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*** EXTRAITS ***

ASSIGNATION DEVANT LE TRIBUNAL D'INSTANCE DE LYON

L'an DEUX MILLE DIX-SEPT,

Le

J'AI

HUISSIER SOUSSIGNÉ

DONNÉ ASSIGNATION À

1. MERCK SANTE

SAS au capital de 45.484.179 € dont le siège social est 37 rue Saint Romain 69008 LYON, immatriculée au RCS de Lyon sous le n° B 572 028 033, prise en la personne de son représentant légal, élisant domicile audit siège

Où étant et parlant : comme il est dit en fin d’acte.

2. MERCK SERONO

SAS au capital de 16.398.285 € dont le siège social est 37 rue Saint Romain 69008 LYON, immatriculée au RCS de Lyon sous le n° B 955 504 923, prise en la personne de son représentant légal, élisant domicile audit siège.

Où étant et parlant : comme il est dit en fin d’acte.

Pris ensemble et solidairement, ci-après « MERCK »

Qu’un procès leur est intenté, pour les raisons ci-après exposées, devant le TRIBUNAL D'INSTANCE DE LYON, siégeant 67 rue Servient 69433 LYON CEDEX 03 et qu'il est convoqué à comparaître à

l'audience du

Mardi 19 décembre 2017 à 9h00

en salle A (rez-de-jardin)

ATTENTION

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Cette procédure est initiée à la demande de

1.

108.

Ayant pour avocat plaidant :

Maitre Christophe Lèguevaques SELARL Christophe LEGUEVAQUES Avocat

Avocat au Barreau de Paris

9 rue d’Artois 75008 PARIS

ci-après les « Demandeurs »

Ayant pour avocat Postulant :

Maitre Franck PEYRON SELARL ALART ET ASSOCIES

Avocat au Barreau de Lyon

48, rue de la République 69002 LYON

RECOURS PREALABLE A UN MODE ALTERNATIF DE REGLEMENT DES LITIGES

Les parties ont accompli les diligences suivantes afin de parvenir à une résolution amiable du litige :

* tentative de médiation :

NON

* tentative de conciliation :

OUI

* tentative de procédure participative par Avocat :

NON

S’il n’est pas justifié de ces diligences lors de l’introduction de l’Instance, le Juge peut proposer aux parties une mesure de conciliation ou de médiation (article 127 du Code de Procédure Civile).

Décret 2015-282 du 11 mars 2015 relatif à la simplification de la procédure civile à la communication électronique et à la résolution amiable des différends, modifiant l’article 56 du Code de Procédure Civile insérant l’alinéa suivant : « Sauf justification d’un motif légitime tenant à l’urgence ou à la matière considérée, en particulier lorsqu’elle intéresse l’ordre public, l’assignation précise également les diligences entreprises en vue de parvenir à une résolution amiable du litige ».

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

PLAISE AU TRIBUNAL

La forme de cette assignation pourra surprendre car elle poursuit un double objectif :

Tout d’abord et principalement, il s’agit d’une démonstration judiciaire de la responsabilité de MERCK en raison d’un défaut d’information des patients sur les conséquences scientifiquement prévisibles de la substitution d’une nouvelle formule (NF) de la spécialité LEVOTHYROX® à son ancienne formule (AF). Les préjudices subis par les Demandeurs sont d’autant plus importants que MERCK savait que 5 à 7 % des malades pouvaient faire face à des effets secondaires plus ou moins importants en raison du seul changement de formule. Quand le risque s’est transformé en certitude, dès le mois de mai 2017, les signaux d’alertes de la pharmacovigilance sont passés dans le rouge sans que MERCK ne décide de mettre en place une communication de crise afin de limiter les effets du défaut d’information initial. Il faudra attendre le mois d’octobre 2017, laissant les malades dans une angoisse d’autant plus grande que durant l’été, il était particulièrement difficile de trouver une information de qualité permettant de comprendre ce qui se passait et de trouver des solutions alternatives pour retrouver une vie normale, pour que MERCK commence enfin à réagir en modifiant son site internet et en apportant des éléments de réponse souvent abscons, parcellaires et techniquement contestables. Pour toutes ces raisons, les demandeurs entendent obtenir réparation des préjudices moraux dont ils souffrent et qui sont autonomes de toute indemnisation de leurs préjudices corporels qui pourra, le cas échéant, faire l’objet d’autres procédures ultérieures.

Mais il s’agit également d’un document à visée pédagogique à destination des malades qui ont été maintenus dans l’ignorance et envers lesquels MERCK et les autorités publiques ont fait preuve d’arrogance, de morgue et de mépris en ne communiquant pas spontanément des informations compréhensibles qui auraient permis d’éviter de briser la confiance des malades dans la chaine sanitaire.

La présente assignation regroupe les 108 (cent huit) premiers demandeurs qui ont communiqué leurs dossiers complets afin de faire valoir leurs droits. Elle sera suivie d’une ou plusieurs assignations ou interventions volontaires pour intégrer dans une procédure unique les

milliers de demandeurs qui se sont retrouvés dans une situation identique entre mars et octobre

2017.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

SOMMAIRE

I.

FAITS

7

 

A. PRÉSENTATION DES PARTIES

7

 

1. Les demandeurs

7

2. Merck

12

2.1 Présentation générale du groupe MERCK

12

2.2 MERCK en France

16

3. Absence de l’ANSM dans la présente procédure

19

B. INFORMATIONS MÉDICALES ET SCIENTIFIQUES

20

1. La

thyroïde

20

2. Le traitement de l’hypothyroïdie par la levothyroxine

27

3. Alertes mondiales sur la levothyroxine

31

3.1 Nouvelle-Zélande

31

a) Présentation de la situation

31

b) Un opportuniste effet nocebo

32

c) Critique de la critique

34

3.2 Danemark

35

3.3 Israël

35

3.4 Belgique

35

3.5 Pays-Bas

39

3.6 Deux enseignements peuvent être tirés des précédents internationaux

39

a) échec relatif des études de bioéquivalences en présence d’un médicament à marge thérapeutique Première observation : MERCK n’a pas communiqué spontanément les résultats de l’étude de

communiqué spontanément les résultats de l’étude de 39 bioéquivalence ni aux professionnels ni aux malades

39

bioéquivalence ni aux professionnels ni aux malades

Erreur ! Signet non défini.

Deuxième observation : la bioéquivalence concerne principalement la comparaison entre un médicamentprofessionnels ni aux malades Erreur ! Signet non défini. princeps et un générique Troisième observation :

princeps et un générique Troisième observation : la biodisponibilité n’est qu’une approximation Quatrième observation : Le nombre de participants à l’étude est limité Cinquième observation : la durée du test de bioéquivalence est limitée dans le

défini.

du test de bioéquivalence est limitée dans le défini. Erreur ! Signet non défini. Erreur !
du test de bioéquivalence est limitée dans le défini. Erreur ! Signet non défini. Erreur !
du test de bioéquivalence est limitée dans le défini. Erreur ! Signet non défini. Erreur !

Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

! Signet non

Erreur

b) Humain trop humain : une bonne information évite une crise de confiance dans la chaine du médicament et dans les dispensateurs de santé

39

4. La situation des malades face à une spécialité indispensable à leur survie

40

5. Quelles sont les raisons réelles du changement formule du LEVOTHYROX® ?

41

5.1

Les révélations successives sur les causes de la modification du changement de formule : une autre forme de défaut d’informations

41

5.2

Révélations tardives sur les vraies causes du changement de formule

43

6. MERCK en situation de monopole en France : une obligation renforcée de mise en garde

48

6.1

MERCK en situation de monopole pour la LEVOTHYROXINE

48

6.2

Merck cherche-t-elle à maintenir sa position de monopole avec la nouvelle formule du LEVOTHYROX® ?

50

C. CHRONOLOGIE SOMMAIRE DES FAITS

51

Février 2017

51

Mars 2017

51

Juin 2017

52

Aout 2017

52

Septembre 2017

53

Octobre 2017

57

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

II.

DISCUSSION

59

 

A. RECEVABILITÉ

59

1. Compétence ratione materiae du tribunal d’instance

2. Compétence ratione loci

3. Absence de prescription

Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

B. RAPPEL DES PRINCIPES

59

1. Responsabilité des fabricants et importateurs de médicaments

59

1.1

Pour mémoire, rappel de la jurisprudence avant la responsabilité pour produit

59

a) Obligation générale d’informations sur les médicaments

59

b) Obligation de sécurité-résultat

59

1.2

Principes généraux découlant de la responsabilité des produits défectueux

60

a) Définition du caractère défectueux d’un produit

Erreur ! Signet non défini.

b) Détermination des personnes responsables

Erreur ! Signet non défini.

c) Absence d’effet exonératoire

Erreur ! Signet non défini.

d) Une charge de la preuve simplifiée pour le demandeur

Erreur ! Signet non défini.

2. Application des principes au cas particulier du médicament

60

2.1

Transposition de la responsabilité des produits défectueux au médicament

60

a) Un médicament constitue un produit au sens de l’article 1245-2 du Code civil

b) MERCK SANTE et MERCK SERONO sont des personnes responsables au sens de l’article 12451-5 du Code

60

civil (anciennement article 1386-5)

60

c) Absence d’effet exonératoire

60

d) L’information sur le médicament constitue un élément constitutif de la sécurité des consommateurs

60

Contenu de l’obligation d’informationsconstitutif de la sécurité des consommateurs 60 Obligation d’information renforcée en ce qui concerne les

Obligation d’information renforcée en ce qui concerne les effets indésirables60 Contenu de l’obligation d’informations Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

 
Obligations de pharmacovigilance pesant sur le titulaire de l’AMM et/ou le

Obligations de pharmacovigilance pesant sur le titulaire de l’AMM et/ou le

Erreur

! Signet non

défini.

2.2

Violation d’une triple obligation d’information engagement la responsabilité de MERCK

62

a) Premier manquement à l’obligation d’information : une notice d’informations incomplète et pouvant induire en erreur, y compris les médecins et les pharmaciens

62

b) Deuxième manquement à l’obligation d’information : défaut d’information sur l’impact prévisible du changement d’excipient

68

c) Troisième manquement à l’obligation d’information : absence de réaction de MERCK lorsqu’il est devenu évident que la nouvelle formule entrainait des effets secondaires inhabituels ou en trop grand nombre

70

C. DEMANDES

73

1.

Préjudices indemnisables

 

73

1.1 Spécificités communes

a) De natura rerum : ce sont des préjudices moraux

b) Autonomie reconnue de ces deux préjudices

73

73

Erreur ! Signet non défini.

En ce qui concerne le préjudice du défaut d’information, cela résulte des principales décisions suivantes Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

en ce qui concerne le préjudice d’angoisse / d’anxiétédécisions suivantes Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini. 1.2 Préjudice pour défaut

Erreur ! Signet non défini.

1.2 Préjudice pour défaut d’information

a) Caractéristiques du préjudice pour défaut d’information

b) Preuve du préjudice d’information

1.3 Préjudice d’angoisse ou d’anxiété

a) Caractéristiques du préjudice d’angoisse ou d’anxiété

b) Preuve du préjudice d’angoisse ou d’anxiété

73

Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

73

Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

Étape 1 - pour chaque demandeur, il a été demandé de fournir les éléments suivants :73 Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini. Erreur ! Signet non défini.

Erreur ! Signet non

défini.

Étape 2 – Constatation de l’état d’angoisse ou d’anxiété – Constatation de l’état d’angoisse ou d’anxiété

Erreur ! Signet non défini.

2. Réserves sur l’indemnisation des préjudices corporels

73

3. Demandes diverses : Article 700, dépens et exécution provisoire

73

PAR CES MOTIFS

74

CONDAMNER in solidum les sociétés MERCK SANTE et MERCK SERONOet exécution provisoire 73 PAR CES MOTIFS 74 75 Licence copyleft BY + NC + ND

75

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX® ordonner l’exécution provisoire nonobstant appel ou

ordonner l’exécution provisoire nonobstant appel ou constitution de garantie

75

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

I.

FAITS

A. PRÉSENTATION DES PARTIES

1. Les demandeurs

Ils viennent ou plutôt devrions nous écrire, elles viennent tant les femmes sont nombreuses, conformément à l’étiologie de la maladie, elles représentent 80 % des demandeurs – de toute la France : de Bondy à Saint-Nazaire, de Roubaix à Montpellier, de Grenoble à Caen, de Toulouse à Metz.

Tous les âges, toutes les catégories socio-professionnelles, tous les niveaux d’études sont représentés. Certains sont parents voire grands-parents, d’autres sont célibataires. Certains vivent à la campagne, d’autres dans les villes. Certains travaillent tant et plus, d’autres pas.

Ils ne se connaissent pas mais ils ont un point commun.

Ils suivent souvent depuis longtemps un traitement à base de LEVOTHYROXINE et ils en connaissent les difficultés du dosage, les tests sanguins à répétition (au moins un par an), les rendez-vous fréquents chez le généraliste ou l’endocrinologue pour suivre les évolutions de leur humeur, de leur poids, à présent que la petite glande n’est plus là ou parce que son fonctionnement s'est altéré.

Ils connaissent les contraintes liées à ce médicament aussi particulier qu’indispensable, pour ne pas dire vital, qu’ils doivent prendre tous les jours, le matin, à jeun et pour le reste de leur vie.

Si on se rapproche, si on « zoome » sur tel ou tel, on voit bien qu’ils sont la France qui se lève tôt ou se couche tard, ils sont divers, variés et ils n’attendent qu’une chose, vivre ; vivre le plus normalement possible avec une maladie qui peut être, si elle est mal contrôlée, particulièrement handicapante, pour de ne pas dire plus. Souvent on loue leur abnégation, leur sens des responsabilités et leur éducation face à la maladie et à son traitement. Certains sont investis dans des associations et apportent avec patience des informations et un peu de réconfort face aux crises qui peuvent surgir parce que les génériques ne sont pas à la hauteur des promesses 1 , parce que le laboratoire en position dominante, pour ne pas dire en monopole, MERCK, risque d’être en rupture de stocks.

1 ANSM, Rapport du 10/10/2017, p. 8 : « Historique - Lors de l’arrivée sur le marché en novembre 2009 de spécialités génériques de lévothyroxine sodique, il avait été observé un nombre significatif de notifications de perturbation de l’équilibre thyroïdien après une substitution du princeps LEVOTHYROX® par un générique. Il avait été aussi observé que des perturbations de l’équilibre thyroïdien pouvaient survenir lors de traitements bien conduits sous princeps ».

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Pour ce laboratoire d’origine allemande et pour les autorités de santé, ils sont tout juste des nombres, des quantités négligeables, des ombres, des consommateurs captifs. Leur avis, leur opinion, leur situation réelle importe peu. Seul compte la rationalité pure des chiffres beaux comme des bilans comptables dans une entreprise cotée ou des feuilles de calculs EXCEL.

Alors quittons ce monde vague et éthérée pour rencontrer certains d’entre eux.

Pour cela, un évènement que les décideurs lointains ont cru anodin : pour des raisons d’abord obscures, la formule de la spécialité LEVOTHYROX® fabriquée par MERCK depuis plus de 20 ans doit être modifiée. Les raisons peuvent être qualifiées « obscures » car elles vont varier dans le temps, sans que l’on sache bien si chaque explication est la définitive ou une réponse à une nouvelle question soulevée par la précédente.

Dans un premier temps, on ne dit rien aux malades. Certains, parmi les plus observateurs remarquent juste un changement de « packaging » au printemps 2017. Mais leurs pharmaciens les rassurent : ils ont juste changé la couleur des boîtes.

Anodin, ce changement de formule ? en tout cas, rien ne l’indique ni sur la boite, ni sur la notice. Ah mais, regardez là en tout petit caractère : le lactose a été remplacé par un autre excipient, le mannitol. Un excipient, ce n’est pas grande chose. Le princeps, la formule active, n’a pas changé. Alors comment expliquer aux patients que le comprimé qu’ils avalent chaque matin n’est plus tout à fait le même ?

D’ailleurs, leur vie n’est plus tout à fait la même.

Nous sommes au mois de mai 2017 et quelque chose a changé. L'air semble plus lourd. C'est indéfinissable. Une fatigue s’abat sur certains malades, sans prévenir, sans explication, sans préparation. Une fatigue qui « cloue » au lit : « je suis comme une pile vidée » dira l’une d’entre

elles ; « je ne suis plus bon à rien », dit un autre ; « mon humeur est devenu exécrable » prévient une troisième et une quatrième ajoute « je passe du rire aux larmes sans raison et avec une grande

rapidité ». Et la litanie, souvent suspecte aux oreilles blasées des professionnels, « j’ai mal, j’ai des

crampes, j’ai envie de vomir, je perds mes cheveux, j’ai des insomnies, je ne comprends pas, ma libido est éteinte », etc.

Il ne se passe presque rien, sinon qu’ils sont des centaines et bientôt des milliers à rater leur matinée de printemps.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Ils sont peu. Pensez donc 5 à 7 %. Et on se félicite à l’ANSM ou au siège lyonnais de MERCK de cette réussite : plus de 90 % de satisfaction lors de la migration de l’ancienne formule (AF) vers la nouvelle formule (NF), c’est remarquable. Mais derrière la sécheresse des chiffres, il y a des hommes et des femmes. 5 à 7 % de quoi d’ailleurs ? du nombre de personnes prenant du LEVOTHYROX® en France tous les matins, c’est-à-dire 2.600.000 de personnes si l’on en croit les chiffres de l’ANSM. Mais, attendez 5 et 7 % de 2.600.000 cela représente quand même 130 à 180.000 personnes 2 qui commencent à souffrir, qui se plaignent, qui alertent.

En vain.

Prenons un premier exemple, pour tenter de comprendre ce que subissent les malades. Madame X, 35 ans, du Seine-et-Marne (77) :

les malades. Madame X, 35 ans, du Seine-et-Marne (77) : Tout de suite, sa parole est

Tout de suite, sa parole est mise en doute car, dans la littérature médicale française, il n’existe pas de traces de perte de cheveux liée à la prise LEVOTHYROXINE®.

A ces troubles physiques, s’ajoutent des troubles psychiques :

troubles physiques, s’ajoutent des troubles psychiques : 2 Quand on sait qu’il a suffi de 200

2 Quand on sait qu’il a suffi de 200 patients au niveau mondial pour que l’OMS lance une alerte, on reste pantois devant l’absence de réactions de MERCK et de l’ANSM devant l’accumulation des signaux négatifs détectés par les mécanismes de pharmacovigilance existant en France !

http://www.who.int/medicines/publications/WHO-Pharmaceuticals_Newsletter_No3_2017.pdf (traduction libre) « Près de 200 rapports de VigiBase®, la base de données mondiale de l'OMS sur les rapports de sécurité individuels, décrivent les patients qui ont subi des attaques de panique pendant un traitement par lévothyroxine. (…) L'impact sur le bien-être des patients et les activités quotidiennes peut être important, avec des hospitalisations répétées, des congés de maladie prolongés, une vie sociale réduite et plus encore. Certains patients avaient suivi un traitement stable pendant des années sans changement de produit ou de dose avant le début des problèmes, ce qui a retardé la prise en compte d'une association causale. Les palpitations, les tremblements et la transpiration sont des effets indésirables connus de la lévothyroxine, de sorte qu'une association causale est plausible et peut être considérée par les professionnels de la santé comme prévu. Cependant, les patients peuvent ne pas associer leurs expériences sévères avec les symptômes énumérés. Ils devraient être conscients que les attaques de panique pendant la levothyroxine pourraient être liées au médicament et que ceux qui souffrent de ces symptômes devraient consulter leurs médecins traitants au sujet de la possibilité d'abaisser leur dose. Il faut rappeler aux médecins que les crises de panique associées à des surdosages thérapeutiques de la lévothyroxine peuvent avoir un effet significatif sur le bien-être du patient, au point que les patients eux-mêmes pourraient expérimenter des changements de dose ou la fin du traitement ».

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Et Madame X conclut en révélant un sentiment qui commence à envahir les malades, et bientôt les réseaux sociaux :

à envahir les malades, et bientôt les réseaux sociaux : Donnons la parole à une autre

Donnons la parole à une autre personne, Madame Y, 49 ans, dans l’Hérault (34)

autre personne, Madame Y, 49 ans, dans l’Hérault (34) Et au niveau psychique, l’affectation est tout

Et au niveau psychique, l’affectation est tout aussi intense

au niveau psychique, l’affectation est tout aussi in tense Et que va faire, le médecin traitant

Et que va faire, le médecin traitant de Mme Y ?

Prescrire des antidépresseurs, sans chercher à comprendre ou à chercher s’il ne peut pas exister d’autres causes à cet état. Certes, il a bien reçu un courrier, une « dear doctor letter » en février 2017 mais il en reçoit des dizaines par semaines des lettres de laboratoires pharmaceutiques qui tentent de le convaincre que leur dernier produit apporte une « réelle » amélioration thérapeutique. Alors, il n’a pas fait attention ou c’était il y a longtemps, en février, et nous sommes déjà en juin 2017. Madame Y, elle, ne peut plus pratiquer de sport, elle a perdu de sa pétulance et de sa joie de vivre. Ses ami-e-s ne la reconnaissent pas. Mais comment faire entrer ces informations dans les bases de données ?

Prenons un dernier exemple, Monsieur Z., 52 ans, de Libourne (33) se plaint des bouleversements de sa vie au quotidien. Il va tellement mal qu’il ne va pas hésiter à alerter le système de pharmacovigilance.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Il se bat de longues heures avec un système de déclaration informatisée particulièrement retors. Mais, il est patient. Il a encore confiance dans le système de surveillance de la pharmacovigilance. Le 19 septembre 2017, il est l’un des 14.000 malades à avoir alerté l’ANSM.

Mais un mois plus tard, il a l'impression de toujours crier dans le désert : personne ne l’écoute ou ne lui apporte des informations sérieuses sur ce qui se passe, sur son état et sur les évolutions prévisibles.

Et pourtant, cela ne va pas bien

évolutions prévisibles. Et pourtant, cela ne va pas bien Alors comme tant d’autres, il nous fait

Alors comme tant d’autres, il nous fait part de ses sentiments

comme tant d’autres, il nous fait part de ses sentiments Aussi excédés qu’exténués, Mme X, Mme

Aussi excédés qu’exténués, Mme X, Mme Y et M. Z sont les premiers d’une longue série à saisir le tribunal d’instance de Lyon pour être écouté, entendu et obtenir une juste réparation des préjudices moraux qu’ils subissent depuis de nombreux mois.

Ils cherchent une solution pour mettre fin au malaise général dans lequel ils se trouvent.

Il souhaitent également être reconnus pour ce qu’ils sont : des malades qui doivent supporter l’arrogance, voire la dérision, de certaines personnes qui prétendaient les soigner.

En un mot, ils entendent retrouver un peu de la dignité humaine qu’un comportement désinvolte ou cynique est venu durablement affecter.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

2.

MERCK

2.1 Présentation générale du groupe MERCK

Sur son site internet, le groupe MERCK se présente ainsi :

MERCK, LA PLUS ANCIENNE ENTREPRISE PHARMACEUTIQUE ET CHIMIQUE AU MONDE

Nos racines historiques se situent à Darmstadt où, en 1668, Friedrich Jacob Merck acquiert une officine : l’« ENGEL

APOTHEKE ».

En 1827, Heinrich Emanuel Merck se lance dans la production industrielle d’alcaloïdes, d’extraits de plantes et d’autres produits chimiques. Des exportations florissantes vers les États- Unis conduisent Merck à créer une succursale à New York en 1887, qui devient la société Merck & Co. en 1891, sous la direction de Georg Merck, petit-fils d’Heinrich Emanuel Merck. Merck est toutefois dépossédé de cette entreprise suite à la Première Guerre mondiale. Merck & Co. devient alors une société américaine autonome.

Aujourd’hui, plus rien ne lie ces deux groupes qui n’ont plus en commun que le nom de Merck. Merck & Co. détient les droits liés à l’utilisation de ce nom en Amérique du Nord. En dehors des États-Unis, l’entreprise américaine opère sous la raison sociale de Merck Sharp and Dohme (MSD) ou de MSD Sharp & Dohme.

Merck KGaA, en revanche, a le droit de porter ce nom dans le reste du monde, et opère en Amérique du Nord sous la marque ombrelle EMD, composée des initiales d’Emanuel Merck, Darmstadt.

UNE HISTOIRE DE PIONNIER

900

Merck est présent sur tous les continents

904

Publication de la première liste de médicaments finis,

début de la recherche sur les cristaux

liquides

1917 Merck est dépossédé de sa filiale américaine Merck & Co. qui est depuis lors une entreprise autonome

1945 Perte des succursales étrangères et renaissance à

partir de ruines

1971 Nouveau départ solide aux États-Unis – après l’Asie et

l’Amérique du Sud

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

1995

Fondation de Merck KGaA et introduction en bourse

2003

Entrée de Merck dans le domaine de la thérapie ciblée

anticancer

2007 Acquisition de Serono, vente des médicaments

génériques, augmentation du capital, entrée au DAX®

2010 Acquisition de Millipore

Aujourd'hui environ 29 000 collaborateurs travaillent pour l'entreprise (dont 9 000 en Allemagne) dans 24 pays. La répartition géographique du CA est la suivante : Allemagne (6,5%), Suisse (1,6%), Europe (23,4%), Chine (9%), Asie-Pacifique (22,5%), Etats-Unis (24,4%), Amérique du Nord (1,3%), Amérique latine (7,6%), Moyen Orient et Afrique (3,7%).

Le groupe MERCK KGaA figure parmi les principaux groupes pharmaceutiques et chimiques mondiaux.

Le Chiffre d’Affaires par famille de produits se répartit comme suit :

- produits pharmaceutiques (45,6%) : médicaments prescrits sous ordonnance (traitement du diabète, des maladies cardiovasculaires, des troubles du système nerveux central et des troubles hormonaux), compléments nutritifs et médicaments OTC) ;

- produits biotechnologiques (37,7%) ;

- produits chimiques (16,7%) : réactifs et produits chimiques de laboratoire, pigments et cristaux liquides.

Cotée à la bourse de Francfort, la société-mère du groupe affiche les excellents résultats suivants :

milliers EUR

12.12

12.13

12.14

12.15

12.16

Chiffre d'affaires Produits des activités ordinaires

10 740 800 11 172 900

10 700 100 11 095 100

11 291 500 11 500 800

12 844 700 15 024 000 12 844 700 15 024 000

Résultat opérationnel Coût de l'endettement financier net

963 000 -205 300

1 610 800 -163 700

-136 900

1 843 200 -271 000

2 481 000 -270 000

Quote-part résultats des Sociétés Mises en équivalence

600

RN des activités abandonnées Résultat net

579 000

1 209 100

1 164 800

5 600 1 124 100

1 633 000

Résultat net (part du groupe)

566 700

1 202 200

1 157 300

1 114 800

1 629 000

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX® sources E&Y 3 ATTENTION NE PAS CONFONDRE : Différence

sources E&Y 3

ATTENTION NE PAS CONFONDRE : Différence entre Merck KGaA et Merck & Co. - Merck est le nom d'une famille d'industriels allemands qui a fondé deux entreprises mondiales Merck KGaA à Darmstadt et Merck & Co. indépendante dans le New Jersey (aux États-Unis) depuis la Première Guerre mondiale. La dernière entreprise ne possède que les droits de porter le nom de Merck en Amérique du Nord et dans toutes les autres régions mondiales les entreprises sont sous le nom de Merck Sharp & Dohme. Merck KGaA en Amérique du Nord est sous le nom de EMD (EM Initiales du fondateur d'entreprise Emanuel Merck Darmstadt). Tandis que la société anonyme Merck & Co. représente la troisième plus grande entreprise pharmaceutique du monde, l’entreprise Merck KGaA est détenue majoritairement (environ 73 %) dans le patrimoine familial 4

Suivant l’Indice d’Accès aux Médicaments (Access to Medicines Index) 2016, qui établit un classement des 20 principaux laboratoires pharmaceutiques en fonction des efforts qu’ils accomplissent afin d’améliorer l’accès aux médicaments dans les pays à faibles et moyens revenus (marché émergent), Merck KGaA arrive en 4 e position.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Cet indice est

publié tous les deux ans

du LEVOTHYROX® Cet indice est publié tous les deux ans to Medicine un indépendant à but

to

Medicine

un

indépendant à but non lucratif financé par la Fondation Bill et Melinda Gates, le Ministère Néerlandais des Affaires Étrangères et le Département pour le Développement In- ternational du Royaume-Uni. Cet in- dice classe les laboratoires « en

fonction de leurs efforts d’amélioration de l’accès aux médica- ments, l’évaluation portant sur sept domaines comportementaux. Il identifie les meilleures pratiques, met en lumière les domaines faisant l’objet d’améliorations et ceux dans lesquels des actions importantes restent nécessaires », précise l’Access to Medicine Foundation.

par

l’Access

Foundation,

organisme

Ainsi, le groupe MERCK constitue-t-il un acteur majeur (global player) de l’industrie pharmaceutique mondiale. A ce titre, il entretient nécessairement des relations avec les plus importantes agences sanitaires mondiales (FDA, MHRA, ANSM, etc.).

Par sa puissance financière, il dispose des moyens d’assurer la veille pharmacovigilance au niveau mondial au même titre que la R/D et la protection de ses produits par la propriété intellectuelle. Si une spécialité pharmaceutique concurrente, mais pour laquelle il dispose d’une molécule, rencontre des difficultés en quelque endroit du monde, il dispose des moyens matériels et humains lui permettant d’analyser la crise rencontrée par ses concurrents ou les bonnes pratiques mises au point.

Dès lors, il lui appartient, en relation avec les autorités sanitaires compétentes et avec ses filiales dans les différents pays distribuant ses produits, de faire en sorte que les spécialités pharmaceutiques, qu’il fabrique, contrôle ou promeut, assurent les meilleurs standards de qualité et présentent la meilleure sécurité pour les malades.

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2.2 MERCK en France

En France, à travers une dizaine de filiales, le Groupe MERK comprend trois pôles d’activité : (i) Soins de santé (produits biopharmaceutiques, produits d’automédication, immunothérapie allergénique, biosimilaires), (ii) Systèmes de pointe et (iii) Produits chimiques de haute technologie.

de pointe et (iii) Produits chimiques de haute technologie. Seul le premier retiendra notre attention. Dans

Seul le premier retiendra notre attention. Dans la gamme Produits biopharmaceutiques, MERCK propose, à travers ses deux filiales MERCK SANTE et MERCK SERONO, des médicaments sur ordonnance pour traiter le cancer colorectal, les tumeurs de la tête et du cou, la sclérose en plaques, l’infertilité, les troubles de la croissance, les troubles cardiovasculaires, le diabète et les troubles de la thyroïde tels que l’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie.

Il résulte de la base de données publique des médicaments 5 , les informations légales suivantes relatives au LEVOTHYROX® (100 µg comprimé sécable - LÉVOTHYROXINE

sodique)

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché MERCK SANTE

37 RUE SAINT ROMAIN 69379 LYON CEDEX 08

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché MERCK SERONO

37 RUE SAINT ROMAIN 69379 LYON CEDEX 08

Fabricant MERCK KGaA - FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT - ALLEMAGNE ou MERCK SANTE CENTRE DE PRODUCTION DE SEMOY LE PRESSOIR VERT 45400 SEMOY

Par ailleurs, le site de MERCK SERONO présente la conception du groupe sur la notion de responsabilité sociale de l’entreprise (RSE) 6 :

FAIRE PREUVE DE RESPONSABILITÉ, ÉTABLIR LA CONFIANCE

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Nous pensons en termes de générations plutôt qu’en termes de trimestres, et nous conduisons nos activités de façon responsable. C’est cette éthique qui constitue le fondement de notre succès commercial durable. Nous sommes persuadés qu’il est important de prendre activement part à la construction de l’avenir. Dans cette optique, nos produits et technologies prennent une dimension cruciale, car ils jouent un rôle majeur dans la contribution à la résolution de défis globaux.

Comment faisons-nous pour maintenir le cap ? La gouvernance responsable et notre engagement dans la responsabilité sociale des entreprises (RSE). Dans le cadre de notre responsabilité sociale, nous concentrons nos forces sur les domaines où nous pouvons avoir le plus grand impact.

Nous nous consacrons à trois sphères stratégiques d’activité :

la santé, l’environnement et la culture.

Nous cherchons en permanence à perfectionner notre avantage concurrentiel tout en travaillant à assurer durablement l’avenir.

Le Tribunal devra garder à l’esprit cette pétition de principe quand il étudiera le traitement du dossier LEVOTHYROX® par un groupe pharmaceutique puissant dont les actes à l’égard des malades viennent contredire avec une acuité cruelle les mots tendres de ses engagements. Dans la manipulation, MERCK va encore plus loin en affirmant 7

(traduction libre) LA TRANSPARENCE EST L'UNE DES VALEURS CLÉS DE NOTRE ENTREPRISE.

Notre

engagement

envers

la

transparence

façonne

nos

interactions

quotidiennes

avec

les

clients

et

les

partenaires commerciaux ainsi que la façon dont nos employés travaillent ensemble. L'ouverture joue un rôle central dans le secteur de la santé.

Nous reconnaissons spécifiquement le travail essentiel accompli par les professionnels de la santé, leurs institutions et les organisations de patients, et comment ils contribuent à nos activités de recherche et développement.

Nous soutenons ces parties prenantes sur la base de normes claires et transparentes, afin de garantir que toutes les relations avec eux se déroulent de manière éthique et transparente.

7

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Le meilleur exemple de cette « interaction quotidienne avec les clients » (et non pas les

malades) trouve à s’illustrer dans le traitement du dossier LEVOTHYROX :

- Une notice réglementaire d’informations défaillante et ne recensant pas les mêmes effets secondaires que dans d’autres pays (USA, Suisse, Allemagne, Canada, etc.) ;

- Aucune information préalable ou préparatoire au changement de formule du LEVOTHYROX® conformément aux bonnes pratiques établies en Belgique ;

- Aucune information postérieure au changement de formule, MERCK se contentant de renvoyer vers les médecins, les pharmaciens ou l’ANSM, se défaussant ainsi complètement de toute responsabilité dans le traitement de la crise ;

- Au début de la crise (au printemps 2017), MERCK n’informe pas, ne rencontre pas et ne communique pas avec les principales ASSOCIATIONS DE MALADES qui entretiennent un lien étroit et raisonnable entre les malades et les sachants, creusant un gouffre d’incompréhension dans lequel les pires rumeurs vont pouvoir prospérer ;

- Et au final, devant l’ampleur des dégâts occasionnés, MERCK consent à communiquer du bout des lèvres en mettant en place une page web dédiée aux « questions sur le LEVOTHYROX® ». Comme la copie écran ci-après reproduite

l’établit de manière incontestable, ce « document a été mis en ligne le … 5 octobre 2017 ».

document a été mis en ligne le … 5 octobre 2017 » . Licence copyleft BY

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3. Absence de l’ANSM dans la présente procédure

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B. INFORMATIONS MÉDICALES ET SCIENTIFIQUES

1. La thyroïde

Parce qu’elle est composée de deux « lobes » séparés par un « isthme » central, la thyroïde est comparée à un papillon. Il s’agit d’une glande essentielle du système endocrinien qui entretient des relations complexes (« rétroaction ») avec l’hypophyse et l’hypothalamus.

La thyroïde est une glande qui synthétise des substances appelées hormones thyroïdiennes qu’elle libère dans le sang et participe au contrôle de fonctions aussi fondamentales que vitales :

- La production de la chaleur,

- La régulation du système digestif,

- La régulation cardio-vasculaire,

- La régulation du système nerveux central,

- La régulation des hormones sexuelles indispensables pour la libido ou la reproduction.

sexuelles indispensables pour la libido ou la reproduction. La « gendarme corporelle » 8 . thyroïde

La

« gendarme

corporelle »

8

.

thyroïde

de

la

est

le

régulation

Si elle ne produit pas assez d’hormones, les autres glandes hormonales seront affectées et tout le corps fonctionnera au ralenti,

c’est l’hypothyroïdie.

Au contraire, si elle fonctionne à un niveau trop élevé, l’organisme se trouve alors placé en surrégime généralisé, on parle alors d’hyperthyroïdie (le cœur bat trop vite, on dort mal, on a trop chaud, on maigrit à vue d’œil, …).

8 Dr B. Clayes, En finir avec l’hypothyroïdie, Thierry Souccard Éditions, 2015, p.39. Les illustrations ci-après reproduites sont issues de cet ouvrage, sauf précision contraire.

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La thyroïde est placée sous les ordres de deux autres glandes

- L’hypothalamus est une glande placée sous le contrôle du système nerveux qui libère dans le sang de nombreuses hormones, dont la TRH (somatotropine)

- Sur instruction de l’hypothalamus, l’hypophyse produit différentes hormones dont la TSH (Thyroid-Stimulating Hormone) qui va stimuler la thyroïde.

En recevant la TSH, la thyroïde va relâcher principalement deux hormones thyroïdiennes : la T3 (triiodothyronine qui comprend 3 atomes d’iode) et la T4 (thyroxine, qui en comporte 4 atomes d’iode).

et la T4 (thyroxine, qui en comporte 4 atomes d’iode). Point très important, la T4 ne

Point très important, la T4 ne présente pas d’effets cellulaires, faute de récepteurs de T4 dans l’organisme. En réalité, seule la T3 peut activer les cellules. La T4 constitue une réserve de T3 et la transformation de T4 en T3 s’opère essentiellement dans le foie.

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Les T3 agissent principalement à deux niveaux :

- Elles augmentent la synthèse des protéines dans pratiquement tous les tissus de l’organisme

- Elles augmentent l’activité des cellules du foie, du rein, du cœur et des muscles squelettiques ainsi que de toutes les glandes : pancréas, surrénales (cortisol et DHEA) sexuelles (testostérone, œstradiol, progestérone).

Comme le remarque avec insistance, le Dr Benoit CLAYES :

Il est essentiel de comprendre qu’une hormone thyroïdienne n’agit que lorsqu’elle a réussi à pénétrer à l’intérieur du noyau d’une cellule.

Lorsqu’on effectue une analyse de sang, on obtient un dosage du taux d’hormones disponibles dans le sang.

Cela ne dit rien sur le taux d’hormones qui pourront être réellement utilisées par les cellules cibles. Il existe en effet des situations où la T3 a du mal à pénétrer dans les cellules. 9

Pour comprendre l’indicateur qu’est la TSH, il faut savoir qu’un taux de TSH élevé est le signe qu’il n’y a pas suffisamment de T4 dans le sang pour en exercer un contrôle négatif sur l’hypophyse : TSH haut T4 bas 10 .

C’est l’un des premiers indicateurs d’une hypothyroïdie comme le rappelle les Recommandations pour la pratique clinique établis en avril 2007 par la Haute autorité de santé (HAS) et la Société française d’endocrinologie (SFE) 11 .

9 Par exemple, en raison de certains médicaments, de carence en certains oligo-éléments (magnésium, fer, sélénium, zinc) ou vitamines (B12 ou D) ou de l’âge et l’état d’une personne.

Sur son site (http://docteurclaeysbenoit.be/l%E2%80%99%C3%A9nigme%20levothyrox.html) , le Dr Benoit Clayes précise : « Peu de médecins dosent la vitamine B9 et B12 dans le suivi de la fonction thyroïdienne. Extrêmement peu de médecins dosent le zinc, absolument indispensable au fonctionnement de la T3. Pas de zinc ? La T3 ne rentre pas dans la cellule et s’accumule dans certains organes, alors que d’autres organes vont donner des signes de carence. Oui, en cas de carence en zinc on peut très bien présenter des signes d’hyperthyroïdie et en même temps des signes d’hypothyroïdie. (…) Selon mon expérience plus de 50 % des hypothyroïdiens sont carencés en zinc. Pourquoi ? Nous trouvons le zinc essentiellement dans la viande rouge mais une partie grandissante de la population en mange moins. Mais la majeure partie des personnes carencées en zinc sont des personnes qui souffrent d’intolérances alimentaires : elles ne peuvent pas résorber le zinc du fait de leurs intolérances. Un dosage de la TSH et de la T4 peut s’avérer parfaitement normal. Je connais beaucoup de médecins qui ne demandent jamais un dosage du zinc, et j’en connais qui refusent de demander un dosage du zinc. Fuyez ces médecins.

10 E. Plouvier et al., De la nécessité de bien définir les valeurs de référence des hormones thyroïdiennes pour une meilleure interprétation clinique, Ann. Biol. Clin. 2011 ; 69 (1) : 77 - 83

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Le déficit en hormones thyroïdiennes 12 peut être dû :

- à une atteinte de la glande thyroïde elle-même (insuffisance thyroïdienne primitive ou hypothyroïdie primaire ou hypothyroïdie périphérique) ;

- à une atteinte hypothalamo-hypophysaire (insuffisance thyréotrope ou hypothyroïdie secondaire ou hypothyroïdie centrale).

La sémiologie de l'hypothyroïdie 13 comporte :

- un syndrome d'hypométabolisme :

o

asthénie physique et psycho-intellectuelle,

o

somnolence,

o

hypothermie, frilosité acquise,

o

constipation acquise,

o

bradycardie,

o

prise de poids modeste contrastant parfois avec une perte d'appétit ;

- une atteinte cutanée et des phanères :

o

la peau est pâle ou jaunâtre (carotinodermie par baisse de transformation du carotène en vitamine A),

o

sèche et squameuse, dépilée (axillaire, pubienne, queue des sourcils),

o

la transpiration est diminuée,

o

les cheveux sont secs et cassants,

o

les lèvres peuvent être cyanosées ;

12 Poly 2016 Item 241 UE8 Hypothyroïdie

13 A l’opposé, l’hyperthyroïdie présente les caractères suivants :

1. Troubles cardiovasculaires - Quasi constants, ils doivent être distingués des complications cardiaques, ou cardiothyréose.• une

tachycardie régulière, sinusale, exagérée lors des efforts et des émotions, persistant au repos, avec palpitations et parfois dyspnée d'effort; • une augmentation de l'intensité des bruits du cœur (éréthisme), avec parfois un souffle systolique de débit ; • un pouls vibrant, une élévation de la PA systolique.

2. Troubles neuropsychiques - Ces troubles sont caractérisés par : • une nervosité excessive, une agitation psychomotrice et une

labilité de l'humeur ; • un tremblement fin et régulier des extrémités (manœuvre « du serment ») ; • une fatigue générale ; • des troubles du sommeil.

3. Thermophobie : Elle est accompagnée d'une hypersudation, avec les mains chaudes et moites.

4. Amaigrissement - Cet amaigrissement est : • rapide et souvent important ; • contrastant avec un appétit conservé ou augmenté

(polyphagie) ; • rarement suivi d'une prise paradoxale de poids lorsque la polyphagie « dépasse » l'hypercatabolisme.

5. Autres signes : • Polydipsie : conséquence de l'augmentation de la production de chaleur. • Amyotrophie : prédominant aux racines

et accompagnée d'une diminution de la force musculaire (signe « du tabouret »). • Augmentation de la fréquence des selles : – par accélération du transit ; – avec parfois une véritable diarrhée motrice. • Rétraction de la paupière supérieure découvrant l'iris, avec asynergie oculopalpébrale (il existe une innervation sympathique de la paupière supérieure, cf. infra), très rare en dehors de la maladie de Basedow. • Rarement, gynécomastie chez l'homme et troubles des règles (de tous types) chez la femme ; mais la fertilité est conservée le plus souvent.

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- un myxœdème cutanéomuqueux : la peau est infiltrée et épaissie, en particulier au niveau :

o

de la face dorsale des mains (syndrome du canal carpien) et des pieds, des paupières (le matin au réveil surtout) et de l'ensemble du visage, pouvant donner un aspect de « faciès lunaire » ;

o

laryngée (voix rauque),

o

de la trompe d'Eustache (hypoacousie),

o

de la langue (macroglossie et ronflements) ;

- une atteinte neuromusculaire :

o

un enraidissement, des crampes et myalgies ;

o

plus rarement : tendinites, arthralgies, neuropathies périphériques, syndrome cérébelleux ;

- un retentissement endocrinien :

o

une galactorrhée rare ;

o

des troubles des règles (oligoménorrhée, ménorragies, anovulation) ;

o

des troubles de la libido.

anovulation) ; o des troubles de la libido. Pour faire face à ces troubles sévères et

Pour faire face à ces

troubles

sévères

et

handicapant,

 

dont

les

origines

peuvent

être

diverses

(cf.

tableau

ci-

contre 14 ), il est proposé des traitements sous forme d’apport de THYROXINE synthétique.

Dans sa note du 16 octobre 2017 sur « La crise du Lévothyrox® en France : une

obsolescence programmée ? », l’association VIVRE SANS THYROIDE rappelle utilement que :

Le Lévothyrox présente une caractéristique particulière : son principe actif est une hormone de substitution, la copie d’une hormone endogène sécrétée naturellement par le corps, la thyroxine.

14 Dr M. Ladsous et Pr. J.-L. Wémeau, Hypothyroïdie de l’enfant et de l’adulte, La revue du praticien, vol. 60, 20 mars 2010, p. 421

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Brevetée en 1926, la thyroxine de synthèse est ensuite tombée dans le domaine public. Le brevet du Lévothyrox concerne donc la formulation (excipients et méthode de fabrication) et non pas le principe actif.

Son brevet a été déposé en 1999 par la firme Merck et tombera à son tour dans le domaine public en 2019.

Le principe actif étant connu et déjà reproduit, la copie du Lévothyrox ancienne formule, sitôt dans le domaine public, est une opération relativement aisée pour une firme générique.

Dans une monographie canadienne consacrée à un produit concurrent 15 , une étude détaille certaines caractéristiques importantes des hormones thyroïdiennes :

Pharmacocinétique: Chez l’animal, la T4 n’est que partiellement absorbée dans le tube digestif. Le degré
Pharmacocinétique:
Chez
l’animal,
la
T4
n’est
que
partiellement absorbée dans le tube digestif. Le degré
d’absorption dépend de l’excipient utilisé dans la
préparation, ainsi que du contenu intestinal et de la flore
intestinale normale, y compris les protéines plasmatiques et les
constituants alimentaires solubles qui peuvent tous se lier à
l’extrait thyroïdien et empêcher sa diffusion.
Seulement 41 % de l’extrait thyroïdien est absorbé lorsqu’il est
administré sous forme de capsule de gélatine, alors que
l’absorption est de 74 % lorsque l’albumine est utilisée comme
excipient. Tout dépendant d’autres facteurs, l’absorption de la
dose administrée varie de 48 à 79 %. Le jeûne augmente
l’absorption. Les syndromes de malabsorption, ainsi que
certains aliments ou médicaments (lait de soja pour bébés,
résines échangeuses d’ions, cholestyramine), entraînent une
élimination fécale excessive de l’extrait thyroïdien.
L’absorption
des
préparations
d’hormones
naturelles
est
semblable à celle des hormones synthétiques.

Par ailleurs, comme le soulignent MM.Gutierrez, Maraka, Opina, Montori, Brito, dans leur article publié dans la revue The Lancet 16 , ce traitement présente un certain nombre de contraintes :

La sécurité de la lévothyroxine est également un problème. Dans une étude portant sur des patients âgés de plus de 65 ans prenant de la lévothyroxine, 40 à 50% avaient une concentration d'hormone thyréostimulante inférieure à 0,45 mUI / L.10.

16 Rodriguez-Gutierrez R, Maraka S, Ospina NS, Montori VM, Brito JP. Levothyroxine overuse: time for an about face? The Lancet Diabetes Endocrinol 2016; published online Oct 28. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30276-5.

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À ces concentrations, les patients peuvent présenter une hyperthyroïdie, augmentant le risque d'arythmies, d'angine de poitrine le pectoris, la perte osseuse et les fractures.

En plus des risques potentiels, la lévothyroxine contribue au fardeau du traitement. Une fois commencé, environ 90% des patients continuent de prendre de la lévothyroxine à long terme.

La prise de ce médicament nécessite souvent une modification des habitudes quotidiennes - par exemple, 30 à 60 minutes avant un repas, surveillance des effets et visites cliniques et de laboratoire comme coûts financiers pour le patient.

Les auteurs concluent par une mise en garde :

Une approche prudente et centrée sur le patient pourrait atténuer l'effet de l'incertitude régnant sur la qualité de la prescription de lévothyroxine, alors que des recherches très nécessaires sont en cours.

C’est une véritable « retour aux sources hippocratiques de la médecine qui est proposée par les auteurs : soigner les patients plutôt que les chiffres représentant le résultat des analyses, revenir vers la clinique sans passer nécessairement par la technique 17 .

17 Voir également, J.-P. Escande, Anti-manuel de médecine, Bréal, 2006 : « Dans une époque où l'on consomme toujours plus pour sa santé et son bien-être, où l'entreprise médicale, véritable pieuvre sans tête, étend chaque jour davantage son emprise sur notre société, il y a urgence !

Urgence à comprendre, si nous voulons choisir librement notre avenir. Urgence à agir avant qu'il ne soit trop tard, si nous ne voulons pas que le système entier se dévoie et fonce droit dans le mur. Sur un ton incisif, Jean-Paul Escande nous guide dans les coulisses de cet univers mystérieux. Avec lui, nous écouterons les cours de l'université de médecine, nous assisterons à un séminaire des industriels de la santé, nous participerons à

l'assemblée d'une association de défense des malades, nous visiterons un musée-école de la recherche

d'interrogations ! Pêle-mêle et entre autres : à Père d'Internet, a-t-on encore besoin des médecins ? La médecine " technicienne " est-elle humaniste ? Parler de déficit de ta Sécurité sociale a-t-il un sens ? Le complexe médico-industriel a-t-il une éthique ? Quel est le prix du malheur ? L'avocat est-il le nouvel associé du médecin ? Y a-t-il aujourd'hui de vraies innovations médicales ? Les réponses aux problèmes posés passent par le champ

de la politique : c'est donc maintenant

Voir également http://docteurdu16.blogspot.fr/search/label/LEVOTHYROX - « Nous aurions pu apprendre ceci de la crise Levothyrox (…)

2/ Ce mépris genré (que l'on retrouve dans des pathologies dites "féminines",

les femmes migraineuses, les femmes dépressives, la contraception féminine, et cetera) s'est nourri d'une grande indifférence 3/ La forte conception scientiste/mécaniciste qui règne toujours dans la médecine et qui fait fi, épidermiquement, de la Médecine par les Preuves (EBM en anglais), de la médecine centrée sur le patient et de la décision partagée. Et ainsi la patiente traitée n'est-elle pas considérée comme un être humain, accessoirement féminin, mais comme un taux de TSH ambulant 5 / Le dosage de la TSH fait partie des dosages les moins fiables en médecine. 6/ Le concept pharmacologique de bioéquivalence vole en éclat. La bioéquivalence n'est tout simplement pas une donnée clinique, contrairement à ce que voulaient nous faire accroire les pharmacologues et les dci-plâtres. Il est certain que deux médicaments bio-équivalents ne sont pas clinico- équivalents chez le même patient. On le savait, mais ceux qui le disaient n'étaient pas pris au sérieux sauf dans les cas de marge thérapeutique étroite. (…) 9/ Les praticiens prescripteurs ont découvert l'effet nocebo et l'ont attribué seulement à l'influence des media. Il ne faut pas ignorer qu'en pratique médicale courante l'effet nocebo, et pas seulement dans la pathologie thyroïdienne, est induit par le prescripteur (lire Balint, le relire, ne pas considérer qu'il n'a dit qu'une seule chose, «le meilleur médicament c'est le médecin", car il a aussi dit que c'était une croyance auto-suffisante de médecin dont il fallait se méfier car le pire médicament c'était aussi le médecin : d'où l'intérêt des groupes Balint pour analyser comment cela s'est passé). »

Ce qui suscitera un certain nombre

ou jamais ! »

1 - Le profond mépris des soignants pour les soignées

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Compte tenu de la variété des causes d’hypothyroïdie et de l’ampleur du handicap généré, on comprend mieux que

- le traitement concerne plus de 2,6 millions de malades en France,

- il s’agit d’une maladie chronique de telle sorte que lorsqu’on commence un traitement, il se maintient toute la vie durant dans 90 % des cas,

- il convient de suivre le traitement de manière régulière, tous les jours, de préférence à jeun, ce qui suppose une éducation des malades qui doivent apprendre à gérer leur traitement car celui-ci peut être affecté par l’environnement, l’alimentation ou les aléas de la vie.

2. Le traitement de l’hypothyroïdie par la LEVOTHYROXINE

Dans leur article paru dans la Revue du praticien, le Dr Ladsous et le Pr Wémeau précisent que

Le traitement de l'hypothyroïdie définitive est purement symptomatique.

hormonal substitutif,

la

restauration de concentrations hormonales tissulaires

remarquablement

Il s'agit

d'un

traitement

efficace

puisqu'il

permet

adaptées.

S’il est remarquablement efficace, le traitement nécessite des précautions et une surveillance permanente.

En effet, les médicaments à base de LEVOTHYROXINE sont à marge thérapeutique étroite. Cette notion est essentielle pour comprendre le dossier. La définition la plus accessible de cette notion 18 peut-être la suivante :

La notion de médicament à « marge thérapeutique étroite » signifie que toute variation de sa concentration dans l’organisme, même légère, peut éventuellement entraîner des effets indésirables, potentiellement graves.

En effet, sa dose minimale efficace est très proche de sa dose maximale tolérable par l’organisme.

18

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Cette caractéristique essentielle est bien connue des industriels et des agences de santé publique.

Ainsi, l’Agence fédérale belge 19 souligne l’impact de cette notion sur les tests de bioéquivalence :

Quand il s’agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, une légère différence dans la quantité disponible pour l’organisme peut avoir des conséquences plus graves que pour d’autres médicaments.

Il faut donc obtenir des garanties strictes quant à leur bioéquivalence, c’est notamment le cas pour un médicament générique comparé à un médicament original.

Les experts évaluent les médicaments à marge thérapeutique étroite, génériques ou autres, en appliquant des critères adaptés, stricts et rigoureux, garantissant une efficacité, une sécurité et une qualité équivalentes aux autres médicaments.

Par exemple, l’évaluation statistique des différents paramètres pharmacocinétiques utilisés en bioéquivalence peut être plus sévère dans le cas de ces médicaments grâce à l’utilisation de limites d’acceptation encore plus étroites. La fourchette stricte de 80-125% utilisée habituellement est, dans certains cas, resserrée à 90-111%.

Même si la bioéquivalence entre deux médicaments est assurée, il est bon de prendre certaines mesures de précaution lors d’un éventuel passage (switching thérapeutique), par le médecin, d’un médicament à marge thérapeutique étroite à un autre contenant le même principe actif, qu’il s’agisse de médicaments originaux ou génériques.

Ce changement nécessite un suivi plus rapproché durant la période de transition, avec une éventuelle adaptation des doses.

En France, dans le dossier LEVOTHYROX®, la marge thérapeutique étroite a entrainé des conséquences connues de tous, puisque l’AFSSAPS (ancêtre de l’ANSM) 20 avait rendu le 25

mai 2010 une « Recommandations sur la substitution des spécialités à base de lévothyroxine sodique - Lettre aux professionnels de santé » dans les termes suivants :

La lévothyroxine sodique est une hormone thyroïdienne de synthèse à marge thérapeutique étroite (ou substance dite « à dose critique »).

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

La bioéquivalence entre les spécialités génériques à base de lévothyroxine et la spécialité de référence a été démontrée sur la base d’un intervalle d’équivalence resserré à 90-111% pour l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 48 heures après la prise.

Cependant, l’ajustement posologique de ce traitement AU LONG COURS est individuel et nécessite un contrôle clinique et biologique attentif, l’équilibre thyroïdien du patient pouvant être sensible à de très faibles variations de dose.

En effet, l’ajustement de la posologie nécessite chez certains patients des paliers d’adaptation de 12,5 µg.

Compte tenu des variations de l’exposition qui pourraient survenir lors de changement de spécialités à base de lévothyroxine chez certains patients à risque au sein des catégories suivantes : en particulier chez les patients traités pour cancer thyroïdien, mais également ceux atteints de troubles cardio-vasculaires (insuffisance cardiaque ou coronarienne, troubles du rythme), femmes enceintes, enfants, sujets âgés, ainsi que dans certaines situations où l’équilibre thérapeutique a été particulièrement difficile à établir, et afin de prévenir tout risque de surdosage ou de sous- dosage, une surveillance est nécessaire en cas de changement entre deux spécialités à base de lévothyroxine: spécialité de référence vers spécialité générique, spécialité générique vers spécialité de référence ou spécialité générique vers une autre spécialité générique.

Chez ces patients à risque, le maintien de l’équilibre thérapeutique doit être confirmé par une évaluation clinique, voire biologique si nécessaire (par un contrôle de la TSH réalisé entre 6 et 8 semaines après la substitution, hormis le cas de la femme enceinte où les modalités de surveillance sont à adapter en fonction de l’évolution de la pathologie thyroïdienne et en fonction du terme de la grossesse).

Le Tribunal doit retenir deux informations capitales contenues dans cette mise en garde :

- D’une part, les analyses de bioéquivalences devraient être établies « au long cours » pour tenter de s’approcher le plus possible de la réalité et éviter la critique d’être une pure extrapolation mathématique déconnectée du réel et de sa complexité ;

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

- D’autre part, les paliers d’adaptation doivent s’établir à 12,5 µg par mesure de sécurité, eu égard aux personnes particulières sensibles. Autrement dit, une évolution avec un palier supérieur à 12,5 µg peut entrainer un déséquilibre dans le traitement se traduisant par une hypo ou une hyperthyroïdie réactionnelle.

Malgré cette mise en garde, deux industriels (SERVIER-BIOGARAN et RATIOPHARM) tentèrent l’aventure de proposer des génériques en 2010. Si le générique avait bien passé les tests de bioéquivalence « en laboratoire » (sur des porteurs sains, c’est toujours plus facile), l’accueil du public fut tellement glacial qu’ils furent retirés du marché.

La revue « Le Pharmacien de France » 21 signale ironiquement que

Les pharmaciens le savent bien, cette molécule a toujours été délicate à manipuler, sa marge thérapeutique étant étroite et l'équilibre des doses difficile à trouver.

C'est d'ailleurs ce qui lui a valu d'être exclue de l'accord génériques entre pharmaciens et Assurance maladie et du tiers payant contre génériques, les réticences à la substitution étant trop fortes

En effet, l’Arrêté du 4 mai 2012 portant approbation de la convention nationale organisant les rapports entre les pharmaciens titulaires d’officine et l’assurance maladie 22 tire toutes les conséquences de la décision de l’AFSSAPS en date du 12 mars 2011 concernant le répertoire des génériques et de sa mise en garde sur la substitution des génériques de LEVOTHYROX®. D’ailleurs, dans son rapport « Les médicaments génériques : des médicaments à part entière (Décembre 2012) », l’ANSM rappelle

Suite à l’observation d’un nombre significatif de notifications de perturbation de l’équilibre thyroïdien après une substitution du princeps par un générique lors de l’arrivée sur le marché de spécialités génériques de lévothyroxine sodique, substance dont l’ajustement de la posologie nécessite une grande précision, des recommandations aux professionnels de santé ont été émises.

Le tribunal retiendra ce premier précédent français des années 2010-2012 qui semble avoir été complétement occulté par MERCK lors du changement de formule des années 2017. Pourtant, les associations de malades s’en souviennent encore d’autant plus que ce nombre significatif de notifications ne constitue pas un cas isolé en France et a fait l’objet d’une abondante littérature scientifique qu’un acteur mondial comme MERCK ne peut pas prétendre ignorer.

21 http://www.lepharmaciendefrance.fr/actualite-web/la-levothyroxine-molecule-a-problemes

22 JO 6 mai 2012, p. 34 et s.

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3. Alertes mondiales sur la LEVOTHYROXINE

A l’échelle mondiale, il existe une multitude de médicaments pour le traitement de l’hypothyroïdie. Plusieurs fabricants mondiaux (parmi les majors du secteur) ont, pour une raison ou une autre, changé de formule.

Même s’il n’est pas question, ni du même fabricant, ni des mêmes spécialités ou encore des mêmes excipients, il apparaît que tous ces pays ont dû faire face à des crises sanitaires majeures à l’occasion du changement de formule concernant une spécialité à base de LEVOTHYROXINE.

En étudiant ces différents cas d’école, connus des différentes autorités sanitaires et des professionnels de la profession, on est frappé par la répétition des mêmes erreurs : parce que les malades sont, d’abord, des consommateurs de médicaments avant d’être des personnes humaines qui méritent le respect, l’écoute et l’attention, les industriels ont systématiquement failli à leur obligation d’information à l’égard du public – à l’exception notable de la Belgique.

3.1

Nouvelle-Zélande

Le cas de le Nouvelle-Zélande est le plus ancien et remonte à 2007.

En dix ans, il a fait l’objet de plusieurs études savantes qui tentent d’accréditer la thèse d’un effet nocebo et d’un « bad buzz » sur les réseaux sociaux (b). Cette analyse facile tente en réalité de dédouaner les industriels de leur violation délibérée de leur obligation d’information d’un public pourtant captif et éduqué (c). Avant de porter un regard critique sur les évènements, encore faut-il prendre le temps de les replacer dans leur contexte (a).

a) Présentation de la situation

En raison d’un changement de site de production qui fut transféré du Canada vers l’Allemagne, la liste des excipients de la spécialité commercialisée dans le pays (ELTROXIN fabriquée par GlaxoSmithKline, GSK), a été modifiée. Mais le principe actif, le princeps, la LEVOTHYROXINE, n’a pas été affecté par ces modifications.

Rappelons pour mémoire que la population de la Nouvelle Zélande était de 4,2 millions d’habitants en 2007. À l’époque, GSK se trouvait en situation de monopole sur le marché néo- zélandais, les malades ne disposant pas d’alternatives à l’ELTROXIN.

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Après la mise en circulation de cette nouvelle formule, le taux de déclaration d’effets indésirables a considérablement évolué pour ne pas dire explosé. En effet, il est passé de 14 sur une période de 30 ans à 1.400 en seulement 18 mois.

Environ la moitié de tous les symptômes rapportés comme le gain de poids, la léthargie, les douleurs musculaires, les douleurs articulaires, et la dépression - peuvent être caractéristiques de l'hypothyroïdie mais d'autres symptômes communément rapportés sont plutôt imputables à une hyperthyroïdie : conjonctivite, douleur oculaire, maux de tête, démangeaisons, une éruption cutanée, une vision anormale ou floue, une nausée et l'indigestion. Ce cumul hypo/hyper n’a pas manqué de troubler les spécialistes qui ont immédiatement mis cela sur le compte d’une hystérie collective opportunément entretenue par les médias et les réseaux sociaux.

Avec retard et sous la pression des médias, l’autorité de sécurité des médicaments et des dispositifs médicaux de la Nouvelle-Zélande (MEDSAFE : New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority) a été saisie et a procédé à des analyses complémentaires de bioéquivalence qui n’ont mis en exergue aucun problème sur cette question.

MEDSAFE avait fait procéder à des tests indépendants, notamment auprès du MHRA britannique 23 . Ces tests ont conclu que la spécialité ne contenait aucun « ingrédient » secrets. Les substances révélées dans la notice établie par GSK étaient conformes au contenu analysé. Les comprimés contenaient bien la même quantité de principe actif que les anciens. Les tests de bioéquivalence étaient conformes aux normes et ne permettaient pas d’expliquer le nombre et l’importance des troubles rapportés par les consommateurs.

b) Un opportuniste effet nocebo

En raison de la mobilisation publique, médiatique puis politique, le marché s’est finalement ouvert et deux autres spécialités à base de LEVOTHYROXINE ont été proposées aux néo-zélandais.

Dans son article, le British Medical Journal (BMJ) 24 insiste sur le rôle d’Alan Campbell, un pharmacien de Temuka, une petite ville dans la région de Canterbury de l'île du Sud qui a très tôt pris la défense de ses patients. Ses apparitions médiatiques auraient attiré l’attention sur les problèmes liés à la nouvelle formule tout en crédibilisant les alertes des consommateurs.

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Le BMJ considère que l'intervention de Campbell est susceptible d'avoir augmenté l'impact des dangers perçus, le public considérant les pharmaciens comme étant des experts de confiance.

Faute d’informations réelles et crédibles émanant de GSK ou des autorités publiques, la machine à rumeur s’est emballée : la nouvelle formule aurait été fabriquée en Inde à partir d’OGM et aurait contenu du glutamate monosodique, exhausteur de goût réputé dangereux.

Cet emballement s’explique également par les suspicions pesant sur MEDSAFE de casser le budget de la santé et de vouloir réaliser des économies sur le dos des néo-zélandais au détriment de leur santé (vieille querelle entre soigner les malades et soigner les comptes sociaux).

Le BMJ incrimine également la couverture médiatique en mettant en relation le taux de signalement avec le nombre d’articles consacré au changement de formule.

Sans nier que le changement de formule pouvait entrainer des effets physiologiques réels, le BMJ les relativise en insistant sur la faiblesse émotionnelle des plaignants (sic !) et sur l’influence grandissante des médias et des réseaux sociaux.

Au final, BMJ conclut qu’il suffira simplement pour les médecins de revoir les dosages de leurs patients pour que la situation s’arrange plusieurs mois après.

Pour justifier l’absence d’informations du public, BMJ fait état d’un effet nocébo. Il s’agit de l’inverse de l’effet placebo : le patient, convaincu qu’une substance ou qu’une pratique médicale peut être nuisible, développe des effets secondaires indésirables.

Le BMJ fait état d’études qui mettent en évidence que le défaut d’information sur les possibles effets secondaires ne fait qu’augmenter le nombre d’effets secondaires. Les patients n’ayant pas, ou peu, d’informations se sont imaginés que le médicament était potentiellement nuisible et auraient donc pour certains développé un effet nocébo.

C’est donc un cercle vicieux, en l’absence d’information, il y a de plus en plus de patient ressentant des effets secondaires.

Les faits et leurs analyses ressemblent étonnamment à la situation connue en France depuis le mois de mars 2017. Pourtant, l’effet nocebo ne peut pas tout expliquer.

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c) Critique de la critique

Cela faisait plus de 30 ans que les 70.000 néo-zélandais sous traitement de LEVOTHYROXINE se plaignaient de la situation de monopole de GSK. Le changement de la formule a modifié, outre le contenu des excipients, la gravure, la taille et la couleur des comprimés. L’évolution du nombre d’effets indésirables déclarés suivaient la dispersion de la distribution du médicament sur le territoire. Selon plusieurs témoignages, le goût et la vitesse de dissolution sur la langue ont changé, perturbant les consommateurs qui n’avaient pas été alertés de ces modifications.

Sur son blog 25 , un médecin de Mantes-la-Jolie critique l’analyse du BMJ en soulignant, dès le 26 janvier 2010, les faits suivants :

- le grand mépris de l’article de BMJ pour les patients qui sont, au mieux, considérés comme des victimes et, au pire, comme des crétins ;

- les dévoiements du « rationalisme considéré comme une science » alors que le

coût réel (et caché) de production devrait faire réfléchir ;

- la méconnaissance par les auteurs du BMJ de l’importance de l’effet placebo qui subsume la marge d’erreur retenue par la bioéquivalence : « inférer à partir

d'études de bioéquivalence, qu'il n'est possible d'expliquer que 5 % d'effets indésirables puisque la bioéquivalence est de 5 % est assez renversant. On rappelle à ces auteurs que l'effet placebo, en moyenne, quelle que soit la pathologie, est assumé à 30 % Le fait est têtu. C'est à dire que la prescription d'une molécule active, ici la thyroxine, si elle entraîne une amélioration moyenne de 70 % des symptômes, 30 % de l'amélioration est liée à l'effet placebo ».

- « Le malade n'est pas au centre des préoccupations du système de soins. Cet article en est le reflet ».

Sa conclusion est tout simplement prémonitoire :

À l'heure de la prescription en dci mise en place à la va-vite, comme tout ce que fait le gouvernement en matière de santé publique, pourquoi ne pas s'interroger sur la thyroxine néo- zélandaise ?

25

http://docteurdu16.blogspot.fr/2010/01/effet-nocebo-un-exemple-pas-si.html

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3.2 Danemark

Le cas danois date de 2009, il concerne, comme en Nouvelle-Zélande l’ELTROXIN. Après le changement de formule, le nombre de signalement d’effets secondaires s’accroit de manière considérable. Dans son rapport 2009, l’Agence danoise de santé consacre de longs développements aux principes de pharmacovigilance 26 et prend soin de rappeler que

Encore une fois, une agence sanitaire tente de culpabiliser le comportement des médias pour mieux dissimuler la réalité d’une bioéquivalence incomplète connue par l’industriel qui n’hésite pas à mettre sur le marché, en accord avec l’agence sanitaire, une spécialité dont ils savent qu’une partie des patients (5 à 7 %) sera nécessairement affecté par le changement de formulation en raison de la marge thérapeutique étroite.

3.3 Israël

En février 2011 c’est le tour d’Israël avec là encore l’ELTROXIN®.

Dans ce pays, le laboratoire n’avait tout simplement averti personne de ce changement de formule, ni les patients, ni même les professionnels du secteur. Et là encore de nombreux effets secondaires se sont développés ; simplement, n’étant pas informé du changement, personne ne savait que ces effets secondaires étaient dus à un changement de la composition de la spécialité.

C’est en quelques sortes un double en aveugle : personne n’est averti du changement et pourtant les patients se plaignent de symptômes cliniques qui correspondent à ceux recensés en Nouvelle Zélande ou au Danemark.

3.4 Belgique

En 2015, TAKEDA a procédé à diverses modifications de sa spécialité L-THYROXINE- CHRISTIAENS®. Tirant les enseignements des expériences passées, TAKEDA procède à une double communication dirigée d’une part vers les professionnels de la santé et d’autre part, directement vers les patients. En ce qui concerne l’information des professionnels, les pharmaciens et les médecins sont destinataires de lettres particulièrement claires, utilisant de la

26

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couleur et un encadré afin d’attirer l’attention et de signaler par anticipation les potentiels effets secondaires. En attirant l’attention des professionnels sur les mesures préventives à prendre pour éviter d’inquiéter les malades, TAKEDA a diffusé largement l’information auprès des médecins et pharmaciens qui pouvaient dès lors répondre à toutes les questions de leur patient.

dès lors répondre à toutes les questions de leur patient. Licence copyleft BY + NC +

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Parallèlement à cette information en direction des professionnels, les patients ont été directement informés par une mention spéciale sur la bordure extérieure de chaque boite commercialisée

sur la bordure extérieure de chaque boite commercialisée et par l’ajout d’un message d’alerte ci -après

et par l’ajout d’un message d’alerte ci-après reproduit.

l’ajout d’un message d’alerte ci -après reproduit. Et pour parachever l’information du public, TAKEDA a eu

Et pour parachever l’information du public, TAKEDA a eu recours à une intense campagne d’informations dans les médias de telle sorte que les patients n’ont pas été surpris par ce changement.

Ainsi, par exemple, on pouvait lire sur le site de la RTBF 27 :

27

La L-thyroxine est un médicament que plus de 500 000 belges connaissent bien : ils en prennent un comprimé tous les jours, à vie, pour pallier le manque d'hormones thyroïdiennes. Mais au premier janvier, la formule de ce médicament change. Des centaines de milliers de patients vont donc devoir adapter leur traitement.

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(…)

Dès le 1er janvier, il va cependant falloir s'organiser: les boîtes existantes ne seront plus commercialisées, car la formule du médicament a été modifiée.

Les nouveaux médicaments sont déjà en fabrication dans une firme pharmaceutique de Molenbeek-Saint-Jean. Cette amélioration a été rendue nécessaire 20 ans après la conception du produit. "C'est un processus qui est très sophistiqué", explique le docteur Johan Imschoot, directeur médical de l’entreprise. "Il y a toujours de nouvelles méthodes qui se développent". La substance active reste la même, mais les composants qui l'entourent pour former le comprimé sont différents.

(…) Les études cliniques montrent que ce changement modifie l'absorption du médicament. "On a vu que l'absorption de la nouvelle formule est supérieure à l'absorption de l’ancienne formule, donc cela peut avoir un effet sur la posologie que le patient doit prendre", ajoute Johan Imschoot.

Les pharmaciens et les médecins ont été prévenus. Pour les spécialistes, l'amélioration du médicament est une bonne chose, mais elle ne va pas sans conséquences pour les patients. "Le pharmacien va déjà expliquer qu'il y a eu une modification et qu'ils doivent adapter leurs doses en fonctions de symptômes qu'ils pourraient avoir", explique Jean-Claude Daubresse, endocrinologue diabétologue à l'Hôpital Marie-Curie. "Les symptômes peuvent être des palpitations, une hypernervosité, parce qu'ils pourraient être en hyperthyroïdie. La firme a expérimenté cela, mais ce sont des cas très rares. Par contre il faudra souvent réduire la dose".

Mais pour adapter le dosage, près de 7 patients sur 10 devront faire une analyse de sang huit semaines après la prise du nouveau médicament.

Au premier janvier, la L-thyroxine sera plus efficace, mais il faudra sans doute aux malades un peu de patience pour les analyses et les rendez-vous chez les spécialistes.

Au final, le traitement du changement de la formule de L-THYROXINE- CHRISTIAENS® a été exemplaire. Elle a évité une « hystérie collective » pour reprendre les mots méprisants de certains professionnels en diffusant une information complète et transparente.

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Contre toute attente, ni les Pays-Bas ni la France n’ont tiré les enseignements de cette expérience réussie et ont continué à pratiquer les vieux schémas de l’entre-soi, opposant les experts prisonniers de leur tour d’ivoire, loin de la réalité concrète des patients dont le ressenti n’est pris en compte qu’avec retard et avec dédain, contrairement aux recommandations européennes en matière de pharmacovigilance.

3.5 Pays-Bas

En 2016, aux Pays-Bas, le fabricant du THYRAX qui produisait de la LEVOTHYROXINE sous licence de MERCK a transféré sa production en Allemagne. Il a dû faire face à une crise d’approvisionnement.

Devant l’impossibilité de trouver leur formule habituelle, les patients ont dû subitement se tourner vers des médicaments alternatifs. Ce changement a entrainé de nombreux effets secondaires 28 . Dans quasiment tous les cas, la lévothyroxine était mieux absorbée des génériques que des comprimés THYRAX. Ce qui a causé des surdosages qui nécessitaient une adaptation. Mais là encore comme la majorité des pays, aucune information n’avait été donnée aux patients.

Cette information est à retenir lorsque nous étudierons la nouvelle formule proposée en France depuis le mois de mars 2017 et qui contient de l’acide citrique anhydre. En effet, certains pharmaciens ont émis l’hypothèse que la présence de cet excipient, sans danger en lui-même, pouvait être l’une des raisons d’une vitesse d’assimilation du principe actif différente entre l’ancienne formule et la nouvelle.

3.6 Deux enseignements peuvent être tirés des précédents internationaux

a) Échec relatif des études de bioéquivalences en présence d’un médicament à marge thérapeutique étroite.

b) Humain trop humain : une bonne information évite une crise de confiance dans la chaine du médicament et dans les dispensateurs de santé.

28

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4. La situation des malades face à une spécialité indispensable à leur survie

Les malades se trouvent dans une situation singulière : parfois depuis leur naissance, souvent après une maladie, après une opération chirurgicale ou avec l’âge, ils sont obligés de substituer à leur thyroïde absente ou dysfonctionnelle un apport artificiel d’hormones thyroïdiennes.

Cet apport est quotidien.

Il dure, le plus souvent, toute la vie durant.

Il suppose des visites fréquentes chez le médecin et des analyses biochimiques en laboratoire. Tous les malades se souviennent de la difficulté de trouver le bon dosage pour être « équilibré ». Beaucoup savent que cet état est toujours précaire et qu’il peut être affecté ou remis en cause tout simplement par un changement d’équilibre alimentaire ou un stress trop important.

Il se forme alors une relation d’intimité entre le malade et son traitement.

Des associations de malades viennent vulgariser des connaissances pointues et partager l’actualité entre tous ceux qui « vivent sans thyroïde ».

Cette intimité entre le malade et son traitement est source de responsabilité : chaque malade sait bien que l’on ne peut pas « jouer » avec la dose ou avec les conditions de la prise. La chronobiologie et la chrono-cinétique du médicament deviennent des réalités quotidiennes.

Dès lors, on pourrait s’attendre à ce que MERCK et les pouvoirs publics respectent les malades, ne serait-ce qu’en leur fournissant une information qu’ils sont en droit d’attendre. Non seulement, ils peuvent comprendre mais ils peuvent être une source de retour d’expérience et de pharmacovigilance en participant activement à la sécurité de tous.

Non seulement MERCK et les pouvoirs publics ne respectent pas les malades mais aussi ils se défient d’eux, de leurs paroles et de leurs témoignages. Les décideurs économiques ou du monde de la santé n’hésiteront pas à évoquer un prétendu « effet nocebo » pour justifier l’absence de toute information en direction des malades jusqu’au mois d’août 2017.

Refusant de comprendre que l’absence d’information est l’origine première de l’effet nocebo, MERCK et les pouvoirs publics en viennent presque à reprocher aux malades de se plaindre, de refuser de s’adapter et d’en faire trop.

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Cette négation de la réalité objective de l’état des malades est l’une des causes du malaise provoqué par cette crise et de la défiance accrue des malades à l’encontre d’un système sanitaire perçu comme servant, d’abord, des intérêts économiques.

Un autre élément vient entretenir le malaise : au cours de l’été 2017, certains médecins (généralistes ou endocrinologues) vont trouver une solution simple pour limiter les effets secondaires de la nouvelle formule. Ils vont prescrire de la L-Thyroxine Serb solution buvable qui doit être administrée sous forme de gouttes.

Cette spécialité fabriquée par un laboratoire français coûte moins cher et offre plus de souplesse pour aménager le traitement. Bien que le laboratoire SERB ait annoncé qu’il avait doublé sa capacité de production et qu’il était prêt à la tripler, l’ANSM prit la décision le 31 août 2017 de rationner l’accès à ce médicament pour la réserver aux enfants de moins de 8 ans et aux adultes ayant des troubles de la déglutition.

Si ce rationnement est motivé en apparence par la nécessité d’éviter « une rupture de disponibilité de cette spécialité », il est ressenti par les malades comme un cadeau consenti à MERCK et comme un nouvel aveu d’une défiance des professionnels à l’encontre des malades.

En effet, l’une des justifications de ce refus d’étendre l’usage de la solution buvable réside dans la défiance de certains professionnels à l’encontre des malades. Penser que des malades éduqués et responsables ne sauront pas respecter la posologie exacte indiquée par leur médecin, c’est continuer à les prendre pour des imbéciles, inutiles à informer ou souffrant, comme certains professionnels méprisants ont osé dire « d’une hystérie collective » entretenue par les médias et les réseaux sociaux.

5. Quelles sont les raisons réelles du changement formule du LEVOTHYROX® ?

5.1 Les révélations successives sur les causes de la modification du changement de formule :

une autre forme de défaut d’informations

L’autre conséquence du défaut d’informations réside dans l’espace laissé au soupçon, à la théorie du complot et aux interrogations sans réponse.

Officiellement, dans un premier temps en tout cas, le changement de la formule de la spécialité est justifié par le remplacement d’un excipient, le lactose, par un autre excipient, le mannitol.

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Cela résulte très précisément de l’avis de la COMMISSION DE LA TRANSPARENCE du 22 mars 2017 qui indique :

02 CONTEXTE Il s’agit de la demande d’inscription sur la liste des spécialités agrées aux collectivités et sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux des spécialités LEVOTHYROX comprimé sécable, destinées à remplacer à terme les présentations actuellement disponibles.

Cette nouvelle formule se caractérise notamment par la suppression d’un excipient à effet notoire, le lactose.

De son coté, Mme Claire Castello-Bridoux 29 , responsable médicale de MERCK explique au mois d’août 2017 :

« Il n’y a plus aujourd’hui d’excipient à effet notoire »

Cette information est tout simplement … fausse.

En effet, il résulte du VIDAL 2011 que le Mannitol est également un excipient à effet notoire :

Excipient

Lactose
Lactose

Contre-indications et effets indésirables

Troubles

digestifs

(en

cas

d'intolérance).

Apport calorique

 

Lanoline (graisse de laine) Eczéma

Maltitol (sirop de)

Voir Fructose

Mannitol
Mannitol

Troubles digestifs

Source : Répertoire des groupes génériques Afssaps

Comme cette information n’est pas satisfaisante, d’autres informations commencent à circuler. Pour mettre fin à la polémique, l’ANSM fait analyser en détails la nouvelle formule et il apparait qu’il a été également ajouté de l’acide citrique anhydre. Cela n’a rien d’étonnant car il existe de nombreuses préparations contenant l’association de ces deux excipients.

Pour tenter de se protéger, MERCK commence à faire filtrer l’information selon laquelle le changement de formule a été imposé au fabricant par l’ANSM. Là encore, l’information est parcellaire et incomplète.

29

https://www.linkedin.com/in/clairecastellobridoux/

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

5.2 Révélations tardives sur les vraies causes du changement de formule

MERCK prétend que c’est l’ANSM qui lui a imposé de changer sa formulation.

Si l’argument du lactose a été utilisé durant l’été, il apparait très vite comme insuffisant pour justifier un investissement de 32 millions d’euros de la part de MERCK et … le dépôt d’un nouveau brevet.

Les autorités sanitaires américaines (FDA) et françaises (ANSM) ont souhaité dans les années 2012 réduire l’intervalle d’équivalence entre un princeps et les génériques qu’ils entendaient soutenir.

En effet, des études internationales avaient montré que l’intervalle d’équivalence de l’ancienne formule du LEVOTHYROX® pouvait varier de 90,00 à 111,11 % pour l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 48 heures après la prise.

En clair, cela signifie que le produit fabriqué par MERCK n’était pas stable dans le temps.

Prenons un exemple pour comprendre :

Martine consomme les derniers comprimés d’une veille boite de 200 µg de LEVOTHYROX®. Elle croyait avoir pris 200 µg mais en réalité, elle n’a consommé que 90 % de 200 µg, soit 180 µg.

Deux jours plus tard, elle entame une nouvelle boite tout juste libérée de l’usine de fabrication. Elle croit (car évidemment personne ne l’a informé de cette situation connue) avaler 200 µg mais elle consomme 111 %de 200 µg soit 220 µg.

En deux jours d’intervalles, sans le savoir, elle passe de 180 µg à 220 µg, soit 40 µg. Or, il est recommandé de modifier la posologie par palier de de 12,5 µg. Sans le savoir, Martine vient de passer 3 paliers ! Évidemment, une telle modification involontaire de la prescription médicale peut entraîner des effets cliniques importants voire des surdoses, signalées dans la plupart des notices à l’étranger mais … pas dans la notice française !

En

2012,

FDA

et

ANSM

demandent

donc

à

tous

les

producteurs

de

LEVOTHYROXINE de réduire la variation de 90-111 % à 95-105 %.

Pourtant cette exigence qui semble aller dans l’intérêt des patients est particulièrement critiquée par les sociétés savantes.

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Aux USA, dans une Déclaration de position 30 , les membres de l'Association américaine des endocrinologues cliniques (AACE), de la Société endocrinienne (TES) et de l'American Thyroid Association (ATA) font connaitre leurs réserves sur les recommandations de la FDA relatives à l'utilisation et l'interchangeabilité des produits de la thyroxine

(traduction libre)

L'hormone thyroïdienne a été utilisée pour la première fois en 1891 en injectant de l'extrait de thyroïde de mouton à un patient atteint de myxœdème. Kendall découvre la thyroxine en 1914 et Harrington établit sa structure en 1926 et la synthétise. Néanmoins, la thyroïde desséchée, fabriquée à partir de glandes thyroïdes animales, est restée le pilier de la thérapie jusqu'aux années 1970.

Une technique synthétique à haut rendement a été mise au point en 1949. Cependant, ce n'est qu'en 1962 que la lévothyroxine a été mise sur le marché après avoir réalisé que la forme de la thyroxine de sodium était beaucoup mieux absorbée que la thyroxine de l'acide libre. La FDA n'a pas exigé une demande de drogue nouvelle (NDA) pour la lévothyroxine, basée sur la croyance que ce n'était pas un nouveau médicament.

Par la suite, les rapports sur les effets indésirables des médicaments, invoquant de graves conséquences cliniques, ont mis en évidence des problèmes de puissance de préparation, de stabilité et de cohérence de la biodisponibilité lot à lot.

Dans certains cas, des

excipients (y compris des agents colorants et des charges généralement considérés comme inertes) ont été responsables de certaines variations d’une même marque.

avec différents

reformulations

En 1997, la FDA a conclu qu'il n'avait pas été démontré que la préparation de lévothyroxine commercialisée avait une activité et une stabilité constantes et qu'elle ne pouvait donc pas être reconnue par la FDA comme «sûre et efficace». La FDA a donc décidé qu'une NDA serait requise afin de commercialiser un produit à base de lévothyroxine après le 14 août 2000 et que les produits préexistants «non approuvés par la NDA» ne pouvaient être distribués que le 14 août 2001.

30

https://www.aace.com/files/position-statements/aace-tes-ata-thyroxineproducts.pdf

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

La FDA a été consciente du «rapport toxique / thérapeutique étroit avec des conséquences cliniques significatives d'un traitement excessif ou inadéquat» qui peut avoir un impact sur le cœur, les os et la grossesse. Cela se reflète dans les exigences de durée de conservation qui empêchent les préparations de thyroxine de perdre plus de 20% d'activité dans des conditions de stockage standard. Il a continué à utiliser des méthodes pharmacocinétiques pour établir l'équivalence thérapeutique potentiellement défectueuse pour les substances produites endogènes et, selon son propre aveu récent, devrait faire l'objet d'un examen formel.

Ces méthodes utilisent des déterminations de l'aire sous la courbe [AUC] et de la concentration maximale [Cmax] chez des sujets normaux ayant une fonction thyroïdienne normale. Ces indices de biodisponibilité sont utilisés pour établir la bioéquivalence et, à leur tour, conclure équivalence thérapeutique. Non corrigées, ces méthodes ne tiennent pas compte de la contribution endogène des sujets aux niveaux de thyroxine (contribution de base). En outre, les niveaux de TSH, le meilleur outil de laboratoire unique largement accepté pour établir le statut de la thyroïde, ne font pas partie des déterminations d'équivalence de la FDA.

"Non corrigé", la méthodologie de la FDA peut conduire à la conclusion que les préparations qui diffèrent par autant que 33% sont équivalentes. Corriger les valeurs de référence peut réduire la différence détectée à moins de 25% mais supérieure à 12,5 % Bien que la FDA ait affirmé que sa méthodologie actuelle ne permet pas d'homologuer les génériques qui diffèrent de 9, 12 ou 15% d'un produit de marque, la sensibilité de leur méthode actuelle de détection des différences inférieures à 25% n'a pas été directement démontré.

De plus, la FDA a récemment approuvé Levothyroxine Sodium- Sandoz comme une alternative bioéquivalente à Synthroid, même si les données d'ASC corrigées au départ entre 0 et 48 heures ont démontré que le produit Sandoz avait en moyenne 12,5% de biodisponibilité par rapport à Synthroid.

Il est généralement reconnu que dans de nombreuses situations cliniques, voire la plupart, une différence de 33% ou de 25% de la dose de thyroxine peut avoir un impact clinique important.

Ce qui est peut-être moins bien compris, c'est que les différences inférieures à 25% peuvent non seulement avoir un impact significatif sur les taux sériques de TSH, mais dans certains contextes cliniques comme les personnes âgées atteintes de maladies cardiaques ou de grossesse, l'impact peut être cliniquement très significatif.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

En fait, c'est la base pour la fabrication de multiples doses de thyroxine. Par exemple, la différence entre 137 mcg de thyroxine et 150 mcg est seulement de 9%.

Non seulement la nouvelle décision de la FDA a eu un impact sur les entreprises pharmaceutiques fabriquant des préparations de lévothyroxine, mais elle a également eu un impact non intentionnel sur les patients prenant des préparations de thyroxine ainsi que sur les médecins qui s'occupent d'eux

EN CONSÉQUENCE, ce qui suit est souvent arrivé :

a) Les patients ne savaient pas que leur préparation de thyroxine était modifiée.

b) Les médecins ne savaient pas qu'une préparation de thyroxine différente était dispensée à leurs patients.

c) Les Pharmaciens ne connaissaient pas les changements de

formulation et, par conséquent, ne pouvaient pas correctement conseiller les patients au sujet de leurs médicaments

thyroïdiens.

d) Les médecins étaient submergés par les préoccupations des

patients quant à la qualité de leurs préparations de thyroxine. (…) Les médecins et autres personnels de santé ont passé un temps extraordinaire à conseiller les patients l'utilisation de produits à base de thyroxine et la recherche d'équivalence thérapeutique en employant la TSH et d'autres niveaux d'hormones thyroïdiennes, ce qui ajoute un fardeau important à notre système de soins de santé

CONCLUSION :

MEILLEURES PRATIQUES MÉDICALES:

Les patients doivent être maintenus sous le même nom de marque de lévothyroxine. Si la marque de la lévothyroxine est changée, d'une marque à une autre marque, d'une marque à un produit générique ou d'un produit générique à un autre produit générique, les patients doivent subir un nouveau test en mesurant la TSH sérique en six (6) semaines, et la drogue réitérée au besoin. Puisque de faibles changements dans l'administration de lévothyroxine peuvent entraîner des changements significatifs dans les concentrations sériques de TSH, un contrôle précis et précis de la TSH est nécessaire pour éviter les effets iatrogènes indésirables potentiels.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Depuis 2012, ces recommandations élémentaires sont partagées par les meilleurs spécialistes en insistant sur la nécessaire information malade et pourtant, en France, en 2017, ces recommandations n’ont pas été respectés.

Les sociétés savantes françaises 31 ne sont pas en reste lorsqu’elles rappellent dans leur réaction à la crise du LEVOTHYROX que

La pratique nous a appris qu’une variation, même modeste, de la dose absorbée par le tube digestif pour une même dose ingérée peut aboutir à un déséquilibre hormonal et à des symptômes. Ces symptômes, comme ceux de l’hypothyroïdie et de

l’hyperthyroïdie, sont peu spécifiques, parfois ressentis au cours d’autres maladies, mais indéniablement réels

.

Les sociétés savantes ont été informées de la réalisation d’une étude de bioéquivalence réalisée chez le sujet sain (plus de 200 sujets), pour s’assurer que l’absorption du médicament est équivalente. (…) En résumé, l’industriel a travaillé à améliorer

la stabilité du médicament, et vérifié la bioéquivalence et a répondu à la demande de l’ANSM.

Les effets Placebo et Nocebo. (…) La constatation des effets Placebo et Nocebo, n’indique pas que le malade est un malade imaginaire ou angoissé.

Le patient, ou le sujet sain qui participe à un essai thérapeutique ressent, dans son corps, les symptômes ou les améliorations qu’il rapporte. Prendre en compte cela est essentiel, ce n’est pas nier le symptôme, c’est prendre en charge le patient dans sa globalité somatique et psychique. Le corps souffrant s’exprime aussi par l’esprit et l’esprit par le corps.

Cependant, la question des patients persiste : la nouvelle formule a-t-elle été correctement évaluée en termes de TOLÉRANCE À LONG TERME ?

L’étude de bioéquivalence,

avec

une

forte

dose

de

Levothyrox®, et

donc

d’excipient,

ne

rapporte

pas

de

différence dans les effets indésirables rapportés.

Mais la forte

dose administrée est une dose unique, et ne remplace pas une

étude d’administration prolongée à des patients.

 

31 http://www.sfendocrino.org/article/925/levothyrox-reg-communique-de-la-sfe-du-grt-de-la-sfedp-et-du-cnp Communiqué des sociétés savantes : Société Française d’Endocrinologie SFE, Groupe de Recherche sur la Thyroïde GRT, Société Française d’Endocrinologie Pédiatrique SFEDP et Conseil National Professionnel CNP d'Endocrinologie sur le Lévothyrox® à destination des professionnels de santé 11 septembre 2017

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Quelques

recommandations

et

suggestions

à

ce

stade :

1-Ne pas interrompre un traitement par le Levothyrox®.

2-Vérifier, comme cela est déjà préconisé, que l’équilibre du

traitement, n’a pas été modifié par la nouvelle formulation du Levothyrox®, (…)

.

3- Vérifier qu’il n’y a pas une autre cause aux symptômes ressentis par le patient. (…)

5-

Fournir, aux médecins et pharmaciens experts, une

information la plus complète et transparente

possible sur cette

nouvelle formulation. Leur capacité à expliquer et gérer les situations individuelles difficiles en sera renforcée. (…)

6

- Réaliser une étude comparative des deux formulations de

 

Levothyrox® en ADMINISTRATION PROLONGÉE chez des

patients, dans la « vraie vie », pour évaluer le type et le nombre d’évènements indésirables en prenant en compte l’effet NOCEBO et l’effet PLACEBO, au même titre que les modifications de formule.

L’urgence, aujourd’hui, est à rassurer les patients

.

Ils sont

entendus et leurs médecins mettent tout en œuvre pour les

aider.

Plus d’un mois après cette dernière recommandation, force est de constater que les informations révélées au compte-gouttes pour comprendre le changement de formule du LEVOTHYROX® sont variables et incohérentes.

En étudiant la position de monopole de MERCK sur le marché français et en découvrant que MERCK a opportunément déposé, en 2014, un brevet pour sa nouvelle formule, nous reprendrons les interrogations légitimes de l’association VIVRE SANS THYROÏDE (cf. I.A.6.2)

6. MERCK en situation de monopole en France : une obligation renforcée de mise en garde

6.1 MERCK en situation de monopole pour la LEVOTHYROXINE

Après l’échec de l’introduction des génériques de la LEVOTHYROXINE, MERCK se retrouve en situation de monopole.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

Dans une note intitulée « La crise du Levothyrox® en France, une obsolescence

programmée ? », l’association VIVRE SANS THYROÏDE pose de troublantes questions :

À deux reprises, il aurait pourtant été possible de faire cesser le monopole de Merck et les patients se posent légitimement une question : pourquoi cela n’a-t-il pas été le cas ?

- En 2012, après avoir enregistré des signalements de pharmacovigilance liés à l’instabilité de l’ancienne formule, l’ANSM demande à Merck de modifier son médicament pour le stabiliser. A-t-elle à ce moment invité ou encouragé d’autres firmes à venir sur le marché français ? Et si non, pourquoi?

- En 2013, la France connaît des difficultés d’approvisionnement et demande à Merck de débloquer des stocks d’urgence16. L’ANSM a-t-elle envisagé une importation d’urgence d’autres marques ou génériques et a-t-elle essayé par la suite d’ouvrir le marché à des alternatives pérennes ? Si non, pourquoi ?

D’après les chiffres communiqués par l’ANSM, la place du LEVOTHYROX® sur le marché français est singulière

du LEVOTHYROX® sur le marché français est singulière Plusieurs facteurs doivent être considérés concernant le

Plusieurs facteurs doivent être considérés concernant le nombre élevé d’unités vendues de LÉVOTHYROX® : les conditionnements vendus sont de faible contenance pour permettre les adaptations posologiques ; le taux de substitution par les génériques y est faible car la lévothyroxine fait partie des quelques groupes génériques exclus de la mesure « Tiers-payant contre génériques » ; il n’existe que deux substances actives pour traiter l’hypothyroïdie, dont la prévalence est aujourd’hui de 1 % à 2 % dans la population adulte nécessitant un traitement très prolongé souvent « à vie » ; la spécialité Lévothyrox® est le médicament dont l’utilisation est la plus répandue. Tous ces éléments contribuent à placer cette spécialité au premier rang en quantités

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

6.2 Merck cherche-t-elle à maintenir sa position de monopole avec la nouvelle formule du LEVOTHYROX® ?

En raison de cette situation ancienne de monopole, MERCK voit ses obligations d’informations particulièrement renforcées, de telle sorte qu’elle est débitrice d’une obligation de mise en garde, surtout quand elle connait les risques inhérents à son produit si particulier.

Comme le remarque, l’Association VIVRE SANS THYROÎDE l’existence de ce monopole et le dépôt par MERCK d’un brevet en 2014 sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX® soulève des questions qui pourraient expliquer le défaut d’information manifeste dont MERCK s’est rendu coupable :

LA CRISE DU LÉVOTHYROX® EN FRANCE : UNE OBSOLESCENCE PROGRAMMÉE ?

SYNTHÈSE : Le brevet d’un médicament est valable vingt ans. Lorsqu'il expire, la formule peut être copiée par une autre firme : c’est la production d’un générique. Pour éviter la concurrence d’un générique, certaines firmes modifient un aspect du produit original, de manière simple mais innovante et déposent un nouveau brevet pour le même médicament.

Cette stratégie de marché, appelée evergreening, fonctionne le mieux lorsque la firme est en situation de monopole. Le brevet de la nouvelle formulation du Lévothyrox mise au point par Merck a été déposé en 2014, le médicament est disponible depuis mars 2017.

L’ancienne formule dont le brevet expire en 2019 est déclarée moins stable et retirée progressivement du marché. Les patients s’interrogent : la « crise du Lévothyrox » serait-elle une opération d’evergreening favorisée par le monopole de Merck sur le marché français ?

Dans ces conditions si cette théorie venait à être confirmée, le défaut d’informations de MERCK à l’égard des patients passerait du stade de négligence fautive à celui de l’abstention coupable.

Assignation MERCK – Défaut d’informations sur la nouvelle formule du LEVOTHYROX®

C. CHRONOLOGIE SOMMAIRE DES FAITS

Février 2017

- Publication sur le site de l'ANSM d'une fiche question / réponse : « Levothyrox :

changement de formule et de couleurs des boites et blisters »

- 27 février : publication par le laboratoire MERCK sous l'autorité de l'ANSM d'une « dear doctor letter » à destination des professionnels de santé « LEVOTHYROX®

(levothyroxine) comprimés sécables nouvelle formule : suivi des patients à risque

pendant la période de transition ». C’est une lettre « d’information » sans couleur ou ni symbole particulier laissant penser qu’elle contient une information importante.

Cette lettre n’est suivie d’aucune information directe des patients de la part de MERCK :

absence de mentions sur la boîte de comprimés,

aucune alerte particulière sur la notice ou

aucun « papillon » ajouté à la notice., ou

Aucune information publique (par la presse, TV ou radio, ou par les réseaux sociaux) sur la date exacte de la transition entre la nouvelle et l’ancienne formule.

Les patients ne peuvent pas savoir que la composition est changée. Ils sont volontairement maintenus dans l’ignorance.

Mars 2017

2 mars : publication d'un point d'information sur le site de l'ANSM 32 « changement de

formule et de couleur des boîtes »

Fin mars 2017 : mise sur le marché de la nouvelle formule.

32