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Aceptado:
1 de septiembre de 2012
Introduccin
Correspondencia:
Antonio Iglesias Gamarra: iglesias.antonio1@gmail.com
nera se conocieron los eventos adversos presentados e" Medical" Research" Council" by" the" Collagen"
por los corticoides, descritos por Polley y Slocumb3. Diseases"and"Hypersensitive"Panel
Para que la historia del tratamiento de las vas-
culitis se pueda comprender coherentemente, debe En las dcadas de los aos 1940 y 1950 las vasculi-
leerse en el orden cronolgico de la descripcin de tis primarias eran entidades desconocidas, proponin-
los medicamentos y en el inicio de su prescripcin dose el mecanismo de hipersensibilidad para explicar
en la enfermedad. Empezaremos esta historia con los algunos elementos patognicos liderados por Rich8,9.
glucocorticoides, porque fueron los primeros que se Rackemann y Greene en 193910 y Rich y Gregory9
formularon para la terapia de las vasculitis. en 1943, explicaban la etiologa de la PAN como un
proceso mediado por hipersensibilidad; otros como
Uso de la cortisona en vasculitis Harkavy11 la explicaban como una alergia, y Friedberg
y Cross12 como de origen estreptoccico. Para esta po-
La cortisona que se sintetiz en la Clnica Mayo, se ca slo se utilizaban la sulfonamida, la penicilina y la
utiliz por primera vez para tratar la artritis reumatoi- difenhidramina para el tratamiento de esta patologa.
dea"en"1948-1949,"y"la"ebre"reumtica"en"1949."Se" Dada la carencia de medicamentos y la poca casustica,
postul que podra utilizarse para tratar la panarteritis el"profesor"GeoSrey."A"Rose13 organiza un pequeo
nodosa (PAN), que junto con el lupus eritematoso comit para manejar a estos pacientes con cortisona
sistmico fueron denominadas enfermedades del y ACTH, que era con lo nico que se contaba como
colgeno por Klemperer, Pollack y Baehr4 en 1942. tratamiento para un gran nmero de enfermedades
hurfanas de la poca, aduciendo que los gluco-
Archie H. Baggenstoss, Richard M. Shick y
corticoides" eran" beneciosos" en" aquellas" patologas"
Howard F Polley5,6, la utilizaron por primera vez en
relacionadas con hipersensibilidad y alergia. El
un mdico de 45 aos que consult a la Clnica Mayo
profesor"GeoSrey"A."Rose,"quien"trabajaba"en"el"St."
en Rochester, el 18 de julio de 1949, con un cuadro
Mary"Hospital y en el Paddington"General"Hospital, de
grave caracterizado por compromiso constitucional y
Londres, realiz el primer trabajo serio sobre una de las
con dao de varios rganos como piel, corazn, rin,
vasculitis primarias, incluyendo los pacientes de nueve
tracto gastrointestinal y pulmn; se le administr la
centros de enseanza (hospitales universitarios), desde
cortisona el 28 de julio de 1949, diez das despus
1946 hasta 1953, con diagnstico de PAN, obteniendo
de su admisin, con un diagnstico de PAN. Este biopsias en diferentes tejidos de 111 pacientes y con la
paciente fue tratado durante 75 das y recibi 3.62 participacin de mdicos ingleses y norteamericanos,
g de cortisona; a las 48 horas el paciente present siendo ste uno de los primeros estudios multicntricos
mejora,"pero"nalmente"falleci."En"la"autopsia"se" realizados en el mundo13.
observ una mejora de las lesiones vasculticas en Rose organiza un panel que logra asociar a los
las arterias de mediano calibre. El segundo caso, fue mejores clnicos de la poca, los profesores: G. W
una paciente de 48 aos de edad, quien consult Pickering, EGL. Bywaters, JF. Danielli, PG. Gell, J.H.
dos meses despus, estuvo bajo observacin por 146 Kellgren, DA. Long, A. Neuberger, H. Nicholson,
das y recibi 13.72 g de cortisona. Ambos pacientes FTG. Prunty, AHT. Robb-Smith, G. Payling Wrigh,
murieron por fallas cardiaca y renal. El tratamiento JR. Duthrie y E.T. Conybear. El panel se organiza
de estos dos pacientes con cortisona permiti analizar en 1950, siendo ese momento contemporneo a la
la"mayora"de"los"aspectos"inamatorios,"as"como"las" sntesis de la cortisona y de la ACTH. Su primer
lesiones histolgicas de la enfermedad. objetivo era recopilar los pacientes con diagnstico
En 1951, Drury, Hickey y Malone7 del Mater"Mi- de panarteritis nodosa, 111 en total, a quienes se
sericordiae"Hospital"en Dubln, utilizaron la cortisona les practic biopsia y se compararon con un grupo
para tratar un paciente de 47 aos. Lo importante control retrospectivo; por primera vez se realiza un
de este caso es que se us el trmino mononeuritis estudio de casos y controles y la cortisona se utiliza en
mltiple por primera vez, denominacin que utiliza- el grupo con tratamiento, concluyendo que la corti-
ron Lovshin y Kernohan en 1949, quienes la haban sona mejora los sntomas y signos de la enfermedad,
observado en ocho casos7. pero, adems, plantea que los grupos retrospectivos
no son adecuados e informa sobre los eventos adversos En la arteritis de Takayasu, entidad informada
secundarios de los esteroides. El estudio con cortisona inicialmente por Sabory19 en 1856 y Kussmaul en
se logr realizar en 17 pacientes13. 1872, como la arteritis que compromete la aorta de
Algunos artculos mencionan el uso de la cortisona etiologa desconocida, relacionada posteriormente con
en el trabajo clsico de Jacob Churg y Lotte Strauss el informe de Takayasu, en 190820, de una mujer con
sobre la angetis alrgica y granulomatosa14,15; sin manifestaciones oculares, se inicia el uso de corticoi-
embargo, al revisar el texto original no se menciona, des de forma similar a la gran mayora de vasculitis,
pero es factible que sta ya se haya utilizado dado que considerndose como el tratamiento de eleccin, con
Louis"SoSer,"de"este"mismo"hospital,"(Monte"Sina"de" el inicio de altas dosis, a razn de 1 mg/kg/da, por
Nueva York) ya la prescriba para el tratamiento del tres meses, alcanzando remisin en aproximadamente
lupus eritematoso sistmico. A pesar de que todos los 60% de los casos, con posterior disminucin gradual
informes sobre la evolucin de los pacientes con este crnica segn la evolucin21; aunque con presentacin
medicamento"reportan"benecio,"cinco"aos"despus," de varios episodios de recadas asociados a la disminu-
en el trabajo de Kulka16, se describen claramente las cin de la dosis del corticoide22. Su uso se encuentra
complicaciones de la vasculitis reumatoide, como el de forma inicial en la publicacin de Nakao en 1967
compromiso segmentario de los nervios perifricos, el (Figura 1), en el cual se analiza un grupo de pacientes
infarto del miocardio, la perforacin y la hemorragia tratando de reconocer algn factor relacionado con
gastrointestinales,"armando,"adems,"en"forma"te- la etiologa de la enfermedad, as como estudiando el
meraria, que despus del tratamiento con corticoides curso de la enfermedad en 29 pacientes tratados con
la arteritis se disemina ms y es una causa de muerte, esteroides,"evidenciando"un"benecio"en"ms"del"50%,"
aseveracin que logr retrasar el uso de la cortisona en an con remisin total de la fase aguda, dado que el
el tratamiento de estas patologas. Dos aos despus tratamiento no continu de forma crnica respecto a
de"esta"armacin,"Ferguson"y"Slocumb17 de la Clnica variables"clnicas,"angiogrcas"y"de"laboratorio."As"
Mayo, en 1961, analizaron 64 pacientes con vasculitis mismo, inform ausencia de mejora de las arteritis
reumatoide y concluyeron que lo que se requiere es en relacin con el tratamiento antituberculoso, in-
un incremento adecuado de la dosis de esteroides, con feccin que se relacionaba con la enfermedad en esa
una reduccin gradual y luego un mantenimiento con poca23. Ms tarde, Fraga A., en su trabajo demuestra
la dosis mnima requerida. Este artculo ofrece una el"benecio"del"manejo"prolongado"con"esteroides"de"
enseanza extraordinaria porque informa, por primera esta patologa en 12 pacientes, dando base al inicio
vez, del uso de los glucocorticoides en la vasculitis de estudios al respecto24.
reumatoide, aplicndose esto muchos aos despus La granulomatosis con poliangeitis (granuloma-
para el manejo racional de estos medicamentos en tosis de Wegener -GW-), condicin descrita y reco-
las vasculitis primarias y secundarias, y en un gran nocida por la formacin de granulomas necrotizantes
nmero de enfermedades diferentes a stas. y glomerulonefritis, fue tratada desde su inicio con
A pesar del uso de los glucocorticoides, en las esteroides, con reportes iniciales en los aos 50,
dcadas de los aos 60 y 70 el mecanismo de accin principalmente en cuadros clnicos de granulomas
de estos no se conoca, pero su utilizacin en las vas- necrotizantes de la lnea media, por Moore en 195125
culitis primarias y secundarias se empez a difundir y Hagens en 195326. Ms tarde, tras una mejor carac-
con mayor seguridad. Trabajos como los de Frohnert terizacin de la enfermedad, aparecen los primeros
en"1967,"que"raticaba"la"mejora"en"la"sobrevida"de" trabajos como el de Beidleman B. en 196327, en los
10% a 48% a cinco aos en poliarteritis nodosa18, que"el"uso"de"esteroides"mejora"parmetros"inama-
sirvieron para que otros autores como Barbara Ansell, torios de la enfermedad con mayores efectos si sta es
una de las pioneras de la reumatologa peditrica, severa, sin demostrar mejora en la sobrevida a pesar
empezara a utilizar los glucocorticoides en pacientes del tratamiento, hecho que degener a los corticoi-
peditricos complicados con artritis, compromiso gas- des en los aos 60 y 70, cuando se administraban
tro intestinal y renal en 1970 (nios con el sndrome de manera constante como lo menciona Fauci AS.
de Henoch-Schnlein), as como en otras vasculitis en su artculo de revisin en 197828, en el cual dice
especcas"como"se"mencionara"por"otros"autores. que existan unas consideraciones especiales para la
Figura 1.
Primeros informes de series de casos en pacientes con arteritis de Takayasu
tratados con corticoides, donde muestran, por primera vez, la relacin con
eritrosedimentacin y protena C reactiva antes y despus del tratamiento.
Nakao K, Ikeda M, Kimata S, Niitani H, Niyahara M. Takayasu's arteritis.
Clinical report of eighty-four cases and immunological studies of seven Before treatment After treatment Before treatment After treatment
cases. Circulation. 1967; 35(6):1141-55.
adicin de corticoide a la terapia citotxica con ciclo- compromiso neurolgico o renal, comparado con
fosfamida que se vena desarrollando. Las condiciones el uso solo de interfern gamma. Las observaciones
mencionadas eran enfermedad renal o pulmonar iniciales se dieron en 1980 por Gorevic PD., quien
fulminante, serositis, enfermedad cutnea severa y present"la"falta"de"utilidad"para"la"modicacin"del"
cualquier compromiso ocular; segn publicaciones de curso de la enfermedad33, dato corroborado, en 1992,
l mismo, al analizar 18 casos en 197329 y 21 casos, por"Angelo"Vacca,"quien"encontr"benecio"en"con-
en"asociacin"con"WolS,"en"197430. trol de artralgias, prpura y disminucin de criocrito,
La enfermedad de Churg Strauss (CS), descrita en tanto"con"deazacort"como"con"prednisolona34. De
1951"tras"el"anlisis"de"13"casos"con"hipereosinolia" igual forma se conoce que la tasa de recadas no sufre
y vasculitis sistmica, en pacientes con asma y rinitis, modicacin,"aunque"el"tiempo"en"el"cual"se"produce"
siempre lig los esteroides a su tratamiento, pero la primera recada es ms prolongado, ocurriendo tres
con informes mas tardos que para otras patologas, meses despus del uso de la terapia combinada, de
siendo el ms preciso el realizado por Chumbley LC. corticoides"con"interfern,"como"nico"benecio35.
en 197731, el cual, al recoger una muestra de 30 pa- Una de las enfermedades que nos ensea cmo fue
cientes, la mayora hombres, demuestra la utilidad de evolucionando el tratamiento de las vasculitis prima-
este medicamento en la mejora de la supervivencia. rias es la arteritis de clulas gigantes, ya que sta es la
Este artculo fue referenciado en repetidas ocasiones vasculitis ms frecuente y una de las pocas patologas
en relacin con el inicio de esta terapia en este tipo de sobre las que existe informacin completa acerca de
vasculitis, lo que no permiti que estudios aleatoriza- la evolucin de su tratamiento, como lo describe
dos"corroboraran"este"benecio,"el"cual"es"rearmado" Gene G. Hunder, profesor emrito de la Mayo"Clinic"
ms tarde en trabajos como el de Guillevin en 1988 College"of"Medicine en su artculo e"early"history"
que estudi 165 pacientes con PAN y CS32. of"giant"cell"arteritis"and"Polymialgia"Rheumatica:"rst"
A pesar de toda la evidencia a favor del corticoide descriptions"to 197036.
en varios tipos de vasculitis, su uso no ha sido igual en La historia de la arteritis de clulas gigantes inicia
la vasculitis crioglobulinmica, en la cual el corticoide con BT. Horton, TB. Magath y GE. Brown, en 1932,
no"ha"mostrado"un"benecio"real"para"estos"pacientes," quienes describen en la Clnica Mayo la arteritis de los
con una respuesta similar y slo con algo de mejora vasos temporales, que Hutchinson37 inform por pri-
en"los"signos"inamatorios"como"artritis,"pero"sin"mo- mera vez en Londres en 1889. En el artculo de Hor-
dicacin"del"curso"de"la"enfermedad"o"cuando"existe" ton y Magath38,39 se describe, en forma anecdtica,
la utilizacin del yoduro de potasio y pequeas dosis en utilizar los glucocorticoides y la ACTH para tra-
de arsfenamina. Meade y cols.40 en 1950, utilizaron tar a tres de 13 pacientes, con una buena respuesta.
la histamina intravenosa en un paciente con arteritis Barber47 not la efectividad de la cortisona al igual
temporal (AT); Rice-Oxley y Cooke41 utilizaron que Gordon48, quien trat 13 de 21 pacientes con
la clortetraciclina; Roberts y Askey42 mejoraban la prednisona, utilizando una dosis de 30 a 40 mg/da,
cefalea al utilizar hidrocloruro de procana en 1948. por 10 a 21 das, que redujo cada dos a cinco semanas.
Un ao despus, en 1949, el grupo investigador de Con estudios posteriores de Boyle y Beatty, en 1961,
la sntesis de la cortisona, la utiliz en pacientes con se sugiere que se debera iniciar el tratamiento con
artritis reumatoide y se analiz su uso en otras pato- una dosis ms pequea de 15 mg/da. Weissenbach y
logas"inamatorias1,2. cols.51 informaron que la aplicacin del medicamento
Basado en esto, Shick, Baggentoss, Fuller y Po- va intramuscular es efectiva en el tratamiento de la
lley5,6 iniciaron la administracin de cortisona y de polimialgia reumtica, aunque estudios posteriores
ACTH en la panarteritis nodosa, en tanto que Tate de Hamrin y cols. en 196452, Alestig y Barr en
y Wheeler col.43 y Kersley en 195144 la usaron en la 196353 y Paulley y Hughes en 196054, aconsejaban
arteritis de clulas gigantes. Seis aos despus de estas que cuando los pacientes con polimialgia reumtica
ltimas publicaciones, el grupo que diriga Schick, cursen con arteritis de clulas gigantes, la dosis de
conformado por Birkhead y Wagener45, estudiaron esteroides debera ser mayor. En 1971, Hamilton,
55 pacientes con diagnstico de arteritis temporal, Shelley y Tumulty55, en su artculo clsico de la
se les practic biopsia a todos, y se administr un revista Medicine,"describen"y"conrman"las"observa-
esquema teraputico de acetato de cortisona 300 mg ciones anteriores sobre la respuesta dramtica a los
intramuscular seguido de 150 a 200 mg va oral hasta corticoides de los pacientes con arteritis temporal
que la sedimentacin globular estuviese normal o casi y polimialgia reumtica. Todas las investigaciones
normal. Despus de la sexta semana se disminuy anteriores relacionadas con AT y PR nos ensearon
gradualmente, pero algunos pacientes con la reduc- cmo debera ser el uso de los glucocorticoides para
cin de los esteroides presentaron recada, por lo que tratar las vasculitis primarias.
la terapia se prolong hasta por 9 a 12 meses. A tres Reconocida la importancia del uso de los corti-
de estos pacientes se les administr prednisolona por coides en esta patologa, ensayos ulteriores como los
va oral a una dosis de 75 mg/da, luego se redujo a de Aiello y Trautmann en 1993, encontraron el bene-
50 mg durante seis semanas y se inici su reduccin cio"para"prevenir"la"ceguera,"reducindola"a"menos"
cada tres a cuatro das hasta la suspensin. A este del 1%56 y la importancia del uso de altas dosis de
grupo de 55 pacientes en estudio, que podemos decir esteroide en los casos severos57, con requerimientos
controlado, lo compar con 53 sujetos de la Clnica posteriores de corticoide a largo plazo, dado la alta
Mayo de la poca preesteroidea y con 250 pacientes frecuencia de recadas tras su suspensin (entre 40 y
de la literatura que consultaron por disminucin de 50%) como lo demostr Salvarani y Macchioni en su
la agudeza visual y ceguera45. Observaron que en los seguimiento de pacientes a cinco aos en 198758, con
pacientes que utilizaron la cortisona se prevena en una alta frecuencia tambin de eventos adversos, sin
forma dramtica la prdida de la visin, sugiriendo la reconocer,"hasta"el"momento,"criterios"para"denir"la"
importancia de sta para el tratamiento de la arteritis duracin de la terapia59.
temporal45. Cuatro artculos, en nuestro criterio, fueron de una
En cuanto a la polimialgia reumtica (PR), que se gran trascendencia para el uso racional de los gluco-
asocia a pacientes con AT, Meulengracht y Schwart46 corticoides en los pacientes con vasculitis primaria y
utilizaron terapia fsica y radioterapia en 1952; Barber secundaria y, por ende, su uso en el tratamiento de las
en 195747, Gordon en 196048 y Boyle y Beatty en enfermedades reumatolgicas y de otras especialida-
196149 utilizaron los salicilatos. Forestier y Certon- des. En su orden de publicacin fueron los informes
ciny50 en 1953, y los investigadores mencionados pre- de Ferguson y Slocumb en 196117," orn"en"196660,
viamente utilizaron adems, codena, fenilbutazona y Axelrod en 197661 y el de Fauci, Dale y Ballow en
oxifenbutazona"que"eran"los"antiinamatorios"que"se" 197662. Al analizar estas publicaciones, los glucocor-
utilizaban en esa poca. G. Kersley44 fue el primero ticoides deben utilizarse cuando exista una indicacin
clnica para su uso: 1) en todos aquellos casos que patognesis de la arteritis sin demostrarse stos en la
la vida del paciente est en peligro, 2) compromiso lesin artertica, aunque Howell y Epstein67 s lograron
de rganos vitales como: cerebro, pulmn, riones, demostrar la presencia de complejos inmunitarios en
corazn, tracto gastrointestinal, lesiones extensas de la GW. Adems de los estudios sobre patognesis de
piel, 3) cuando se documente mononeuritis mltiple las vasculitis, Yu y cols.68, en 1974, estudiaron los
y polineuropata, 4) sndrome de pulmn-rin, 5) efectos de los glucocorticoides en los linfocitos T y
glomerulonefritis proliferativas y segmentarias, 6) B. Butler y Rosen, en 197369, observaron cmo una
cuando existe evidencia de laboratorio y clnica de dosis alta por va oral de metilprednisolona en cursos
compromiso sistmico, como la presencia de sn- breves produce una cada de los niveles de IgG, un
tomas constitucionales dados por prdida de peso, incremento de su catabolismo y sntesis; describieron
ebre,"mialgias,"artralgias,"elevacin"de"los"reactantes" tambin que los granulomas mejoraban rpidamente
de fase aguda, trombocitosis, 7) ante la sospecha de con la metilprednisolona a dosis altas por va endo-
una vasculitis severa cuando el tratamiento debe ini- venosa ms que por la va oral. Estos estudios de la
ciarse en forma temprana, con el apoyo del mdico utilizacin de dosis altas de metilprednisolona en
reumatlogo o el experto en vasculitis, y la ayuda pacientes para el rechazo del trasplante renal y la
de los aspectos clnicos y de laboratorio. Con estos nefropata lpica, permitieron la posibilidad de su
puntos considerados, la induccin del tratamiento uso en vasculitis primarias severas.
se debe realizar con una dosis de 1 mg/kg de peso, Con estos antecedentes, para explicar la patog-
siempre utilizarlo en dosis divididas de acuerdo con nesis de las vasculitis y los eventos adversos de los
la gravedad de la enfermedad y del rgano blanco glucocorticoides, Bell y cols.70 en 1971 y Feduska y
comprometido13,60,62. cols.71"en"1972,"demostraron"el"benecio"de"las"dosis"
En uno de los primeros libros sobre vasculitis altas de glucocorticoides a 30 mg/kg, denominadas
primaria, titulado In"the"vasculitis"major"problems"in" pulsos, en el rechazo de los pacientes con trasplante
internal" medicine, publicado en 1982, T Cupps y renal. Cathcart y cols.72 en 1976, utilizaron los pulsos
Anthony Fauci63,"armaron"que"los"glucocorticoides" de metilprednisolona para tratar la glomerulonefritis
se han utilizado en el tratamiento de las vasculitis y proliferativa difusa con rpido deterioro de la funcin
constituyen la piedra angular de la teraputica en renal en pacientes con lupus y notaron la mejora
estas patologas. no slo clnica sino de los tejidos renales. Con los
estudios mencionados anteriormente, G.H Neild
Pulsos de metilprednisolona y H.A. Lee73 del Wessex"Regional"Renal"Unit y del St"
Mary"Portsmouth en el Reino Unido, utilizaron, en
En las dcadas de 1950 y 1960 el uso de los glu- 1977, los pulsos de metilprednisolona para tratar dos
cocorticoides para tratar a los pacientes con PAN y pacientes con PAN y semilunas en tejido renal con
GW era lo nico establecido para suprimir la actividad dosis de 30 mg/kg por cuatro, con intervalos de 48
inamatoria," pero" el" mantenimiento" de" dosis" altas" horas, describiendo mejora del compromiso renal, de
generaba una serie de eventos adversos muy conocidos los sntomas y menos eventos adversos. Con base en
para esa poca. El uso de los glucocorticoides para tra- esto, la demostracin de la mejora de los pacientes
tar estas vasculitis era emprico, ya que no se conoca con enfermedad severa y control rpido del proceso
la etiologa y la patognesis de las vasculitis, pero en inamatorio,"adems"del"inicio"del"uso"de"pulsos"de"
1958 los investigadores Frank Dixon, Vsquez, Weigle corticoide desde los trabajos descritos en PAN en
y Cochrane64 estudiaron en forma experimental en 1977, se extendi su uso a otras patologas que de
modelos animales la enfermedad del suero, en la que forma usual son severas con compromiso de rganos
se demuestra la presencia de arteritis y de complejos que amenazan la vida del paciente, como la granu-
inmunitarios en las paredes de los vasos, igual conclu- lomatosis con poliangeitis y en general a todas las
sin"fue"planteada"ms"tarde"por"SokoloS,"en"195365, vasculitis con anticuerpos ANCA positivos as como
para artritis reumatoide y lupus. Gocke y cols. 66 en arteritis de Takayasu.
demostraron el antgeno australiano y los complejos Lo anterior, sumado a la confusin de criterios
antgeno-anticuerpo en la sangre y los asociaron a la diagnsticos para diferenciar la variedad de formas
de vasculitis primarias de pequeo vaso y poliarteritis pesar que se excluyeron pacientes con complicaciones
nodosa, no ha permitido contar con ensayos clnicos oculares severas agudas, quienes al parecer obtienen
que comparen dosis o diferentes esquemas de esteroi- mayor"benecio.
des, tanto as que a pesar de ser los pulsos, la terapia
a largo plazo con corticoides, parte primordial en Ciclofosfamida
el tratamiento, las guas la encuentran con un nivel
de evidencia 3 y grado de recomendacin C en los Los medicamentos inmunosupresores se co-
tiempos actuales74. nocen tambin como medicamentos citotxicos y
En la GW se extendi su uso luego del inicio del antimetabolitos; fueron introducidos como agentes
tratamiento de PAN con pulsos de esteroide, prin- quimioteraputicos para el tratamiento del cncer
cipalmente en el compromiso renal, el cual es causa como un derivado de la mostaza nitrogenada. Es
frecuente de mortalidad en estos pacientes. Esto se un agente alquilante que acta en todas las fases del
bas en trabajos como los de Bolton y Couser en ciclo celular y su accin es mayor en los linfocitos T
197975, en los cuales no hacen distincin de la causa que en los B86.
de la glomerulonefritis rpidamente progresiva con La Escuela Espaola de Medicina Interna, dirigida
informes posteriores como los de Harrison HL y col. por uno de los grandes investigadores como Jimnez-
en 1980, que analizaron la utilidad de pulsos de este- Daz86, public, por primera vez, en 1951, en la revista
roides junto con citotxicos como terapia inicial76. Ya Jama, la utilizacin de la mostaza nitrogenada para el
en 1986, con la publicacin de Leavitt RY y col.77 que tratamiento de la artritis reumatoide, junto con la ob-
demostr la respuesta a los pulsos en estos pacientes, servacin de Chasis, Goldring y Baldwin87 en 1951, al
que tambin presentan formas pulmonares severas, utilizar metil-bis (B-cloroetil), amino hidrocloruro de
permiti la extrapolacin de la terapia de altas dosis de mecloetamina o mostaza nitrogenada o Mustargen,
esteroides para el manejo de otro tipo de vasculitis con producto elaborado por Merck Sharp & Dohme, para
compromiso pulmonar frecuente como la granuloma- el tratamiento de la glomerulonefritis y del sndrome
tosis con poliangeitis eosinoflica (Churg Strauss). En nefrtico. Posteriormente, se realizaron otros estudios
1987 aparece la primera publicacin, MacFadyen R78, para tratar la nefropata lpica por Dustan, Corcoran
respecto de su utilidad, con el informe de un caso en y Haserick88, en 1951, y en 1954 Edmund Dubois89
un paciente en quien se utiliz prednisolona 100 mg utiliz la mostaza nitrogenada para la primera serie
oral previamente y que, por no mejora, se le admi- de 25 pacientes con nefritis lpica. La ciclofosfamida,
nistr 1 gramo de metilprednisolona por cuatro das. como nuevo compuesto sintetizado, fue utilizada, por
Como se ha visto en esta revisin, los glucocorti- primera"vez"en"reumatologa,"por"MoncrieS"y"cols.90,
coides, a pesar de no ser probados en grandes ensayos en 1969, al tratar 46 nios con sndrome nefrtico.
clnicos, son, sin duda, el medicamento de eleccin Despus el tratamiento de la nefritis lpica fue uno
para casi todas las variedades de vasculitis y el uso de de los objetivos del Instituto Nacional de Salud de
los pulsos de corticoide en las formas severas. Caso Estados Unidos, NIH (por sus siglas en ingls), des-
similar se evidencia en la arteritis de clulas gigan- de 1969, siendo en 1971 cuando aparece el primer
tes, donde se requieren altas dosis iniciales de 0.5 g artculo de Steinberg al respecto91,92,93,94 por lo que
para los cuadros de isquemia severa o alteraciones fue a partir de esta poca que empez a utilizarse la
visuales79,80. No obstante, estudios observacionales ciclofosfamida en nefritis lpica en Chicago, Nueva
realizados ms tarde, como los de Chevalet P en el York e Inglaterra, y se iniciaron los primeros proto-
200081, Liu en 200182, Foroozam en 200383 y Ha- colos en reumatologa.
yreh en el 200384,"no"encontraron"benecio;"dicha" La PAN (panarteritis nodosa), primera patologa
evidencia fue refutada despus con el nico ensayo relacionada con el grupo de vasculitis, como se ha
clnico al respecto realizado por Mazlumzadeh en mencionado, tena alta mortalidad, llegando a casi
200685, en el cual 27 pacientes fueron aleatorizados el 100% en casos severos sin tratamiento y con leve
a recibir metilprednisolona 15 mg/kg/dosis, por tres mejora tras al inicio del uso de corticoides18, lo cual
das"o"placebo,"encontrando"benecio"en"el"control" haca prioritaria la inclusin adjunta de otra terapu-
de la enfermedad, reduccin de dosis de corticoide, a tica y es as como descripciones de casos entre 1971
y 197695,96,97, sumados a la experiencia adquirida en alquilantes. Ellos encontraron una sobrevida de 12.5
GW, de la cual se hablar ms adelante, permitieron el meses comparados con los pacientes no tratados in-
inicio de agentes alquilantes y ciclofosfamida, siendo formados por Walton100 en 1958, cuya sobrevida era,
este ltimo el nico citotxico aprobado y que ha en promedio, de cinco meses. Los glucocorticoides
demostrado"su"benecio,"hasta"el"da"de"hoy"para"esta" mejoraban" la" reaccin" inamatoria" temprana" y" los"
enfermedad, aunque sin prolongacin de la sobrevida sntomas, pero no tenan una respuesta adecuada en
en estos pacientes98,99. rin y en pulmn, y en la presentacin de eventos
Basados en trabajos de Walton100, quien analiz adversos indeseables frecuentes, como lo describa
una cohorte histrica de pacientes con granulomatosis Raitt108 en 1971, hecho que concluy en que la tera-
con poliangeitis , en 1958 observ que el pronstico pia basada con corticoide y no en agentes alquilantes
en estos pacientes con GW para esa poca era muy deba reevaluarse.
pobre con el uso de los corticoides solamente, y sobre Ms tarde, como se menciona en el apartado de
todo cuando los pacientes tenan compromiso renal, esteroides," los" autores" Fauci" y" WolS29,30, en 1973
siendo la enfermedad fatal en los siguientes cinco y 1974, informaron, en un nmero mayor de pa-
meses con slo el 4% de sobrevida a los dos aos. cientes, la ventaja de usar agentes alquilantes como
Otros informes, como los de Sandler y McGregor101 ciclofosfamida en el manejo de pacientes con GW,
en 1963, indicaban que los glucocorticoides, a pesar usando unas dosis de 1 a 2 mg/kg y segn respuesta
de ser formalmente los primeros y por largo tiempo y monitoreo de clulas blancas, aumento de dosis de
los nicos medicamentos en la dcada de los 50 para 25 mg/da o ciclos cortos de esteroides, con un tiem-
tratar las vasculitis como la PAN y la GW, no eran po"de"tratamiento"no"denido"hasta"de"60"meses"en"
tiles; Beidelman en 196327, Fred y cols. en 1964102 algunos pacientes (Figura 2). Anthony Fauci entra,
y Grahne y Zecher en 1966103, sostuvieron que eran entonces, al NIH donde se comienza a emplear este
parcialmente tiles. esquema teraputico descrito, referenciado desde
En 1954 se produjeron los primeros informes del entonces como protocolo de Fauci o el NIH-standard
uso de agentes citotxicos con mostaza nitrogenada en mltiples publicaciones.
en el tratamiento de la GW por Fahey J104, Greenspan En 1978 Fauci y cols. informaron la excelente
en 1965105 con ciclofosfamida en granuloma letal de la respuesta de dos pacientes con PAN con aneurismas
lnea media y Mcilvanie SK en 1966106 con el uso de abdominales, quienes fueron tratados con ciclofosfa-
clorambucil, siendo en 1967 Hollander y Manning107 mida oral a razn de 1-2 mg/kg/da ms prednisona
quienes trataran 26 casos, bien documentados de GW interdiaria, con remisin a las pocas semanas y desa-
en la literatura americana, con glucocorticoides como paricin de los aneurismas un ao despus109 (Figura
agente teraputico esencial pero en asociacin de 3). En un artculo en 1983, Fauci110 inform que
Figura 2.
Informe"grco"de"un"paciente"con"granulomatosis"con"
poliangeitis que present leucopenia recurrente a pesar de la
reduccin de la dosis de ciclofosfamida. Primeros estudios del efecto
de ciclofosfamida como agente citotxico inmunosupresor principal
en"la"conferencia"del"NIH."WolS"MD,"Fauci"AS,"Horn"RG,"Dale"
DC. Wegeners Granulomatosis. Ann Int Medicine 1974. 81:513-
52530.
Figura 3.
Informe de uno de los primeros casos de un paciente con
poliarteritis nodosa tratado en el NIH con ciclofosfamida.
Luego de persistir con compromiso de mltiples rganos
a pesar de los corticoides, con posterior remisin. Fauci
AS,"Haynes"B,"Katz"P." e"spectrum"of"vasculitis:"clinical,"
pathologic, immunologic and therapeutic considerations.
Ann Intern Med. 1978;89(5 Pt 1):660-76.
Lupi21 y 60% por Nakao23, se public en 1985 un con glomerulonefritis rpidamente progresiva124 u
nico ensayo en la literatura del uso de citotxicos, ocasionalmente compromiso pulmonar, igualmente
en siete pacientes sin adecuada respuesta de un gru- importante.
po de 16, con dosis de 2 mg/kg/da basados en los Luego, en 1979, se publica el uso de ciclofosfamida
esquemas propuestos para GW y PAN, con adecuada en vasculitis severa, indistintamente del diagnstico
respuesta122. especco125, donde aclaran la inclusin de PAN y
CS, base para futuras publicaciones de estudios no
Pulsos de ciclofosfamida aleatorizados con rgimen teraputico en varias dosis
altas, con pulsos de 4 a 5 mg/kg/dosis, como las de
Uno de los planteamientos para utilizar los intra- Fauci y Haynes en el anlisis de 85 casos en 1983110, de
venosos (IV) de ciclofosfamida, sustituyendo la va Leavitt RY. en 198677 en vasculitis pulmonar, Chung
oral en pacientes con enfermedad sistmica severa y Chow"en"1989"especcamente"en"un"caso"de"CS"con"
progresiva como vasculitis, la nefropata proliferativa dosis de 750 mg/m2/dosis126, Falk en 1990127 con
difusa y otras enfermedades del tejido conjuntivo, era 70 pacientes con GW y PAN a dosis de 0,5 gr/m2
que la respuesta por va oral se present al dcimo da, supercie"corporal"(sc),"Reinhold-Keller"en"1994"con"
lo que para una enfermedad activa severa era catastr- 43 diagnosticados con GW y dosis de 0,66 gr/m2sc128,
co."Este"hecho"llev"a"que"el"NIH"planteara"la"idea" Nachman en 1996129 con 124 casos incluyendo 78
de utilizar los pulsos de ciclofosfamida para el trata- poliangetis microscpicas, Martn-Surez130 y Boki131
miento de la nefritis proliferativa difusa inicialmente. en 1997 con 156 casos incluyendo 30 pacientes con
Observaciones en las clnicas de lupus y de vascu- PAN y 10 con CS y dosis de 0,5 g al mes, y por ltimo
litis del hospital St" omas en Londres, dirigido por Adu132, Guillevin133 en 1997 y Haubitz en 1998134.
Graham Huges, determinaron que la administracin La poliangetis microscpica (PAM) as como
por pulsos IV de ciclofosfamida tenan los mismos las dos anteriores, hace parte de las llamadas vascu-
benecios," menos" eventos" adversos" y" se" podan" ad- litis" con" anticuerpos" anticitoplasma" de" neutrlos"
ministrar en forma ambulatoria. Este grupo empez (ANCA) frecuentemente positivos. Inicialmente fue
a utilizar 500 mg por pulsos intravenosos cada tres descrita como la forma microscpica de la poliarteritis
semanas. Con trabajos ulteriores como el de Houssiau nodosa en 1923 por Wohlwill, caracterizada por el
y cols.123 en 1991, con dosis de 500 mg, en periodos compromiso renal con histologa que mostraba glo-
cortos, en pacientes con nefritis lpica, se origin el merulonefritis necrotizante135. Dado que en esta en-
concepto del EuroLupus. Un ao despus el mismo tidad se describan como sndrome de sobre posicin
grupo comienza a utilizar los pulsos, no slo en la de poliangetis y que no se incluy en el estudio de
nefropata lpica sino en las enfermedades graves del criterios diagnsticos del American"College"of"Rheuma-
tejido conjuntivo y en 16 casos de vasculitis sistmica tology,"ACR, en 1990, la historia del tratamiento de la
como GW y PAN, con posibles informes previos que PAM se limita hasta su descripcin separada de PAN
hacen referencia a pulsos pero que no usan dosis altas en el consenso de Chapel Hill en 1994112, luego del
(100 a 200 mg) del medicamento, como lo conocemos reconocimiento previo de la presencia de anticuerpos
en la actualidad y como se us en la nefritis lpica. ANCA asociados136. Para esos momentos se agrupa-
Siendo la vasculitis un grupo de patologas con ron las vasculitis ANCA positivas, de tal forma que
compromiso ocasionalmente fulminante, tardo a se presenta un esquema teraputico comn en tres
la implementacin de terapia con ciclofosfamida, fases, siendo stas: la induccin, mantenimiento y
se inici su uso en pulsos a dosis moderadas, como seguimiento a largo plazo. Conociendo que los bolos
Fauci A. describe en su revisin de 197828, dividiendo de ciclofosfamida haban sido ya usados en GW, CS
los pacientes en presentaciones clnicas severas que y en PAN con compromiso renal microscpico que
requieren dosis de 4 mg/kg/da, por tres a cuatro posiblemente corresponda a PAM, esto impuls la
das, encontrando que la implementacin de estas continuacin de los mismos esquemas de tratamiento,
dosis de tratamiento se vieron ntimamente ligadas a sin"poner"en"duda"su"benecio137,138.
la necesidad de mejorar el curso clnico de los pacien- En estos primeros protocolos en los cuales se
tes"con"compromiso"renal"severo"y,"especcamente," trataron"de"unicar"las"terapias,"la"ciclofosfamida"era"
parte primordial del tratamiento en las dos primeras clnico. Escasa literatura se encuentra posterior a esta
fases, y los pulsos como parte esencial en pacientes descripcin99,146, limitndose a formas cutneas sin
con compromiso sistmico o renal severos. En la compromiso sistmico147,148,"lo"que"reeja"la"utilidad"
fase de induccin, sin embargo, el uso de pulsos del metotrexate en estas patologas, sin ser tenido en
endovenosos de ciclofosfamida en comparacin con cuenta como recomendacin en las guas actuales74.
terapia oral no haba mostrado diferencia en ausen- A partir de la dcada de 1980 y al inicio de la d-
cia de ensayos clnicos hasta el momento, como lo cada de 1990 se increment el nmero de informes de
escribe Falk RJ. en 1990127, en una serie de 70 casos pacientes tratados con metotrexate por va oral, pero
que incluan GW y PAN, la buena respuesta a esta en casos no severos; con el tiempo se conoci mejor
terapia se logr resolver cuando se empezaron a hacer su mecanismo de accin, al disminuir el nmero y
los estudios controlados que se llevaron a cabo en el funcin de los linfocitos B, alterando la quimiotaxis y
2009. El estudio CYCLOPS por el grupo European" la"adhesin"de"los"neutrlos"a"las"clulas"endoteliales."
Vasculitis" Study" Group, uno de los ensayos clnicos En"1992,"HoSman"y"cols.149, y en 1995 Sneller del
ms grandes que inclua pacientes con GW, PAM grupo de Anthony Fauci150, en pacientes con angetis
y" vasculitis" limitada" al" rin," rearm" la" utilidad" granulomatosa, utilizaron en forma prospectiva meto-
para remisin en cualquiera de los dos regmenes, trexate a una dosis de 0.3 mg/kg de peso, inicialmente
sea oral o en pulsos endovenosos de ciclofosfamida, 15 mg/semana que se poda incrementar hasta 20 y
pero con menor toxicidad en pacientes que usaban 25 mg/semana, en combinacin con glucocorticoides.
los pulsos139,140. Se observ una remisin en el 71%, aunque un 40%
de los sujetos present recadas posiblemente debido
Metotrexate a que los corticoides se haban descontinuado, y la
aparicin en el 5% de los pacientes de neumonitis
Esta molcula se empez a utilizar en reumatologa asociada a metotrexate. Lo importante es que con
para tratar la artritis reumatoide y la psoriasis en 1951 estos trabajos se logr demostrar que el metotrexate
por Gubner y cols.125 Seis aos despus, en 1957, Alli- puede ser una terapia alterna para tratar a los pacientes
son y Bettley141 utilizaron el metotrexate para tratar con GW como induccin.
una lcera crnica y luego, en 1986, Luis Espinoza y En las publicaciones posteriores de Groot en
cols.142 lo utiliz, a una dosis de 20 mg/semana, para 1998151 y Stone en 1999152 se mencionaba que si sta
tratar a ocho pacientes con lceras crnicas asociadas podra llegar a ser la terapia de eleccin en algunos
a vasculitis reumatoide, durante 12 semanas, con pacientes por encima de los otros medicamentos,
mejora de las lesiones. Los primeros que utilizaron especialmente de la ciclofosfamida. La respuesta a
el metotrexate en el tratamiento de vasculitis primaria esta pregunta fue resuelta seis aos ms tarde con el
fueron Capizzi y Bertimo de la universidad de Yale143 estudio NORAM113, como se mencion previamente,
en 1971, en asociacin a los glucocorticoides en dos en el cual el metotrexate mostr su utilidad en relacin
pacientes con granulomatosis con poliangeitis , uno con la mejor terapia hasta el momento, la ciclofos-
de stos, adems, con azatioprina. famida, en casos no severos o sistmicos incluyendo
En Mxico, Antonio Fraga, Mintz y Orozco144 en pacientes con GW y escasos con PAM, agrupados
1974, utilizaron el metotrexate por va intravenosa, como vasculitis ANCA positivas. Teniendo esto en
durante 18 meses, para tratar dos pacientes con cuenta, la literatura es escasa en PAM, relegada a la
poliarteritis PAN, con mejora de su cuadro clnico. agrupacin con otras patologas, con algunos casos
Observaron que despus de los 14 meses de trata- en los estudios tanto en terapia de induccin como
miento no se encontraban aneurismas pero s infarto de mantenimiento ya descritos.
cortical renal y cambios vasculares hipertensivos. Seis En otro tipo de vasculitis, en el sndrome de CS
aos despus, Hyman Tannenbaum145 combina la ocurre lo mismo, encontrndose una sola referencia
terapia de glucocorticoides con metotrexate 25 mg respecto al tratamiento de induccin con meto-
IV para tratar un paciente de 38 aos con panar- trexate, por Metzler en 2004, con 11 pacientes sin
teritis PAN, con una dosis total acumulada de 465 enfermedad severa o compromiso de rgano vital153,
mg del medicamento, con mejora de su cuadro en ste se concluye que la terapia de induccin con
metotrexate es efectiva, con remisin del 72%. Para dosis aproximada que reciban era 18 mg/semana.
el mantenimiento tampoco se cuenta con estudios o Las recadas se presentaron especialmente a nivel del
referencias diferentes a la previa donde el uso de este rin en 16 de 26 individuos y los eventos adversos
medicamento parece ser limitado. fueron la leucopenia y la neumonitis en el 5%, eventos
Se iniciaron nuevos trabajos en el NIH, con mo- menores a los ocasionados en comparacin con la
tivo de evitar los efectos txicos de la ciclofosfamida ciclofosfamida oral.
por va oral como mantenimiento, despus de una Es comn que las vasculitis requieran largos pe-
induccin con ciclofosfamida y glucocorticoides, riodos de terapia con esteroide con eventos adversos
pretendiendo reemplazar este medicamento. En el frecuentes, como sucede con la arteritis de clulas
trabajo de Sneller y cols. en 1995150, los pacientes gigantes; esto sumado a la alta frecuencia de recadas
recibieron un rgimen de tratamiento con corticoides y casos resistentes ha impulsado que metotrexate as
pero asociado a una dosis oral de metotrexate (20-25 como otros frmacos se desarrollen como adyuvantes.
mg/semanal en cambio de ciclofosfamida), que se Los primeros informes son de Krall en 1989160 quien
continu por 1-2 aos despus de la remisin. De trat tres pacientes sin respuesta a esteroides con
los 42 pacientes, 33 (79%) entraron en remisin y mejora luego de metotrexate, con dosis que oscilaron
fue inefectivo en tres pacientes. Diecinueve pacientes entre de 7,5 a 12 mg semanales. Hernndez-Garca en
recidivaron a los 29 meses despus de suspender el 1994161 con 11 pacientes, encontraron disminucin
metotrexate y cuando se les haba reducido la dosis a en los requerimientos de esteroide y tambin lo en-
15 mg/semana. Los pacientes con enfermedad pul- contr Van Der Veen en 1996162. En el siguiente siglo
monar severa o que tuvieran una creatinina mayor de aparece el primer ensayo clnico controlado163 con 21
2.5 mg/dl se excluyeron del protocolo. pacientes,"que"concluye"que"no"existe"benecio"en"el"
Los"estudios"de"HoSman"y"cols.149, en 1992, Sne- ahorro de corticoide. Desde ese entonces, en 2001
ller y cols., en 1995150 y Langford y cols., en 1997154, y 2002, aparecen dos ensayos clnicos ms grandes,
demostraron que el metotrexate es una terapia al- con resultados contradictorios. Jover JA en el 2001164
ternativa en pacientes con granulomatosis de GW encuentra"benecio"en"disminuir"recadas"y"ahorrar"
para el mantenimiento en vasculitis primarias, y con esteroides, resultados totalmente opuestos al estudio
esto se podran evitar los eventos adversos agresivos ms grande, hasta la fecha, con 98 pacientes en el ao
derivados de la ciclofosfamida. Subsecuentemente, siguiente165."Con"motivo"de"resolver"esta"dicultad"se"
de Groot y cols.155, siguieron 65 pacientes con GW realiza un metaanlisis en 2006166 de los estudios des-
generalizada, quienes haban recibido ciclofosfamida critos"que"determina"que"s"existe"benecio"con"el"uso"
por pulsos o por va oral como induccin asociada del metotrexate en reducir las recadas y disminuir la
a glucocorticoides; 22 de estos se encontraban en dosis de esteroide acumulada, razn por la que tiempo
remisin parcial o completa y recibieron metotrexate ms tarde las guas del EULAR167 recomiendan su uso
IV con y sin prednisona. La remisin completa o en 2009. En la otra forma frecuente de vasculitis de
parcial se mantuvo en el 86% de los 22 pacientes que grandes vasos, la arteritis de Takayasu, se encuentra el
recibieron metotrexate solamente y en el 91% de los uso de metotrexate en informes de casos en el mismo
pacientes que recibieron metotrexate ms predniso- periodo, siendo el inicial en 1989 con Liang GC.168
na,"conrmando"la"utilidad"en"el"mantenimiento"y" y descripciones sucesivas de Mevorach en 1992 con
reduccin de las recadas. un caso169"y"HoSman"en"1994170, nicas referencias
Posteriormente, aparecen las publicaciones de tres en las guas actuales donde se recomienda esta terapia
estudios, de Langford y cols.156-158 del NIH, realizados para esta variedad de vasculitis167.
en los aos 1999, 2000 y 2003, quienes utilizaron
metotrexate para mantener la remisin y encontraron Azatioprina
que 22 de los 42 pacientes presentaron recadas a los
15 meses en promedio. Reinhold-Keller y cols.159, Este medicamento inmunosupresor, al igual que la
con los mismos criterios de uso del metotrexate de ciclofosfamida, se empez a utilizar en las enfermeda-
los otros protocolos, observaron recadas en 26 de des reumticas. Es un antagonista de las purinas y es
71 pacientes, es decir, 36.6% a los 19.4 meses. La uno de los primeros medicamentos inmunosupresores
que se empez a utilizar en las vasculitis primarias. Este estudio demostr la posibilidad de mantener
Fred y cols., en 1964102, utilizaron esteroides y aza- la remisin en pacientes con vasculitis asociada a
tioprina para tratar un paciente con GW. Posterior- ANCA prescindiendo de la ciclofosfamida por va
mente se publicaron algunos casos aislados como los oral. El estudio, cuya hiptesis era que azatioprina
de Bouroncle y cols., en 1967171, Kaplan y cols.172, era equivalente a ciclofosfamida en mantener la
Norton y cols., en 1968173, Elsner y cols.174, Choy y remisin en pacientes con GW y poliangetis mi-
cols.175, Choy, Gould "et"al, en 1969, Peermohamed croscpica (PAM), se conoce como CYCAZAREM
y cols. en 1969176, quienes trataron casos de GW en (Cyclophosphamide"versus"azathioprine"for"the"remission"
la mayora de las veces utilizando la asociacin de phase"of"vasculitis), el cual refut el concepto de que
azatioprina con corticoides, con mejora del cuadro el uso prolongado de ciclofosfamida es mejor porque
clnico. Aos ms tarde, en 1973, en el artculo de controla la enfermedad. Se demostr que 12 meses de
Fauci"y"WolS29 se us azatioprina para tratar algunos ciclofosfamida no fue ms efectivo que tres meses de
pacientes con GW a quienes se les haba administrado ciclofosfamida como inductor, seguidos por azatiopri-
ciclofosfamida y tenan una leucopenia severa. De esta na para mantener la remisin. Este estudio demuestra
manera se empez a usar azatioprina como inductora que se puede reducir el tiempo de exposicin a la
de remisin. Cooper y cols., en 1978177 utilizaron ciclofosfamida y, por tanto, reevala el concepto de
azatioprina para tratar un paciente con sndrome de duracin de la ciclofosfamida por va oral.
CS, as como John Lanham y cols.178, que tratan a Ms tarde, en 2004. Slot y cols.180, encuentran
cuatro pacientes con esta patologa. que en 128 pacientes con vasculitis ANCA positivas,
Debido a las dudas que generaron los trabajos de que incluan en esta ocasin un nmero no conocido
Fauci" y" WolS29,110 sobre la posibilidad de que aza- de"personas"con"CS,"la"ecacia"de"azatioprina"para"
tioprina indujera remisin, Parry y cols., en 1996179 prevenir los eventos de recada depende, de forma
y Jayne, Rasmussen Andrassy y cols., en 1997137 importante, del estado de positividad o negatividad
con la publicacin en Mayo" Clinic" Proceedings por de los ANCA al momento del cambio de ciclofosfa-
el grupo EUVAS, analizan los diferentes regmenes mida a azatioprina, terminada la fase de induccin.
teraputicos en la poca encontrando la azatioprina Demostrada la utilidad de azatioprina en el mante-
como agente de mantenimiento importante con un nimiento, en 2008 se compar, en 123 pacientes con
papel ausente como inductor. Los mismos autores, GW"y"PAM,"con"metotrexate"en"cuanto"a"perl"de"
tratando" de" vericar" la" utilidad" de" la" azatioprina" seguridad"y"ecacia"en"el"estudio"WEGENT181, con
como mantenimiento con menor grado de toxicidad ocurrencia de menos eventos adversos en el grupo de
que la ciclofosfamida, publican, en 2003, un estudio azatioprina, sin diferencia en el tiempo a la recada,
aleatorizado con 155 pacientes con vasculitis asociada posicionndola como una de las mejores opciones
a ANCA114, que incluy pacientes con GW y PAM de tratamiento.
en una proporcin importante (39%), comparando En cuanto a la arteritis de clulas gigantes, la evi-
el uso de azatioprina contra dosis diarias de ciclo- dencia se remonta a 1986 con M de Silva182 que hace
fosfamida en el mantenimiento de la remisin. Los referencia a casos anecdticos previos de tratamientos
pacientes fueron inducidos con ciclofosfamida oral con azatioprina no informados en la literatura; este
y prednisolona, lo que indujo una remisin que se estudio aleatorizado con 31 pacientes encuentra
logr en el 93% de los sujetos. Despus de lograr la que el desenlace primario de utilidad para reducir la
remisin, se establecieron dos brazos: un grupo de dosis"de"esteroide"es"estadsticamente"signicativo"a"
pacientes recibi azatioprina (2 mg/kg/da) y el otro las 52 semanas de seguimiento, pero a pesar de esto,
brazo continu recibiendo ciclofosfamida oral con debido a que no hay mayor evidencia adicional en la
10 mg de prednisolona al da. A los 12 meses ambos actualidad, no hay una recomendacin para su uso
grupos fueron tratados con azatioprina (1.5 mg/kg/ en esta enfermedad167.
da) y prednisona (7.5 mg/da). A los 18 meses no se Diferentes metas han sido planteadas para pacien-
encontr"una"diferencia"signicativa,"con"respecto"a" tes con arteritis de Takayasu, siendo de gran inters
recadas entre los dos grupos: azatioprina (15.5%) y el"benecio"de"estos"medicamentos"en"regresin"o"no"
ciclofosfamida oral (13.7%). progresin de lesiones estenticas vasculares como
CD20 fue bien tolerado e induca remisin en este alternativa teraputica para esta patologa239, lo mismo
grupo de sujetos228. Jhon Stone y cols., publicaron que Lamprecht en 2002, quien evalu la induccin
en New" England" Journal" of" Medicine, en 2010, un de remisin en seis pacientes con granulomatosis de
ensayo doble ciego, aleatorizado, multicntrico, de no GW refractaria a la terapia convencional, logrando
inferioridad, comparando el uso de rituximab versus" la remisin de cinco pacientes durante 6 a 24 meses
ciclofosfamida en vasculitis asociada a ANCA, en el de seguimiento240. El mismo ao Arbach public
que evidenciaron que la terapia anti-CD20 no fue tres informes de caso de pacientes con sndrome de
inferior a ciclofosfamida para la induccin y remisin CS refractarios a ciclofosfamida, en quienes utiliz
de la vasculitis229. Cartin-Ceba inform en 2011, en etanercept"en"un"caso"e"iniximab"en"dos"pacientes,"
un estudio piloto no cegado, en tres pacientes con obteniendo"un"aceptable"perl"de"seguridad241. Apa-
sndrome de CS, variedad escasamente incluida en recen los primeros estudios de Booth en 2004, quien
otros estudios, con compromiso renal sin mejora a publica un ensayo clnico, prospectivo, multicntri-
corticoides, que la administracin de rituximab fue co,"no"cegado"sobre"la"utilizacin"de"iniximab"en"
segura y exitosa en estos individuos230. pacientes con vasculitis sistmica asociada a ANCA,
Adems, de las terapias previamente descritas el observando 88% de remisin, 20% de exacerbacio-
uso de terapia biolgica, especialmente con rituximab, nes en respondedores inciales y 21% de infecciones
ha sido estudiado como monoterapia o en asociacin severas242.
a la terapia antiviral en vasculitis crioglobulinmica231, Contrario a lo que se haba informado respecto a la
la primera en general en pacientes con pobre respuesta induccin de remisin en vasculitis ANCA positivas,
a tratamiento inicial con terapia, encontrndose una Chandesris, en 2004, informa la administracin de
respuesta clnica completa hasta del 70% en ensayos iniximab"en"dos"pacientes"con"vasculitis"secundaria"
no controlados, as como una adecuada respuesta a a crioglobulinemia mixta asociada a hepatitis C, con
un segundo ciclo despus de la primera recada232, a resultados desalentadores en la evolucin clnica de
pesar de la posible relacin del uso de la terapia con los pacientes; por tanto, no recomienda su utiliza-
un aumento en el conteo de la carga viral233. cin243. Tambin se han utilizado los anti-TNF en el
tratamiento"de"la"arteritis"de"Takayasu."HoSman,"en"
Anti-TNF 2004, public un estudio piloto para el tratamiento
Los medicamentos que bloquean el factor de de las recadas de esta enfermedad con anti-TNF,
necrosis tumoral alfa (anti-TNF) han sido tambin evidenciando mejora y una aceptable remisin de
empleados para el tratamiento de las vasculitis. Los la arteritis, advirtiendo la necesidad de posteriores
primeros estudios publicados fueron informes de estudios"controlados"y"aleatorizados,"siendo"HoSman,"
caso; Hassard en 2001 inform sobre un paciente en el mismo ao244 uno de los autores de los pocos
con enfermedad de Behcet gastrointestinal tratado estudios, reclutando 15 pacientes con Takayasu activo
con"iniximab234, Robertson inform el tratamiento o refractario, siete tratados con etanercept y ocho con
de ulceraciones genitales y orales en enfermedad de iniximab," concluyendo" que" estos" medicamentos"
Behcet"con"iniximab,"obteniendo"mejora"en"el"pa- pueden ser tiles para inducir la remisin y manteni-
ciente235 y Goossens public, en 2001, remisin de miento"libre"de"recadas,"lo"que"justica"la"realizacin"
la"misma"enfermedad"con"iniximab236. de un ensayo clnico controlado an ms grande.
Para el tratamiento de la granulomatosis con Paralelamente, se evalu la importancia de la
poliangeitis , Stone emple, en 2001, etanercept terapia biolgica como mantenimiento; en 2005, es
sumado a la terapia convencional en un estudio a publicado en New" England" Journal" of" Medicine un
seis meses no cegado, el cual fue bien tolerado, con ensayo clnico aleatorizado, controlado con placebo,
pocos eventos adversos237. De esta forma, fue abierto para evaluar el mantenimiento de la remisin con
un gran campo de investigacin en el tratamiento de etanercept en 180 pacientes con GW, y se demostr
las vasculitis sistmicas con la utilizacin de la terapia que el anti-TNF no es efectivo en el mantenimiento
biolgica238. Luego Booth, en 2002, describi seis de la remisin y adems se present una alta tasa de
pacientes con vasculitis refractaria asociada a ANCA complicaciones asociadas al tratamiento245, hallazgo
tratados" con" iniximab," recomendando" una" nueva" corroborado por Sangle en 2007, cuando public un
estudio prospectivo con pacientes en recada de vascu- cada con colitis ulcerativa249. Un estudio prospectivo,
litis"sistmica,"quienes"recibieron"iniximab"durante" publicado por Laurino en 2010, que incluy 14
seis meses, presentando mayores efectos adversos y pacientes con exacerbacin de vasculitis asociada a
falta"de"benecios"clnicos246. Antes de este ltimo, en ANCA o recada, utiliz adalimumab por tres meses
una revisin clnica de Huugen en 2006 sobre el papel en combinacin con ciclofosfamida, y las tasas de
de los anti-TNF en vasculitis sistmica, se encontr respuesta y eventos adversos fueron similares a la te-
que los ensayos clnicos no han mostrado un claro rapia convencional250. En cuanto a otras variedades de
benecio"en"esta"patologa;"por"el"contrario,"algunos" vasculitis,"Cantini"inform"la"utilizacin"de"iniximab"
trabajos no han encontrado efectividad y ms an en arteritis de clulas gigantes en cuatro pacientes con
otros muestran un aumento de los efectos adversos, resultados alentadores251 y Tan inform un desenlace
principalmente en la terapia de mantenimiento247, 248. similar con etanercept252."Gary"S"HoSman,"en"2007253,
Con respecto a otros medicamentos biolgicos, public uno de los estudios ms grandes al respecto
Nishimoto en 2008, en un informe de caso, describe con"44"pacientes"aleatorizados"a"placebo"o"iniximab;"
que la molcula tocilizumab (anticuerpo humanizado este estudio se detuvo tempranamente por el resultado
contra el receptor de IL-6) fue efectivo para tratar un de anlisis internos en la semana 22, no encontrando
paciente con arteritis de Takayasu refractaria, compli- diferencias en los desenlaces primarios como ausencia
RAVE229 RTX vs. CYC oral Induccin de la remisin 64% vs. 53%
Seis meses Igual efectividad
Vasculitis generalizada
de recadas y disminucin de dosis de corticoide, pero metotrexate. Despus de las infusiones de TCZ no
con un aumento importante en episodios infecciosos. se encontraron recadas a los seis meses, incluso con
Ms tarde, otro ensayo doble ciego, controlado con disminucin de los corticosteroides262. En una serie
placebo,"no"permiti"sacar"conclusiones"denitivas"so- de casos con siete pacientes (cinco con ACG y dos
bre la utilidad de etanercept en pacientes con arteritis con AT); tres con diagnstico reciente y cuatro resis-
de clulas gigantes248. En la tabla 1 encontraremos un tentes a corticosteroides; se utiliz TCZ y durante el
resumen de los estudios realizados con diferentes me- seguimiento todos obtuvieron una rpida respuesta,
dicamentos, las formas de intervencin y los resultados con normalizacin de los reactantes de fase aguda y
en vasculitis asociada a ANCA. una disminucin progresiva de la dosis de predniso-
lona, sin recadas o efectos adversos relacionados263.
Tocilizumab TCZ funciona en casos refractarios al tratamiento
convencional con esteroides, con o sin asociacin de
La interleucina 6 (IL-6) es una molcula con gran otro inmunosupresor264. No existen, por ahora, re-
potencial" antiinamatorio" y" efectos" pleiotrpicos" sultados de ensayos clnicos controlados y aleatorios
sistmicos. El bloqueo de la accin de la IL-6 con que evalen la efectividad de TCZ en el tratamiento
tocilizumab (TCZ), un anticuerpo monoclonal hu- de"la"ACG"y"la"AT"y"que"comparen"su"ecacia"contra"
manizado contra el receptor de IL-6, ha demostrado los esquemas establecidos. Dos ensayos clnicos estn
ser"ecaz"en"el"tratamiento"de"la"artritis"reumatoide" en etapa de reclutamiento para evaluar el TCZ en
(AR) y la artritis idioptica juvenil (AIJ) de inicio el tratamiento de pacientes con ACG y polimialgia
sistmico y est aprobado para tales usos256. reumtica (PMR). (A"Phase"II,"Randomized,"Double-
La"IL-6"tiene"un"papel"importante"en"la"siopa- blind," Placebo" Controlled" Study" of"Tocilizumab" in"
tologa de la arteritis de clulas gigantes (ACG) y Patients" with" Giant" Cell" Arteritis.ClinicalTrials.gov"
la arteritis de Takayasu (AT), que son consideradas identier:"NCT01450137;"Phase"IIa"of"Tocilizumab"
vasculitis de grandes vasos257. Se han demostrado in"the"Treatment"of"Polymyalgia"Rheumatica."Clini-
niveles tisulares elevados de IL-6 en las arterias de calTrials.gov"identier:"NCT01396317).
pacientes con ACG que mostraron ser ms resistentes Hoy," ante" la" dicultad" que" pueden" ofrecer" los"
a la terapia con corticosteroides258. Los niveles sricos esquemas actuales de tratamiento en vasculitis de gran-
de IL-6 tambin se han encontrado elevados en ACG des vasos, TCZ cuenta con la sustentacin de que su
y en AT259,260. efecto"podra"resultar"benecioso"en"estos"escenarios265.
Es as como un nuevo escenario se abre para el
TCZ en el tratamiento de las vasculitis de grandes Guas de tratamiento
vasos, como la ACG y la AT; que an no se ha con-
templado en las recomendaciones internacionales167. El Grupo Europeo para el estudio de las EUVAS,
Lo que se conoce de TCZ en vasculitis de grandes public en 2009 las recomendaciones EULAR para
vasos proviene de informes de casos y de series de casos el tratamiento de las vasculitis primarias de pequeo
donde el uso de la molcula ayud al tratamiento. y mediano vaso, marcando un punto importante de
En el caso reportado de una mujer con AT refrac- partida," unicando" toda" la" literatura" en" regmenes"
taria activa, complicada por colitis ulcerativa (CU), teraputicos nicos. Recomiendan la combinacin
mejor las manifestaciones clnicas y de laboratorio de ciclofosfamida (IV u oral) y glucocorticoides para
de la AT, as como disminuy la actividad de la CU249. la induccin de la remisin74. El rgimen diseado
TCZ se utiliz con xito en un paciente con AT refrac- es ciclofosfamida 15 mg/kg (mximo 1.2 g) cada dos
taria a mltiples inmunosupresores convencionales y semanas por los primeros 3 pulsos, seguido por infu-
dos bloqueadores del factor de necrosis tumoral (anti- siones cada tres semanas por los prximos tres a seis
TNF), a dosis de 8 mg/kg mensual, por seis meses. pulsos132,266. Los pulsos IV de ciclofosfamida han sido
Los"ndices"de"actividad"inamatoria"se"normalizaron" usados"en"PAN"y"sndrome"de"CS"con"igual"ecacia"
y la prednisolona pudo ser disminuida261. y menor incidencia de eventos adversos que las bajas
En ACG, se inform un caso refractario con iletis dosis orales diarias de ciclofosfamida, por lo que la
y dependencia de altas dosis de esteroide a pesar de sugerencia es a preferir el uso IV120,267. Tambin est
recomendada la combinacin de metrotexate (oral Tambin, en 2009, EUVAS, public las recomen-
o parenteral) y glucocorticoides como alternativa, daciones EULAR para el tratamiento de las vasculitis
menos txica, a la ciclofosfamida para la induccin de grandes vasos167. Este grupo de estudio recomienda
de remisin en vasculitis asociada a ANCA que no el inicio temprano de glucocorticoides a altas dosis
amenacen la vida o tengan compromiso de rganos, para la induccin de remisin. Los pulsos de metil-
especialmente rin113. prednisolona pueden ser tiles en fases tempranas de
Los glucocorticoides a altas dosis son una parte la enfermedad con manifestaciones oculares iniciales
importante de la terapia de induccin de la remisin; en arteritis de clulas gigantes, especialmente. La dosis
es comn iniciar con prednisolona 1 mg/kg/da y no inicial de prednisolona es 1 mg/kg/da, la cual debera
reducir a menos de 15 mg/da en los primeros tres me- ser mantenida por 1 mes y despus gradualmente
ses137. Cuando se requiere un rpido efecto, los pulsos disminuida hasta 10-15 mg/da a los tres meses59,85,269.
de metilprednisolona pueden ser usados en adicin a Otra recomendacin sobre vasculitis de grandes vasos,
la prednisolona oral como parte de la terapia de induc- es el uso de un agente inmunosupresor como terapia
cin133. La plasmafresis est recomendada en pacien- coadyuvante. Se puede administrar metotrexate como
tes seleccionados con enfermedad renal rpidamente medicamento ahorrador de esteroides y tiene un efec-
progresiva,"con"el"n"de"salvar"la"funcin"renal254. La to modesto en reducir la tasa de recadas163,166. La com-
terapia de mantenimiento est recomendada con una binacin"de"iniximab"y"glucocorticoides"no"reduce"
combinacin de glucocorticoides a bajas dosis y azatio- el riesgo de recada comparada con la monoterapia
prina"sobre"leunomida"o"metotrexate159,180,268, siendo con glucocorticoides; por tanto, no se recomienda su
el primero el ms recomendado. En cuanto a la terapia uso en arteritis de clulas gigantes253. La azatioprina y
en pacientes con cuadros refractarios, existe evidencia el metotrexate se pueden utilizar como coadyuvantes
escasa y en ocasiones inconsistente; sin embargo, se ha en la terapia de la arteritis de Takayasu; pueden ayu-
recomendado"el"uso"del"MM,"rituximab,"iniximab," dar a mejorar el control de la enfermedad y facilitan
gamaglobulina"endovenosa"para"especicar"mayores" la disminucin de la dosis de glucocorticoides, sin
datos"de"benecios"de"cada"uno"de"estos. benecio"sobre"regresin"de"lesiones"estenticas185.
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