo mtodo actuarial s para o grupo A


Tabela de sobrevivncia dos 33 doentes com linfoma de Hodgkin assintomticos
(mtodo actuarial)

ti ni dI wi qi pi Si

0-6 33 0 2 0 1 1
6-12 31 3 0 0,097 0,903 0,903
12-18 28 2 0 0,071 0,929 0,839
20-24 26 1 0 0,038 0,962 0,806
24-30 25 1 1 0,041 0,959 0,773
30-36 23 0 3 0 1 0,773
36-42 20 1 1 0,051 0,949 0,734
42-48 18 0 1 0 1 0,734
48-54 17 0 1 0 1 0,734
54-60 16 1 1 0,064 0,936 0,687
60-66 14 0 5 0 1 0,687
66-72 9 0 6 0 1 0,687
72-78 3 0 3 0 1 0,687
78+ 0 0 0 0 1 0,683

d
Em que q =
n w/2
Sendo o output

Cumulative
Number Number Proportion Std. Error of
Number Withdrawing Number of Surviving at Cumulative Proportion
Interval Start Entering during Exposed to Terminal Proportion Proportion End of Surviving at End of
Time Interval Interval Risk Events Terminating Surviving Interval Interval

,000 30 0 30,000 3 ,10 ,90 ,90 ,05


6,000 27 0 27,000 6 ,22 ,78 ,70 ,08
12,000 21 0 21,000 2 ,10 ,90 ,63 ,09
18,000 19 0 19,000 3 ,16 ,84 ,53 ,09
24,000 16 0 16,000 3 ,19 ,81 ,43 ,09
30,000 13 2 12,000 2 ,17 ,83 ,36 ,09
36,000 9 2 8,000 0 ,00 1,00 ,36 ,09
42,000 7 2 6,000 0 ,00 1,00 ,36 ,09
48,000 5 2 4,000 0 ,00 1,00 ,36 ,09
54,000 3 0 3,000 0 ,00 1,00 ,36 ,09
60,000 3 2 2,000 0 ,00 1,00 ,36 ,09
66,000 1 1 ,500 0 ,00 1,00 ,36 ,09
COMPARAO DE CURVAS DE SOBREVIVNCIA

Como se pode avaliar se duas ou mais curvas so estatisticamente


equivalentes?
O teste mais utilizado designado por teste de log-rank.

Quando dizemos que duas curvas de Kaplan Meier no so estatisticamente


significativas, queremos dizer , baseados no teste, que compara as duas curvas
na globalidade, que no temos evidncia para indicar que as curvas de
sobrevivncia reais (populao) so diferentes.

No exemplo dos doentes com linfoma de Hodgkin (exemplo 2) fomos comparar as


curvas de sobrevivncia dos dois grupos A e B.

Pelo teste de log rank (estatstico=3,18, gl=1 p=0,07), p>0,05, concluindo-se que
as curvas no diferem significativamente, isto so equivalentes.
H0: no h diferena entre as curvas de sobrevivncia
( O E ) 2
( O E ) 2
Teste de Log- rank 2 = 1 1
+ 2 2 No caso de apenas dois grupos
E1 E2

n1j
e1j = ( ) * ( m1 j + m 2 j ) n 1j
Proporo em risco do grupo 1 no total
n1j + n 2 j n 1j + n 2 j

n2j m1j + m 2 j N de mortes nos dois grupos


e2 j = ( ) * (m1j + m 2 j )
n1j + n 2 j

A estatstica de Log- rank segue uma distribuio do Quiquadrado com 1


grau de liberdade segundo H0
L IN F O M A D E H O D G IN
M T O D O P R O D U T O L IM IT E D E K A P L A N M E IE R
1,0

,9

,8

,7
Si
,6

,5

,4
B
,3

,2
A
,1
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

T em po de sobre vivnc ia (m eses)


EXERCCIO 2
Complete a tabela de sobrevivncia para os doentes com leucemia pertencentes
ao grupo B, segundo o mtodo actuarial.
ti ni di wi qi pi Si
0-6 30 3 0 0,1 0,9 0,9
6-12 27 6 0 0,222 0,778 0,700
21 2 0 0,0952 0,905 0,633

18-24 19 3 0 0,158 0,842

24-30 16 3 0 0,187 0,813 0,433


30-36 13 2 2 0,167 0,833 0,361
36-42 9 0 2 0 1

42-48 7 0 2 0 1

5 0 2 0 1

54-60 3 0 0 0 1

60-66 3 0 2 0 1

66-72 1 0 1 0 1
BIBLIOGRAFIA

Basic and Clinical Biostatistics. Chap 11


Beth Dawson-Saunders and Robert G. Trapp
1990, Prentice-Hall International Inc

Survival Analysis
David G. Kleinbaum
1996 Springer-Verlag New-York,Inc

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