Qumica Medicinal II

Universidad de San Carlos de Guatemala

Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacia
Escuela de Qumica Farmacutica
Departamento de Qumica Medicinal
Qumica Medicinal II
Guatemala, marzo de 2017
Licda. Lucrecia Peralta de Madriz, M.A
Licda. Nereida Marroqun Tint, M.Sc.

AINES
Introduccin
El dolor, fiebre o inflamacin son procesos fisiolgicos indispensables, cuando nuestro cuerpo se enfrenta
a un proceso anormal, son la primera seal de alerta ante un proceso patolgico. Estas seales son
manejadas por la produccin de prostaglandinas, a partir del cido araquidnico por medio de la
ciclooxigenasa.
Las molculas qumicas que intervienen en la produccin de las prostaglandinas, responsables de los
procesos de dolor, fiebre e inflamacin a nivel perifrico se conocen como analgsicos, antipirticos y
antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Estos son un grupo de compuestos que tienen la caracterstica
de ser cidos orgnicos dbiles, producen su efecto por inhibir a la ciclooxigenasa (COX-1, COX-2, COX-3),
en su mayora provocan malestar gastrointestinal, algunos pueden causar problemas hepticos y otros
han salido del mercado por la toxicidad que presentan.

ANALGSICOS NO ESTEROIDEOS (AINESS)

Los analgsicos son drogas que alivian el dolor elevando el umbral del mismo, sin alterar la conciencia ni
otras modalidades sensitivas. Los frmacos analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios no esteroidesos
(AINESS) constituyen un grupo heterogneo de compuestos, no presentan potencial adictivo significativo.
Se utilizan ampliamente para dolores y molestias menores, cefaleas y el malestar general que acompaa
a las enfermedades febriles, y para aliviar los sntomas de la fiebre reumtica (Gennaro, 2000).

El principal mecanismo de accin para los AINESS parece ser la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas
por bloqueo de la actividad de la enzima precursora, la ciclooxigenasa. Sus acciones sobre las
prostaglandinas probablemente expliquen muchos de los efectos colaterales de los AINES: aunque, en
general, hay pequeas diferencias entre la eficacia de los diferentes AINES, algunos pacientes pueden
responder a un agente mejor que a otro, son muy eficaces en el alivio leve a moderado de dolores y la
inflamacin, su uso es tambin, a menudo, asociado con muchos efectos secundarios indeseables:
incluyendo irritacin gastrointestinal y hemorragia, disfuncin plaquetaria, dao renal y broncoespasmo
(Block, 2004)

Generalidades de los AINES

Son un grupo de medicamentos que pertenecen a diversas clases qumicas; no obstante, tienen en comn
ser cidos orgnicos dbiles con un pKa de 3 a 5, y tener la capacidad de inhibir con menor o mayor
potencia a la cicloxigenasa (COX) o sintetasa de prostaglandinas y a la sintetasa de tromboxanos, esta
accin permite explicar su utilidad teraputica como analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios, as
como antitrombticos, en el caso del cido acetilsalcilico, algunos de ellos, adems son antiespasmdicos
y antigotosos.

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Dolor:
El dolor es una percepcin subjetiva, la interpretacin enceflica de la informacin sensitiva transmitida a
lo largo de vas que comienzan en los nocioceptores. El dolor es muy personal y puede variar con el estado
emocional de un individuo. El dolor es una experiencia universal y todos perciben sus propiedades
desagradables. Dado que existen varios tipos de dolor (fulgurante, sordo, continuo, punzante, cortante,,
urente, etc.) y muchas causas (lesiones, trastornos orgnicos o enfermedades). Todas las personas que
gozan de buena salud tienen la capacidad de percibir dolor. El punto en el cual los estmulos sensitivos son
percibidos como nocivos y desagradables recibe el nombre de umbral de dolor. Si est elevado, se necesita
ms estmulo para experimentar dolor, y si el umbral disminuye, menos estmulos inducen una experiencia
dolorosa (Gennaro, 2000).

Inflamacin:
Es la respuesta normal y esencial del organismo ante cualquier estmulo que amenace al husped y puede
variar de una respuesta localizada a una ms generalizada. El proceso de inflamacin conlleva: herida
inicial causando la secrecin de mediadores qumicos de la inflamacin (Ej.: histamina, serotonina,
leucoquininas, enzimas lisosomales, linfoquinas y prostaglandinas), vasodilatacin, permeabilidad
vascular y exudacin aumentadas, migracin de leucocitos, quimiotaxis y fagocitosis y proliferacin de
clulas del tejido conectivo (Silverthorn, 2008).

Fiebre:
La fiebre es una elevacin de la temperatura por encima de la variacin diaria normal. El control de la
temperatura corporal en los seres humanos tiene lugar en el hipotlamo. Este centro mantiene la
temperatura corporal de los rganos internos o temperatura corporal central entre 37 y 38C,
principalmente por su capacidad para equilibrar la prdida de calor en la periferia con la produccin de
calor en los tejidos, en particular el hgado y los msculos (Silverthorn, 2008).

Mecanismo de accin general de los AINES

Los principales efectos teraputicos y muchas de las reacciones adversas de los AINES pueden explicarse
por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas que convierten el cido
araquidnico, que se encuentra en las membranas celulares, en endoperxidos cclicos inestables, los
cuales se transforman en prostaglandinas(PG) y tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan,
en grado diverso, en los mecanismos patgenos de la inflamacin, el dolor y la fiebre, por lo que la
inhibicin de su sntesis por los AINESS sera responsable de su actividad teraputica, aunque, dada su
participacin en determinados procesos fisiolgicos, dicha inhibicin sera tambin responsable de
diversas reacciones adversas caractersticas de estos frmacos, en la figura # 1 se demuestra la sntesis
prostaglandinas (Ferrit, 2006).

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Figura #1 Sntesis de prostaglandinas

Fuente: Ferrit, 2006

cido saliclico y derivados

Histricamente, los salicilatos fueron de los primeros analgsicos que obtuvieron reconocimiento como
tales. Durante la antigua Grecia, se empelaron infusiones de corteza de sauce (Salix alba) para el alivio del
dolor de cabeza (Antilln, 2002). En el cuadro # 1 se hace una pequea revisin histrica del
descubrimiento del cido saliclico y sus derivados.

Cuadro # 1 Revisin histrica del descubrimiento del cido saliclico y sus derivados
Ao Descubrimiento
1827 Leroux aisl la salicina.
1838 Piria prepar cido saliclico.
1844 Cahours lo aisl cido saliclico del aceite de wintergreen (Gautheria procumbens).
1853 Gerhardt preparo el cido acetil saliclico, en una forma impura e inestable.
1860 Kolbe y Lautermann preparo cido saliclico a partir del fenol.
1875 Buss introdujo el salicilato de sodio.
1886 Nencki introdujo el salicilato de fenilo
Felix Hoffman purific el cido acetil saliclico y descubri sus actividades
1899
farmacolgicas.
(Antilln, 2002; Block, 2004; Korolkovas, 1979)

Los salicilatos en general, ejercen su accin antipirtica en pacientes febriles aumentando la eliminacin
del calor del cuerpo por medio de la movilizacin de agua y consecuente dilucin de la sangre. Esto
produce transpiracin, causando dilatacin cutnea. Esto no ocurre a temperaturas normales. Las acciones
antipirticas y analgsicas se cree que se llevan a cabo en el rea hipotalmica del cerebro (Antilln, 2002).

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El cido saliclico posee actividad antipirtica y antirreumtica, pero es demasiado txico para ser utilizado
como tal o en forma de sal. Se han preparado derivados menos irritantes y ms aceptables por cualquiera
de los cuatro caminos siguientes: a) alteracin del grupo carboxilo por formacin de sales, esteres o
amidas, b) sustitucin sobre el grupo hidroxilo, c) modificacin de ambos grupos funcionales, d)
introduccin de otro grupo hidroxilo o de diversos grupos sobre el anillo bencnico y, en algunos casos,
alteracin de uno o varios de estos gres grupos funcionales (Korolkovas, 1979).

Metabolismo
Se absorben prcticamente de forma inalterada, pero in vivo sufre en gran parte hidrlisis y conjugacin,
proceso que se resume en la figura # 2 el metabolismo de los salicilatos

Figura # 2 Metabolismo de los salicilatos

Fuente: Korolkovas, 1979

Relacin Estructura Actividad (REA)

El cido saliclico es tan irritante, que solamente puede usarse al exterior, y por lo tanto, varios derivados
de ste han sido sintetizados para uso sistmico. Esto comprende dos grandes clases que son: steres de
cido saliclico obtenidos por la sustitucin en el grupo carboxlico y los steres salicilatos de cido orgnico
en los que el grupo carboxlico del cido saliclico es retenido y la sustitucin se hace en el grupo OH. En
la figura # 3 se muestra la estructura general del cido saliclico y los puntos de sustitucin.
Figura # 3 Estructura general del cido saliclico y puntos de sustitucin

Fuente: Mendoza, 2008

Los salicilatos generalmente actan en virtud de su contenido de cido saliclico, aunque algunos de los
efectos del cido acetil saliclico se deben a su capacidad para acetilar protenas. Las sustituciones en los
grupos carboxlico o hidroxlico cambian la potencia o toxicidad del compuesto. La posicin orto del grupo
OH es una caracterstica importante para la accin del salicilato. El cido benzoico, comparte muchas de
las acciones del cido saliclico pero es mucho ms dbil. Su actividad se debe a la transformacin en anin
salicilato en el organismo. En general las relaciones se pueden resumir en:

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Cuadro # 2 Resumen de la Relacin Estructura Actividad (REA) de los Derivados de Salicilato

Nombre Estructura REA

Hidroxilo en el benceno es analgsico pero muy

Fenol
txico.

Se disminuye la toxicidad del fenol y se aumentan las

citadas propiedades sustancialmente si se aade un
grupo carboxlico. Ambos grupos, hidroxilo y
cido saliclico
carboxlico, contribuyen a la efectividad de la sustancia.
La porcin cida ocasiona problemas
gastrointestinales.
La acetilacin del grupo hidroxilo disminuye su efecto
irritante a nivel del tracto gastrointestinal.
La posicin orto en el OH fenlico (ismeros meta y
para son inactivos) es importante. Se debe a la
cido acetil formacin de un puente de hidrgeno entre el OH
saliclico fenlico y el oxgeno del grupo carboxlico. Este puente
se forma por la corta distancia entre ambos grupos, y
ayuda a su efecto analgsico. Las posiciones meta y
para no forman puentes de hidrgeno y por esa razn
son inactivos.

Sustituciones de anillos aromticos en la posicin 5 del

Diflunisal cido saliclico aumenta actividad antiinflamatoria.

tomos de halgeno como sustitutos en el anillo

Triflusal
aumenta potencia y toxicidad.

Salsate
Los alquil y aril steres del cido saliclico son usados
(Disalcid)
externamente por ser irritantes, tienen poco valor
como analgsicos.
Salicilato de
Se hidroliza rpidamente en cido saliclico.
colina
No afecta la agregacin plaquetaria.
Salicilato de
Evita la acidez ocasionada por el cido carboxlico.
sodio

Salicilato de El grupo metilo le da propiedades toxicas.

metilo
El azufre lo hace ms soluble y con mejor absorcin. Lo
Tiosaliclato de
que permite dosis menores.
sodio

Salicilato de Est libre de sodio, produce menos irritacin

magnesio gastrointestinal

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Mayor penetracin, no se metaboliza a cido saliclico,

Salicilamida se excreta ms rpido lo que le da menor toxicidad.

(Antilln, 2002; Block, 2004; Delgado, 2003; Ferrufino, 2009; Korolkovas, 1979; Lemkel, 2008)

Derivados del p-aminofenol

Estos analgsicos han sido llamados analgsicos del alquitrn de hulla, debido a que son frmacos
preparados a partir de la anilina, un producto del alquitrn de hulla. Estos analgsicos son eficaces
alternativas a los agentes analgsicos-antipirticos tipo aspirina. Sin embargo, a diferencia de la aspirina,
su actividad antiinflamatoria es dbil y poco til en clnica (Antilln, 2002). En el cuadro # 3 se muestra la
evolucin de los derivados del p-aminofenol

Cuadro # 3 Descubrimiento de los derivados de la anilina y p-aminofenol

Ao Descubrimiento
1886 Cahn y Hepp, descubrieron de forma accidental el efecto antipirtico de la acetanilida, la
nombraron Antifebrina. Pero era excesivamente txica. Se prob con el aminofenol,
pensando que era el metabolito oxidado de la acetanilida, la toxicidad no se disminuy.
1887 Fenacetina (acetofenitidina), se asoci con nefropatas, tumores del tracto renal y urinario.
1893 Von Mering lo introdujo a la medicina, pero fue hasta 1949 se populariz su uso. Es el
metabolito ms activo de la acetanilida y la fenacetina.
(Antilln, 2002; Block, 2004; Korolkovas, 1979)

Metabolismo:
Tanto la fenacetina como la acetanilida se metabolizan a acetaminofeno que es el compuesto activo. En la
figura # 4 se muestran las vas metablicas de estos compuestos.
Figura # 4. Metabolismo del p-aminofenol

Fuente: Block, 2004

Relacin Estructura Actividad:

Su accin antipirtica se basa en su estructura amino benceno. La introduccin de otros radicales en el
grupo OH del para amino fenol y en el grupo amino libre de la anilina, reduce la toxicidad sin prdida del
efecto antipirtico. En general su actividad se puede resumir en:

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Cuadro # 4. Resumen de la Relacin Estructura Actividad de los Derivados p-aminofenol

Nombre Estructura REA

Anilina Es la estructura base pero presente elevada toxicidad

Sustituyentes en los hidrgenos del grupo amino de la

Acetanilina anilina disminuyen sus propiedades analgsicas pero
tambin su toxicidad.
La eterificacin de la funcin fenlica con grupos metil o
Fenacetina propil produce derivados con ms efectos adversos que
el derivado etlico.
La introduccin de OH en para y el grupo amino libre de
p-aminofenol la anilina, reduce la toxicidad sin prdida del efecto
antipirtico.
La acetilacin del grupo amino, provoca metabolito
Acetaminofen estable, mantiene actividad y reduce toxicidad.

N- Amidas derivados de cidos aromticos son menos

fenilbenzamida activos o inactivos.
(Antilln, 2002; Block, 2004; Delgado, 2003; Ferrufino, 2009; Korolkovas, 1979; Lemkel, 2008)

Derivados de la pirazolona
Este grupo comprende los derivados de la 5-pirazolona (antipirina) as como los de la 3,5-pirazolidindiona
Figura # 5 Estructuras base de los derivados de la pirazolona

Fuente: Delgado, 2004

5- pirazolona y 3,5-pirazolidindiona

Relacin Estructura Actividad:

Es indispensable mantener la acidez de los hidrgenos del carbono 4 para mantener un buen efecto
antipirtico. La relacin estructura actividad se puede resumir de la siguiente forma:

Cuadro # 5. Resumen de la Relacin Estructura Actividad de los Derivados de la pirazolona

Grupo Nombre Estructura REA
Los derivados ms activos son aquellos en los que
Antipirona ambos N del anillo estn sustituidos por grupos
5-pirazolona

fenilos.
Para una actividad antiinflamatoria, el derivado
Dimetil amino monofenlico es activo.
antipirona Otros derivados como Cl, NO2, CH3 tambin poseen
actividad.

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La dipirona da dos metabolitos activos 4-

metilaninoantipirina y 4-aminoantipirina.
Dipirona

La funcin dicarbonil en posicin 3 y 5 aumenta la

acidez del hidrgeno en la posicin 4.
Fenilbutazona Si se elimina o disminuye la acidez se elimina la
3,5-pirazolidindiona

actividad antiinflamatoria.
La presencia de un grupo alquilo (n-butilo, alilo y
propilo) aumenta la actividad.
Los derivados ms activos son aquellos que tienen
con sustituyentes en los dos tomos de N, un grupo
Oxifenbutazona fenilo, lo cual es esencial para la actividad
antiinflamatoria y analgsica.
El grupo p-hidroxi contribuye a la actividad
antiinflamatoria.
(Antilln, 2002; Block, 2004; Delgado, 2003; Ferrufino, 2009; Korolkovas, 1979; Lemkel, 2008)

Otros analgsicos antiinflamatorios no esteroideos

Existen otros grupos de analgsicos antiinflamatorios no esteroides que se ubican dentro de los derivados
de cidos arilalcanoides, de los cuales su estructura general es:

Figura # 6. Estructura general de los cidos arilalcanoides

Delgado, 2004
R = H, CH3 o un grupo alquilo; y el anillo puede ser aril o hetero aril

En este grupo se encuentran los compuestos ms potentes descritos hasta la fecha como
antiinflamatorios. En general, se presenta un grupo caroxilato separado por ms de un tomo de carbono
de un sistema aromtico o heteroaromtico. El tomo de carbono que sirve de puente entre el sistema
aromtico y el grupo carboxilato puede estar sustituido, generalmente por un grupo metilo lo que
aumenta la potencia antiinflamatoria. En estos casos, el centro esterognico creado da lugar a un par de
enantimeros, de los cuales el (S) suele ser ms potente (Delgado, 2003).

De este grupo destacan los propinicos, cidos arilantranlicos o fenamatos, derivados enlicos u oxicams,
derivados del cido actico. En el siguiente cuadro se resumen las caractersticas de la relacin estructura
actividad de cada uno de estos grupos:

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Cuadro # 6. Relacin Estructura Actividad de otros AINESS

Grupo
cidos aril-antranlicos (fenamatos) Nombre Estructura REA

Son ms antiinflamatorios que analgsicos y

antipirticos. La sustitucin en el anillo antranlico
disminuye la actividad.
cido Sustituciones sobre el segundo anillo (3-CF3 o 2 y/o 3
mefenmico Cl) favorece la actividad.
El grupo NH es esencial para la actividad ya su
reemplazo por O, CH2 S, SO2, N-CH3 o N-COCH3 reduce
Meclofenamato significativamente la actividad.
de sodio Finalmente, la posicin ms que la naturaleza de la
funcin cida es crtica para la actividad. Los derivados
orto de los cidos antranlicos son activos, mientras que
los m- y p- amino benzoicos no lo son.
cido
flufenmico

Ya no tienen un grupo carboxilo

Oxicam

Son ms antiinflamatorios y menos analgsicos.

Piroxicam Pertenecen a la serie de las 4-hidroxi-1,2-benzotiazino
carboxamidas.
Grupo CH3 en el N2 es ideal.
El sustituyente de la carboxamida R es generalmente
Meloxicam arilo o heteroarilo, porque los alquilos son menos
activos.
Cox-2

Celecoxib

Ibuprofeno Todos tienen caractersticas cidas.

Derivados propinicos

Ente ms lejano el centro de acidez, menor actividad. El

Ketoprofeno grupo metilo incrementa la potencia antiinflamatoria,
sustituyentes mayores hace que se pierda.
En el naproxeno el grupo metoxi incrementa la
Naproxeno actividad y el tiempo de vida media.
El segundo ciclo aumenta lipofilia, por lo que
Flurbiprofeno incrementa la actividad.

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El carboxilo es necesario para la actividad

antiinflamatoria. El grupo arilacilo es clave para el
Indometacina incremento de su actividad, y es mucho mayor con la
presencia de cloro en posicin para.
Derivados de cido actico

El remplazo por otro cido disminuye la actividad.

Grupos aromticos unidos a N dan actividad, con
halgenos en para dan actividad.
Sulindaco Sustituyentes F, OCH3, N(CH3)2, en posicin 5 dan
actividad.
No es determinante la presencia del indol.
Diclofenaco

Keterolaco
(Antilln, 2002; Block, 2004; Dal, 1998; Delgado, 2003; Ferrufino, 2009; Korolkovas, 1979; Lemkel, 2008)

Conclusiones
Todos los derivados de los salicilatos se metabolizan en el organismo hacia cido saliclico, siendo esta
la molcula activa.
Todos los AINES tienen las caractersticas de ser cidos orgnicos dbiles, grupo funcional que es
indispensable para la actividad teraputica.
En los AINES, que presentan en su estructura nitrgeno, es indispensable que mantenga por lo menos
un hidrgeno como sustituyente para tener una mxima actividad.
La mayora de los sustituyentes en los anillos aromticos, van en posicin para, lo que aumenta la
actividad de la mayora de los compuestos.
Los nuevos AINES van dirigido a que sean ms selectivos, hacia la isoforma de la cicloxigenasa que
est implicada en el proceso patolgico, como lo es la COX-2; muchos de estos medicamentos
especficos de la COX-2 ya han salido del mercado por el efecto adverso de problema cardaco que
provocan.
El frmaco ideal tipo AINES en base a su estructura deber tener un grupo cido ionizable y un anillo
aromtico, un segundo anillo aromtico no coplanar aumenta potencia al incrementar interacciones
de unin, una separacin de dos tomos entre la carga aninica y el anillo aromtico es ptimo,
aumentando la distancia con 3 o 4 carbonos generalmente disminuye potencia, al introducir de un
grupo metilo en el primer carbono aumenta potencia e introduce un centro quiral, los ismeros S son
los ms potentes, aumentando el tamao del grupo alquilo disminuye potencia, pero incorporarlo a
un heterocclico retiene actividad.

Bibliografa
Antilln, I. (2002). Qumica Farmacutica Medicinal de los Compuestos Orgnicos. Editorial Universitaria.
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