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APUNTES DE FARMACOLOGA I
TEMA 1: INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA
1. Introduccin a la Farmacologa
2. Conceptos generales
3. Fases en el desarrollo de medicamentos
TEMA 2: MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS
1. Introduccin a la farmacodinamia
2. Receptores
3. Curvas dosis-respuesta
4. Tipos de receptores de membrana
4.1. Receptores ligados a canales inicos
4.2. Receptores acoplados a protenas G
4.3. Receptores con actividad enzimtica
4.4. Receptores intracelulares
5. Canales inicos
5.1. Canales de sodio
5.2. Canales de calcio
6. Enzimas
7. Transportadores
TEMA 3: PROCESOS GENERALES QUE EXPERIMENTAN LOS FRMACOS EN
EL ORGANISMO
1. Absorcin
1.1. Mecanismos de transporte a travs de la membrana
1.2. Factores que condicionan la absorcin
2. Distribucin
2.1. Unin a protenas plasmticas
2.2. Volumen aparente de distribucin
3. Metabolismo
3.1. Reacciones qumicas y enzimas
3.2. Factores que modifican el metabolismo
4. Excrecin
4.1. Vas de excrecin
4.2. Parmetros de excrecin: semivida y aclaramiento
TEMA 4: INTERACCIONES FARMACOLGICAS
1. Tipos de interacciones farmacuticas
1.1. Interacciones farmacuticas
1.2. Interacciones farmacocinticas
1.3. Interacciones farmacodinmicas
2. Situaciones clnicas de inters
3. Prevencin de las interacciones

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TEMA 5: EFECTOS ADVERSOS Y FARMACOVIGILANCIA


1. Farmacovigilancia
2. Aspectos que contempla la farmacovigilancia
2.1. Clasificacin de las reacciones adversas
2.2. Consecuencias de las reacciones adversas
3. Criterios de utilizacin de frmacos durante el embarazo
TEMA 6: INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DEL SNA
1. Introduccin al SNA y sus receptores
2. Receptores del SNS
3. Receptores del SNP
4. Principios generales de la transmisin qumica
4.1. Modulacin de la seal
4.2. Cotransmisin
4.3. Hipersensibilidad por denervacin
TEMA 7: FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO
1. Frmacos simpaticomimticos
1.1. Catecolaminas
1.2. Agonistas directos
1.2.1. Agonistas 1
1.2.2. Agonistas 2
1.2.3. Agonistas 1
1.2.4. Agonistas 2
1.3. Agonistas indirectos
2. Frmacos simpaticolticos
2.1. Antagonistas 1
2.1.1 Antagonistas selectivos 1a
2.1.2. Antagonistas selectivos 1b
2.2. Antagonistas 2
2.3. Antagonistas 1 y 2
2.4. Antagonistas
2.4.1. Antagonistas 1
2.4.2. Antagonistas parciales
2.4.3. Antagonistas 1 con efecto adicional
2.4.4. Antagonistas y 1
2.4.5. Antagonistas no especficos
TEMA 8: FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO PARASIMPTICO
1. Frmacos agonistas colinrgicos
1.1. Agonistas de accin directa
1.2. Agonistas de accin indirecta o inhibidores de la ACE
2. Frmacos antagonistas muscarnicos

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TEMA 9: FARMACOLOGA DE LA TRANSMISIN GANGLIONAR


1. Transmisin ganglionar
2. Frmacos estimulantes ganglionares
3. Frmacos bloqueantes ganglionares
TEMA 10: FRMACOS DIURTICOS
1. Diurticos de eficacia alta
2. Diurticos de eficacia media
3. Diurticos de eficacia ligera
3.1. Diurticos ahorradores de potasio
3.2. Diurticos inhibidores de la anhidrasa carbnica
3.3. Diurticos osmticos
4.4. Diurticos antagonistas de la hormona antidiurtica
TEMA 11: FRMACOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO
1. Dihidropiridinas
2. Bencilalquilaminas y benzotiacepinas
TEMA 12: FARMACOLOGA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
1. Glucsidos digitlicos y otros ionotrpicos positivos
1.1. Digoxina
1.1.1. Efectos de la digoxina
1.1.2. Intoxicacin digitlica
1.2. Otros ionotrpicos positivos
2. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS)
3. Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II)
TEMA 13: FRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
1. Vasodilatadores venosos: nitratos
2. Vasodilatadores arteriales
3. Vasodilatadores mixtos
4. Otros vasodilatadores
TEMA 14: FRMACOS ANTIANGINOSOS
TEMA 15: FRMACOS ANTIARRTMICOS
1. Antiarrtmicos del grupo I
1.1. Ia
1.2. Ib
1.3. Ic
2. Antiarrtmicos del grupo II
3. Antiarrtmicos del grupo III
4. Antiarrtmicos del grupo IV
5. Otros antiarrtmicos
TEMA 16: FARMACOLOGA DE LA SANGRE
1. Patologa trombtica

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1.1. Anticoagulantes
1.1.1. Inyectables: heparinas
1.1.2. Orales: antivitaminas K
1.2. Antiagregantes plaquetarios
1.3. Fibrinolticos
2. Patologa hemorrgica
2.1. Procoagulantes
2.2. Antifibrinolticos
3. Frmacos antianmicos
TEMA 17: FRMACOS ANTIASMTICOS
1. Broncodilatadores
1.1. Metilxantinas
1.2. Agonistas 2-adrenrgicos
1.3. Anticolinrgicos
2. Antiinflamatorios
2.1. Glucocorticoides
2.2. Inhibidores de la liberacin de mediadores o sus antagonistas
3. Anticuerpos monoclonales
TEMA 18: FRMACOS ANTITUSGENOS, MUCOLTICOS Y EXPECTORANTES
1. Antitusgenos
1.1. Opiceos
1.2. No opiceos
2. Mucolticos y expectorantes
TEMA 19: FARMACOLOGA DE LA SECRECIN GSTRICA. ANTIULCEROSOS
1. Inhibidores de la secrecin de cido
1.1. Inhibidores de la bomba de protones
1.2. Antagonistas de los receptores de histamina H2
1.3. Antagonistas de los receptores M1
1.4. Antagonistas de la CCK B
2. Neutralizantes de la secrecin cida: anticidos
3. Protectores de la mucosa
4. Erradicadores de Helicobacter pylori
TEMA 20: FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD GSTRICA. ANTIEMTICOS Y
PROCINTICOS
1. Antiemticos
1.1. Antagonistas serotoninrgicos 5-HT3
1.2. Antagonistas dopaminrgicos D2
1.3. Antihistamnicos H1
1.4. Anticolinrgicos
1.4. Corticoides

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1.5. Cannabinoides
1.6. Antagonistas de neuroquininas (NK1)
2. Procinticos
TEMA 21: FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD INTESTINAL. ESTREIMIENTO Y
LAXANTES
1. Frmacos contra el estreimiento
1.1. Incrementadores del bolo
1.2. Lubrificantes
1.3. Laxantes osmticos
1.4. Estimulantes por contacto
1.4.1. Estimulantes antraquinnicos
1.4.2. Estimulantes qumicos
1.4.3. Estimulantes aceite de ricino
2. Frmacos antidiarreicos
2.1. Inhibidores de la motilidad intestinal
2.2. Adsorbentes intestinales
2.3. Inhibidores de la secrecin intestinal
2.4. Protectores
2.5. Opiceos
2.6. Antiinfecciosos
TEMA 22: FARMACOLOGA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
TEMA 23: FRMACOS ANTIHISTAMNICOS
1. Antihistamnicos H1
2. Antihistamnicos H2
TEMA 24: FRMACOS ANTISEROTONINRGICOS
1. Accin a nivel del SNC
2. Accin a nivel cardiovascular
3. Migraa
4. Depresin
5. Antagonistas no selectivos de receptores serotoninrgicos
TEMA 25: FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
1. Prostanoides y anlogos
2. Antagonistas e inhibidores de la sntesis de tromboxano
3. Antagonistas de la sntesis de leucotrienos
4. Inhibidores de la COX: AINES

FARMACOLOGA GENERAL
TEMA 1: INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA

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1. Introduccin a la Farmacologa
La farmacologa es la ciencia que estudia las acciones y propiedades de los frmacos
en el organismo. Es una ciencia muy antigua, ya que desde siempre el hombre ha
utilizado Sustancias con el fin de conseguir objetivos teraputicos, si bien su
consolidacin como disciplina cientfica va pareja al desarrollo de la qumica.

Su objetivo es utilizar los frmacos para proporcionar un beneficio al paciente. Dado


que es una ciencia muy amplia, para su estudio se suele dividir en varias partes: as, la
farmacoqumica, farmacognosia y galnica estudian el frmaco de forma aislada, la
farmacodinmica, farmacocintica, farmacogentica y cronofarmacologa estudian la
relacin entre el frmaco y el organismo, y por ltimo, la farmacologa clnica y
teraputica estudian el uso teraputico del frmaco.

2. Conceptos generales
Es conveniente distinguir dos conceptos bsicos que en ocasiones se utilizan
indistintamente y pueden dar lugar a error, son el de frmaco y medicamento. Un
frmaco es toda sustancia qumica capaz de interactuar con un organismo vivo.
Mientras que un medicamento es la sustancia o conjunto de sustancias destinadas a
ser utilizadas en el ser humano o en animales que tiene propiedades para prevenir,
diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades. La droga constituye nicamente la
parte de la planta medicinal utilizada en teraputica (como el tallo, la raz o las hojas).

Podemos decir pues que el medicamento es el principio activo (frmaco) elaborado


para su uso. Por otra parte, una especialidad farmacutica es el medicamento de
composicin e informacin definidas, con forma farmacutica y dosificacin
determinada y dispuesto y acondicionado para su venta al pblico. Se trata por lo tanto
del preparado concreto que se adquiere en las oficinas de farmacia.

Una sustancia placebo, es aquella que careciendo por s misma de accin


teraputica, produce algn efecto curativo en el enfermo, si ste la recibe convencido
de que esa sustancia posee realmente tal accin. Por tanto, el efecto placebo es el
fenmeno por el cual un paciente recibe una sustancia que, careciendo por s misma
de accin teraputica, produce algn efecto curativo en el enfermo, si ste la recibe
convencido de que esa sustancia posee realmente tal accin.

Un txico es una sustancia qumica capaz de provocar efectos perjudiciales sobre un


ser vivo.

3. Fases en el desarrollo de medicamentos


El desarrollo de un medicamento se divide en dos partes, una primera parte preclnica

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(o de experimentacin) y otra segunda clnica. Los ensayos clnicos a su vez se dividen


en 4 fases: la fase 1 constituye el paso del animal (preclnica) al hombre, y es la que
ms riesgos abarca (fundamentalmente es una fase de seguridad). La fase 2
comprueba la eficacia. La fase 3 es a gran escala y sirve para evaluar la utilidad. En
la fase 4 el medicamento ya se ha comercializado y pasa a un estado de vigilancia.

Para que un medicamento tenga xito, es fundamental que tenga especificidad


tisular, que el efecto sea reversible y que tenga cierta consistencia (resultados
slidos, repetidos y que se puedan comprobar en diferentes circunstancias). Siempre
recordando que para que un frmaco tenga su accin debe llegar al receptor (y unirse)
y hacerlo a una concentracin adecuada

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TEMA 2: MECANISMOS DE ACCIN DE LOS


FRMACOS

1. Introduccin a la farmacodinamia
La farmacodinmica es la parte de la farmacologa que se dedica al estudio del
mecanismo de accin de los frmacos.

Los frmacos no producen sus efectos por mecanismos desconocidos para las
clulas sino que se limitan a estimular o inhibir procesos propios de las clulas.

Para que un frmaco produzca un efecto farmacolgico es necesario que interacte


con receptores especficos del organismo. Se denominan receptores a las
macromolculas celulares encargadas de la sealizacin qumica entre y dentro de las
clulas. Cuando una sustancia se combina con uno de estos receptores a travs de un
sitio de unin especfico, se produce un cambio en la funcin celular.

2. Receptores
Los receptores constituyen uno de los ms grandes grupos de dianas de accin
teraputica, a saber: receptores, enzimas, transportadores y canales inicos.

Generalmente, los receptores, son de naturaleza proteica. Pueden encontrarse en la


membrana, el citoplasma o el ncleo. Por extrapolacin, se utiliza el trmino receptor
en un sentido ms general para referirse a dianas macromoleculares capaces de unirse
a frmacos aunque estas no desempeen un papel en la transduccin de seales
mediadas por mensajeros, como es el caso de determinadas enzimas.

Todo receptor debe cumplir que: tenga unidad estructural (naturaleza proteica y con
secuencia de aminocidos conocida), que sea transduccional (su activacin o bloqueo
da lugar a una serie de acciones intracelulares) y operacional (su activacin o bloqueo
conduce a un efecto farmacolgico concreto).

Para que un frmaco se una a un receptor ste debe presentar afinidad elevada por el
frmaco y especificidad para distinguir entre molculas similares.

Generalmente la unin frmaco-receptor es reversible aunque pueden darse casos de


uniones irreversibles. Para estudiar la unin de frmacos a sus receptores suelen
usarse radioligandos y curvas especficas de unin frmaco - receptor.

Un receptor puede desencadenar diferentes respuestas, como por ejemplo:


modificaciones en el flujo de iones, cambios en la actividad enzimtica, modificaciones
en la produccin y/o estructura de determinadas protenas, etc.

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El receptor por lo tanto tiene dos funciones fundamentales: unirse al ligando y


desencadenar una respuesta.

El simple hecho de que el frmaco interacte con un receptor no es motivo suficiente


para que de esa interaccin surja una accin farmacolgica. Se precisa que el frmaco
tenga la capacidad de modificar la molcula en la forma necesaria para producir un
efecto.

As, se denomina eficacia, a la capacidad de un frmaco de modificar los procesos de


respuesta celular y desencadenar una respuesta biolgica despus de unirse a un
receptor. Si no desencadena ninguna respuesta, estamos ante un antagonista.

Es decir, un frmaco antagonista es aquel que es capaz de unirse al receptor, sin


producir respuesta. La afinidad se define como la capacidad del frmaco para unirse y
formar un complejo estable con el receptor especfico. Por tanto, podemos decir que el
antagonista presenta afinidad, pero no eficacia, y el agonista presenta afinidad y
eficacia. Un frmaco con afinidad por un receptor y actividad intrnseca (eficacia) igual
a 1 se denomina agonista puro. El agonista parcial es aquel que tiene afinidad pero
menor eficacia que el agonista puro, que presenta mxima eficacia.

Dentro de los frmacos antagonistas, existen 3 tipos: antagonista competitivo (se une al
receptor e impide que el agonista desarrolle su efecto), funcional (se produce cuando
dos frmacos interactan con receptores con funciones contrapuestas) y qumico
(antagonista reacciona qumicamente con el agonista bloqueando su efecto)

La intensidad del efecto farmacolgico producido por un agonista define el grado de


eficacia del frmaco y est en relacin con la unin frmaco-receptor
(fundamentalmente de tipo estructural).

3. Curvas dosis-respuesta
Las curvas dosis - respuesta, relacionan la concentracin de un frmaco con la
respuesta farmacolgica resultante, en el punto en el que se consigue el 50% del
efecto la pendiente de la curva es mxima y la curva se aproxima a una lnea recta.

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Un agonista puro tendr mxima respuesta mientras que un antagonista no tendr


respuesta (respuesta 0):

Un parmetro importante de estas curvas es la potencia, que viene dada por la


concentracin eficaz 50. La eficacia sera proporcional al efecto (a medida que crece la
grfica hacia arriba, ms eficaz es). Por ello, ante dos frmacos con misma eficacia,
ser ms potente aquel que menos concentracin eficaz tenga, ya que a menos
concentracin conseguimos ms efecto.

En presencia de un antagonista, la curva de un agonista se desplaza hacia la derecha


porque necesitaremos ms concentracin de agonista para producir el mismo efecto.

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En este caso, el frmaco A (ms a la izquierda) ser ms potente que el B, C, D y E. Si


administramos el frmaco A (agonista) junto con otro antagonista, nos dar una grfica
similar a la que da el frmaco B (desplaza hacia la derecha). Si aumentamos la
concentracin de antagonista, se ver desplazada todava ms hacia la derecha, dando
grficas similares a las del frmaco D o E. Todos tienen la misma eficacia pero no la
misma potencia.

4. Tipos de receptores de membrana


En las membranas celulares encontramos diferentes tipos de receptores, a saber:

4.1. Receptores ligados a canales inicos


Breve introduccin al potencial de membrana: en una clula existe un potencial de
membrana en el que la carga dentro de la clula es ms negativa que la de fuera. El
sodio puede entrar y producir una despolarizacin, que produce el potencial de
accin y por tanto la activacin de la clula. En caso de que entre cloro, la clula se
hiperpolariza y se inhibe (requiere de ms sodio para despolarizarla).

Son receptores de membrana que estn acoplados directamente a un canal inico. Se


trata de complejos macromoleculares de gran tamao. La interaccin con el frmaco
genera la apertura o cierre del canal. Se llaman tambin receptores ionotrpicos.

Podemos encontrar diferentes tipos:


Receptores ionotrpicos '"nicotnicos": incluye al receptor nicotnico de
acetilcolina (libera ACh que activa la neurona siguiente), los receptores GABAA
(el GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC. Se une a su receptor
y produce la entrada de cloro que hiperpolariza la clula), el receptor de glicina y
el receptor 5-HT3.

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Receptores ionotrpicos de glutamato/aspartato. El receptor NMDA de


glutamato (principal NT excitador) es un canal de calcio implicado en muchos
procesos de la memoria.
Los receptores ligados a canales inicos actan en la transmisin sinptica originando
una respuesta en fracciones de segundo: transmisin sinptica rpida

4.2. Receptores acoplados a protenas G


Estos receptores son los ms abundantes en el cuerpo humano y estn implicados en
mltiples procesos importantes como la vista, el olfato o la neurotransmisin.

Con frecuencia, la unin del frmaco a este receptor origina segundos mensajeros que
son molculas de sealizacin que transmiten la informacin facilitada por el primer
mensajero (el frmaco) a los efectores citoplasmticos o producen la activacin de
canales inicos a travs de los cuales se obtiene la respuesta farmacolgica.

Existen diferentes isoformas de protena G y de la activacin de unas u otras


depender la respuesta. La subunidad que confiere funcionalidad a la protena G es la
, en funcin del tipo de subunidad , se han descrito diferentes protena G: Gs
(responsable de la activacin de la adenilato ciclasa), Gi (inhibicin de la
adenilatociclasa), Go (acoplada a la activacin de canales inicos), Gq (acoplado al
sistema efector de fosforilasa, lipasa).

A diferencia de los receptores ionotrpicos, que son muy rpidos, los acoplados a
protena G son flexibles y verstiles: varios receptores pueden usar una misma protena
G, un receptor puede utilizar distintas protenas G, una protena G puede activar
distintos sistemas efectores

4.3. Receptores con actividad enzimtica


La unin del ligando al receptor produce una seal que es transmitida al medio
intracelular, esta seal produce a su vez la activacin de protenas y se produce una
activacin enzimtica.

Tienen un segmento extracelular y otro intracelular. Estos receptores necesitan


dimerizarse para activarse. Al producirse la dimerizacin los receptores se
autofosforilan por accin de unas kinasas, esto activa el receptor que provoca una
cascada de fosforilaciones que llega al ncleo y activa la transcripcin de genes

El grupo ms importante de estos receptores lo constituye la familia de los receptores


con actividad tirosina quinasa (receptores ligados a quinasa). Por ejemplo el receptor
de insulina sigue este mecanismo.

La va Ras/Raf/MAPk est implicada en la divisin, crecimiento y diferenciacin celular


(frmacos que tienen como diana este receptor suelen ser antineoplsicos). Las vas

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Jak / stat estn implicadas en procesos de inflamacin

4.4. Receptores intracelulares


Se encuentran en el citoplasma (el ligando debe atravesar la membrana para poder
llegar al receptor), cuando se une el ligando se trasladan al ncleo para unirse al ADN
nuclear activando la transcripcin gentica.

Su funcin es regular el desarrollo y metabolismo celular mediante el control de la


expresin gnica. Entre ellos se incluyen los receptores para hormonas esteroideas
entre otros.

Resumen de receptores:

5. Canales inicos
Son estructuras que atraviesan la membrana plasmtica a modo de poros y que
permiten el flujo selectivo y rpido de determinados iones a favor de un gradiente
qumico y elctrico desempeando un papel fundamental en la fisiologa celular.

Los canales inicos pueden activarse por ligandos extracelulares (canales operados
por transmisores) o como respuesta a modificaciones del potencial de membrana
(canales dependientes de voltaje).

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Los canales inicos son selectivos tanto para el tipo de iones que dejan pasar como
para el estmulo que lo activa. Se distinguen de los receptores acoplados a canales
inicos en que la apertura o cierre del canal inico no depende de la unin de un
ligando al receptor sino de un cambio en el voltaje.

En general los canales se encuentran cerrados y se abren en respuesta a estos


estmulos.

Estos canales pueden encontrarse en tres estados:

Reposo: canal cerrado y susceptible de activarse


Activo: canal abierto
Inactivo: cerrado y no responde a estmulos de apertura

5.1. Canales de sodio


Son canales dependientes de voltaje.

Su apertura produce la entrada masiva de Na+ en el interior celular originando una


despolarizacin. Son crticos para la excitabilidad elctrica y desempean un papel muy
importante en la sensacin dolorosa. Presentan lugares especficos de fijacin para
determinadas molculas tanto en la parte exterior como en la interior del canal.

Los bloqueantes de estos canales podran ser tiles, entre otras cosas, en el
tratamiento del dolor neuroptico. Igualmente los anestsicos locales, actan
bloqueando este canal e impidiendo por lo tanto la transmisin nerviosa.

5.2. Canales de calcio


Son dependientes de voltaje.

Existen varios subtipos: L, N y T. Los ms comunes y conocidos son los tipo L. Ejercen
funciones esenciales para la clula. A diferencia de los de sodio, no se inactivan
bruscamente por lo que pueden proporcionar una corriente de entrada mantenida.

En la mayora de las clulas, la corriente de Ca2+ es regulada por estmulos externos,


generalmente a travs de neurotransmisores u hormonas que afectan la produccin de
segundos mensajeros,, los cuales modulan la actividad de los canales de calcio.

Varios frmacos de utilidad clnica actan bloqueando estos canales en el corazn


(verapamilo y el diltiazem que son antiarrtmicos) y el msculo liso vascular (funcin
anestsica a este nivel).

6. Enzimas
Determinados frmacos ejercen su accin por interaccin con determinadas enzimas
implicadas en el metabolismo de molculas.

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La inhibicin de la enzima provoca un incremento o acumulacin del sustrato


(interesante en enfermedades donde hay dficit de sustrato). Dicha inhibicin puede
ser reversible (competitiva o no) o irreversible.

Un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina es el captopril, de la


acetilcolinesterasa la fisostigmina, de la ciclooxigenasa el cido acetilsaliclico, de la
HMG-COA reductasa (necesaria para la sntesis de colesterol) la simvastatina, etc.

7. Transportadores
Los transportadores son molculas proteicas situadas en la membrana celular. Su
funcin es transportar iones y pequeas molculas orgnicas a travs de las
membranas celulares porque estas molculas suelen ser demasiado polares (poco
liposolubles) para atravesar las membranas lipdicas sin ayuda.

En funcin del sentido del transporte se distingue: cotransporte (ambas sustancias


circulan en el mismo sentido) y antitransporte (sentidos opuestos).

El omeprazol (antiulceroso) inhibe la bomba de protones, los diurticos inhiben los


cotransportadores Na/K/Cl del asa de Henle, etc.

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TEMA 3: PROCESOS GENERALES QUE


EXPERIMENTAN LOS FRMACOS EN EL
ORGANISMO
Cuando se administra un frmaco, ha de llegar a su lugar de accin, alcanzar una
concentracin adecuada para producir el efecto y posteriormente debe ser
eliminado.

Para ello ha de sufrir una serie de procesos que, de forma general, incluyen: la
absorcin, la distribucin, el metabolismo y la excrecin. Todos estos procesos ocurren
simultneamente, es decir podemos tener frmaco absorbindose y a la vez
distribuyndose, metabolizndose y/o excretndose. La farmacocintica es la parte de
la farmacologa que se dedica a estudiar estos procesos.

1. Absorcin
La absorcin estudia la entrada de los frmacos en el organismo desde el lugar dnde
se administran.

Se entiende por absorcin el paso a travs de las membranas celulares. Este paso
depender de factores como la liposolubilidad o el grado de ionizacin adems de otros
factores como las caractersticas de la preparacin farmacutica, del lugar de absorcin
y los fenmenos de eliminacin presistmica como por ejemplo, el primer paso
heptico que provocan que una parte del frmaco sea destruido antes de llegar a la
circulacin sistmica. As, por lo general, los frmacos liposolubles, de peso molecular
pequeo y que se encuentran no ionizados, tendrn mayor facilidad para atravesar las
membranas biolgicas.

Un frmaco est ms o menos ionizado dependiendo de su pKa y del pH del medio


segn la frmula de Henderson Hasselbach (para cidos): pKa = pH + log ([no
ionizado]/[ionizado]. Por tanto, slo cuando el pH a ambos lados de la membrana sea el
mismo, la cantidad de frmaco en ambos lados ser la misma.

1.1. Mecanismos de transporte a travs de la membrana


Los frmacos pueden atravesar las membranas biolgicas por varios mecanismos, los
ms importantes son:

A. Difusin pasiva: Es el medio utilizado por la mayora de los frmacos. El frmaco


pasa la membrana por disolucin en la bicapa lipdica. Se produce a favor de un
gradiente de concentracin y sin gasto energtico. La velocidad de paso depende de la
concentracin de frmaco, a mayor concentracin mayor velocidad hasta que se
igualen las concentraciones a ambos lados de la membrana. Se entiende por velocidad

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de difusin, la cantidad de sustancia que difunde por unidad de tiempo. La difusin


pasiva, sigue una cintica llamada de primer orden y se rige por la Ley de Fick.

Es importante tener en cuenta que la mayora de los frmacos son cidos o bases
dbiles y por lo tanto son electrolitos que en disolucin se encuentran en dos formas:
ionizada o no ionizada, la fraccin ionizada es hidrosoluble mientras que la no ionizada
es liposoluble y por lo tanto es la nica que tiene facilidad para atravesar la membrana.
La cantidad de frmaco ionizado o no ionizado depende de tres factores: la naturaleza
cida o bsica del frmaco, el pH del medio y el pK del frmaco (valor de pH al cual el
50% del frmaco est ionizado). El pK y el pH se relacin por medio de la ecuacin de
Henderson - Hasselbach que permite conocer la fraccin de frmaco que se ioniza y la
que queda sin ionizar.

De este modo, podemos decir que los cidos fuertes (pKa muy bajo) tendrn
problemas para difundir ya que estarn muy ionizados, y las bases fuertes (pKa alto)
tendrn el mismo problema.

Las variaciones del pH condicionan, por lo tanto la cantidad de frmaco ionizado y sin
ionizar y por lo tanto la cantidad de frmaco que atraviesa la membrana; lo que significa
que modificando el pH podemos alterar la cantidad de frmaco que pasa las
membranas biolgicas. Este aspecto resulta de especial inters cuando se quiere
acelerar la eliminacin de un frmaco a travs de la orina o cuando se bloquea su
absorcin por el uso de sustancias que alteran el pH.

B. Difusin a travs de poros o filtracin: es el paso a travs de canales acuosos


situados en la membrana para sustancias con bajo peso molecular y con carga
negativa. El paso de sustancias con carga positiva se realiza mediante transporte
activo. La velocidad de filtracin depende del tamao de los poros.

C. Transporte activo o transporte mediado por transportadores: se trata de


sustancias de naturaleza proteica que captan el frmaco a un lado de la membrana y lo
trasladan al otro lado. Puede ser pasivo (sin gasto energtico) en cuyo caso se habla
de transporte facilitado, o con gasto energtico (transporte activo). A diferencia de la
difusin pasiva, este proceso puede saturarse y la velocidad de paso deja de aumentar,
adems se puede producir competicin con otras sustancias que utilicen el mismo
transportador. Los procesos saturables siguen una cintica de orden mixto y se rigen
por la ecuacin de Michaelis-Menten. Este tipo de transporte tiene especial importancia
en la barrera hematoenceflica (BHE), el tubo digestivo, el tbulo renal, las vas biliares
o la placenta.

D. Endocitosis y exocitosis: son mecanismos que permiten a las macromolculas y


partculas entrar en la clula o ser eliminadas de ella respectivamente. Implican la
rotura de la membrana celular. En la endocitosis se forma una invaginacin que

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posteriormente se cierra dando lugar a una vacuola que es liberada al citoplasma. Se


plantea esta va como opcin para la liberacin de frmacos de forma selectiva en el
interior celular.

La exocitosis es el proceso contrario en el que la membrana se abre para permitir la


salida de componentes celulares. Es el mecanismo por el que se liberan muchos
neurotransmisores y hormonas.

1.2. Factores que condicionan la absorcin


Los factores que afectan a la absorcin son los dependientes del frmaco (peso
molecular, grado de ionizacin, liposolubilidad, forma farmacutica) y del lugar de
absorcin (espesor y superficie de membrana, flujo sanguneo, pH del medio,
alteraciones patolgicas como diarreas).

Tambin hay que tener en cuenta aquellos factores que degradan el frmaco antes de
que ste pueda llegar a la circulacin sistmica, es el caso de la degradacin por
enzimas o por el pH del estmago, as como el efecto de primer paso heptico.

Tampoco hay que dejar de lado las vas de administracin. En funcin de la va


elegida, la absorcin (y por tanto la biodisponibilidad) ser diferente: vas de
administracin sistmicas (como las digestivas, inhalatorias, parenterales,
transdrmicas) y local (tpica, mucosa respiratoria y genitourinaria, intraarticulares,
etc).

La biodisponibilidad de un frmaco corresponde a la cantidad de un frmaco que


accede a la circulacin sistmica y que se encuentra, por lo tanto, en condiciones de
producir el efecto. La biodisponibilidad de un frmaco tiene mayor inters clnico que la
propia absorcin y es habitual referirse a la "absorcin" de un frmaco cuando
realmente estamos describiendo su biodisponibilidad.

La biodisponibilidad slo tiene en cuenta la concentracin en sangre pero no el tiempo


que tarda en alcanzarse. Para hablar de la concentracin segn el tiempo en que se
alcanza se utiliza el trmino bioequivalencia. Dos frmacos, por lo tanto, sern
bioequivalentes si alcanzan la misma concentracin en sangre en el mismo tiempo o en
un intervalo cercano.

2. Distribucin
La distribucin es el reparto del frmaco por el organismo y permite su acceso a los
diferentes rganos dnde va a actuar o va a ser eliminado.

Adems, la distribucin del frmaco condiciona las concentraciones que alcanzar en


cada tejido. Cuando se precisan efectos en reas especiales como el Sistema Nervioso
Central (SNC) o en el caso de las mujeres embarazadas, la distribucin adquiere una

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especial relevancia. Tambin permite explicar el retraso en el comienzo de accin de


algunos frmacos o la finalizacin del efecto de otros.

2.1. Unin a protenas plasmticas


El frmaco en el plasma puede viajar de forma libre o unido a protenas
plasmticas, la mayora de los frmacos, se unen a la albmina aunque tambin
pueden unirse a otras protenas como la a-glucoprotena o a los propios hemates. Es
una unin reversible ya que esta interaccin es poco especfica y muchos frmacos
pueden competir por la unin a las protenas plasmticas. Esto es importante ya que
nicamente la forma libre del frmaco es activa y es la que atravesar la membrana.

La unin de los frmacos a protenas plasmticas es muy variable haciendo que


el porcentaje de frmaco libre oscile segn el frmaco del que se trate.
Habitualmente, el porcentaje de unin a protenas de un frmaco permanece constante
dentro de un intervalo, aunque en algunos frmacos pueden darse situaciones de
saturacin de la unin con incremento de la fraccin libre. Slo la fraccin libre difunde
a los tejidos y puede por lo tanto producir efecto farmacolgico, as cuando la unin a
protenas es alta, hay poco de frmaco libre capaz de pasar a los tejidos por lo que
pequeas variaciones pueden producir cambios importantes en los efectos.

Entre los factores que pueden variar la unin del frmaco a protenas encontramos
algunos como la hipoproteinemia, y ms en concreto la hipoalbuminemia o las
interacciones con otros frmacos o con sustancias endgenas que compitan por unirse
a las mismas protenas. Por ltimo hay que tener presente, que algunas enfermedades,
sobre todo de origen heptico o renal, pueden afectar a las protenas y por lo tanto
ocasionar variaciones en la unin de los frmacos, que de no ser tenidas en cuenta,
pueden llevar a variaciones de los efectos del frmaco.

El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor de un


gradiente de concentracin, los frmacos muy liposolubles acceden con facilidad a
los rganos muy irrigados y con mayor dificultad a los tejidos poco irrigados. Muchos
frmacos presentan afinidad por determinados tejidos en los que alcanzan
concentraciones elevadas, esto puede reducir la concentracin del frmaco en su lugar
de accin.

El acceso a reas especiales como el Sistema Nervioso Central, el ojo, la circulacin


fetal o la leche presentan caractersticas propias ya que en estas reas el transporte
suele tener lugar por mecanismos de transporte activo, la barrera hematoenceflica
(BHE) y la barrera placentaria (BP) son estructuras que dificultan el paso de frmacos
y otras sustancias al SNC o la circulacin fetal respectivamente. Esto ocasiona, por
ejemplo, que los frmacos que ocasionan sus efectos en el SNC necesiten una
formulacin qumica adecuada para atravesar la BHE.

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2.2. Volumen aparente de distribucin


El volumen de distribucin aparente es el cociente entre la cantidad de frmaco
administrada y la concentracin alcanzada en plasma. Se dice que es un volumen
aparente ya que normalmente no se refiere a un volumen fisiolgico identificable, sino
al volumen necesario para contener todo el frmaco en el cuerpo a las mismas
concentraciones que est presente en sangre o plasma.

Un volumen de distribucin bajo, indica, por lo general, que el frmaco est


fuertemente unido a protenas y un volumen alto, lo contrario. Entre otras cosas, el
volumen de distribucin se utiliza en el clculo de las dosis necesarias para alcanzar
las concentraciones eficaces.

Hay mltiples factores que pueden variar el volumen de distribucin y por lo tanto
hacen necesario ajustes en la dosificacin, entre ellos podemos mencionar factores
que alteren el volumen real (edemas, derrames, obesidad, etc.) o factores que alteren
la unin a protenas.

3. Metabolismo
El metabolismo o la biotransformacin con frecuencia implica la inactivacin del
compuesto original, pero hay situaciones en las que algunos metabolitos son igual de
activos o incluso ms que el compuesto original lo que puede producir prolongacin de
los efectos, otras veces el resultado del metabolismo son metabolitos txicos.

Incluso en ocasiones, el metabolismo origina la transformacin de sustancias inactivas


en sustancias activas. Hablamos en ese caso de profrmacos (frmacos inactivos que
se activan tras metabolizarse).

El principal rgano donde tiene lugar el metabolismo es el hgado, aunque tambin


tienen capacidad metablica otros rganos como los pulmones, el rin o la propia
sangre. En el hgado, el metabolismo puede tener lugar mediante las reacciones de
fase I y de fase II.

3.1. Reacciones qumicas y enzimas


Las reacciones de FASE I incluyen las reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis
destinadas a convertir las sustancias que van a ser eliminadas en ms polares y ms
hidrosolubles. De todas ellas las ms utilizadas por los frmacos son las de oxidacin y
el sistema ms utilizado es el sistema oxidativo de microsomas hepticos denominado
citocromo P450 situado en el REL del hgado.

Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endgenas como


prostaglandinas, esteroides, sustancias carcingenas, etc. El proceso de oxidacin, en
ocasiones, origina radicales libres que son txicos para las clulas. En la especie

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humana se han identificado entre 25 y 30 citocromos P450. Se nombran con el prefijo


CYP seguido de un nmero que designa la familia, una letra que indica la subfamilia y
un nmero que seala la forma individual (gen).

Las tres principales familias implicadas en el metabolismo heptico de los frmacos son
la CYP1, CYP2 y CYP3 y las formas ms usadas son CYP2D6 y CYP3A4. Por ejemplo,
el zumo de pomelo inhibe CYP3A4.

Las reacciones de reduccin e hidrlisis son menos frecuentes. En las de reduccin se


pierde oxgeno o se gana hidrgeno. Tienen lugar por accin de las enzimas
reductasas que se encuentran fundamentalmente en los microsomas hepticos y en las
bacterias intestinales. Las reacciones de hidrlisis son reacciones de descomposicin
por intermedio del agua por la accin de enzimas hidrolasas ampliamente distribuidas
en el plasma y los tejidos. Segn el carcter del enlace hidrolizado se pueden encontrar
diversas enzimas: esterasas, amidasas, glucosidasas, peptidasas; de amplia
distribucin en el organismo.

Las reacciones de FASE II son reacciones de conjugacin en las que el frmaco


procedente de la fase I se acopla a un sustrato endgeno con lo que aumenta de
tamao y puede ser eliminado ms fcilmente (adems en el caso de la
glucuronoconjugacin o conjugacin con la glucosa, el compuesto es ms hidrosoluble
y cido y la eliminacin se produce con ms rapidez). Requiere aporte de energa y
pueden intervenir diversas sustancias como, por ejemplo, la glucosa, el cido actico,
la glicerina, el glutation o compuestos sulfurados.

Siempre, adems del complejo activo que debe formarse al inicio de la conjugacin,
tiene que haber un enzima especfico de transferencia, que recibe el nombre del grupo
que va a incorporar. Esto es muy importante porque en los recin nacidos estos
enzimas an no se encuentran y por tanto la administracin de un frmaco a una dosis
en principio segura puede llegar a producir la muerte porque ste no se metaboliza.

Los frmacos utilizan las mismas rutas y sistemas metablicos que las sustancias
endgenas, lo que en ocasiones puede llevar a situaciones de competicin por
metabolizarse.

Aunque lo habitual es que los frmacos pasen por las fases I y II de forma secuencial,
es tambin posible que slo pasen por la fase I o slo por la II o incluso que pasen
primero por la fase II y luego por la I. Tambin hay que tener en cuenta que hay
frmacos que se eliminan de forma activa sin ser metabolizados.

3.2. Factores que modifican el metabolismo


Mltiples factores pueden afectar al metabolismo, entre los ms habituales estn:
La edad: especialmente importante en las etapas extremas de la vida, los

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sistemas inmaduros de los neonatos y de los recin nacidos provocan que el


metabolismo de algunas sustancias no se produzca como en el adulto. Los
mecanismos de biotransformacin en los ancianos son tambin imperfectos y
pueden aparecer fenmenos de toxicidad. El flujo heptico desciende con la
edad a partir de los 25 aos.
Inductores enzimticos: son frmacos o sustancias que aumentan la actividad
metabolizante. Esta induccin se lleva a cabo fundamentalmente en el hgado,
pero puede desarrollarse en otros sistemas. La mayora de las veces las
sustancias se comportan como inductores de su propio metabolismo, esto puede
llevar a fenmenos de tolerancia. Un inductor puede afectar a una o varias
formas de citocromo P450. Las consecuencias clnicas de la induccin
enzimtica son variadas, si el metabolismo da lugar a metabolitos inactivos, la
induccin origina una disminucin de la intensidad o la duracin del efecto del
frmaco, si se suprime el inductor de forma brusca, en estos casos, se puede
producir toxicidad. Si el metabolito es la forma activa del frmaco, la induccin
puede provocar un aumento de la actividad y si el metabolito es txico la
induccin aumenta la toxicidad. El alcohol es un inductor enzimtico.
Inhibidores enzimticos: un frmaco puede reducir o inhibir el metabolismo de
otro cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimticos comunes.
Generalmente se trata de inhibicin competitiva. La consecuencia clnica de la
inhibicin, ser un incremento de la semivida del frmaco cuyo metabolismo es
inhibido lo cual puede conducir a un incremento de su actividad farmacolgica.
Se conocen pocas sustancias que tengan un efecto inhibidor prolongado y
acusado y ninguna tiene utilidad clnica. El metabolismo microsomal es tambin
inhibido por algunas sustancias como el monxido de carbono y algunos
agentes hepatotxicos.
Patologas: generalmente enfermedades hepticas que provocan alteraciones
en el flujo sanguneo heptico o en la capacidad metablica o ambas.
Sexo: mayor en hombres que en mujeres
Raza
Factores genticos: metabolizadores lentos/rpidos

4. Excrecin
La excrecin es la salida de los frmacos o sus metabolitos al exterior del organismo.

4.1. Vas de excrecin


El principal rgano encargado de la excrecin es el rin. La excrecin renal de
frmacos es el resultado de tres procesos: la filtracin glomerular, la secrecin tubular y
la reabsorcin tubular.

Mediante la filtracin glomerular pasan a la orina todos los frmacos disueltos en el

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plasma, que se encuentren en forma libre y con un peso molecular inferior a los 70.000
Da. Este paso puede estar condicionado por la edad, el embarazo, algunas sustancias
y algunas patologas.

La secrecin tubular puede llevarse a cabo de forma pasiva o mediante transporte


activo. En general los frmacos utilizan los mismos sistemas de secrecin tubular que
usan las sustancias endgenas por lo que el proceso, en ocasiones es poco selectivo.

En los frmacos que se excretan por secrecin tubular no importa cul sea la fraccin
libre o unida a protenas siempre que la unin sea reversible, pero hay que tener en
cuenta que el transporte activo puede saturarse.

Por ltimo, mediante la reabsorcin tubular, los frmacos que hayan sido previamente
filtrados o secretados a los tbulos renales, pueden ser reabsorbidos volviendo as a la
circulacin sistmica.

Generalmente, el proceso de reabsorcin tiene lugar mediante difusin pasiva aunque


en algunos casos se puede llevar a cabo por transporte activo (si por el motivo que sea
interesa recuperar la sustancia a toda costa por ejemplo si hay un dficit de dicha
sustancia). La reabsorcin pasiva de sustancias cidas y bsicas depende del pH del
medio as alcalinizando o acidificando la orina puede lograrse una eliminacin ms
rpida de cidos dbiles o de bases dbiles respectivamente en casos de intoxicacin.

La segunda va en importancia, despus de la renal, es el sistema hepatobiliar, a


travs de la bilis generalmente por esta va se eliminan compuestos de peso molecular
alto. Se produce principalmente por transporte activo y en algunas ocasiones es til
para tratar infecciones biliares.

Los frmacos pueden ser eliminados tambin a travs de las heces.

La excrecin pulmonar es importante para anestsicos generales inhalatorios y otros


compuestos que se administran por va inhalada.

La excrecin por leche materna es importante tenerla en cuenta en madres lactantes,


generalmente la concentracin de frmaco eliminado a travs de la leche es pequea
pero en caso de medicamentos txicos que las madres consumen en grandes
cantidades pueden pasar al beb. La excrecin por saliva, sudor y lgrimas es
cuantitativamente poco importante aunque puede serlo para algunas sustancias
txicas.

4.2. Parmetros de excrecin: semivida y aclaramiento


La vida media plasmtica de eliminacin es lo que tarda la concentracin plasmtica en
reducirse a la mitad. Es un valor clave a la hora de decidir las pautas de administracin.
Cuanto mayor sea ms lenta ser la eliminacin. Se ha establecido que tras cinco vidas

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medias, el frmaco se ha eliminado por completo del organismo (en la primera vida
media se elimina la mitad, en la segunda la mitad de la mitad, en la tercera la mitad de
la mitad de la mitad y as sucesivamente). La semivida depende del volumen aparente
de distribucin y del aclaramiento.

El aclaramiento de un frmaco por un rgano indica la capacidad de ese rgano para


eliminarlo, as se habla de aclaramiento heptico, renal, etc.

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TEMA 4: INTERACCIONES FARMACOLGICAS


Cuando se administran varios frmacos de forma simultnea, es posible que surjan
interacciones entre ellos, as se define la interaccin farmacolgica como aquella
situacin en la que los efectos de un frmaco estn influidos por la administracin
conjunta de otro, sin embargo, las interacciones no slo se producen entre frmacos
sino que se pueden producir con cualquier sustancia qumica: alimentos, alcohol,
tabaco, plantas medicinales, etc.

El efecto de la interaccin se puede presentar de forma cuantitativa (aumento o


disminucin del efecto) o cualitativa (aparicin de un efecto inhabitual) y pueden ser
clnicamente indeseables o beneficiosas como en los casos de sinergismo o
antagonismo para tratar intoxicaciones.

Por ejemplo, el picotazo de un mosquito hace que nuestro organismo libere una gran
cantidad de histamina, si se administra un antihistamnico H1, la concentracin de
histamina baja y esto resulta en un efecto beneficioso. En caso de haber insulina en
sangre, y tomar un antidiabtico, se producir una bajada de glucemia muy importante
y el efecto global ser perjudicial.

La probabilidad de que aparezcan se relaciona directamente con el nmero de


medicamentos que recibe el paciente considerando que tomando diez o ms frmacos
la posibilidad de interacciones es del 100%, siendo especialmente susceptibles los
pacientes con patologa renal o heptica o con alteracin fisiolgica importante debido
a los problemas que pueden plantearse por acumulacin de los frmacos.
Habitualmente las interacciones farmacolgicas se clasifican en farmacuticas,
farmacocinticas o farmacodinmicas siendo estas ltimas las ms previsibles.

1. Tipos de interacciones farmacuticas


1.1. Interacciones farmacuticas
Las interacciones farmacuticas tambin se llaman incompatibilidades. Estas
interacciones modifican la cantidad de principio activo que llega al organismo con la
consecuente prdida de actividad del frmaco. Los fenmenos que ocurren con ms
frecuencia son de carcter fsicoqumico, por ejemplo: precipitacin, inactivacin por la
luz o la temperatura, desnaturalizacin, etc.

Son especialmente importantes cuando se administra un frmaco por va intravenosa.


Como norma general, no deben mezclarse frmacos antes de la administracin
parenteral a menos que se disponga de evidencias de su compatibilidad. Por ejemplo,
la gentamicina es qumicamente incompatible con la mayora de los antibiticos
betalactmicos, y su administracin conjunta disminuye el efecto teraputico.

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1.2. Interacciones farmacocinticas


Las interacciones farmacocinticas son aquellas que tienen lugar durante los procesos
de absorcin , distribucin, metabolismo o eliminacin y generalmente ocasionan el
aumento o disminucin de los niveles plasmticos (concentracin plasmtica) del
frmaco.

Las interacciones que afectan a la absorcin son muy importantes y pueden alterar la
biodisponibilidad de los frmacos. En este sentido, hay que recordar que los alimentos
pueden modificar la absorcin de algunos frmacos por lo que antes de administrar
cualquier frmaco hay que valorar su posible interaccin con alimentos. As mismo,
cambios en el pH producirn cambios en la ionizacin del frmaco que afectarn a su
absorcin.

Aquellas que afectan a la distribucin tienen su importancia a nivel de interacciones


con protenas o variaciones del contenido acuoso. Las interacciones por unin a
protenas plasmticas tendrn nicamente inters para frmacos con un porcentaje de
unin mayor al 90%, es el caso de los antiepilpticos (fenitona), la warfarina y
antidiabticos orales.

Son especialmente importantes la interacciones metablicas por los inductores o


inhibidores enzimticos (vistos en el tema anterior). Por recordar algunos: la rifampicina
y los barbitricos inducen el CYP3A4 mientras que el zumo de pomelo lo inhibe.

Las interacciones relacionadas con la excrecin tienen que ver con la secrecin activa
renal: la inhibicin de la secrecin tubular por competicin de transportes puede
modificar la excrecin del frmaco (es el caso de probenecid + penicilina, que prolonga
los niveles de penicilina porque se excreta menos). Adems, todos los frmacos que
alteran la unin a protenas plasmtica pueden alterar la filtracin glomerular. Los
cambios en el pH de la orina tambin afecta a la excrecin.

1.3. Interacciones farmacodinmicas


Las interacciones farmacodinmicas tienen su base en los receptores. La interaccin
con un receptor puede ser sinrgica (aditiva, de potenciacin o funcional) o antagnica
(competitiva, no competitiva o funcional).

El sinergismo aditivo ocurre cuando dos frmacos con actividad intrnseca y afinidad
por los mismos receptores se administran conjuntamente. El efecto resultante equivale
a la suma de los efectos que cada uno tiene por separado, sin superar en ningn caso
el efecto mximo. Cuando se administra un frmaco con accin agonista parcial junto a
otro agonista completo, se puede obtener un efecto de sinergismo, sin embargo
dependiendo del nivel de estimulacin del agonista completo, el efecto podr ser mayor
o menor. Si el agonista parcial ocupa todos los receptores, el efecto se ver disminuido.

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El sinergismo de facilitacin o potenciacin ocurre cuando se administran


conjuntamente dos frmacos, uno de los cuales no posee la accin farmacolgica del
otro, pero sin embargo la potencia (por ejemplo, la carbidopa inhibe la descarboxilacin
de la levodopa en sangre perifrica para que llegue mayor cantidad a la circulacin
cerebral).

El antagonismo competitivo se da cuando dos frmacos compiten por el mismo


receptor pero uno de ellos tiene el efecto inverso al otro. El ejemplo tpico es el de
histamina y antihistamnicos (receptores H1) y benzodiacepinas y flumazenil
(receptores GABAA). El antagonista competitivo tiene gran utilidad clnica en el sentido
de que actan como antdotos en casos de intoxicacin por frmacos (flumazenil es
antdoto de sobredosis de benzodiacepinas). El antagonismo no competitivo se da
cuando dos frmacos interactan con dos tipos diferentes de receptores pero producen
efectos opuestos.

La interaccin funcional ocurre cuando no hay competicin por receptores. Los


frmacos actan sobre el mismo sistema u rgano, pero sobre receptores y
mecanismos diferentes. No hay interaccin propiamente dicha, sino efectos opuestos.
Es una interaccin a nivel de efecto. Esto implica la aparicin de: sinergismo funcional
(se utilizan menos dosis de cada frmaco para obtener el mismo efecto y as reducir
efectos adversos, es el caso de diurtico + IECA) y antagonismo funcional (los efectos
se contrarrestan, el caso de un estimulante del SNC + benzodiacepinas).

2. Situaciones clnicas de inters


Aunque la mayora de las veces las interacciones no tienen una relevancia clnica
importante, en algunas situaciones clnicas, las interacciones si pueden representar un
riesgo. Estas situaciones, comprenden entre otras las siguientes:

Pacientes que reciben frmacos que tienen un intervalo teraputico estrecho


(aminoglucsidos, antiarrtmicos, anticoagulantes orales, antiepilpticos,
antimicticos, antineoplsicos, antirretrovirales, digitlicos, hipoglucemiantes
orales, inmunosupresores, litio o teofilina).
Pacientes que toman un nmero elevado de frmacos, incluyendo
automedicacin y plantas medicinales.
Pacientes gravemente enfermos (insuficiencia renal, heptica, cardiaca o
respiratoria, insuficiencia autnoma, enfermedad de Alzheimer o miastenia
grave).
Pacientes infectados por VIH.
Pacientes pasivos" (nios, ancianos o enfermos mentales).
Pacientes farmacodependientes.
Entre los frmacos que con mayor frecuencia originan interacciones de importancia

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clnica figuran los que tienen ndice teraputico estrecho, alta tasa de unin a protenas
plasmticas, metabolismo saturable, o efectos dependientes de su concentracin, en
este sentido, antiarrtmicos, anticoagulantes orales, antineoplsicos, corticoides,
depresores del SNC, hipoglucemiantes, hipotensores o inotrpicos positivos son
algunos de los que presenta ms riesgo en caso de interacciones.

3. Prevencin de las interacciones


Con el fin de prevenir las interacciones, conviene tener en cuenta algunos aspectos
como:

Conocer la historia farmacoteraputica: alergias (a medicamentos, picaduras de


mosquito, etc), automedicacin, uso de plantas medicinales, posibles
interacciones entre medicamentos, etc
Prestar atencin a los pacientes de alto riesgo: gravemente enfermos,
polimedicados, en edades extremas, con insuficiencia renal y heptica
Vigilar los medicamentos de riesgo: potencia (alta potencia supone ms riesgo),
medicamentos con margen teraputico estrecho e inductores e inhibidores
enzimticos.

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TEMA 5: EFECTOS ADVERSOS Y


FARMACOVIGILANCIA

1. Farmacovigilancia
Aunque cuando un frmaco se comercializa ha pasado gran cantidad de controles que
aseguran que el frmaco est listo para su utilizacin, los estudios previos a la
comercializacin no pueden detectar en su totalidad todos los efectos adversos, por
ejemplo, aquellos que tienen una frecuencia de aparicin baja o que aparecen tras un
uso prolongado.

La farmacovigilancia es la parte de la farmacologa clnica destinada al estudio de la


seguridad (identificacin, cuantificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos
asociados al uso de medicamentos) de los medicamentos tras su comercializacin. En
Espaa, la farmacovigilancia viene regulada por el Real Decreto 577/2013, del 26 de
Julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

Todos los profesionales sanitarios estn obligados a notificar a la Agencia Espaola del
Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) toda sospecha de Reaccin Adversa
producida por Medicamentos (RAM). Se notifican efectos y acontecimientos adversos,
problemas relacionados con la medicacin, resultados negativos de la medicacin y
errores de medicacin, iatrogenia (enfermedad causada por acto mdico) y efectos
adversos.

2. Aspectos que contempla la farmacovigilancia


Un error es cualquier efecto negativo que ocurre por una mala praxis en la
administracin del medicamento (no son reacciones adversas) y son evitables.

Un error en la medicacin es cualquier incidente prevenible que puede causar dao al


paciente o dar lugar a una utilizacin inapropiada del medicamento cuando se halla
bajo control del personal sanitario o del propio paciente.

Una reaccin adversa es cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no


intencionada. No es un efecto secundario ya que ste es en realidad la consecuencia
de la accin primaria del frmaco y no forman parte de su accin primaria.

2.1. Clasificacin de las reacciones adversas


Tipo A: Son aquellas que se observan con ms frecuencia, se caracterizan
porque son dependientes de la dosis administrada, reduciendo la dosis se
consigue la desaparicin del efecto. Suele ser exageracin del efecto
farmacolgico previsible (p.e. hipoglucemia intensa tras la administracin de

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antidiabticos orales). Suelen ser frecuentes en frmacos con ndice teraputico


estrecho y pueden deberse a variaciones farmacocinticas, farmacodinmicas o
farmaceticas. Son reacciones previsibles y presentan baja mortalidad.
Tipo B: Son menos frecuentes que las anteriores, la principal caracterstica que
las diferencia es que no son dosis - dependientes. Son debidas a mecanismos
inmunolgicos (reacciones alrgicas) y farmacogenticas. Este tipo de
reacciones presentan una mortalidad elevada y el tratamiento consiste en
suspender la administracin.
Tipo C: Aparecen tras la administracin prolongada de un frmaco
(farmacodependencia), en general son previsibles y conocidas, se incluyen en
este grupo la farmacodependencia, el sndrome de cushing por corticoides, etc
Tipo D: Son poco frecuentes, aparecen un tiempo despus de suprimir la
administracin del frmaco, se incluyen la teratognesis y la carcinognesis.

2.2. Consecuencias de las reacciones adversas


Efectos colaterales, que son aquellos que forman parte de la accin
farmacolgica y no se pueden evitar. Estos efectos son esperables cuando el
frmaco es poco selectivo frente a los receptores que activa (antidepresivos
activan varios receptores como el M1 y H1)
Efectos secundarios, que son consecuencia de la accin farmacolgica
primaria, pero no forman parte de la accin del frmaco.
Reacciones alrgicas o inmunolgicas: la desencadenan algunos frmacos o
metabolitos cuyo resultado es la aparicin de hipersensibilidad (anafilaxis,
fiebre, alteraciones cutneas, hepticas, renales, etc) que nada tiene que ver
con la accin del frmaco. La hormonas como la insulina, la ADH, la paratiroidea
y muchos antibiticos como la penicilina, la tetraciclina, la estreptomicina y
sulfamidas son frmacos inductores de anafilaxis.
Reaccin idiosincrsica, es la respuesta anormal diferente a la esperada que
se produce en individuos con dotacin enzimtica particular, determinada
genticamente. En el plasma est la colinesterasa que hidroliza el enlace ster
de muchos frmacos, aquellos individuos que tengan inhibida esta enzima por
su dotacin gentica, tendrn una respuesta exagerada. Lo mismo pasa con el
dficit de glutation reductasa (aumenta los niveles de salicilatos, fenacetina,
probenecid, etc).
Farmacodependencia: es el desarrollo de una necesidad de empleo continuado
de un frmaco, cuya supresin causa un trastorno psquico o fsico. Los
opiceos, barbitricos, benzodiacepinas, anfetaminas y cocanas son algunos de
ellos.
Carcinognesis: es una reaccin adversa producida por sustancias capaces de
inducir tumores, incrementar su frecuencia de desarrollo o provocar la aparicin
a una edad ms temprana de la que cabra esperar. Es difcil de predecir en

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pruebas preclnicas ya que su aparicin requiere un tiempo de contacto


prolongado.
Teratognesis: son cambios inducidos durante la vida fetal, del tipo morfolgico,
bioqumico o de conducta, como consecuencia de la administracin de
medicamentos a la madre gestante. Frmacos con alto potencial teratgeno:
talidomida, retinoides y amineptina.

3. Criterios de utilizacin de frmacos durante el embarazo


1. Utilizar cuando sea necesario
2. Slo debe utilizarse si el beneficio supera el riesgo
3. En enfermedades graves en las que no hay un tratamiento eficaz, utilizar slo si
el beneficio supera el riesgo.
4. Teratgenos: no utilizar en embarazadas ni en mujeres que puedan estarlo

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FARMACOLOGA DEL SNA


TEMA 6: INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DEL
SNA

1. Introduccin al SNA y sus receptores


El Sistema Nervioso Autnomo (SNA) regula las respuestas involuntarias del
msculo liso y tejido glandular controlando el tono vascular, la contractilidad y
frecuencia cardiaca, la sudoracin, la salivacin y otros aspectos tales como el
funcionamiento de la vejiga o la motilidad gastrointestinal entre otras.

El SNA est formado por el Sistema Nervioso Simptico (SNS) y el Sistema


Nervioso Parasimptico (SNP). Ambos sistemas estn formados por un ganglio
autnomo, una neurona preganglionar y una neurona posganglionar. Las neuronas
preganglionares en el SNS tienen su salida desde el primer segmento torcico al
segundo o tercer segmento lumbar de la mdula espinal mientras que las del SNP se
originan en el tronco del encfalo o en los segmentos sacros de la mdula espinal. Por
este motivo, el SNS se denomina tambin sistema dorsolumbar mientras que el SNP
recibe el nombre de sistema craneosacro. Los ganglios del SNP estn localizados
cerca de los rganos efectores por lo que habitualmente, en este sistema, la neurona
preganglionar es larga y la posganglionar corta, lo contrario de lo que ocurre en el SNS.

Otra diferencia entre los dos sistemas son los neurotransmisores, el neurotransmisor
en la neurona preganglionar es la acetilcolina en ambos sistemas, sin embargo, el
neurotransmisor de la neurona postganglionar es tambin la acetilcolina en el SNP y
las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) en el caso del SNS. De ah
que sea habitual referirse al SNS como Sistema Nervioso catecolaminrgico o
adrenrgico y al SNP como Sistema Nervioso Colinrgico, hablando tambin de efectos
catecolaminrgicos o de efectos colinrgicos para referirnos a los efectos producidos
tras la estimulacin de uno u otro sistema respectivamente.

Una ltima diferencia entre ambos sistemas son los receptores sobre los que actan
los neurotransmisores. Los receptores del SNS son de dos tipos: y , mientras que
los receptores del SNP son nicotnicos y muscarnicos. A su vez, existen diferentes
subtipos para cada uno de los receptores encontrndose receptores 1, 2 y 1 y 2
en el caso del SNS y M1 a M5 en el caso del SNP, habitualmente, en un mismo rgano
pueden localizarse diferentes tipos de receptores si bien, habr ms abundancia de
unos que de otros, as, por ejemplo en el corazn predominan los receptores 1

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mientras que en la fibra lisa pulmonar predominan los 2. La activacin de cada subtipo
de receptor desencadena una respuesta especfica.

2. Receptores del SNS


La activacin fisiolgica de los receptores del SNS se produce, como hemos
comentado anteriormente, por las catecolaminas dopamina, noradrenalina y adrenalina
que son molculas obtenidas de forma secuencial a partir de modificaciones del
aminocido tirosina segn la siguiente cadena:

Las catecolaminas sintetizadas, son almacenadas en vesculas y son liberadas, al


espacio intersinptico mediante un proceso de exocitosis cuando se produce un
potencial de accin que abre los canales de calcio dependientes de voltaje produciendo
un flujo de entrada de Ca2+. Una vez liberadas actan sobre el receptor postsinptico
correspondiente produciendo los efectos que se recogen a continuacin:

SUBTIPO DE
LOCALIZACIN EFECTOS FISIOLGICOS
RECEPTOR

Msculo liso vascular Contraccin


Msculo liso Contraccin
genitourinario Relajacin
1 Msculo liso intestinal Aumento de la fuerza de contraccin y
Corazn la excitabilidad
Glucogenolisis y gluconeognesis
Hgado

Clulas del pncreas Disminucin secrecin insulina


Plaquetas Agregacin
2
Nervios Disminucin liberacin NA
Msculo liso vascular Contraccin

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Corazn Aumento de la frecuencia, de la fuerza


de contraccin y de la velocidad de
1 conduccin en el nodo
Rin auriculoventricular
Aumento de la secrecin de renina

Msculo liso (ej: pulmn) Relajacin


Hgado Glucogenolisis y gluconeognesis
2
Msculo esqueltico Glucogenolisis y captacin de K+
Nervios Aumenta liberacin adrenalina

La accin de las catecolaminas sobre sus receptores finaliza por uno de estos 3
mecanismos:

1. Recaptacin en la neurona presinptica: llevada a cabo mediante un


transportador selectivo, lo que permite que la catecolamina se recicle.
Aproximadamente el 90% de la noradrenalina liberada se recapta por este
sistema.
2. Conversin a un metabolito inactivo: por medio de dos tipos de enzimas: las
monoaminooxidasas (MAO) y las Catecol - O - Metiltransferasas (COMT)
3. Difusin fuera del espacio intersinptico.

Como ya sabemos, todos los receptores adrenrgicos son receptores acoplados a


protena G y cuando son activados durante periodos prolongados se produce una
desensibilizacin con la consiguiente disminucin del efecto.

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3. Receptores del SNP


En el caso del SNP la sntesis, almacenamiento y liberacin de acetilcolina (ACh) sigue
una serie de pasos similares en todas las neuronas colinrgicas.

La ACh se sintetiza en un solo paso catalizado por la enzima colina acetiltransferasa a


partir de la colina y el acetil coenzima A. Una vez sintetizada en el citoplasma, es
transportada a las vesculas sinpticas para su almacenamiento y es liberada cuando
se abren los canales de calcio dependientes de voltaje aumentando el calcio
intracelular y provocando la fusin de la vescula sinptica con la membrana plasmtica
y su salida a la hendidura plasmtica en forma de paquetes. Hay dos almacenes de
ACh, uno denominado "de depsito" que est situado cerca de la membrana y que se
libera de forma rpida y otro "de reserva" que va rellenando el primero segn se va
utilizando.

La ACh recin liberada interacta con los receptores muscarnicos y nicotnicos, los
muscarnicos son receptores acoplados a protena G mientras que lo nicotnicos son
canales inicos dependientes de ligando. Hay 5 tipos de receptores muscarnicos y su
activacin provoca diferentes respuestas. En cuanto a los nicotnicos hay dos tipos
principales: el muscular localizado en el msculo esqueltico y en la placa motora y
cuya activacin permite la contraccin muscular, y el neuronal localizado en el ganglio
autnomo, en las glndulas suprarrenales y en el SNC y cuya activacin produce
efectos complejos y variados. Los receptores nicotnicos son ionotrpicos y se
clasifican del siguiente modo:

SUBTIPO DE
LOCALIZACIN EFECTOS FISIOLGICOS
RECEPTOR

M1 Ganglio autnomo Potencial postsinptico de excitacin tardo


SNC Complejos y variados: excitacin, analgesia

M2 Corazn: nodo SA Ralentizacin de la despolarizacin espontnea,


hiperpolarizacin
Corazn nodo AV Disminucin de la velocidad de conduccin
Corazn: aurcula Disminucin del perodo refractario y de la fuerza
contrctil
Corazn: Disminucin leve de la contractilidad
ventrculo

M3 Msculo liso Contraccin


Glndulas Estimulacin: aumento de la secrecin
Pupila Contraccin
Intestino Dilatacin de los vasos del intestino y recto

M4 SNC Complejos y variados

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M5 SNC Complejos y variados

Los ms interesantes son M1, M2 y M3. Los receptores M2 estn acoplados


negativamente a la adenilato ciclasa y se localizan en el corazn y el SNC
disminuyendo la frecuencia y contractilidad cardiacas, produciendo temblores e
hipotermia. Los receptores M3 estn acoplados a fosfolipasa-C (PLC) y es un receptor
de tipo excitatorio localizado en las glndulas exocrinas y el msculo liso (tubo
digestivo, bronquios, ojo, vejiga, produce contraccin en todos esos niveles). Por
ejemplo, si queremos aumentar el vaciado gstrico o el peristaltismo intestinal,
administramos un agonista M3, sin embargo, si queremos tratar el asma,
administraremos un antagonista M3 para que no produzca broncoconstriccin.

La ACh es degradada principalmente por la acetilcolinesterasa (ACE) que es una diana


farmacolgica importante para algunos frmacos (inhibidores de la ACE) y en menor
medida por la butilcolinesterasa tambin llamada pseudocolinesterasa o colinesterasa
inespecfica que estn distribuidas ampliamente por todo el organismo.

El hecho de que se degrade rpidamente, nos hace pensar que el SNP no es un buen
sistema para tratar enfermedades crnicas o para modular la accin cardiaca, estos
efectos se consiguen mejor modulando el SNS. Sin embargo, un antagonista M3 ser
ms interesante para modular el asma ya que interesa una accin rpida.

Los frmacos que actan en el SNA pueden ser estimulantes (agonistas) o bloqueantes
(antagonistas) de cualquiera de los dos sistemas (SNS y SNP).

4. Principios generales de la transmisin qumica


4.1. Modulacin de la seal
La modulacin de la transmisin puede ser presinptica o postsinptica.

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En la transmisin presinptica, se liberan vesculas que contienen los


neurotransmisores que van a interactuar con los receptores postsinpticos. El principal
modulador a este nivel presinptico es el autorreceptores, que es un receptor
acoplado a protena G y se encuentra en la terminal, funcionando como un mecanismo
de retroalimentacin negativa, es decir, inhibe
la liberacin de ms vesculas al espacio
sinptico. Funciona como un sensor que se
activa cuando la cantidad de NT en la
hendidura es elevado. En el fondo no es ms
que un mecanismo de defensa ya que si no la
neurona presinptica quedara exhausta y sin
vesculas, y eso es perjudicial ya que la
neurotransmisin se detendra
temporalmente (hasta que se vuelvan a
sintetizar las vesculas).

La modulacin postsinptica se da a nivel


neuronal o del rgano efector. En este caso,
si existe una hiperestimulacin se insebilizan
y los NT se guardan para no caer en un estado de fatiga.

Existen diversas enzimas capaces de metabolizar rpidamente NT. Estas enzimas


pueden encontrarse en la hendidura sinptica o dentro de la neurona presinptica. Esto
se traduce en la cesin del efecto del NT y por tanto en el fin de la accin. Otra manera
de concluir la accin es mediante la recaptacin

4.2. Cotransmisin
Existen otros NT que modulen la respuesta adems de los mecanismos comentados
anteriormente. En el caso de la noradrenalina, existen otras sustancais coadyuvantes
de su accin como el NPY y el ATP. Un coadyuvante de la ACh es el NO:

4.3. Hipersensibilidad por denervacin

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Supongamos que una neurona pierde una terminal que conecta con un rgano efector.
Esto se traduce en una disminucin del neurotransmisor en la hendidura sinptica, y
como respuesta adaptativa, el rgano efector se hipersensibiliza mediante la
sobreexpresin de receptores.

La administracin de un antagonista limita la accin de un neurotransmisor sobre un


receptor, y tiene el mismo efecto que la denervacin: el rgano efector se
hipersensibiliza. La administracin de un agonista produce el efecto contrario:
insensibilizacin o internalizacin de receptores. Por eso no todas las personas
responden igual ante un tratamiento, depende del estado de sus receptores y de su
sensibilidad

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TEMA 7: FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO


SIMPTICO

1. Frmacos simpaticomimticos
Los frmacos agonistas simpticos son frmacos que imitan las acciones del sistema
nervioso simptico mediante la actuacin sobre receptores alfa y beta. Por ese motivo
reciben tambin el nombre de simpaticomimticos.

Los frmacos simpaticomimticos pueden ser inespecficos activando tanto los


receptores a como los p o especficos de algn tipo o incluso subtipo de receptor (por
ejemplo, especfico 1). No obstante la selectividad es relativa ya que a dosis altas o
utilizados en periodos prolongados la pierden. En funcin de eso, estos frmacos se
clasifican en:

1.1. Catecolaminas
La ADRENALINA estimula los receptores y aunque en algunos sistemas presenta
un predominio de accin en alguno de los receptores. Adems, los efectos de la
adrenalina estn en relacin con la dosis, as, a dosis bajas presenta efectos sobre
todo 1 y 2 mientras que a concentraciones mayores predomina la accin 1.

Sobre el corazn predomina la accin , lo que produce aumento de la frecuencia


cardiaca, de la velocidad de conduccin y de la fuerza de contraccin. Estos efectos
producen un aumento del volumen minuto y de la presin arterial sistlica, todo ello
induce un aumento del consumo de oxgeno del miocardio.

A nivel vascular predomina la accin , produciendo vasoconstriccin, que provoca un


aumento de las resistencias perifricas con aumento de la presin sistlica.

Sobre la musculatura lisa presenta un predominio de accin . As mismo el predominio


es en el msculo estriado, lo que provoca temblor.

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Por ltimo, a nivel metablico, predomina la accin , produciendo hiperglucemia y


aumento de cidos grasos libres.

La adrenalina no se administra por va oral debido al alto fenmeno de primer paso que
posee. Su metabolismo es mediante las MAO y las COMT por lo que su vida media es
muy corta. Los iMAO son frmacos inhibidores de la MAO, indicados en la depresin
(se utilizan como antidepresivos aumentando niveles de adrenalina), y los iCOMT se
indican para la enfermedad de Parkinson como coadyuvantes con la L-Dopa (aumentan
los niveles de dopa). El objetivo de la inhibicin de estos enzimas es el de aumentar los
niveles de neurotransmisor en la hendidura sinptica ya que existe una deficiencia por
la presencia de una enfermedad neurodegenerativa.

La adrenalina, en su forma farmacutica se denomina epinefrina y es el frmaco de


eleccin para tratar la anafilaxia.

La NORADRENALINA es el principal neurotransmisor del SNS. Se sintetiza a partir del


aminocido tirosina y presenta una accin principal sobre el receptor , aunque a las
dosis habituales tiene tambin accin 1. El efecto 2 es poco llamativo.

A nivel cardiaco producir, en consecuencia, aumento de la frecuencia cardiaca y de la


contractilidad, que induce un aumento del volumen minuto. Sobre la musculatura lisa
vascular produce vasoconstriccin que produce un aumento de la presin sistlica. Por
el aumento de la tensin arterial que provoca puede inducir una bradicardia refleja.

Adems, se incrementa el metabolismo anaerobio, con aumento de produccin de


cido lctico.

Al igual que la adrenalina, no se puede administrar por va oral y presenta el mismo


metabolismo. La forma farmacutica se denomina norepinefrina y se utiliza para el
tratamiento de la hipotensin en pacientes con shock.

La ISOPRENALINA es una catecolamina sinttica que posee acciones 1 y 2. A nivel


cardiovascular produce un aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad; sin
embargo, a nivel vascular produce una vasodilatacin. Por sus efectos inotrpicos y
cronotrpicos positivos, aumenta el gasto cardiaco.

La afinidad que tienen cada una de las catecolaminas con sus receptores es la
siguiente:
1: la noradrenalina tiene la misma afinidad que la adrenalina pero mayor que la
Isoprenalina (apenas tiene afinidad). NA = A > isoprenalina
1: NA = A < isoprenalina
2: NA << A < isoprenalina

1.2. Agonistas directos

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1.2.1. Agonistas 1
Los agonistas selectivos 1 aumentan la resistencia vascular perifrica y con ello
producen un aumento de la presin sangunea que en ocasiones puede producir una
bradicardia refleja.

Los frmacos de este tipo al no ser catecolaminas, no son sustratos de las MAO y las
COMT, por lo que su vida media es ms prolongada. Los ms representativos son:
Fenilefrina, Nafazolina y Etilefrina (utilizado en la insuficiencia cardiaca aguda). A
diferencia de las catecolaminas, se pueden administrar por va oral aunque los
frmacos agonistas 1 ms usados y populares son los de administracin tpica, que
se utilizan por su accin vasoconstrictora local, bien en las mucosas o en el ojo. Su uso
est muy extendido como descongestionantes nasales (fenilefrina y nafazolina) por su
accin vasoconstrictora.

1.2.2. Agonistas 2
Estos frmacos se utilizan por su capacidad de inducir una intensa hipotensin, este
efecto hipotensor que poseen es debido a una accin central ms que perifrica; accin
centrada a nivel de los centros vasomotores del tronco cerebral, mediante una
estimulacin de los receptores 2 presinptico suprimiendo el tono simptico perifrico.

Entre los ms conocidos se encuentran: Apraclonidina y la Clonidina.

La Clonidina es el ms utilizado, es un derivado imidazlico que se puede administrar


tanto por va oral como intravenosa. Es un antihipertensivo y la hipotensin que
produce es muy intensa, por lo que necesita un adecuado ajuste de la dosis, y suele
acompaar al efecto somnolencia. Puede producir tambin sedacin, fatiga, sequedad
de boca y cefalea, todos ellos relacionados con la dosis. El efecto hipotensor puede ser
antagonizado (o disminuido) por antidepresivos tricclicos o por diurticos tiazdicos.
Tambin puede emplearse como desintoxicante de opiceos (inhibe la hiperactividad
noradrenrgica).

La apraclonidina se utiliza para reducir la presin intraocular (no se absorbe y acta a


nivel local en el ojo).

1.2.3. Agonistas 1
La Dobutamina tiene un efecto global estimulante 1 con efectos inotrpicos ms
acusados que cronotrpicos, lo que provoca aumento de la contractilidad y del gasto
cardiaco. Puede utilizarse por va intravenosa en el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca grave y se utiliza con fines diagnsticos en los estudios de cardiopata
isqumica.

1.2.4. Agonistas 2

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Su desarrollo fue motivado por encontrar frmacos que actuasen sobre la fibra lisa
bronquial pero que careciese de efectos perjudiciales del estmulo 1 a nivel cardiaco.

Los frmacos agonistas 2 adrenrgicos relajan el msculo liso bronquial y disminuyen


las resistencias de las vas respiratorias produciendo intensa broncodilatacin.

La Terbutalina y Salbutamol poseen como caractersticas comunes ser resistentes al


metabolismo por las COMT mientras que el Rimiterol no. El Salmeterol tiene un
comienzo de la accin lento, por lo que no es de indicacin para el alivio de los
sntomas en situaciones agudas; sin embargo, presenta la vida media ms larga de
todos y sus efectos pueden durar hasta 12 horas. Todos ellos son broncodilatadores.

Por ltimo, la Ritodrina es un estimulante 2 cuya principal utilidad deriva de su


capacidad de inhibir las contracciones uterinas en el embarazo pretrmino.

El efecto adverso ms frecuente de estos frmacos es el temblor de la musculatura


estriada, a este efecto se desarrolla tolerancia, por lo que una forma de evitarla es
comenzar el tratamiento con dosis bajas para irla incrementando cuando se haya
desarrollado la misma.

Puede aparecer taquicardia frecuentemente, aunque en pacientes asmticos al


comienzo del tratamiento pueden presentar una disminucin de la frecuencia cardiaca,
quiz debido a una mejor perfusin pulmonar.

La presin parcial de oxgeno puede disminuir, debido a la vasodilatacin del rbol


vascular pulmonar y un empeoramiento de la ventilacin - perfusin, aunque no suele
requerir tratamiento.

El uso prolongado de agonistas 2 adrenrgicos produce por un lado tolerancia al


efecto, desarrollando hiperreactividad bronquial; y por otro disminuye la regulacin de
los receptores en algunos tejidos, por lo que no se deben usar en tratamientos
prolongados.

La administracin de -bloqueantes contrarresta los efectos producidos por estos


frmacos.

1.3. Agonistas indirectos


Adems de actuar a nivel de receptor (frmacos agonistas directos), podemos
aumentar la liberacin de NA, con el fin de aumentar los niveles de NA, con frmacos
agonistas indirectos. Se denominan frmacos adrenrgicos de accin indirecta.
Por ejemplo, la Efedrina se utiliza a nivel perifrico y tiene diversos efectos: estimula la
liberacin de noradrenalina, estimulante cardaco (1), broncodilatador (2, indicado en
asma), aumenta la presin arterial (1), descongestivo nasal (1). A nivel de las
vesculas favorece la exocitosis de la noradrenalina, aumentando as su cantidad en la

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hendidura sinptica.

El Metilfenidato es otro agonista indirecto que inhibe la recaptacin de noradrenalina y


dopamina a nivel de las terminales, actuando as como psicoestimulante. Se utiliza en
el tratamiento del TDAH (trastorno por dficit de atencin e hiperactividad).

2. Frmacos simpaticolticos
Los frmacos antagonistas simpticos son frmacos que bloquean los receptores
simpticos y y por ese motivo son llamados tambin simpaticolticos. El bloqueo de
la actividad simptica presenta gran utilidad clnica en algunas patologas, por lo que
estos frmacos estn entre los ms utilizados en la prctica clnica.

Se han desarrollado antagonistas de los receptores y antagonistas de los receptores


e incluso algunos frmacos presentan selectividad de accin sobre los diferentes
subtipos de receptores. As, tenemos los siguientes frmacos:

GRUPO SUBGRUPO EJEMPLOS

Antagonista 1a Alfuzosina y Tamsulosina

1b Prazosina, Doxazosina y
Terazosina

2 Mirtazapina y Yohimbina

No selectivos (1 y 2) Fenoxibenzamina y
Fentolamina

Antagonista 1 (cardioselectivos) Atenolol, Bisoprolol y


Metoprolol

agonista parcial Alprenolol y Oxprenolol

1 + efecto adicional Nebivolol y Celiprolol

y 1 Carvedilol y Labetalol

No selectivos (1 y 2) Propranolol, Timolol y


Nadolol

2.1. Antagonistas 1
Son frmacos que bloquean los receptores impidiendo que las catecolaminas se
unan a ellos, debido a este efecto producen vasodilatacin, reduccin de la presin
sangunea y de las resistencias perifricas. El reflejo barorreceptor intenta compensar
la disminucin de presin con lo cual se provoca un aumento reflejo de la frecuencia y

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el gasto cardiaco.

2.1.1 Antagonistas selectivos 1a


Tienen selectividad sobre el tracto urinario inferior, facilitan la miccin ya que al
bloquear 1, la noradrenalina ir ms a 2 (2 dilata) y eso estimula mejor la miccin.
Se emplea para tratar la retencin urinaria y la hipertrofia prosttica benigna. Dos de
estos frmacos son: Alfuzosina y Tamsulosina.

2.1.2. Antagonistas selectivos 1b


La Prazosina, Terazosina y Doxazosina son frmacos que presentan mayor afinidad
por el bloqueo de los receptores 1 (concretamente 1b) que los 2 lo que reduce la
resistencia vascular perifrica dilatando los vasos venosos y reduciendo el retorno
venoso al corazn y por lo tanto la precarga con lo que tienen poca tendencia a
aumentar el gasto cardiaco y la frecuencia. Son frmacos antihipertensores. Se
recomienda una dosis inicial pequea y luego irla aumentando paulatinamente. La
terazosina y doxazosina son derivados de la prazosina que tienen una semivida mayor
pero no ms efecto. Todos se absorben bien por va oral y circulan en sangre unidos a
protenas.

Como se ha visto, los antagonistas 1, son potentes hipotensores y vasodilatadores por


lo que las indicaciones teraputicas sern: hipertensin (disminuye la hipertensin
mediante vasodilatacin aunque puede llegar a producir taquicardia refleja), hipertrofia
prosttica benigna (la hipertrofia obstruye el conducto y la vasodilatacin facilita la
miccin), enfermedad de Raynaud (es una vasoconstriccin muy potente y el
antagonista 1 dilata) e insuficiencia cardiaca (porque disminuye la precarga y
postcarga).

Los efectos adversos ms marcados de los antagonistas 1 son: la hipotensin y


taquicardia (la hipotensin se produce porque disminuye la resistencia perifrica y por
tanto la presin arterial, esto hace que se produzca taquicardia refleja), sedacin,
aumento de la motilidad gastrointestinal y diarreas (debido al aumento de la actividad
parasimptica), congestin nasal e impotencia.

2.2. Antagonistas 2
El receptor 2 presente en la neurona presinptica va a ser bloqueado por antagonistas
provocando un aumento de la NA.

La Yohimbina es un frmaco bloqueante selectivo de los receptores 2 que incrementa


la liberacin de noradrenalina con la consecuente estimulacin de los receptores 1 y
1: aumenta la secrecin de insulina. Est indicado para neuropatas diabticas.

La Mirtazapina aumenta la liberacin de NA a nivel del cerebro y se indica para


depresin mayor.

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2.3. Antagonistas 1 y 2
Los antagonistas 1 y 2 tienen un gran riesgo, ya que al bloquearse 1 y 2 provoca
que una disminucin de la PA (antagonismo 1) y aumento de la NA (antagonismo 2).
Como la NA no puede ir a los receptores , ir a los 2 (agonismo 2), provocando una
vasodilatacin (disminuye PA) y una taquicardia refleja como mecanismo de
compensacin a esa bajada de PA.

La Fentolamina es un frmaco poco utilizado que bloquea la vasoconstriccin inducida


por los receptores adrenrgicos por lo que puede utilizarse en crisis hipertensivas
causadas por este mecanismo. El bloqueo de los receptores 1 y 2 es reversible

La Fenoxibenzamina bloquea de manera irreversible los receptores 1 y 2. Por


ejemplo en el feocromocitoma hay una liberacin masiva de adrenalina que va a
provocar una grave hipertensin. Con este frmaco se trata de forma eficaz esa
hipertensin.

Por tanto, el uso clnico de estos frmacos es para casos de Hipertensin,


Feocromocitoma (Fenoxibenzamina) e Insuficiencia cardaca.

Las reacciones adversas ms destacadas son la hipotensin postural y la estimulacin


gastrointestinal.

2.4. Antagonistas
Son frmacos antagonistas competitivos que pueden actuar sobre todos los subtipos
de receptores , aunque algunos presentan una accin especfica sobre receptores 1
y se denominan selectivos o cardioselectivos (no hay selectivos 2). A altas dosis son
todos inespecficos

Por su accin sobre los receptores 1 bloquean los efectos cronotrpicos e inotrpicos
de las catecolaminas endgenas disminuyendo la frecuencia y la contractilidad en el
miocardio. Reducen la presin en individuos hipertensos y en menor medida en los
normotensos. Los no selectivos bloquean tambin los receptores 2 lo que puede
desencadenar broncoconstriccin, por ese motivo no se han desarrollado antagonistas
especficos de estos receptores, adems disminuyen la glucemia y la liberacin de NA.

2.4.1. Antagonistas 1
Estos frmacos tambin se denominan cardioselectivos. Se incluyen el Atenolol, el
Bisoprolol y el Metoprolol. Todos estn encaminados a disminuir el gasto cardaco y el
consumo de oxgeno.

2.4.2. Antagonistas parciales


Estos frmacos compiten con los agonistas endgenos y la respuesta total ser menor.
Los ejemplos ms tpicos son el Alprenolol y el Oxprenolol y se emplean en la

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regulacin de la actividad cardiaca.

El oxprenolol aumenta la frecuencia cardaca en reposo y la disminuye en el ejercicio.


Cuando los niveles de NA sean bajos, provoca un aumento ligero de la actividad del
corazn.

2.4.3. Antagonistas 1 con efecto adicional


Aqu se incluyen el Nebivolol y el Celiprolol. Son de tercera generacin y muy buenos
vasodilatadores y antihipertensivos (al inhibir 1 van a 2, lo estimulan y producen
disminucin de la PA?).

2.4.4. Antagonistas y 1
Labetalol y Carvedilol bloquean los receptores 1, 2 y 1 de forma variable; como ya
se ha comentado el bloqueo 1 tiende a reducir las resistencias perifricas y el
antagonismo tambin contribuye a disminuir la presin sangunea.

El carvedilol ha demostrado eficacia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con


reduccin de la presin sistlica, adems bloquea la entrada de calcio produciendo
potente vasodilatacin.

El Labetalol aumenta la produccin de xido ntrico (potente vasodilatador)

2.4.5. Antagonistas no especficos


Los bloqueantes no especficos disminuyen la PA. El Propranolol fue el primero que
se sintetiz, disminuye el gasto cardiaco, el consumo de oxgeno, produce
vasodilatacin tras una primera vasoconstriccin. El Nadolol disminuye la glucemia y la
liberacin de renina. Una caracterstica importante de estos antagonistas no selectivos
es que son muy liposolubles y por tanto atraviesan la BHE, produciendo accin central
ansioltica (propranolol y Sumial).

Por tanto, el uso clnico de estos frmacos es para casos de hipertensin, angina de
pecho, infarto agudo de miocardio (todos los 1), arritmias supraventriculares e
insuficiencia cardiaca. Otras indicaciones no cardiovasculares seran: glaucoma (timolol
tiene actividad 1 anticongestiva), ansiedad, jaqueca, temblor (accin tpica de los 2
que es contrarrestada con estos bloqueantes).

Las reacciones adversas (para todos los bloqueantes) son similares para todos ellos:
producen bradicardia con sensacin de fro y cansancio en las extremidades (por
disminucin del aporte de oxgeno), pueden agravar la broncoconstriccin (2 estn
contraindicados en asmticos y en los que presenten limitaciones en el flujo areo) y no
se recomiendan en situaciones de hipoglucemia (Nadolol).

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TEMA 8: FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO


PARASIMPTICO

1. Frmacos agonistas colinrgicos


Se trata de frmacos que estimulan los receptores colinrgicos muscarnicos y en
menor medida los nicotnicos, imitando las acciones del SNP, por ello reciben en
conjunto el nombre de parasimpaticomimticos.

La farmacologa del sistema parasimptico se centra en la accin de la acetilcolina


(ACh). Dado que la ACh tiene muchas funciones fisiolgicas importantes, las
aplicaciones teraputicas de estos frmacos se ven dificultadas por la ubicuidad y
complejidad de las vas colinrgicas, lo que en muchas ocasiones imposibilita obtener
un efecto farmacolgico especfico sin inducir efectos adversos. Pese a ello, se utilizan
varios frmacos de este grupo y del siguiente para lograr acciones en el corazn, los
ojos, los pulmones, el aparato genitourinario, el tubo digestivo, la unin neuromuscular
e incluso en el sistema nervioso central.

Hay dos clases principales de frmacos parasimpaticomimticos, los agonistas directos


de los receptores muscarnicos y nicotnicos y los agonistas indirectos o inhibidores de
la ACE.

1.1. Agonistas de accin directa


Los agonistas muscarnicos directos se emplean en el diagnstico del asma y para
producir contraccin pupilar mientras que los nicotnicos se emplean como bloqueantes
neuromusculares. Se clasifican en:

1. steres de colina y acetato: Metacolina y Acetilcolina. La ACh no se utiliza en


clnica porque ya hemos dicho que se metaboliza rpidamente. La metacolina se
emplea en el diagnstico del asma (se respira metacolina a dosis crecientes y se
comprueba la reactividad a metacolina) ya que interacta con los receptores M3
y provoca broncoconstriccin.
2. steres de colina y cido carbmico: Betanecol y Carbacol. Estos dos
frmacos son resistentes a las colinesterasas por lo que tienen efectos ms
prolongados. El carbacol presenta efectos nicotnicos y se utiliza en el
tratamiento del glaucoma de forma tpica. El betanecol, sin embargo, presenta
casi exclusivamente accin muscarnica por lo que se utiliza para fomentar la
motilidad del tracto urinario (tratamiento de retencin urinaria excesiva) y del
tubo digestivo (tratamiento de atona intestinal o leo paraltico).
3. Alcaloides naturales como la Pilocarpina, la Muscarina y la Nicotina. La
mayora de estos alcaloides tienen estructura muy variada y suelen ser aminas

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terciarias que llegan bien al SNC. El ms utilizado es la pilocarpina que se utiliza


para incrementar la secrecin salival en casos de xerostoma o sequedad de la
boca.

1.2. Agonistas de accin indirecta o inhibidores de la ACE


Los inhibidores de la ACE, aumentan la concentracin de ACh al impedir su
degradacin y por lo tanto pueden activar tanto receptores muscarnicos como
nicotnicos, por ello tienen varias utilidades clnicas como aumentar la transmisin en la
placa motora e incrementar el tono parasimptico y aumentar la actividad colinrgica a
nivel central.

Hay que tener en cuenta que no es lo mismo dar un agonista muscarnico que un
inhibidor de la acetilcolinesterasa, ya que las acciones del segundo sern ms
inespecficas. Los agonistas de accin indirecta se clasifican en:

1. Carbamatos: Fisostigmina (atraviesa la BHE), Neostigmina (no atraviesa la


BHE) y Piridostigmina. Son de especial utilidad en enfermedades de la unin
neuromuscular que causan debilidad muscular como en la miastenia gravis
(piridostigmina y neostigmina) y para revertir el efecto producido por los
frmacos bloqueantes neuromusculares.
2. Organofosforados: Ecotiopato, Sarin, Paration y Malation. Todos ellos
peligrosos ya que inhiben de forma irreversible la ACE y la inactivacin del
enzima por mucho tiempo tiene como consecuencia la hiperestimulacin del
SNP, poniendo en compromiso el funcionamiento de rganos vitales como
bronquios y la contraccin muscular.
3. Otros: Tacrina, Donepezilo y Rivastigmina. La tacrina presenta hepatotoxicidad.
Se utilizan en el tratamiento del Alzheimer, parkinson y otras discapacidades
cognitivas.
Al potenciar los efectos de la ACh, estos frmacos producen otros efectos teraputicos,
como por ejemplo, en el ojo disminuyen la presin intraocular y sobre el sistema
gastrointestinal aumentan la motilidad y secrecin de saliva y cido gstrico. La
utilizacin de estos frmacos para tratar la intoxicacin por anticolinrgicos tambin
est reconocida utilizndose para este fin fisostigmina que por su estructura qumica
llega al SNC y puede revertir los efectos. Por ltimo, tambin pueden usarse en
enfermedades degenerativas como el Alzheimer, el parkinson y otras discapacidades
cognitivas, en esta lnea se usan frmacos como rivastigmina, tacrina y donepezilo.

Los efectos adversos ms comunes tienen lugar sobre el aparato digestivo y por lo
general son leves y pasajeros. Son debidos a la activacin generalizada de receptores
muscarnicos y pueden venir acompaados de nuseas, vmitos, dolores, disnea,
bloqueos de la conduccin cardiaca, dificultad de acomodacin ocular, etc. Estos
efectos son bloqueados por la atropina (antagonista muscarnico).

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Por ello, no se recomienda su uso en situaciones de asma, cardiopatas isqumicas,


hipertiroidismo, lceras gastroduodenales, retencin mecnica digestiva o urinaria.

2. Frmacos antagonistas muscarnicos


Los frmacos antagonistas muscarnicos son frmacos que se unen al sitio del agonista
y producen un bloqueo de tipo competitivo impidiendo la estimulacin de los receptores
tanto por la ACh endgena como por frmacos agonistas, al bloquear el tono
colinrgico basal hacen que prevalezcan las respuestas simpticas. Ya que se oponen
a la accin parasimptica, reciben el nombre comn de parasimpaticolticos o de
anticolinrgicos.

De forma general, podemos decir que el bloqueo de los receptores M1 inhibe la


secrecin gstrica y el peristaltismo, el bloqueo de M2 produce midriasis (ms potente
que la producida por adrenalina) y aumenta la contractilidad cardiaca, el bloqueo de M3
produce broncodilatacin indirecta (bloquea los mecanismos inflamatorios que median
la broncoconstriccin), inhibe la secrecin de moco en el tracto respiratorio (interesante
en casos de EPOC) y a nivel de la vejiga inhibe la miccin.

Los ms habituales son los alcaloides naturales, entre los que encontramos la atropina
y la escopolamina y los compuestos de amonio cuaternario sinttico como el ipratropio.

La Atropina es un alcaloide natural que se encuentra en la planta Atropa belladona. A


nivel clnico se emplea para producir midriasis, para revertir la bradicardia sinusal, para
inhibir la salivacin y secrecin de mucosidades durante la ciruga, para evitar la
estimulacin vagal inducida por traumatismos quirrgicos en las vsceras y para revertir
los efectos de la intoxicacin por agonistas. Apenas tiene accin sobre los receptores
nicotnicos. Sus efectos adversos estn en relacin con sus acciones anticolinrgicas y
debido a su estructura terciaria, puede llegar al SNC y producir confusin, insomnio,
alucinaciones e hipertermia.

Escopolamina o hidrobromuro de hioscina atraviesa con gran facilidad la BHE y puede


producir efectos centrales (amnesia). Por ello, se usa para tratar la cinetosis (mareos y
vmitos al moverse) y como antiemtico. En enfermos paliativos se utiliza para inducir
sedacin leve y para reducir las secreciones de la mucosa bucal. La metilescopolamina
y butilescopolamina tienen efecto antiulceroso y disminuyen el peristaltismo en casos
de hiperestimulacin del aparato digestivo.

El Ipratropio son aminas cuaternarias que se utilizan por va inhalada como


broncodilatadores, especialmente en la EPOC.

Tambin los antimuscarnicos, hasta la aparicin de la Levodopa, constituyeron la base


del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y an hoy se utilizan para tratar los

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temblores y la rigidez, algunos como el Biperideno y la Benzatropina.

Existen antimuscarnicos sintticos como la Tropicamida (derivado de la atropina,


empleado en oftalmologa a nivel local como midrisico), la Pirenzepina (tratamiento de
lcera pptica) y biperideno (Parkinson).

Por tanto, los frmacos antagonistas muscarnicos tienen su utilidad clnica en el


tratamiento de la lcera pptica (pirenzepina, aunque se prefiere omeprazol), como
antiasmticos (bromuro de ipratropio y Tiotropio, se emplean junto con corticoides para
disminuir la dosis de corticoide y por tanto sus efectos secundarios) y como midriticos
(alcaloides como atropina e hioscina).

Las reacciones adversas tpicas son la visin borrosa, la sequedad de boca,


taquicardia, constipacin, dispepsia y amnesia.

Los antimuscarnicos estn contraindicados en pacientes con glaucoma y las


intoxicaciones por alcaloides naturales provocan cambios de humor, ataxia,
alteraciones de la memoria y alucinaciones.

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TEMA 9: FARMACOLOGA DE LA TRANSMISIN


GANGLIONAR
La transmisin en los ganglios autnomos es un proceso mucho ms complejo que el
que se produce en otras sinapsis y est sujeto, adems, a mltiples influencias
fisiolgica sy farmacolgicas.

En los cuerpos celulares de las neuronas posganglionares se han descrito tanto


receptores muscarnicos como nicotnicos. La estimulacin de la neurona preganglionar
da lugar a la liberacin de ACh, que activa receptores posganglionares, y conduce a la
propagacin del potencial de accin a lo largo del axn de la neurona posganglionar.

1. Transmisin ganglionar
Existen hasta 4 tipos diferentes de cambios en el potencial de accin.

El primero, que aparece tempranamente tras la activacin de receptores nicotnicos


postsinpticos, se denomina potencial postsinptico excitador (EPSP). Se debe
principalmente a la entrada de sodio a travs del canal inico acoplado al receptor
nicotnico y es inhibido por bloqueantes ganglionares no despolarizantes, como
hexametonio y trimetafn.

Esta primera fase es seguida de hiperpolarizacin de la membrana, por incremento de


la conductancia al K o por aumento de la del Cl, que origina un potencial postsinptico
inhibidor (ISPS). El receptor involucrado en esta fase parece ser del subtipo M2. En
este caso, la ACh estimulara los receptore muscarnicos M2, con la consiguiente
liberacin de NA (o dopamina), que originara hiperpolarizacin de la membrana.

El siguiente componente se debe a la interaccin de acetilcolina con receptores M1,


que origina una disminucin de la conductancia al K por inhibicin de la corriente de K
dependiente de voltaje. Este componente se denomina EPSP lento (sEPSP).

nicamente los antagonistas de receptores nicotnicos, y no los antagonistas


muscarnicos, pueden inhibir la transmisin ganglionar por completo. De forma similar,
slo los frmacos que estimulan los receptores nicotnicos favorecen de forma
significativa la transmisin ganglionar.

En cualquier caso, el efecto farmacolgico de los frmacos estimulantes y bloqueantes


ganglionares en los diversos rganos son mltiples y complejos, puesto que afectan
tanto a la transmisin simptica como a la parasimptica, y el resultado final depender
del tono predominante en cada rgano.

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2. Frmacos estimulantes ganglionares


Los frmacos estimulantes especficos sobre receptores nicotnicos ganglionares
producen efectos excitadores rpidos (mimetizan el EPSP inicial), que se bloquean con
bloqueantes ganglionares no despolarizantes, como el hexametonio. El representante
de este grupo es la nicotina. Otros son: la lobelina, el 1,1-dimetil-4-fenilpiperacinio
(DMPP) y el tetrametilamonio (TMA).

La nicotina produce mltiples efectos farmacolgicos, si bien los ms importantes son


cardiovasculares: produce efectos ionotrpicos y cronotrpicos positivos, as como
taquicardia y aumento de la PA como consecuencia de la liberacin de catecolaminas.
Sobre el aparato digestivo incrementa el tono y la actividad motora como consecuencia
de la estimulacin de los ganglios. A dosis bajas estimulan el sistema respiratorio y a
dosis txicas deprimen el sistema por inhibir los centros respiratorios. A nivel del SNC
produce vmitos, temblores, convulsiones y estimulacin de la respiracin.

3. Frmacos bloqueantes ganglionares


El bloqueo de la transmisin ganglionar puede producirse por una despolarizacin
continuada (como ya se ha comentado, la nicotina y la lobelina producen un efecto
bloqueante tras la estimulacin inicial) e interferencia con la accin postsinptica de la
ACh (estos frmacos bloquean competitivamente los receptores nicotnicos
ganglionares o el canal inico al que estn acoplados dichos receptores. Slo los
frmacos de este grupo tienen inters teraputico, el prototipo es el hexametonio).

Los efectos que producen estos frmacos son mltiples y complejos, ya que bloquean
tanto ganglios simpticos como parasimpticos, pero son predecibles considerando el
tono predominante en cada rgano: a nivel cardiovascular producen una disminucin
de la presin arterial por disminucin de la resistencia vascular perifrica y del retorno
venoso. A nivel gastrointestinal produce disminucin de las secreciones, aunque no de
manera eficiente para tratar la lcera pptica, disminuye el tono y la motilidad gstrica
que puede llegar a provocar estreimiento. Sobre el aparato genitourinario puede
dificultar la miccin.

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FARMACOLOGA DEL SISTEMA


CARDIOVASCULAR
TEMA 10: FRMACOS DIURTICOS
Los diurticos han sido siempre muy importantes en el tratamiento farmacolgico de los
pacientes con insuficiencia ventricular izquierda y son muy tiles para reducir los
sntomas congestivos.

Existen diferentes tipos de diurticos, habitualmente clasificados segn su potencia


diurtica, y cada uno de ellos ejerce su accin en un segmento de la nefrona, en donde
tiene lugar la reabsorcin de sodio desde la orina hasta la sangre.

Las indicaciones de cada grupo son tambin variables. La mayora pueden


administrarse por va oral o intravenosa con diferentes tiempos de accin. En lo que
respecta a las reacciones adversas que pueden producir son variadas, generalmente
aparece hipotensin y anormalidades en lquidos y electrolitos (hipopotasemia,
hiponatremia, etc.) porque la nefrona tiene un papel fundamental en el mantenimiento
de los electrolitos en sangre. Cuando se administran por va oral pueden producir
reacciones gastrointestinales adversas.

Los diurticos van a actuar en los lugares donde se da la reabsorcin de sodio. El 65%
del sodio que se filtra se reabsorbe en la primera porcin de la nefrona, en el asa
ascendente existe una reabsorcin activa de sodio y finalmente en el tbulo
contorneado distal existe una reabsorcin de sodio que supone el 5%, y una mayor o
menor reabsorcin de agua dependiente de la ADH.

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A lo largo de la membrana basolateral, en los tbulos de la nefrona, se va a encontrar


un sistema que es clave para la movilizacin de iones, y es una bomba de ATP que
favorece la entrada de sodio a la sangre y la salida de potasio hacia la orina (transporte
inverso). Esta bomba tiene una caracterstica muy especial y es que intercambia 3
iones sodio por 2 de potasio, por eso existe una tendencia hacia el regreso de sodio a
la sangre.

Los diurticos se pueden clasificar en funcin del lugar de accin, as, se conocen:

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Lugar de accin Grupo Frmacos

Tbulo proximal Osmticos Manitol


Inhibidores anhidrasa Acetazolamida
carbnica

Asa de henle Diurticos del asa Torasemida, furosemida

Segmento cortical Tiazida Hidroclorotiazida


diluyente

Tbulo distal Ahorradores de K Amilorida, espironolactona,


eplerenona

Tbulo colector Antagonistas VP Tolvaptan

Tambin se pueden clasificar en funcin de la eficacia que tienen: los de mxima


eficacia tambin se conocen como los diurticos de alto techo o diurticos del asa. Los
diurticos de eficacia media son las tiazidas, tambin llamados de techo bajo. Los de
eficacia ligera pertenecen a varios grupos, a saber: ahorradores de potasio, los
inhibidores de la anhidrasa carbnica (AC) y los diurticos osmticos.

1. Diurticos de eficacia alta


Los diurticos de asa son tambin llamados diurticos de techo alto ya que actan
impidiendo la reabsorcin de sodio en el asa de Henle. Los ms representativos son la
Furosemida, Torasemida y la Bumetanida.

Tambin impiden la reabsorcin de magnesio y calcio en el tbulo colector con lo que


favorece su excrecin. El aumento de concentraciones de sodio en el interior de la
nefrona hace que aumente el volumen. Adems, tambin van a actuar sobre las
arterias renales produciendo vasodilatacin, todo ello conduce a una disminucin de la
tensin arterial. A altas dosis producen vasodilatacin venosa, disminuyendo la
precarga.

Por ello, estos diurticos de asa se utilizan en el tratamiento del edema agudo de
pulmn, en la insuficiencia cardiaca congestiva, en la HTA, en el edema sndrome
nefrtico, edema y ascitis en cirrosis y en casos de hiperpotasemia, hipernatremia e
hipercalcemia. Como se puede ver, todo lo que tenga que ver con congestiones
(edemas) y cambios en los electrolitos.

Son sulfamoil-benzoatos, por lo que si una persona es alrgica a las sulfamidas


entonces ser alrgica a estos frmacos, que a su vez son similar es a los antibiticos
sulfonamdicos. La torasemida sin embargo es un derivado de la sulfonilurea. El cido

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etacrnico es el nico diurtico que no tiene un grupo sulfonamida y es el que sera


indicado para un paciente alrgico a las sulfonamidas.

El efecto adverso ms habitual es la hipopotasemia, lo que hace necesario vigilar los


niveles de potasio y suministrar dieta rica en potasio (en ocasiones se asocian con
diurticos ahorradores de potasio para evitar estas prdidas de potasio). Otros efectos
adversos son la hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, alcalosis hipoclormica,
hiperglucemia o hiperuricemia. Tambin puede causar hipovolemia con hipotensin y
se han descrito casos de ototoxicidad (efecto nocivo sobre el odo).

En los diurticos es muy importante tener en cuenta las posibles interacciones con
otros frmacos, a saber, aminoglucsidos y cisplatino (aumentan la ototoxicidad), digital
y antiarrtmicos (aumentan las arritmias), tiazidas (sinergismo con otros diurticos,
aumentando an ms la diuresis), AINE (salicilatos) y probenecid (disminuyen los
efectos de ambos).

2. Diurticos de eficacia media


Son las llamadas tiazidas o diurticos de techo bajo, actan en el tbulo distal
impidiendo la reabsorcin de sodio a ese nivel.

Los ms utilizados son la Hidroclorotiazida, la Clortalidona y la Quinetazona. Actan en


la parte final del asa ascendente de Henle y en la primera parte del segmento dilutor
cortical. Afectan al cotransportador Na+/Cl- (introduce hacia la sangre Na+ y Cl- en la
misma direccin). A diferencia de lo que ocurre con los diurticos de asa, en los cules
se pierde calcio por la orina, con estos diurticos al bloquear el transportador se
aumenta la reabsorcin de calcio, es decir, son un grupo de diurticos que incrementan
los niveles plasmticos de calcio.

Esto supone la llegada de una mayor cantidad de sodio al segmento dilutor de lo


habitual, y se produce un intercambio Na+/H+ y Na+/K+, con la consecuencia final de
que se elimina una gran cantidad de sodio y una cantidad considerable de potasio. A
nivel prctico, existen pacientes que toman cardiotnicos en asociacin con las
tiazidas, y su efecto se torna ms txico por la hipopotasemia que las tiazidas
provocan. Por eso hay que vigilar los niveles de potasio.

Por ello, estos frmacos se emplean en el tratamiento de la insuficiencia cardaca


congestiva, en HTA, edema de sndrome nefrtico, edema y ascitis en cirrosis,
osteoporosis (debida a la eliminacin excesiva de calcio) y diabetes inspida
nefrognica.

Respecto a los efectos adversos, los ms frecuentes son la hipopotasemia que puede
producir alcalosis metablica. Tambin pueden producir hipercolesterolemia,

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hiperuricemia, hiperglucemia, hiponatremia y dislipidemia. En algunos casos se han


comunicado reacciones alrgicas (rash cutneo o enrojecimiento de la piel) que si bien
son poco frecuentes, pueden llegar a ser graves. El consumo de alcohol durante el
tratamiento con tiazidas puede ocasionar hipotensin grave.

3. Diurticos de eficacia ligera


Son un grupo de frmacos que si bien tienen eficacia como diurticos, normalmente no
se usan para este fin ya que la potencia diurtica es escasa, pueden utilizarse
asociados a los anteriores para potenciar los efectos o disminuir la prdida de potasio
(en el caso de los ahorradores de potasio) asociada al uso de diurticos potentes o con
otros fines clnicos.

3.1. Diurticos ahorradores de potasio


Los diurticos ahorradores de potasio actan en el ltimo segmento del tbulo
contorneado distal y en la porcin inicial del tbulo colector.

Se denominan antagonistas de la aldosterona y son la Eplerenona y Espironolactona.


Tienen una estructura esteroidea, y antagonizan el receptor de la aldosterona en el
tbulo colector. Esto se traduce en la eliminacin de sodio con arrastre de agua, y el
ahorro de potasio (ya que la aldosterona favorece la reabsorcin de sodio y agua con
eliminacin de potasio). Disminuyen la sntesis del transportador de sodio/potasio. En
un paciente con hiperaldosteronismo, la espironolactona sera el diurtico a utilizar.

El efecto adverso ms frecuente es la hiperpotasemia. Esta hiperpotasemia puede ser


mortal (sobre todo en ancianos e insuficientes renales), por ello, habr que vigilar
durante su administracin la aparicin de sntomas indicativos. El uso de los
ahorradores de potasio con tiazidas normaliza los niveles de potasio. Tambin puede
aparecer hiponatremia, debilidad muscular y atrofia testicular.

3.2. Diurticos inhibidores de la anhidrasa carbnica


Los inhibidores de la anhidrasa carbnica son un grupo de diurticos de eficacia ligera
que actan en el tbulo proximal inhibiendo la anhidrasa carbnica e impidiendo la
reabsorcin de bicarbonato. Por lo tanto, aumentan la excrecin de bicarbonato y en
consecuencia disminuye la reabsorcin de Na y Cl. Al llegar ms Na a los tbulos distal
y colector aumenta la eliminacin de potasio produciendo alcalinizacin de la orina. Se
utilizan para el tratamiento de glaucoma porque disminuyen la formacin del humor
acuoso y la presin intraocular. El ms utilizado es la acetazolamida: inhibe la AC y
favorece una elevada eliminacin de bicarbonato sdico que produce acidosis
metablica por prdida de HCO3-. Adems del tratamiento de glaucoma, tambin se
utiliza en casos de edema por insuficiencia cardiaca congestiva.

3.3. Diurticos osmticos

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Los denominados diurticos osmticos son sustancias de bajo peso molecular que se
filtran en el glomrulo y no se reabsorben en los tbulos. La urea y la glucosa
hipertnica son diurticos osmticos pero el ms utilizado es el Manitol. Actan en
todas las porciones de la nefrona aumentando la osmolaridad en el interior del tbulo
contorneado proximal produciendo una disminucin de la reabsorcin de agua y sodio.

Los efectos adversos son variados: edema, tromboflebitis, hipotensin, taquicardia,


dolor anginoso y alteraciones electrolticas son los ms frecuentes. Tambin pueden
aparecer cefaleas, nuseas y vmitos. No deben administrarse a pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva o el riesgo de edema pulmonar.

4.4. Diurticos antagonistas de la hormona antidiurtica


Son los vaptanes. El ms conocido es el tolvaptan: antagonista selectivo de receptores
de vasopresina 2.

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TEMA 11: FRMACOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO


El calcio es regulado por diversos mecanismos como neurotransmisores (la NA induce
un aumento del calcio intracelular, provocando vasoconstriccin a nivel del msculo
liso, esqueltico y cardaco) y hormonas.

Los bloqueantes de los canales del calcio son un grupo de frmacos muy diferente a
los anteriores, ya que como su nombre indica, estos frmacos bloquean los canales de
calcio lentos o los canales de calcio dependientes de voltaje.

Los canales de calcio dependientes de voltaje pueden ser de dos tipos, los de umbral
bajo (Tipo T) y los de umbral alto (Tipo L, N, P, Q). Los de tipo L son los de mayor
inters ya que se encuentran el el msculo.

Los canales lentos del calcio se pueden encontrar en tres estados funcionales: activo,
inactivo y de reposo. El proceso de activacin es dependiente de la diferencia de
potencial de la membrana. Por su parte, la inactivacin est causada por la diferencia
de potencial mantenida o por el propio calcio. Mientras el canal est inactivo no se
puede volver a activar, ha de pasar al estado de reposo.

Los bloqueantes de los canales del calcio existentes, se agrupan en tres grupos
fundamentales, teniendo cada uno de ellos un principio activo como prototipo:

1. 1,4-Dihidropiridinas: Nifedipino
2. Bencilalquilaminas: Verapamilo
3. Benzotiazepinas: Diltiazem
Difenilmetilalquilaminas: Flunarizina (en desuso)

Los tres grupos ejercen su accin mediante la interaccin con lugares especficos en el
canal de calcio. En el caso del verapamilo y el diltiazem, para llegar a su sitio de accin
el canal deber encontrarse en estado activo dado que sus receptores especficos se
encuentran en la parte interna del canal y necesitan atravesarlo para llegar hasta l.
Por el contrario, el nifedipino y las dihidropiridinas, actan en cualquier fase del canal
(activo, inactivo o reposo) ya que su receptor se encuentra en la parte externa del
mismo.

Sin embargo, se cree que tienen preferencia a unirse cuando el canal se encuentra en
su fase inactiva, es decir, el bloqueo es mejor en potenciales ms despolarizados
(funciona mejor en corazn taquiarritmico que sobre uno normal). Aunque los
bloqueantes del calcio actuaran en cualquier clula que tuviese dichos canales, la
realidad es que tienen selectividad por el territorio vascular y cardiaco.

Por ello, las acciones principales de los bloqueantes son cardiovasculares, con efecto
sobre la hemodinmica. As, a nivel vascular van a producir vasodilatacin arterial y

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arteriolar, disminucin de la poscarga y vasodilatacin coronaria.

A nivel cardiaco los efectos ms llamativos son: bradicardia, disminucin de la


conduccin en el nodo auriculo-ventricular y disminucin de la fuerza de contraccin
(efecto inotrpico negativo). Las respuestas hemodinmicas derivadas de estos efectos
incluyen: disminucin de la tensin arterial, aumento del gasto cardiaco, disminucin de
la demanda de oxgeno por el miocardio y actuacin sobre arritmias supraventriculares.

Sin embargo, no todos los bloqueantes del calcio presentan todas las acciones
enumeradas.

1. Dihidropiridinas
Por un lado, los frmacos del grupo de las dihidropiridinas poseen un gran efecto
vascular perifrico, aunque no producen efectos cardiacos. En esta situacin, se
puede observar que en lugar de producir bradicardia, estos frmacos inducen
taquicardia y aumento de la contractilidad miocrdica, debido al efecto hemodinmico
compensador. Un frmaco de este grupo es el nifedipino.

2. Bencilalquilaminas y benzotiacepinas
Por otro lado, los del grupo de las bencilalquilaminas (verapamilo), y de las
benzotiazepinas (diltiazem) poseen los efectos cardiacos descritos, y presenta menor
accin sobre los vasos sanguneos perifricos. Este hecho tambin ha condicionado
que el grupo que ms se haya desarrollado haya sido el de las dihidropiridinas con el
fin de modificar y mejorar la cintica de sus principios activos.

Adems de los mencionados, los antagonistas del calcio pueden tener otros efectos
farmacolgicos: sobre la musculatura lisa tienen efecto espasmoltico. Al bloquear el
aumento del calcio tienen accin citoprotectora (el aumento de calcio es una de las
causas de necrosis). Tienen actividad antiesclertica (retrasan el desarrollo de nuevas
lesiones e impiden el desarrollo de las que ya existen). Aumentan la filtracin
glomerular por vasodilatacin de las arteriolas aferentes del glomrulo sin modificar las
eferentes (efecto diurtico).

Por ello, estos frmacos estn indicados en la hipertensin arterial, arritmias, angina de
esfuerzo y de reposo, accidentes cerebrovasculares (disminuyen probabilidad de ictus),
migraa y espasmo esofgico.

Las reacciones adversas de los antagonistas del calcio son en general poco frecuentes.
Las ms habituales son: vrtigo, rubor facial, edema en piernas, hipotensin postural
(todo debido a vasodilatacin), reflujo gastroesofgico y estreimiento (por relajacin
de fibra lisa). Pueden aparecer con menor frecuencia reacciones ms serias como:

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alteraciones en el ritmo cardaco para el verapamilo y el diltiazem, o dolor isqumico al


disminuir el flujo sanguneo de las arterias coronarias con el nifedipino. Todos los
antagonistas del calcio pueden dar lugar a reacciones de hipersensibilidad.

Estn contraindicados en la insuficiencia cardaca congestiva (por el inotropismo


negativo que producen) y en bloqueos auriculoventriculares o sinoauricular, o
bradicardia por la disminucin de la conduccin cardiaca.

Las interacciones pueden ser importantes. Se puede producir la interaccin con los
betabloqueantes, principalmente el verapamilo y el diltiazem, pudiendo aparecer una
severa hipotensin e incluso una insuficiencia cardiaca ya que se potencian los efectos
ionotrpico y dromotrpico negativos. Los bloqueantes del canal del calcio tambin
interaccionan con la digoxina. Concretamente, el verapamilo suprime la eliminacin
renal (inhibe glicoprotena P) de la digoxina, aumentando su vida media. Mientras, el
nifedipino y el diltiazem incrementan los niveles en plasma de digoxina. Los frmacos
que se metabolizan por el CYP3A4 (zumo de pomelo y cimetidina) pueden aumentar
las concentraciones plasmticas. Por el contrario, algunos inductores enzimticos como
la rifampicina y el fenobarbital disminuyen las concentraciones.

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TEMA 12: FARMACOLOGA DE LA INSUFICIENCIA


CARDIACA
La insuficiencia cardiaca (IC) es un sndrome clnico debido, en mayor frecuencia, a la
disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo. En la IC, el ventrculo izquierdo es incapaz
de mantener un volumen sistlico adecuado y ello ocasiona una serie de respuestas
orgnicas y mecanismos compensadores. El tratamiento de la IC es complejo, e incluye
distintos frmacos dependiendo de la fase de la enfermedad.

En este tema se describirn aquellos frmacos usados con mayor frecuencia en esta
patologa. Evidentemente, no todos los frmacos se utilizarn simultneamente, ni son
los nicos que pueden manejarse en el control del enfermo con IC, por lo que habr
que adecuar el tratamiento a cada caso concreto.

Los principales grupos farmacolgicos utilizados contra la insuficiencia cardiaca son:

Glucsidos digitlicos y otros inotrpicos positivos.


Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS).
Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA).
Diurticos (ya estudiados)

1. Glucsidos digitlicos y otros ionotrpicos positivos


1.1. Digoxina
La digoxina pertenece al grupo de los denominados glucsidos digitlicos que se
obtienen de diversas plantas y forman parte de los frmacos ms antiguos utilizados
por el hombre. Aunque existen otros glucsidos, la digoxina presenta caractersticas
favorables que han hecho que sea el glucsido de mxima utilizacin, siendo el nico
utilizado actualmente en la insuficiencia cardiaca.

Su mecanismo de accin se basa en la unin especfica, saturable y con alta afinidad a


la subunidad alfa de la enzima ATPasa dependiente de Na/K (Bomba de Na). Esta
bomba intercambia la entrada de dos iones de potasio por la salida de tres de sodio. El
bloqueo de la enzima conduce a un aumento progresivo de la concentracin
intracelular de sodio y una reduccin de la concentracin de potasio. El aumento de
sodio activa el intercambio sodio-calcio y como resultado se incrementa la entrada de
calcio y se reduce la salida, lo que provoca un incremento del calcio en las protenas
contrctiles durante la sstole que explicara el aumento de la contractilidad cardiaca.

Adems, el aumento del calcio provocara la activacin de una corriente de salida de


potasio responsable de algunos signos de intoxicacin digitlica.

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Los digitlicos actan directamente sobre las clulas musculares cardiacas,


incrementado la contractilidad (efecto inotrpico positivo) y modificando su actividad
elctrica.

1.1.1. Efectos de la digoxina


Los efectos de la digoxina se pueden agrupar en:

Efectos sobre la contractilidad cardiaca: la digoxina produce en general una


contraccin ms rpida, ms corta y ms potente. En pacientes con insuficiencia
cardiaca, la digoxina aumenta la fuerza de contraccin y el volumen minuto,
disminuyendo la frecuencia cardiaca, la presin y el volumen telediastlico ventricular,
la presin capilar pulmonar y la tensin parietal.

Control neurohormonal: el aumento de la contractilidad y del volumen minuto


producido por la digoxina, inhibe los mecanismos compensadores neurohormonales en
pacientes con insuficiencia cardiaca. Esta inhibicin neurohormonal, contribuye a
reducir la frecuencia cardiaca, las resistencias vasculares perifricas y los signos de
congestin e hipoperfusin. El aumento del volumen minuto tambin disminuye la
vasoconstriccin renal y la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esto
produce un aumento del flujo sanguneo renal y de la velocidad de filtracin glomerular.
Como consecuencia, la digoxina disminuye la reabsorcin de sodio y agua y produce
un efecto natriurtico.

Efectos sobre las propiedades elctricas del corazn: a dosis teraputicas, la


digoxina modifica las propiedades elctricas cardiacas tanto por accin directa, como
por el aumento del tono vagal y/o disminucin del tono simptico cardiaco. A dosis
txicas se incrementa el tono simptico.

Periodo refractario y velocidad de conduccin: tiene distintos efectos a este nivel. A


dosis teraputicas, la digoxina acorta la duracin del potencial de accin y del perodo
refractario auricular. Tambin acorta, aunque de forma no homognea, el potencial de
accin y el periodo refractario ventricular (acortamiento del intervalo QT) pero no
modifica la velocidad de conduccin intraauricular o intraventricular. En el nodo
auriculoventricular aumenta el periodo refractario y disminuye la velocidad de
conduccin (prolongacin del intervalo PR).

Automatismo: la digoxina, por todos los efectos anteriores, suprime la taquicardia


refleja en el paciente con insuficiencia cardiaca. Adems, reduce la frecuencia cardiaca
por una accin directa sobre las clulas del nodo sinoauricular. A dosis txicas puede
producir bradicardia sinusal.

Por ello, la digoxina tiene su aplicacin teraputica en la insuficiencia cardiaca


congestiva, que puede ser sintomtica (tratamiento con diurticos + IECA) o con

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arritmias (fibrilacin auricular, flter auricular y taquicardia supraventricular paroxstica)

La digoxina tiene buena absorcin oral y su eliminacin es renal con muy poco
metabolismo heptico (hasta el 20%), esto supone la aparicin de problemas txicos
ya que la insuficiencia cardaca va acompaada frecuentemente de problemas renales
(la semivida es larga de por s, y en pacientes con insuficiencia renal puede
aumentarse hasta 4 veces llegando a tener una semivida de 5 das).

1.1.2. Intoxicacin digitlica


La digoxina es uno de los frmacos con menor margen teraputico. Lo que ocasiona
con frecuencia intoxicacin digitlica. Su incidencia y gravedad est disminuyendo
gracias al mayor conocimiento existente acerca de sus acciones e interacciones y
porque cada vez se utiliza menos al disponer de otras alternativas teraputicas.

Durante la intoxicacin digitlica aparecen manifestaciones cardiacas y extracardiacas.


Las manifestaciones cardiacas consisten en la aparicin de cualquier tipo de arritmia
cardiaca incluyendo la fibrilacin ventricular. En el nodo auriculoventricular pueden
aparecer diferentes grados de bloqueo de la conduccin. Durante la intoxicacin
digitlica se observa en el ECC diversos cambios como la prolongacin del segmento
PR, ensanchamiento del QRS, acortamiento del espacio QT y depresin del segmento
ST.

Las reacciones extracardiacas son diversas incluyendo:

Gastrointestinales: anorexia, nuseas, vmitos diarrea y dolor abdominal que se


ha atribuido a la vasoconstriccin mesentrica.
Neurolgicas: cefalea, fatiga, neuralgia y parestesias.
Psiquitricas: delirio, desorientacin, confusin, psicosis y alucinaciones. Incluso
en ancianos pueden preceder a las manifestaciones cardiacas.
Visuales: visin borrosa, halos, escotomas, alteraciones en la percepcin de los
colores y endocrinas: ginecomastia, galactorrea o cornificaciones vaginales.

1.2. Otros ionotrpicos positivos


Se incluyen en este apartado frmacos cuya accin principal es incrementar la fuerza
de contraccin, algunos como la dopamina, la dobutamina, o la isoprenalina son
agonistas .

Otros frmacos inotrpicos positivos son los inhibidores de la fosfodiesterasa que


incrementan la fuerza de contraccin aumentando el AMPc intracelular e incrementado
la concentracin de calcio. En concreto la fosfodiesterasa III (PDE-III), localizada a nivel
cardiaco es la diana farmacolgica de estos compuestos de los que los que los ms
usados son Amrinona y Milrinona (ms potente), los cuales por este mecanismo de
accin producen aumento de la contractilidad y del volumen minuto, disminuyendo la

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presin telediastlica, la presin capilar pulmonar y las resistencias vasculares.

Un nuevo grupo de ionotrpicos positivos son los sensibilizadores del calcio como el
Levosimendan, los cuales estn en fase de investigacin respecto a su posible uso
terapetico. Es un frmaco que aumenta la sensibilidad de las protenas contrctiles al
calcio (se une a la troponina a la cual se une el calcio)

2. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS)


Estos frmacos actan sobre el sistema renina-angiotensina inhibiendo la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) que cataliza el paso de angiotensina I,
relativamente inactiva, a angiotensina II, activa. Esta inhibicin ocasiona, entre otros
efectos, un aumento de la renina plasmtica libre, de bradicinina y de angiotensina I, y
una disminucin de la angiotensina II y la aldosterona.

Estas variaciones de mediadores celulares tienen a su vez distintos efectos:

Por un lado, el aumento de bradicinina produce un aumento de fosfolipasa A2,


que induce un aumento de prostaglandinas vasodilatadoras.
Por otro lado, dado que el tono simptico est estimulado por la angiotensina II,
al encontrarse sta disminuida, el tono simptico es bloqueado y adems, al
atravesar la barrera hematoenceflica, bloquean las acciones derivadas de la
estimulacin de angiotensina II en corteza, bulbo, hipfisis e hipotlamo.

Por este mecanismo de accin, los IECAs producen vasodilatacin arteriovenosa


marcada a nivel coronario, renal, cerebral y musculoesqueltico.

En insuficiencia cardiaca sintomtica (en tratamiento combinado con digoxina y


diurticos), la administracin de lECAs disminuye los sntomas, mejorando la situacin
hemodinmica, la tolerancia al ejercicio, la calidad de vida, ya que producen una
disminucin de la presin capilar pulmonar y de la presin telediastlica y una
disminucin de las resistencias vasculares perifricas con aumento del volumen.
Tambin producen un aumento de la diuresis y de la natriuresis. As mismo, los -
bloqueantes (carvedilol, bisoprolol, metoprolol) utilizados en pacientes con insuficiencia

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cardiaca asociada a isquemia, hipertensin y/o arritmias (IECA+diurtico+digoxina),


mejoran la situacin hemodinmica.

Adems, dado que la angiotensina II produce un efecto cardiaco sobre la pared


miocrdica facilitando los procesos de hipertrofia y de remodelado de la pared, y que
estas acciones tambin son inhibidas por los IECAS, impiden la hipertrofia ventricular y
por tanto disminuye la aparicin de insuficiencia cardaca tarda. Al bloquear el
remodelado, disminuye la posibilidad de aneurisma en zonas infartadas, y de hipertrofia
miocrdica en las zonas sanas, disminuyendo la posibilidad, de la misma forma, de
aparicin de insuficiencias tardas.

Se han sintetizado numerosos frmacos inhibidores de la enzima convertidora. Los


ms utilizados son: Captopril, Enalapril y Fosinopril.

Las principales diferencias son de tipo cintico y su clasificacin se realiza en funcin


del ligando al que se une el tomo de zinc que tiene el enzima para su fijacin: el
captopril presenta grupo sulfhidrilo, el enalapril un grupo carboxilo y el fosinopril un
grupo fosforilo.

En cuanto a las reacciones adversas, en general los IECAS son frmacos bien
tolerados, aunque presentan algunos efectos secundarios relacionados con su
mecanismo de accin entre los que cabe destacar los siguientes: hipotensin, tos seca
(acumulacin de PGs), hiperpotasemia (por menor liberacin de aldosterona),
insuficiencia renal reversible y teratogenicidad (no administrar a embarazadas).

3. Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II)


Su principal mecanismo de accin es el bloqueo de la activacin de los receptores de
angiotensina II (receptores AT1 y receptores AT2) debido a este bloqueo se inhiben
diversas seales intracelulares responsables del efecto de estos frmacos. Los efectos
antihipertensivos son consecuencia del bloqueo de los receptores AT1. Recientemente
ha sido motivo de discusin el papel de los receptores AT2 en los efectos de los ARA.

Los antagonistas de los receptores AT1 se pueden clasificar en: bifeniltetrazoles


(Losartn, Candesartn) y derivados del cido tienilmetilacrlico (Telmisartn y
Eprosartn).

Las diferencias entre ellos son fundamentalmente de tipo farmacocintico (el losartn
es frmaco activo y el candesartn cilexetil es un profrmaco que requiere muy poca
dosis para ejercer su efecto). Comparten con los IECAS la inhibicin del sistema renina
- angiotensina pero el mecanismo de accin es diferente, sin embargo, los resultados
teraputicos de ambos grupos son muy similares.

Los ARA-II poseen acciones pleiotrpicas, es decir, mejoran el perfil de riesgo

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cardiovascular (disminuyen PA, reducen hipertrofia cardiaca, disminuyen remodelado


arterial, aumentan el flujo sanguneo renal, aumenta diuresis y natriuresis) en
hipertensos con DM tipo 2 al reducir las concentraciones plasmticas de lpidos,
glucemia e insulina). Tambin actan como protectores renales al disminuir el
colesterol total, LDL y glucosa. La accin pleiotrpica se debe fundamentalmente al
agonismo parcial del receptor activador de proliferacin de peroxisomas gamma.

Por ello, estos frmacos estn indicados en la hipertensin (muy eficaces combinados
con tiazidas), disminuyen la morbilidad cardiovascular (igual que los IECA), actan
como protectores renales y mejoran el perfil de riesgo cardiovascular. Los IECA y los
ARA-II se utilizan en hipertensin esencial, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y
nefropata diabtica.

Los efectos adversos que provocan son mnimos. No producen tos y la incidencia de
edema es menor que con los IECAS. Tienen efecto teratgeno por lo que debe evitarse
su uso en el embarazo. Pueden provocar hiperpotasemia en pacientes con nefropata o
en pacientes que toman complementos de potasio o diurticos ahorradores de potasio.

Con frecuencia se pueden combinar de 2 a 4 antihipertensivos en el mismo tratamiento.


Las asociaciones ms frecuentes son los diurticos tiazdicos con ARA-II, ACA e IECA.
La asociacin con beta-bloqueantes se recomienda para evitar la taquicardia refleja.

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TEMA 13: FRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS


Los frmacos indicados en la hipertensin arterial son los vasodilatadores. Los
vasodilatadores son un conjunto muy variado de frmacos cuyo efecto principal es
originar una vasodilatacin, bien venosa, bien arterial o bien mixta.

El mecanismo de accin de cada frmaco o grupo de frmacos mediante el que se


logra la vasodilatacin es muy variable, y si bien una de sus principales indicaciones es
el tratamiento de la hipertensin arterial, algunos frmacos de este grupo resultan de
mucha utilidad en el tratamiento de otras afecciones cardiovasculares como el
sndrome coronario agudo, la insuficiencia cardiaca (tema anterior) o la hipertensin
pulmonar.

1. Vasodilatadores venosos: nitratos


Los nitratos son uno de los tratamientos farmacolgicos ms antiguos en uso.

Los nitratos, en el interior del organismo, liberan xido ntrico (NO). Este NO es una
molcula endgena que provoca la relajacin de musculatura lisa vascular. La
vasodilatacin es el efecto ms importante de los nitratos, que al tratarse de una
vasodilatacin venosa originan una disminucin de la precarga, de la presin de la
aurcula derecha y de la presin capilar pulmonar. Todo ello, sin producir casi
modificacin del volumen minuto, lo que se traduce en una disminucin de la demanda
de oxgeno por parte del miocardio.

Adems de estas acciones vasculares sistmicas, los nitratos producen una


vasodilatacin coronaria, por una accin directa sobre estas arterias y por una accin
indirecta al disminuir la precarga.

La vasodilatacin que producen los nitratos vara en funcin de la dosis administrada.


Dosis pequeas, producen una marcada venodilatacin con redistribucin del flujo
sanguneo hacia las piernas y hacia las reas esplcnicas y mesentricas. Dosis un
poco mayores, producen un aumento del dimetro y conductancia arterial, y dosis
superiores inducen vasodilatacin de las arteriolas y vasos de resistencia. A dosis muy
elevadas, la venodilatacin es tan intensa que los nitratos inducen hipotensin marcada
con aumento del tono simptico compensatorio.

Los nitratos ms utilizados son: Nitroglicerina y Dinitrato de isosorbida. Las diferencias


entre ellos son de tipo cintico. Todos los nitratos, despus de su metabolismo heptico
son excretados por va renal.

Las reacciones adversas son predecibles y estn en relacin con su principal efecto, la
vasodilatacin, as, es frecuente la aparicin de cefaleas o hipotensin postural.

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Tambin se han descrito casos de bradicardia.

Se ha observado que la asociacin de dinitrato de isosorbida con hidralazina


(vasodilatador arterial) potencia (demasiado) la hipotensin postural. La nitroglicerina
con -bloqueantes facilita la aparicin de sntomas vagales.

2. Vasodilatadores arteriales
La Hidralazina es un vasodilatador directo que acta de forma directa sobre la
musculatura lisa vascular, con accin sobre el lecho arterial pero no sobre el venoso. El
mecanismo de accin consiste en la estimulacin de la liberacin de NO
(consecuentemente se produce taquicardia refleja). Produce una cada de la tensin
arterial, con facilidad para provocar hipotensin ortosttica al no actuar sobre el rbol
venoso. Induce taquicardia (refleja) con aumento del gasto, y retencin hidrosalina lo
que justifica su asociacin con diurticos.

El minoxidil es un profrmaco que necesita metabolizarse para ser activo. Su


mecanismo de accin es dependiente de su accin sobre los canales de potasio,
produciendo una hiperpolarizacin de la fibra muscular y su relajacin. No tiene accin
sobre el rbol venoso. Aumenta el flujo sanguneo a piel, msculos, tubo digestivo y
corazn, no aumentndolo en el sistema nervioso central. Induce taquicardia y
aumento del gasto cardiaco. Se utiliza como producto anticada.

3. Vasodilatadores mixtos
El mecanismo de accin del Nitroprusiato Sdico es el mismo que el de los nitratos,
siendo un potente vasodilatador arterial y venoso con una accin muy rpida Por una
parte, debido a su efecto vasodilatador venoso produce una disminucin de la presin
de la aurcula derecha, de los capilares pulmonares y de la presin telediastlica
ventricular, disminuyendo la precarga y mejorando por tanto la congestin pulmonar.

Por otra parte, por sus efectos vasodilatadores arteriales, el Nitroprusiato sdico
disminuye las resistencias perifricas, disminuyendo la postcarga, haciendo caer la
tensin arterial, y aumentando el volumen minuto. Al disminuir la tensin en la pared
ventricular, mejora la perfusin coronaria y disminuye la demanda de oxgeno del
miocardio.

En este grupo tambin se incluyen los bloqueantes de los canales de calcio (ya vistos),
los IECA (captopril, enalapril, lisinopril) y los antagonistas del receptores AT1 (losartn,
valsartn).

4. Otros vasodilatadores

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La -metildopa ejerce su accin vasodilatadora por un efecto a nivel central. La alfa-


metildopa disminuye la tensin arterial sin disminuir el gasto cardiaco o aumentar la
frecuencia cardiaca. Aunque en personas de edad avanzada si puede disminuir el
gasto por aumento de la frecuencia cardiaca y disminucin del volumen sistlico. No
tiene actividad teratognica y puede administrarse en embarazadas.

Los agonistas 2. Su mecanismo de accin es el estmulo de los receptores


presinpticos 2, lo que disminuye la liberacin de noradrenalina en las terminaciones
nerviosas, su accin vasodilatadora se centra en su interaccin con los receptores 2 a
nivel del tallo enceflico. En este grupo se incluye la clonidina.

Los bloqueantes -adrenrgicos producen hipotensin por mltiples mecanismos:


disminucin del gasto cardiaco y contractilidad miocrdica, efectos centrales con
disminucin de la sensibilidad de los barorreceptores y por disminucin de la
produccin de renina.

Los bloqueantes de los receptores 1 provocan una disminucin de la resistencia


arteriolar y de la capacitacin venosa, algunos de ellos son: prazosina, terazosina y
doxazosina. La asociacin con diurticos, bloqueantes , y otros antihipertensivos
aumenta su efectividad.

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TEMA 14: FRMACOS ANTIANGINOSOS


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TEMA 15: FRMACOS ANTIARRTMICOS


Una arritmia cardaca es un trastorno del ritmo cardaco debido a un aumento
(taquiarritmia) o una disminucin (bradiarritmia) anormal de la frecuencia cardaca,
acompaadas, o no, de irregularidades del ritmo.

Los antiarrtmicos forman un grupo de frmacos muy diferentes entre s con la


caracterstica comn de suprimir o bloquear las alteraciones del ritmo cardiaco. Estas
alteraciones son el resultado de alteraciones en la gnesis (automatismo), o en la
activacin del impulso (conduccin o reentrada). Las anomalas pueden ser producidas
o por cambios en los canales inicos, o por alteraciones anatomofuncionales.

La clasificacin ms utilizada es la que relaciona los efectos electrofisiolgicos bsicos


y los mecanismos antiarrtmicos y fue propuesta por Vaughan Williams a quien deben
su nombre:

Grupo Mecanismo de accin Frmaco

I Bloqueo de los canales de Na


dependientes de voltaje:
-Ia -Ia: afinidad por el canal abierto Ia: Quinidina, Procainamida y
Disopiramida
-Ib -Ib: afinidad por el canal inactivo Ib: Lidocana y Vernakalant
-Ic -Ic: afinidad por el canal abierto o Ic: Propafenona y Flecainida
inactivo

II Antagonistas de los receptores - Alprenolol y Metoprolol


adrenrgicos

III Bloqueo de los canales de K+ Amiodarona y Dronedarona

IV Bloqueo de los canales de Ca2+ Verapamilo y Diltiazem

1. Antiarrtmicos del grupo I


Los frmacos pertenecientes a este grupo ejercen su accin mediante el bloqueo de los
canales de Na+ voltaje dependientes. Disminuyen la velocidad de conduccin y la
excitabilidad cardiaca. Se subdividen en tres grupos segn el tiempo de bloqueo del
canal.

1.1. Ia
La Quinidina es un antiarrtmico del grupo la, que por su mecanismo de accin
disminuye la excitabilidad y la conduccin intracardiaca (tanto intraauricular como
intraventricular), lo que se traduce en un aumento del espacio QRS.

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La Procainamida pertenece tambin al grupo la, presentando el mismo mecanismo de


accin y efectos que la quinidina aunque produce una mayor depresin a nivel nodo
sinusal y aurculo ventricular.

La Disopiramida es tambin un antiarrtmico del grupo la, que posee el mismo


mecanismo de accin de la quinidina, pero siendo ms acusado su efecto inotrpico
negativo.

Todos presentan mayor afinidad por el canal abierto.

1.2. Ib
La Lidocana es un anestsico local, y un antiarrtmico del grupo Ib. Su mecanismo de
accin es sobre el canal de Na+, bloqueando el paso del mismo. El Vernakalant tiene
efecto similar. Tiene afinidad por el canal inactivo.

1.3. Ic
La Propafenona pertenece al grupo lc, por tanto bloquea el Na+, pero tambin acta
sobre alguno de los mecanismos de salida de potasio y produce un bloqueo de los
receptores 1-adrenrgicos.

La Flecainida es un antiarrtmico del grupo lc, con las mismas propiedades que la
propafenona excepto el bloqueo de los receptores beta-adrenrgicos. Tienen afinidad
tanto por el canal abierto como inactivo.

2. Antiarrtmicos del grupo II


A este grupo pertenecen los frmacos beta-bloqueantes.

Sus efectos antiarrtmicos son debidos a que disminuyen la frecuencia cardiaca.


Existen diferencias en cuanto a los efectos que se producen con los -bloqueantes en
un miocardio sano (acortan la duracin del potencial de accin) o isqumico (alargan la
duracin del potencial de accin).

Los frmacos tpicos son el Alprenolol y el Metoprolol.

Estn indicados en la taquicardia producida por ejercicio o estrs y en el infarto de


miocardio (reduce la mortalidad tras el infarto). Pueden producir bradicardia e
hipotensin.

3. Antiarrtmicos del grupo III


Son frmacos que producen una prolongacin del periodo refractario por aumento de la
duracin del potencial de accin. El ms representativo y utilizado es la Amiodarona (es
un compuesto yodado con propiedades antiarrtmicas, vasodilatadoras y antianginosas)

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cuyas acciones principales son el bloqueo de las corrientes de salida de potasio y la


disminucin de la concentracin de sodio y de calcio. Adems a altas dosis bloquea los
alfa y beta adrenoceptores.

La amiodarona presenta muchos efectos adversos con elevada incidencia y


persistentes: a nivel digestivo causa estreimiento, nuseas y anorexia. A nivel
neurolgico: neuropatas, cefaleas y temblor con trastornos del sueo. Puede producir
fotosensibilidad y visin borrosa. Interfiere con las hormonas tiroideas: aumenta niveles
de T4 y disminuye T3. A nivel heptico puede llegar a producir cirrosis y hepatitis con
aumento de las transaminasas. A nivel cardiovascular produce hipotensin. Tiene
muchas interacciones farmacolgicas (inhibe metabolismo de muchos frmacos).

La Dronedarona se ha incorporado recientemente como posible alternativa a la


amiodarona.

4. Antiarrtmicos del grupo IV


Son los bloqueantes del calcio. Fundamentalmente, los frmacos utilizados como
antiarrtmicos son los del grupo del Verapamilo y el Diltiazem.

5. Otros antiarrtmicos
Existen otros frmacos empleados como antiarrtmicos que no pertenecen a ningn
grupo de los anteriormente citados, a saber: la digoxina (aumenta el periodo refractario
del ndulo AV), la adenosina (agonista del receptor de adenosina A1) y la atropina
(antagonista M2)

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FARMACOLOGA DE LA
HEMOSTASIA
La hemostasia sangunea es el proceso fisiolgico que tienen como fin mantener la
sangre lquida y evitar su extravasacin. Este proceso puede verse afectado por
distintos factores provocando un exceso de funcin que de lugar a hemorragias o un
dficit de funcin que origina cuadros trombticos.

La trombosis es la base de enfermedades frecuentes y graves como la isquemia


coronaria y cerebral, o la trombosis venosa y la embolia pulmonar. Por ello, los
frmacos que se utilizan en estas situaciones tienen una gran importancia.

Los frmacos pueden influir en la hemostasia al actuar sobre distintas fases de la


misma: sobre la coagulacin (estimulndola/coagulantes o
inhibindola/anticoagulantes), sobre la funcin plaquetaria o sobre la fibrinlisis.

TEMA 16: FARMACOLOGA DE LA SANGRE

1. Patologa trombtica
1.1. Anticoagulantes
Los frmacos inhibidores de la coagulacin o frmacos anticoagulantes son
compuestos con capacidad de inhibir la fase plasmtica de la coagulacin. Este
efecto puede lograrse de dos maneras principalmente:
1. Inactivando los factores de la coagulacin ya sintetizados en el plasma.
2. Inhibiendo la sntesis heptica de algunos factores de la coagulacin.

Los frmacos que actan por el primer mecanismo son las heparinas y derivados, y los
que actan por el segundo los anticoagulantes orales.

1.1.1. Inyectables: heparinas


Las heparinas son una familia de polisacridos (glicosaminoglicanos en distinto grado
de polimerizacin y sulfatacin). Qumicamente, la molcula de heparina se fracciona lo
ms posible para acercarse a ese pentasacrido y en funcin de esto se han
sintetizado tres grandes tipos de heparinas:

Heparinas no fraccionadas (HNF) o clsicas: incluye la heparina sdica y


clcica.

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Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): son las ms utilizadas.


Pentasacridos: compuestos formados por la mnima fraccin de HNF. El ms
utilizado es el Fondaparinux.
El mecanismo de accin de las heparinas es la fijacin a la antitrombina III (AT-III) para
aumentar su velocidad de accin (la trombina III activa los factores II, IX, X, XI y XIII) y
la unin a algunos factores de la coagulacin inhibiendo la misma. Adems del efecto
anticoagulante, tambin presentan accin antitrombtica, fibrinoltica, lipoltica y sobre
las plaquetas.

Por ello, las heparinas se utilizan para evitar la formacin de trombos venosos y
arteriales siempre y cuando se a acorto plazo. A largos plazos hay que administrar
anticoagulantes orales (que no son las heparinas sino otros).

La heparina se administra por va parenteral y la reaccin adversa ms frecuente es la


aparicin de hemorragias (por ausencia de factores de coagulacin). Para revertir el
efecto se utiliza el antdoto sulfato de protamina.

1.1.2. Orales: antivitaminas K


Los anticoagulantes orales o antivitaminas K son sustancias emparentadas
qumicamente con la vitamina K, que se administran por va oral y cuyo mecanismo de
accin viene dado por la inhibicin de la reduccin enzimtica de la vitamina K,
impidiendo que se produzcan determinados factores de coagulacin (II, VII, IX, X). Su
efecto mximo, no aparecer hasta por lo menos 2 das despus de ser administrados.
Por tanto, no estn indicados para tratamientos de urgencia, sino para tratamientos
crnicos. La duracin de su efecto se prolonga varios das. Tienen un estrecho margen
teraputico y la dosis debe ajustarse mediante el INR (razn normalizada internacional)

Se clasifican en dos grandes grupos: las cumarinas (Acenocumarol y Warfarina) e


indandionas (fenindiona, difenadiona y anisindiona).

Los anticoagulantes orales aumentan su efecto al administrarse con antiagregantes


(AAS), los AINEs y antiepilpticos desplazan su unin a protenas plasmticas, los
antibiticos y antidepresivos inhiben su metabolismo (peligro de hemorragia). La
vitamina K (antdoto), sin embargo, disminuye el efecto de estos anticoagulantes
(cuidado nutricin parenteral), otros inductores enzimticos como barbitricos y
rifampicina tambin disminuyen su efecto.

1.2. Antiagregantes plaquetarios


Son un grupo de compuestos cuyo objetivo principal es evitar la activacin de las
plaquetas. Poseen valor profilctico importante en determinadas situaciones
patolgicas que cursan con trombosis arterial como el infarto agudo de miocardio, la
ciruga de derivacin coronaria, los sndromes coronarios inestables, el accidente

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isqumico transitorio cerebral o la fibrilacin auricular.

Los frmacos antiagregantes ms utilizados son:

El cido acetilsaliclico (AAS) y el dipiridamol que actan a nivel de la activacin


de plaquetas
Los inhibidores (Epoprostenol) y antagonistas (Abciximab) del complejo gp
IIb/IIIa
Los inhibidores del ADP: Ticlopidina y Clopidogrel.
El AAS es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa (COX), esta inhibicin
disminuye la sntesis de tromboxanos A2 en plaquetas. nicamente requiere de una
dosis (75 mg).

El Dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa III y IV, aumentando los niveles de AMPc y


GMPc, modulando as la activacin plaquetaria. Se recomienda su asociacin con
bajas dosis de AAS.

La Ticlopidina y el Clopidogrel disminuyen la expresin de los receptores GP IIb/IIIa


dependientes de ADP, inhibiendo as la activacin plaquetaria. Presenta efecto aditivo
con el AAS.

El Epoprostenol es una prostaglandina sinttica que inhibe la expresin del receptor


GPIIb/IIIa. Su administracin es parenteral (hemodilisis).

El Abciximab es un antagonista de los receptores GPIIb/IIIa. Se utiliza como


complemento de la heparina y el AAS.

Todos estos antiagregantes se utilizan en la prevencin de la formacin de trombos


(diabticos, hipercolesterolemia, HTA) y en pacientes con infarto de miocardio o
accidentes cerebrovasculares.

1.3. Fibrinolticos
Los frmacos fibrinolticos tienen como principal accin disolver trombos mediante la
activacin del plasmingeno, que pasa a plasmina. Todos ellos se administran por va
intravenosa ya que no se absorben por va oral.

Los ms conocidos son la uroquinasa, la estreptoquinasa y el activador de


plasmingeno tisular (tPA)

2. Patologa hemorrgica
Las causas de una hemorragia pueden ser: por dficit de factores de coagulacin
(factores genticos o enfermedades como la hemofilia), una lesin heptica que impida
la sntesis de los factores de coagulacin o una ingestin de anticoagulantes orales.

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2.1. Procoagulantes
Hay varios agentes estimulantes de la fase plasmtica de la coagulacin que se
denominan de forma general frmacos procoagulantes. Uno de los frmacos ms
conocidos es la vitamina K2 (la K1 est en los vegetales y la K3 o menadiona es
sinttica) que se sintetiza en el intestino de manera natural y es necesaria para la
carboxilacin final de los factores II, VII, IX y X

La administracin de vitamina K es bastante inofensiva pero puede producir anemia


hemoltica (sobre todo tras administracin IV).

2.2. Antifibrinolticos
Los frmacos antifibrinolticos inhiben la activacin del plasmingeno, es decir, impide
que la fibrina se disuelva correctamente.

Los ms tpicos son el cido tranexmico y la Aprotinina. En situaciones agudas se


administran por va IV mientras que en tratamientos prolongados se utiliza la oral.

Estn indicados como antdotos de hemorragias por fibrinolticos, para evitar


hemorragias en extracciones dentarias en enfermos hemoflicos y para prevenir
hemorragias.

3. Frmacos antianmicos
La anemia es la disminucin de la concentracin de hemoglobina en la sangre,
causada por dficit de factores necesarios para la eritropoyesis, depresin de la mdula
sea o por anemias hemolticas (destruccin de glbulos rojos). En el primer caso
tenemos: anemia microctica (que cursan con dficit de hierro) y anemia megaloblstica
(hemates grandes y escasos, cursa con dficit de cido flico o B12). Se administra
B12 o hierro en funcin del tipo de anemia.

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FARMACOLOGA DEL APARATO


RESPIRATORIO
TEMA 17: FRMACOS ANTIASMTICOS
El asma es una enfermedad que cursa con inflamacin de las vas respiratorias (con
consecuente aparicin de edema) y con broncoconstriccin. Existe una serie de
mecanismos celulares implicados como la sensibilizacin de los mastocitos con
liberacin de mediadores qumicos (histamina, leucotrienos, serotonina) y mediadores
de inflamacin (ms de 100, citoquinas, etc).

Los frmacos antiasmticos son de 3 grupos: broncodilatadores, antiinflamatorios y


anticuerpos monoclonales

1. Broncodilatadores
El objetivo de los broncodilatadores es aumentar el calibre de las vas respiratorias y,
de esta manera, logar un aumento del flujo areo, favoreciendo el intercambio gaseoso
y por tanto disminuyendo el esfuerzo respiratorio. Existen varios frmacos que poseen
este efecto, entre ellos estn:

1.1. Metilxantinas
Son alcaloides presentes en muchas infusiones o bebidas, las que poseen actividad
farmacolgica son la cafena, teofilina y teobromina. La ms utilizada, ha sido la
Teofilina aunque presenta un estrecho margen teraputico y est siendo sustituida por
otros frmacos que presentan un mejor perfil teraputico (preparados retard).

La accin broncodilatadora es dosis dependiente, comenzando a observarse con una


concentracin plasmtica aproximada de 5 mg/mL y aumentando progresivamente
hasta los 15 mg/mL. Por encima, la broncodilatacin aumenta poco y aumenta mucho
la posibilidad de efectos secundarios, siendo ms frecuentes y ms graves a partir de
concentraciones de 30-40 mg/mL. Estas reacciones adversas graves consisten en
vmitos en posos de caf y deshidratacin, cuadro maniaco, alucinaciones,
convulsiones, coma, hipertermia, arritmias y bradicardias

1.2. Agonistas 2-adrenrgicos


Vistos en el apartado correspondiente del sistema nervioso autnomo, los ms
utilizados como broncodilatadores son los agonistas que producen broncodilatacin por
estimulacin directa de los receptores 2 localizados en la fibra lisa bronquial.

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Se dividen en los de accin corta (Terbutalina, Rimiterol, Salbutamol y Bambuterol) y


los de accin larga (Salmeterol y Formoterol).

Los de accin corta son buenos candidatos para el alivio de sntomas de ataque de
asma agudo pero sin embargo, no son tiles para prevenir los ataques (salvo usados
de forma preventiva antes de la exposicin al agente causal) ni para controlar el asma
nocturno.

En ese sentido, los de larga duracin mantienen su efecto entre 12 y 24 horas con lo
que s resultan tiles en el control del asma nocturno. Sin embargo, salmeterol y
formoterol no tratan la inflamacin subyacente y el uso regular de estos frmacos
puede asociarse a un aumento de fallecimientos por asma ya que los pacientes al
sentirse mejor pueden recibir menores dosis de corticoides aumentando el riesgo de
exacerbaciones del asma. Por esta razn, se recomienda que formoterol y salmeterol
se utilicen siempre en combinacin con corticoides inhalados para el tratamiento del
asma. Para el tratamiento del EPOC pueden ir slos o en combinacin.

Sus efectos adversos estn relacionados con la estimulacin adrenrgica que producen
siendo ms frecuentes por va parenteral u oral que inhalada, los ms habituales son
temblor, taquicardia refleja, palpitaciones, intranquilidad y nerviosismo, aumento de
liberacin de insulina.

1.3. Anticolinrgicos
Los anticolinrgicos producen broncodilatacin al inhibir competitivamente los
receptores muscarnicos de la acetilcolina a nivel de la fibra lisa pulmonar. Son
efectivos como broncodilatadores dependiendo del grado de participacin del reflejo
colinrgico en el broncoespasmo.

Son los broncodilatadores de eleccin en la EPOC. Se administran principalmente por


va inhalatoria. Los ms representativos son el Bromuro de ipratropio y el Bromuro de
tiotropio (de eleccin en el tratamiento del EPOC). En el tratamiento del asma se
utilizan acompaados de broncodilatadores y corticoides.

Los efectos adversos son leves y transitorios, relacionados con los efectos
anticolinrgicos entre los ms comunes: boca seca o amarga, secrecin de moco y
ms raramente retencin urinaria. Estn contraindicados en el glaucoma y deben
usarse con precaucin en el embarazo.

2. Antiinflamatorios
2.1. Glucocorticoides

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Los glucocorticoides tienen efecto antiasmtico ya que bloquea la respuesta


inflamatoria tarda, la hiperreactividad bronquial, la respuesta inflamatoria inmediata por
alergenos y el asma inducido por el ejercicio.

Se puede administrar por va inhalatoria (Hidrocortisona, Beclometasona con accin


larga, Betametasona, Fluticasona, Budesonida con accin corta y Triamcinolona) o por
va sistmica (Prednisolona y Prednisona).

Los efectos adversos ms frecuentes incluyen la inhibicin del crecimiento, la aparicin


de osteoporosis, el aumento de peso y fragilidad capilar, la retencin urinaria y otras
ms raras como cataratas, diabetes e hipertensin.

2.2. Inhibidores de la liberacin de mediadores o sus antagonistas


Son el cromoglicato y el Nedocromilo. Son estabilizadores de la membrana del
mastocito e impiden su desgranulacin, por lo que solo van a estar indicados como
profilaxis de la broncoconstriccin asmtica (causada por ejercicio, AINES o
antgenos), no para crisis agudas. Es el tratamiento antiinflamatorio de eleccin para el
asma infantil.

3. Anticuerpos monoclonales
Los leucotrienos son sustancias derivadas del metabolismo del cido araquidnico que
estn implicados en las reacciones inflamatorias y de broncoconstriccin del asma,
especialmente la inducida por el ejercicio y la desencadenada por ciertos alrgenos.

Los antileucotrienos son frmacos capaces de antagonizar el efecto de los


leucotrienos, bien mediante un bloqueo de su receptor celular (Zafirlukast, Montelukast
y Pranlukast) o bien antagonizando su efecto mediante la inhibicin de su sntesis
(Omalizumab).

El Omalizumab se utiliza en el asma severa y persistente en adultos (mayores de 12)


ya que bloquea la unin de la Ige a las clulas efectoras

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TEMA 18: FRMACOS ANTITUSGENOS,


MUCOLTICOS Y EXPECTORANTES

1. Antitusgenos
Los frmacos antitusgenos o antitusivos son aquellos capaces de reducir la frecuencia
e intensidad de la tos. Hay que tener en cuenta, que la tos es un acto reflejo que tiene
una funcin protectora, con el fin de evitar el bloqueo de las vas respiratorias as como
para eliminar patgenos, partculas y cuerpos extraos del aparato respiratorio.

Una tos insuficiente favorece la infeccin pulmonar. Sin embargo, hay ocasiones en la
que la tos se convierte en fuente de patologa ya que excede la necesidad de expulsar
partculas o secreciones, dando lugar a molestias, que pueden ir desde dolor o
dificultad para conciliar el sueo, hasta trastornos cardiovasculares. En estas
situaciones se hace necesario recurrir a los frmacos antitusgenos.

El reflejo de la tos se activa por estmulos irritantes de las fibras nerviosas sensoriales
con terminales en la laringe, la trquea y los bronquios extrapulmonares. Estos
estmulos aferentes son transportados por el nervio neumogstrico o vago, aunque
tambin intervienen otros nervios como el trigmino o el glosofarngeo. Estas
aferencias son procesadas en un centro nervioso, denominado centro de la tos, el cual
est situado en el bulbo raqudeo. Su identidad an no est bien definida, pero se cree
que es independiente del centro respiratorio.

Mediante diversos nervios eferentes, se pone en marcha una compleja respuesta


muscular que origina el acto de la tos, el cual consta de tres fases consecutivas:
inspiracin profunda, compresin con aumento de la presin intratorcica, expulsin
dinmica con glotis abierta y alto flujo espiratorio.

Adems de este componente reflejo, la tos cuenta con un componente voluntario


mediante el control por parte de la corteza cerebral.

Los frmacos antitusgenos pueden actuar sobre cualquier componente del arco reflejo
de la tos, tradicionalmente se clasifican en antitusgenos de accin central (ms
efectivos) y de accin perifrica (antihistamnicos, antagonistas de neuropptidos y
broncodilatadores) segn acten a nivel del centro de la tos o de las fibras aferentes o
eferentes que transmiten el reflejo.

Por otro lado, dado el alto componente subjetivo de la tos, existen muchos frmacos
cuya eficacia en ensayos clnicos controlados es cuestionable. Adems, el efecto
placebo es responsable en muchos casos de la eficacia antitusgena del frmaco. Todo
ello provoca que en muchos casos, el tratamiento de la tos sea insatisfactorio. Antes de

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iniciar un tratamiento antitusgeno es fundamental identificar el mecanismo causante


subyacente, que podra requerir tratamiento y siempre que sea posible debe tratarse la
causa y no el sntoma (la tos).

Los principales frmacos antitusgenos con accin central son los frmacos opiceos y
los no opiceos. Los de accin perifrica incluyen la Noscapina, Benzonatato
(anestsico local), Ipratropio (broncodilatador) y antihistamnicos como la
Difenhidramina y Lidocana.

1.1. Opiceos
Los antitusgenos opiceos tienen accin sobre el centro de la tos, aunque tambin hay
evidencia de su efecto a nivel perifrico (inhibe la liberacin de mediadores de la
inflamacin). La mayora de los opioides tienen actividad antitusgena pero los riesgos
derivados de su utilizacin exceden sus beneficios, por lo que su utilizacin para este
fin est restringida a unos pocos.

La Codena es el frmaco antitusgeno ms utilizado y sirve de referencia para otros


frmacos. Acta a nivel del receptor mu (inhibitorio). Produce analgesia, accin
antitusgena (inhibe el centro de la tos e inhibe la liberacin de mediadores de la
inflamacin como citoquinas y PGE2), produce depresin respiratoria (atencin a la
edad o si tiene EPOC o si est en tratamiento adems con benzodiacepinas o
sedantes), accin euforizante (adictiva aunque con tolerancia rpida) e inhiben el
peristaltismo produciendo estreimiento. Los efectos adversos ms habituales son:
sedacin, trastornos gastrointestinales y depresin respiratoria al administrarse en
dosis altas.

La codena se considera un frmaco de categora C para su uso durante el embarazo


ya que es de naturaleza bsica, y se acumula en lugares cidos, como en la leche.

El Dextrometorfano es un anlogo de la codena cuya eficacia antitusgena ha sido


demostrada en diferentes ensayos clnicos siendo similar a la codena. Es un
antagonista de los receptores NMDA y no tiene efecto analgsico. Su principal ventaja
respecto a la codena es que no produce depresin respiratoria.

La Folcodina, con una utilidad clnica similar a la codena pero con mayor vida media lo
que permite alargar el intervalo entre dosis.

La Noscapina o narcotina que no tiene actividad opioide y puede producir liberacin de


histamina. A diferencia del resto, ste es de accin perifrica.

1.2. No opiceos
La eficacia clnica de estos frmacos es ms controvertida que la de los opiceos. El
ejemplo tpico es la Cloperastina, de accin central y con efecto antihistamnico.

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2. Mucolticos y expectorantes
El moco es segregado por las clulas caliciformes de la mucosa y las clulas mucosas
de las glndulas de la submucosa. Su funcin principal es proteger la mucosa
traqueobronquial de las agresiones fsicas, qumicas o biolgicas.

A travs de la tos y de la actividad ciliar el moco es expulsado, pero hay situaciones


clnicas que pueden conducir a una acumulacin de mucosidad. En estas
circunstancias, el objetivo del tratamiento ser favorecer la expulsin de la secrecin.
La hipersecrecin crnica de moco es caracterstica de algunas enfermedades
respiratorias comunes como el EPOC o el asma.

Los frmacos activos sobre el moco respiratorio son los expectorantes y los
mucolticos.

Los frmacos expectorantes estimulan los mecanismos de expulsin de moco y


aumentan el volumen hdrico favoreciendo su expulsin, mientras que los mucolticos
modifican las caractersticas fisicoqumicas del moco favoreciendo su eliminacin. Sin
embargo, en la prctica la distincin entre unos y otros es difcil y suelen estudiarse en
conjunto. La eficacia clnica de estos frmacos no es fcil de demostrar.

El moco est compuesto mayoritariamente por agua, adems de glucoprotenas, lpidos


y sales inorgnicas. La viscoelasticidad de la secrecin depende principalmente del
contenido de agua y glucoprotenas. Por eso, los expectorantes rompen los puentes
disulfuro de las glucoprotenas para hacer el moco ms fluido.

El ms comn es la n-acetilcistena (rompe los puentes disulfuro de las protenas del


moco). Tambin es tratamiento de urgencia en algunas intoxicaciones por su actividad
antioxidante, como en la intoxicacin por paracetamol (para evitar cirrosis heptica). Es
un precursor del glutation, que es antioxidante.

La Bromhexina y su metabolito activo el Ambroxol, son frmacos utilizados por su


efecto mucoltico. La dornasa es otro frmaco efecto mucoltico.

La adecuada hidratacin del paciente, la fisioterapia, el abandono del tabaco o la


resolucin de las obstrucciones e infecciones cuando estn presentes son otras
estrategias teraputicas que siempre deben considerarse junto con el tratamiento
mucoltico-expectorante cuando este sea preciso.

FARMACOLOGA DEL APARATO


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DIGESTIVO
TEMA 19: FARMACOLOGA DE LA SECRECIN
GSTRICA. ANTIULCEROSOS
La lcera gastroduodenal, la enfermedad por reflujo gastroesofgico y el sndrome de
Zollinger-Ellison son tres patologas motivadas por la acidez gstrica, por lo tanto, el
tratamiento se dirige a reducir la secrecin de cido. Los frmacos que logran este
objetivo son fundamentalmente los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los
antihistamnicos H2.

1. Inhibidores de la secrecin de cido


1.1. Inhibidores de la bomba de protones
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son frmacos antisecretores que actan
sobre la bomba de protones de la clula parietal, bloqueando la enzima H+/K+ ATPasa.

Los IBP se utilizan en el manejo de las enfermedades relacionadas con el cido


gstrico, incluyendo la lcera duodenal, lcera gstrica, enfermedad por reflujo
gastroesofgico, esofagitis erosiva, la infeccin por Helicobacter pylori y los sndromes
hipersecretores como el sndrome de Zollinger-Ellison. Tambin son utilizados como
gastroprotectores en los pacientes tratados con AINES.

Los principales IBPs son: Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol,


Esomeprazol, Revaprazan y Soraprazan (estos dos ltimos, de inhibicin reversible).

Son los frmacos de eleccin en el tratamiento de las lceras relacionadas con H.


pylori ya que inhiben el crecimiento de la bacteria. En general provocan pocas
reacciones adversas (buena tolerancia), las ms habituales son nuseas, diarreas y
cefalea. Raramente se asocian con alteraciones de la funcin heptica, citopenias,
reacciones de hipersensibilidad y deficiencia de vitamina B12.

Los IBPs inhiben el CYP2C19 y por tanto disminuyen el metabolismo (aumenta el


efecto) del citalopram, imipramina, algunas benzodiacepinas y de anticoagulantes.

El efecto de los IBP aumenta al administrarlo a la dosis adecuada y tomndolo antes de


las comidas. Se recomienda que se tomen antes del desayuno. En comparacin con
los antagonistas H2, tienen mayor efecto en la supresin de la secrecin gstrica de
cido y en la estimulacin de la curacin de la lcera gastroduodenal.

1.2. Antagonistas de los receptores de histamina H2

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Los antagonistas H2 actan bloqueando el receptor de histamina de la clula parietal.


Los ms utilizados son: la Cimetidina, Ranitidina, Famotidina (ms potente), Nizatidina,
Roxatidina.

Presentan diferencias de potencia, duracin y rapidez de accin, pero en general se


pueden utilizar indistintamente.

En general son frmacos bien tolerados y raramente presentan efectos secundarios. En


raras ocasiones la cimetidina ha dado lugar a citopenias, ginecomastia, alteraciones de
la funcin heptica (inhibe el CYP). A nivel cardiaco producen bradicardia sinusal y
prolongan el tramo QT, mientras que a nivel del SNC causan confusin, somnolencia y
mareos. La cimetidina atraviesa la placenta y se elimina por la leche materna por lo que
debe evitarse su uso en embarazo y lactancia.

1.3. Antagonistas de los receptores M1


Los antagonistas muscarnicos no se utilizan en la actualidad dada la mayor eficacia y
seguridad de los IBP y de los anti H2. El ms conocido es la Pirenzepina.

1.4. Antagonistas de la CCK B


El receptor B de colecistoquinina (CCK B) puede antagonizarse produciendo un
antagonismo a nivel de secrecin de gastrina. Estos frmacos estn en perodo de
estudio y de momento su utilidad teraputica no es importante.

2. Neutralizantes de la secrecin cida: anticidos


Adems de administrar frmacos para reducir la secrecin de cido clorhdrico en la
mucosa gstrica, otra estrategia para disminuir los sntomas provocados por la lcera
gastroduodenal y el reflujo gastroesofgico es el uso de anticidos.

Los anticidos actan neutralizando el cido secretado a la luz gstrica. Por elevacin
rpida del pH intragstrico, disminuyen la actividad de la pepsina. Dado que la
secrecin de cido es continua por parte del estmago y debido al vaciado gstrico,
sus efectos son de corta duracin pero pueden alargarse hasta 3 horas si se
administran junto a las comidas. Al elevar el pH pueden alterar la absorcin de otros
frmacos. Tambin alteran la reabsorcin tubular por modificacin del pH urinario.

Entre los ms usuales estn los compuestos de magnesio como el Hidrxido de


magnesio, xido de magnesio y Trisilicato de magnesio que presentan una rpida
accin y una neutralizacin del cido baja a moderada.

Entre sus efectos adversos destacan los procesos diarreicos y la acumulacin de


MgCl2 (produce diarrea) que en casos de insuficiencia renal puede producir depresin
del SNC y arritmias.

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Los compuestos de aluminio (Hidrxido de aluminio y Carbonato de aluminio)


presentan una moderada accin anticida.

Entre sus efectos adversos figuran su potente accin astringente, la hipofosfaturia,


hipofosfatemia y osteoporosis y, en pacientes con insuficiencia renal, la retencin de
aluminio en el cerebro que puede causar neurotoxicidad. El AlCl 3 produce
estreimiento.

Las combinaciones de magnesio y aluminio, como el magaldrato o el almagato, dan


lugar a una neutralizacin rpida y sostenida sin alterar la motilidad. Estas
combinaciones no son absorbibles, siendo el magaldrato citoprotector de la mucosa
gstrica. Se unen a frmacos en el aparato gastrointestinal disminuyendo la absorcin
de fenitona y tetraciclinas.

Los anticidos de accin general como el Bicarbonato sdico o el Carbonato clcico


aumentan el pH gstrico (disminuyen la absorcin de los cidos dbiles como el
ketoconazol mientras que aumentan la absorcin de bases dbiles como la penicilina) y
producen cambios en el pH urinario (que afectan a la reabsorcin tubular: disminuye la
reabsorcin de cidos dbiles como salicilatos y aumenta el de bases dbiles). El
CaCl2 que genera el carbonato clcico como consecuencia de su accin, produce
hipercalcemia y estreimiento.

La accin de los anticidos requiere de su presencia constante en el estmago, de ah


que el efecto de una sola dosis sea pasajero y dependiente de la velocidad del vaciado
gstrico.

3. Protectores de la mucosa
Estos frmacos crean una capa protectora alrededor de la mucosa, evitando su
agresin por el contenido cido.

En este grupo encontramos frmacos como el Sucralfato que es una sal bsica de
aluminio y sacarosa que en medio cido forma polmeros en forma de pasta que se
adhiere a la pared digestiva y protege las clulas epiteliales.

Este efecto citoprotector dura unas 6 horas. Su administracin debe realizarse antes de
las comidas y evitando o espaciando el uso de anticidos.

Se absorbe muy poco y se excreta por las heces. Puede afectar a la biodisponibilidad
de otros frmacos cuando se administra de forma conjunta y aunque se considera un
frmaco seguro y de baja toxicidad, puede dar lugar a estreimiento y toxicidad por
aluminio, especialmente en casos de insuficiencia renal.

El Misoprostol es un anlogo de la PGE1 que reduce la secrecin cida basal y la

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estimulada y ejerce un efecto citoprotector (favorece la secrecin de bicarbonato y de


moco, estimula el flujo sanguneo local) cuando es metabolizado en el hgado.

Es muy til en la prevencin de lceras producidas por AINES aunque est


contraindicado en mujeres en edad frtil.

Se absorbe bien por va oral, aunque disminuye si se administra con comidas o con
anticidos. Con frecuencia produce diarrea y dolor abdominal.

Por ltimo, las Sales de bismuto como la ranitidina citrato de bismuto, actan al
reaccionar el bismuto con aminocidos y protenas de la lcera, formando una capa
protectora.

Tambin disminuyen la actividad de la pepsina y presentan actividad bactericida al


impedir la adherencia bacteriana e inhibir enzimas bacterianas, por lo que potencian la
accin de algunos antibiticos y constituyen una alternativa en la erradicacin de
H.pylori.

Los anticidos reducen su accin.

4. Erradicadores de Helicobacter pylori


En el tratamiento de las lceras provocadas por H. pylori se utilizan antibiticos
(Amoxicilina, Metronidazol, Claritromicina) con antisecretores (IBP, bismuto y
antagonistas H2). Para erradicar la bacteria, se utilizan en combinacin: IBP o ranitidina
citrato de bismuto en conjuncin con amoxicilina (1g) y claritromicina (500mg). Es
importante vigilar el cumplimiento del tratamiento (administrar frmacos de forma
estricta, tratamiento dura 15 das).

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TEMA 20: FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD


GSTRICA. ANTIEMTICOS Y PROCINTICOS
El vmito es un acto reflejo de naturaleza compleja que est regulado por distintos
sistemas y surge como respuesta a numerosos estmulos de naturaleza diversa. Los
ms graves son los secundarios a la quimioterapia y los postquirrgicos.

El centro del vmito, localizado en la formacin reticular del bulbo raqudeo, junto a
otros ncleos involucrados en la respuesta emtica, as como otras estructuras con
conexin vagal, presentan numerosos receptores, especialmente dopaminrgicos y
serotoninrgicos, que cuando son activados desencadenan la respuesta del vmito.

El centro del vmito se estimula de forma directa a travs de la corteza cerebral (olores,
vista, pensamiento) y receptores viscerales (5-HT3, M, H1), o por causas indirectas
como frmacos, txicos, uremia, hipoxia, acidosis y enterotoxinas que son detectadas
por la zona gatillo quimiorreceptora (D2, 5-HT3, opiceos). Esta zona gatillo tambin es
estimulable por los centros cerebelosos y ncleos vestibulares a causa de la cinetosis,
donde estn implicados los receptores M y H1.

En resumen, los grupos de frmacos que pueden utilizarse como antiemticos son: los
antagonistas serotoninrgicos 5-HT3, los antagonistas dopaminrgicos D2, los
anticolinrgicos, los antihistamnicos H1, los corticoides, los cannabinoides y los
antagonistas de neurocinas NK1.

1. Antiemticos
1.1. Antagonistas serotoninrgicos 5-HT3
Los antagonistas 5-HT3 tienen accin antiemtica (son los ms potentes) por el
bloqueo de los receptores 5-HT3 sin afectar a los D2, ni a los muscarnicos e
histamnicos. Por este motivo, su eficacia antiemtica se muestra slo cuando los
vmitos estn desencadenados por estmulo de los receptores 5-HT3 como es el caso
de los provocados por frmacos citotxicos, los vmitos graves del embarazo, los
postoperatorios, los causados por radioterapia, la uremia y ciertos traumatismos
neurolgicos.

Los principios activos disponibles son los setrones: Ondansetrn, Granisetrn,


Tropisetrn, Dolansetrn, Ramosetrn, Palonosetrn. Su principal indicacin es la
prevencin de vmitos y nuseas causados por medicacin citotxica.

Tienen un elevado efecto de primer paso y se eliminan por hgado y rin. En caso de
insuficiencia heptica hay que reducir la dosis.

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Las reacciones adversas ms graves son las cefaleas. Provocan dolor abdominal y
aceleran el vaciado gstrico (aunque disminuyen el trnsito intestinal, produciendo
estreimiento). Otras menos frecuentes son el mareo, vrtigo, fatiga o aturdimiento.

1.2. Antagonistas dopaminrgicos D2


La metoclopramida presenta efecto procintico (mejora el trnsito intestinal y estimula
el vaciado gstrico) y capacidad para bloquear los estmulos emetizantes por el
bloqueo de receptores D2 y a dosis elevadas 5-HT3.

Los frmacos se dividen en 3 grupos: Benzamidas (Metoclopramida, Cleboprida),


Fenotiazinas (Clorpromazina, Tietilpiperazina), Butirofenonas (Domperidona). El ms
antiguo es Metoclopramida (Primperan), haba que emplearlo a dosis muy altas y como
atravesaba la BHE provocaba efectos extrapiramidales graves, como rigidez.
Domperidona es bien tolerada ya que no atraviesa la barrera hematoenceflica y no
produce efectos extrapiramidales.

1.3. Antihistamnicos H1
Son los frmacos ms efectivos en el mareo cintico (cinetosis). Los principios activos
disponibles son la Meclozina, Cinarizina, Dimenhidrinato, Doxilamina y Prometazina.

1.4. Anticolinrgicos
Actan a nivel de los centros cerebelosos y ncleos vestibulares. Estn indicados en la
cinetosis.

1.4. Corticoides
Aumentan la accin de otros antiemticos aunque se desconoce el mecanismo (es
indirecto). La combinacin de ondansetrn, Dexametasona (corticoide) y aprepitant
incrementa la respuesta antiemtica a la quimioterapia altamente emetizante.

1.5. Cannabinoides
No se utilizan en ancianos. Son el Dronabinol y Nabilona. Tienen efectos psicotrpicos.

1.6. Antagonistas de neuroquininas (NK1)


El Aprepitant es un antagonista de neurocininas utilizado en terapia altamente
emetizante.

Resumen de las indicaciones: mareo cintico (antihistamnicos H1), embarazo


(doxilamina, tietilperazina), migraa (metoclopramida), vmitos inducidos por
medicamentos (tietilperazina), radioterapia o quimioterapia (antagonistas 5-HT3),
sndrome de meniere (cinarizina).

2. Procinticos
Los procinticos se utilizan para mejorar el trnsito intestinal, por ello, estn indicados

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en la hipomotilidad del tracto gastrointestinal.

La hipomotilidad intestinal es una disminucin de la motilidad del tracto superior o


intestinal. La primera puede estar provocada por neuropata diabtica, anorexia
nerviosa, aclorhidria, ciruga gstrica, o por causas desconocidas (mayora de casos);
mientras que la segunda puede estar provocada en casos de estreimiento o pseudo-
obstruccin.

Los sntomas tpicos son: nuseas, vmitos, malestar post-prandial, indigestin y reflujo
gastroesofgico.

Los frmacos procinticos mejoran el trnsito del bolo alimenticio a travs del tubo
digestivo, aumentando la motilidad o mejorando la coordinacin motora, aliviando los
sntomas.

El mecanismo de accin consiste en la accin de la ACh y dopamina: el tono y la


motilidad se modulan por la acetilcolina, que la aumenta, y la dopamina, que la
disminuye. Por tanto se pueden emplear antagonistas dopaminrgicos y agonistas
colinrgicos: antagonistas D2 (Metoclopramida, Levosulpirida, Domperidona. A dosis
altas son tambin antagonistas 5-HT3) y agonistas colinrgicos (Betanecol,
Neostigmina).

Estos frmacos aceleran el vaciado gstrico de slidos y lquidos. Adems disminuyen


el reflujo gastroesofgico, aumentan el tono y amplitud de las contracciones del
estmago aumentando el peristaltismo. Estn indicados para vmitos y reflujo
gastroesofgico (dispepsias, gastroparesias o parestesias)

La metoclopramida tiene efectos a nivel del SNC (sedacin y reacciones


extrapiramidales). Produce hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea. Puede
producir diarreas y parkinson en ancianos.

La domperidona no presenta muchas RAM: sequedad de boca, sed, cefalea,


nerviosismo, diarrea y galactorrea en mujeres.

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TEMA 21: FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD


INTESTINAL. ESTREIMIENTO Y LAXANTES
El trmino estreimiento puede ser difcil de definir o cuantificar ya que en gran medida
est influido por los hbitos dietticos y culturales de una persona. En general, se
acepta que cuando se padece estreimiento se realizan menos de 3-5 defecaciones
por semana, con dificultad para defecar en ms del 25% de los casos. Dependiendo
de la duracin, se clasifica en: agudo (<3 meses) y crnico (>3 meses. Afecta
negativamente a la calidad de vida).

El objetivo inmediato de la terapia del estreimiento debe ser determinar y solucionar la


causa originaria. El tratamiento muchas veces es sintomtico. No deben olvidarse las
recomendaciones dietticas y la prctica de ejercicio fsico.

Si el contenido intestinal est ms tiempo en contacto con la mucosa, se produce una


mayor absorcin con el consecuente endurecimiento de las heces, y eso va a dificultar
su salida y la irritacin de la mucosa. El estmulo del peristaltismo est provocado
por la distensin y la irritacin, que se captan por los reflejos mientricos, que a travs
del nervio vago liberan acetilcolina en el msculo liso, con un aumento del tono y la
propulsin.

Existen diversos frmacos que pueden producir estreimiento: sales de aluminio,


analgsicos narcticos, anticolinrgicos, antihistamnicos, diurticos, abuso de
laxantes, antihipertensivos, betabloqueantes, IMAO, antitusgenos.

Sin embargo, existen otros utilizados en contra del estreimiento, stos son los
denominados laxantes. Existen varios grupos: incrementadores del bolo, suavizantes o
lubrificantes, laxantes osmticos y salinos.

1. Frmacos contra el estreimiento


1.1. Incrementadores del bolo
Son sustancias que incrementan el volumen del contenido intestinal, lo que estimula la
actividad motora. Muchas actan absorbiendo agua e hinchndose, aumentando as la
masa (produce distensin). Este aumento estimula el peristaltismo y reblandece las
heces.

Las Semillas de Ispgula aumentan hasta 20 veces el tamao del bolo, provocando
una gran distensin en la pared del intestino. Otros como el salvado, los productos
ricos en celulosa, la metilcelulosa y Plantago ovata tienen efecto similar.

Su administracin es por va oral, pero no actan de forma inmediata. Para lograr su

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efecto completo hay que esperar varios das. Son especialmente tiles en pacientes
con estreimiento simple o pacientes que quieren evitar esfuerzos. Sus principales
inconvenientes son que pueden producir obstruccin intestinal en caso de
enfermedades intestinales y que en ocasiones producen flatulencia.

1.2. Lubrificantes
Se trata de agentes vegetales que lubrifican y ablandan la masa fecal, mejorando su
cambio de consistencia. Las principales sustancias son: el glicerol, el docusato sdico y
el aceite de parafina.

Se utilizan por va rectal en caso de que no puedan usarse los formadores de masa o
en pacientes con fisura anal o hemorroides.

1.3. Laxantes osmticos


Son compuestos que apenas se absorben en el intestino y actan de forma osmtica
atrayendo agua hacia el interior del intestino. As facilitan la estimulacin intestinal y la
eliminacin.

En este grupo encontramos por ejemplo, las sales de magnesio y sodio que por va oral
actan de forma rpida e intensa en el intestino delgado. Tambin estn la lactulosa y
el lactitol (disacrido semisinttico de fructosa y galactosa). Ojo personas con
intolerancia a los azcares.

1.4. Estimulantes por contacto


Recibieron este nombre al creer que su accin era debida a la irritacin directa de la
mucosa o estimulacin de plexos nerviosos. Hoy se conoce que actan
fundamentalmente por inhibicin de la absorcin de electrolitos y agua desde la luz
intestinal y de esta manera aumentan el contenido de lquido intestinal, estimulando
intensamente el peristaltismo.

Se clasifican en estimulantes: derivados antraquinnicos (ruibarbo, sen, cscara


sagrada, aloe), qumicos o derivados del difenilmetano (bisacodilo, picosulfato sdico,
fenolftalena) y aceite de ricino.

1.4.1. Estimulantes antraquinnicos


Estn compuestos por glucsidos antraquinnicos (con 2-3 molculas de azcar). Se
hidrolizan y liberan la genina, que es la que tiene accin irritante. Por va oral llegan al
intestino, ah se absorben en parte, y se vierten desde la sangre a las clulas
intestinales. Otra parte del frmaco, por accin de las bacterias, se hidroliza y se
reduce de 1,8-dihidroantraquinona a antranol, que es irritante. Esta accin produce la
irritacin de la mucosa intestinal, que lleva al reflejo mientrico de la motilidad. Por otro
lado, hay una inhibicin de la ATPasa Na+/K+, y eso altera el equilibrio electroltico a
favor de la secrecin de iones hacia el intestino. Se consiguen heces blandas o lquidas

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segn dosis. La administracin puede ser oral o rectal y estn contraindicados en


apendicitis. Indicaciones: estreimiento ocasional, dolores intensos de la defecacin,
preparacin intervenciones quirrgicas, riesgo de impactacin fecal. Su principal riesgo
es la prdida excesiva de lquidos y electrolitos. El efecto no es inmediato, tarda unas
24-48 horas.

1.4.2. Estimulantes qumicos


Ees el nico grupo de sntesis, son derivados del difenilmetano cuyo cabeza de serie
es la fenolftalena. Bisacodilo, picosulfato sdico. Su mecanismo de accin es la
irritacin de la mucosa, dificulta la absorcin de sodio, alterando el equilibrio
electroltico a favor de la secrecin, y estimulando el peristaltismo. Administracin oral y
recta y, contraindicado en apendicitis. Indicados en estreimiento ocasional, enfermos
encamados, dolores intensos de la defecacin, preparacin intervenciones quirrgicas,
riesgo de impactacin fecal. Riesgos: prdida excesiva de lquidos y electrolitos.

1.4.3. Estimulantes aceite de ricino


Contiene ricinolena que se desdobla en el intestino delgado por la bilis en glicerol y
cido ricinoleico. Es un estimulante a nivel del intestino delgado. Provoca evacuacin
de heces lquidas a las 2-6 horas despus de la ingestin de una dosis. La evacuacin
es completa.

Las reacciones adversas ms frecuentes de los laxantes son: la habituacin que


conduce al abuso, las molestias gastrointestinales como colitis espstica y las
alteraciones hidroelectrolticas con prdida de potasio (hipopotasemia da lugar a ms
estreimiento).

2. Frmacos antidiarreicos
Con el trmino diarrea se hace referencia a un sntoma que se caracteriza por el
aumento de volumen, fluidez o frecuencia de las deposiciones.

Las diarreas pueden ser agudas (diarreas osmticas producidas por aumento de un
componente no absorbible, diarreas secretoras en las que hay una secrecin de iones
a la luz intestinal acompaada de agua) o crnicas (diarrea exudativa), siendo las
primeras generalmente de tipo infeccioso y las segundas consecuencia de
enfermedades ms complejas que requieren un tratamiento adecuado como la
enfermedad inflamatoria crnica y la enfermedad de Crohn.

En el caso de las diarreas agudas, slo deben tratarse farmacolgicamente cuando


haya riesgo de deshidratacin o desequilibrios hidroelectrolticos ya que son la manera
natural que el organismo pone en marcha para eliminar el agente causal.

Los frmacos utilizados con el fin de reducir el nmero de deposiciones tienden a

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disminuir la motilidad intestinal ya que sta est alterada.

Los frmacos antidiarreicos pueden ser de varios tipos: inhibidores de la motilidad,


absorbentes intestinales, inhibidores de la hipersecrecin intestinal y protectores.

2.1. Inhibidores de la motilidad intestinal


Son fundamentalmente frmacos opioides. Los usados como antidiarreicos son los
opiceos (Loperamida y la Codena), los anticolinrgicos y los anlogos de la
somatostatina (Octretido).

A bajas dosis se absorben poco con lo que presentan escasos efectos sobre el SNC
pero marcados sobre el aparato digestivo. Se utilizan fundamentalmente en el
tratamiento sintomtico de la diarrea aguda.

2.2. Adsorbentes intestinales


Se basan en la capacidad de absorber agua y toxinas en el tracto digestivo, alterando
la flora intestinal. Se encuentran en este grupo el carbn activo, caoln (silicato de
aluminio), la pectina y metilcelulosa.

2.3. Inhibidores de la secrecin intestinal


El Octretido es un inhibidor de la secrecin intestinal, al igual que el racecadotrilo
(inhibidor del metabolismo de las encefalinas) y el subsalicilato de bismuto. Estn
indicados en el tratamiento de la diarrea aguda ya que reducen el flujo sanguneo
esplcnico y aumentan la absorcin de agua y electrolitos

2.4. Protectores
Cubren y protegen la mucosa: tanato de albmina y sales de bismuto.

2.5. Opiceos
Los opiceos son agonistas del receptor mu. Aumentan el tono y reducen la motilidad
del estmago, aumentan el tono en la primera porcin del duodeno. retrasan el
vaciamiento gstrico, disminuyen el peristaltismo. facilitan la absorcin de agua y
electrolitos, impiden la liberacin de PG, lo que contribuye al efecto antidiarreico. Se
emplean en el tratamiento sintomtico de la diarrea, sin reemplazar el tratamiento de
fondo.

Los pacientes tratados con morfina deben tomar sustancias que aumentan el bolo
intestinal y mucha fibra para contrarrestar el estreimiento provocado por este opiceo.

2.6. Antiinfecciosos
Los antiinfecciosos se emplean en la diarrea, slo en cuadros con evidencia o
sospecha de infeccin bacteriana y que no evolucione favorablemente. Hay que

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esperar 24-48 horas y no administrar loperamida (Fortasec) de primeras. Un porcentaje


considerable de gastroenteritis agudas son de etiologa viral (Norovirus). La mayora de
los cuadros agudos revierten espontneamente en 48 horas.

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TEMA 22: FARMACOLOGA DE LA ENFERMEDAD


INFLAMATORIA INTESTINAL
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es el conjunto de enfermedades crnicas y
recidivantes del tubo digestivo, de etiologa desconocida, con sustrato anatmico
inflamatorio.

Comprende la colitis ulcerosa (CU) (afecta difusa y superficialmente al recto, pudiendo


extenderse proximalmente a todo el colon), Enfermedad de Crohn (EC) (afecta
intermitentemente a toda la pared del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano, con
localizacin preferente en el leon terminal, colon y ano).

La EC produce sobre todo dolor abdominal, prdida de peso (>3 kg), diarrea, sangre y
moco en heces.

El tratamiento para la EII es con aminosalicilatos (Sulfasalazina, Mesalazina y


Olsalazina), Corticosteroides (Hidrocortisona, Triamcinolona, Prednisona, Metil-
prednisolona, Deflazacort, Budesonida), Inmunosupresores (Azatioprina, 6-
mercaptopurina, Metotrexato, Ciclosporina A), antibiticos (Metronidazol,
Ciprofloxacino) y anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab). Los aminosalicilatos
y los glucocorticoides son modificadores del transporte de electrolitos.

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AUTACOIDES
Los autacoides son sustancias que se liberan en el organismo en respuesta a un
estmulo (Autos: a s mismo; akos: liberacin). Se forman en tejidos sobre los que
actan, y en ese sentido funcionan como una hormona local, pero difieren de las
hormonas circulantes en que son producidas por muchos tejidos en lugar de glndulas
endocrinas especficas.

Normalmente van a afectar a las clulas del entorno. Pueden ser hormonas,
neurotransmisores, distintas sustancias qumicas, eicosanoides.

TEMA 23: FRMACOS ANTIHISTAMNICOS


La histamina es una amina bigena presente en multitud de tejidos. Es un importante
mediador en procesos alrgicos e inflamatorios, y tiene funciones destacadas en la
regulacin de la secrecin cida del estmago, la neurotransmisin y la modulacin
inmunitaria.

La histamina es liberada por los mastocitos en cuadros inflamatorios y alrgicos. Ejerce


sus acciones por la interaccin con receptores especficos H1, H2, H3 y H4
(interesantes 1 y 2). El receptor H1 est acoplado a PLC y aumenta el Ca 2+, NO y
GMPc (produce broncoconstriccin y se localiza en el pulmn y corazn). El H2 es un
Gs estimulante que aumenta el AMPc.

Los agentes liberadores de histamina son: los bloqueantes neuromusculares


(tubocurarina), morfina, antibiticos (vancomicina, polimixina B), sustancia P,
bradiquinina, toxinas bacterianas, factores ambientales (calor, fro, radiaciones).

En la farmacologa, la histamina se utiliza en tres estrategias:

1. Para bloquear la accin de la histamina. La primera, y la ms comn, es la


utilizacin de frmacos antihistamnicos que actan como agonistas inversos o
antagonistas competitivos de los receptores de histamina.
2. La segunda es impedir la degranulacin de los mastocitos mediante la utilizacin
de cromoglicato onedocromilo.
3. La ltima estrategia es la administracin de epinefrina para contrarrestar
funcionalmente los efectos de la histamina, como se hace en la anafilaxia.

1. Antihistamnicos H1
Los anti H1 se clasifican por generaciones: primera generacin (Difenhidramina,
Ciclicina, Prometazina, Doxilamina, Clorfenamina, Hidroxicina), segunda generacin

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(Ebastina, loratadina, Cinarizina, Cetirizina) y tercera generacin (Desloratadina y


Levocetirizina)

Todos ellos antagonizan los receptores H1 aunque tambin presentan cierto grado de
inhibicin sobre receptores colinrgicos y serotoninrgicos. La principal diferencia entre
las dos primeras generaciones, es que los de la primera generacin atraviesan la BHE
y por lo tanto tendrn efectos ms acusados a nivel del SNC, especialmente su accin
sedante e hipntica. Por sus efectos relacionados con el antagonismo H1 perifrico,
disminuye el prurito, el aumento de la permeabilidad capilar, la broncoconstriccin y la
contraccin intestinal cuando estos efectos son producidos por la histamina.

Es decir, inhiben el picor, la inflamacin y el dolor, adems disminuye la permeabilidad


vascular y producen vasoconstriccin y broncodilatacin

Por su accin anticolinrgica pueden ocasionar como efectos adversos: sequedad de


boca y mucosas, dificultades en la miccin y otros efectos dependientes de la dosis.

Su utilizacin principal se da en procesos alrgicos, con el fin de aliviar los sntomas de


rinitis, conjuntivitis, urticaria y prurito, pero tambin pueden utilizarse en situaciones de
nuseas, cinetosis e insomnio, especialmente los de primera generacin. Los de
segunda generacin van ms encaminados a los procesos de la inflamacin.

Sus reacciones adversas son abundantes y relativamente frecuentes, dependen de


cada grupo y de la sensibilidad individual, las ms frecuentes estn relacionadas con el
bloqueo colinrgico, en el aparato cardiovascular pueden ocasionar taquicardia,
hipertensin o hipotensin. Los de segunda generacin, pueden ocasionar de forma
infrecuente pero grave, la aparicin de trastornos del ritmo cardiaco.

2. Antihistamnicos H2
En los antagonistas H2, se incluyen: Cimetidina, Famotidina, y Ranitidina.

Se utilizan en el tratamiento de la enfermedad acidopptica ya que inhiben la secrecin


cida del estmago. Son frmacos seguros con pocos efectos adversos aunque la
cimetidina puede originar interacciones con frmacos por inhibicin del metabolismo
heptico. La ranitidina se sigue empleando aunque no como primera opcin (se prefiere
Omeprazol).

Estos antagonistas H2 se utilizan en la profilaxis del broncoespasmo inducida por


histamina. Tienen uso teraputico en la alergia bronquial y asma (tambin se usa el
Cromoglicato sdico).

Al variar la acidez pueden interaccionar con frmacos que requieran medios cidos
para absorberse, como el ketoconazol.

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Los antihistamnicos H3 se utilizan para el tratamiento de desordenes del sueo o


cognitivos. Los anti H4 para el tratamiento de la rinitis alrgica.

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TEMA 24: FRMACOS ANTISEROTONINRGICOS


La serotonina se localiza en la pared intestinal en clulas cromafines (90%) y en
neuronas del plexo mientrico de la pared intestinal. En las plaquetas se produce pero
no se almacena, y en el SNC se produce en los ncleos de Rafe. Se sintetiza a partir
del triptfano, que se hidroxila por accin de la triptfano hidroxilasa (limitante) dando
lugar a 5-hidroxitriptfano. Posteriormente se descarboxila por accin del enzima LAAD
(aminocido aromtico descarboxilasa) dando lugar a 5-hidroxitriptamina (serotonina).
El metabolito ms importante de la serotonina es el cido 5-hidroxiindolactico
producido por accin de MAO, AD (aldehdo deshidrogenasa), y es indicativo de su
accin.

La serotonina se libera de forma importante por parte de las clulas enterocromafines


por estmulo de los frmacos citostticos, provocando as el estmulo del vmito. En el
SNC, las neuronas serotoninrgicas proyectan hacia todo el encfalo desde los ncleos
de Rafe, y por tanto una alteracin de niveles de serotonina est implicada en una gran
cantidad de patologas. Se sintetiza en la neurona y se almacena en vesculas, y tras
su liberacin se une a una gran cantidad de receptores tanto presinpticos como
postsinpticos y somatodendrticos. A este nivel se puede modular la liberacin o su
recaptacin, ya que sta ltima es la principal va de eliminacin de las aminas
bigenas. Una vez recaptada, se puede metabolizar por la MAO y AD.

Los receptores somadendrticos regulan la liberacin de 5-HT, ya que estn presentes


en el soma de las neuronas serotonrgicas y como mecanismo de retroalimentacin
negativa (receptor 5HT-1A). Se conocen 7 familias de receptores serotonrgicos:
5-HT1A,B,D,F: acoplados a Gi/o, disminuyen el AMPc.
5-HT2A,B,C: acoplados a Gq/11, mecanismo por IP3/DAG.
5-HT3: canal inico.
5-HT4: acoplado a Gs, aumenta el AMPc.
Los receptores 5-HT 5, 6 y 7 estn por investigar. Se sabe que la 6 est
implicado en procesos de memoria.
La serotonina participa a nivel cardiovascular, en las plaquetas, en el SNC y en otros
procesos patolgicos.

1. Accin de la serotonina a nivel del SNC


A nivel del SNC: estado emocional, aprendizaje y memoria, modulacin del dolor,
regulacin del sueo, termorregulacin, regulacin del apetito. Por tanto, est implicada
en procesos patolgicos como migraas, depresin, esquizofrenia, ansiedad,
demencia, vmitos, bulimia, dolor y sndrome carcinoide.

Por tanto la aplicacin clnica ser:

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Agonistas 5-HT1B y 5-HT1D: migraa, tratamiento agudo.


Agonistas 5-HT1A: ansiedad.
Agonistas 5-HT2C: obesidad.
Antagonistas 5-HT2A: esquizofrenia. (han supuesto un gran avance respecto de
los antagonistas dopaminrgicos)
Antagonistas: 5-HT2B: migraa (profilaxis)
Antagonistas 5-HT3: vmitos inducidos por quimio y radioterapia (antiemticos
muy buenos). Las terminaciones vagales contienen receptores de serotonina, y
su estimulacin llega al rea postrema del ncleo tracto superior, provocando el
vmito.
Agonistas 5-HT4: aumentan la velocidad del vaciado gstrico
(gastrocinticos/colon irritable).
Inhibidores del transportador: 5-HT: depresin
Antagonistas 5-HT: disfuncin cognitiva.

2. Accin de la serotonina a nivel cardiovascular


A nivel cardiovascular: vasos (vasoconstriccin de grandes vasos por 5-HT2,
contraccin de grandes vasos intracraneales y menngeos por 5-HT1, dilatacin por
liberacin de NO de clulas endoteliales), corazn (efecto inotrpico y cronotrpico
positivo por 5-HT4), agregacin plaquetaria (se produce una liberacin de serotonina
que se une al receptor 5-HT1 provocando vasodilatacin por liberacin de NO, y al
receptor 5-HT2 provocando vasoconstriccin y acelerando la agregacin. Provoca
ambas vasodilatacin y vasoconstriccin).

3. Migraa
Las anomalas en los vasos sanguneos estn muy relacionadas con esta patologa. El
desencadenante es una dilatacin de los vasos intracraneales extracerebrales, con
posterior activacin del trigmino y liberacin de neuropptidos. Esto da lugar a una
inflamacin neurognica y a la liberacin de factores proinflamatorios (histamina,
bradiquinina) que provocan una mayor sensibilidad de las fibras nerviosas, y una
disminucin del umbral de dolor. El tratamiento se va a basar en la vasoconstriccin,
que se consigue con la activacin de los receptores 5-HT1B (vasos menngeos) y 5-
HT1D (nervios trigminos perifrico y central).

Los frmacos que se emplean para el tratamiento de la migraa se llaman triptanes,


muy indicados. Inicialmente, el Sumatriptn se empleaba por va parenteral pero a da
de hoy se dispone de ms triptanes y por va oral: Almotriptn, Naratriptn (vida media
ms larga que el resto) y Rizatriptn.

La escalera de tratamiento es: 1. Paracetamol + reposo. 2. AINE. 3. Triptanes. 4.

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Derivados ergticos.

Para la profilaxis (prevencin) se pueden emplear: -bloqueantes (propanolol, nadolol,


atenolol), ACA (nicardipino, nimodipino), antagonistas 5-HT2 (pizotifeno,
ciproheptadina) y antidepresivos tricclico (amitriptilina)..

4. Depresin
Los antidepresivos de eleccin son los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina), ya que los antidepresivos clsicos inhiben la recaptacin de dopamina y
noradrenalina adems de la serotonina. Se emplean los ISRS debido a su tolerancia y
a la ausencia de efectos adversos cardiovasculares significativos: Fluoxetina,
Paroxetina, Sertralina, Citalopram y Escitalopram, etc.

5. Antagonistas no selectivos de receptores 5-HT2 y 5-HT3


Existen 2: los antipsicticos 5-HT2 (de inters para el tratamiento de la esquizofrenia:
Clozapina, Risperidona) y los antiemticos 5-HT3 (se emplean los setrones.
Ondansetron, Granisetron, Tropisetron. Han tenido un gran impacto en las
quimioterapias, evitando as los vmitos y el malestar que conlleva).

La serotonina se encarga de favorecer el vaciado gstrico y el peristaltismo en todo el


tubo digestivo. Los receptores implicados en este procesos son los D2 (Dopamina,
inhiben el peristaltismo) y M1 (acetilcolina,, aumenta el tono y los movimientos
peristlticos). El primer frmaco empleado como gastrocintico es la Cisaprida, pero
como efecto adverso presenta la llamada torsade de pointe (arritmia), sustituyndose
por otros frmacos.

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TEMA 25: FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO


ESTEROIDEOS
Los eicosanoides son mediadores biolgicos derivados de fosfolpidos de membrana.
Incluyen un amplio abanico de sustancias. Las ms importantes son: las
prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LC).

Son producidos por la mayora de los tejidos y detectados por los fluidos biolgicos
actuando como mediadores y moduladores de procesos biolgicos y patolgicos del
organismo. El precursor ms importante es el cido araquidnico del cual derivan
prostanoides de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4 que son los de mayor importancia
biolgica. La transformacin del cido araquidnico en sus diferentes productos,
depende del tipo de enzimas y cofactores presentes en cada clula. As, a partir de l
se pueden formar PG (diferentes entre s por su estructura qumica), TX o LC.

Las PG se sintetizan a partir del cido araquidnico por la accin de enzimas


microsomiales llamadas ciclooxigenasas. Las dos ms estudiadas son la COX 1 y la
COX 2. Cada una sintetiza diferentes tipos de PG. La COX 1 se encuentra
normalmente en los tejidos y sintetiza PG que intervienen en los procesos fisiolgicos
de homeostasia. La COX 2 no se encuentra de forma normal en los tejidos, sino que se
produce como respuesta a diferentes estmulos y procesos de tipo inflamatorio. Las
ciclooxigenasas pueden ser inhibidas por frmacos de forma diferente. Los AINES y los
corticoides inhiben indistintamente la COX 1 y 2 mientras que los coxib inhiben
selectivamente la COX 2.

Los TX son derivados de la PGH2 a partir de la enzima tromboxano-sintetasa.

Por ltimo, los LC son derivados del cido araquidnico mediante la accin de las
lipooxigenasas (LOX), concretamente de la 5-LOX. Los denominados leucotrienos
peptdicos o cistenicos son potentes broncoconstrictores y estn implicados en
procesos de anafilaxia y asma. Los antileucotrienos son frmacos utilizados para
impedir los efectos broncoconstrictores.

Los eicosanoides influyen en la mayora de las funciones del organismo y sus acciones
pueden ser aumentadas por diversos estmulos y enfermedades, actuando sobre:

El sistema cardiovascular modulando el tono y la permeabilidad vascular, en la


agregacin plaquetaria.
La respuesta inmune.
En el sistema renal sobre la filtracin glomerular.
El sistema endocrino y reproductor.
El sistema hormonal.

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El sistema nervioso.
El sistema gastrointestinal
El sistema respiratorio.
La respuesta inflamatoria.
Todas estas importantes acciones biolgicas hicieron pensar en un primer momento,
que los eicosanoides o sus inhibidores tendran mltiples posibilidades teraputicas,
pero estas expectativas no se han cristalizado por la dificultad para circunscribir sus
efectos, aun as, se han desarrollado algunos compuestos con utilidad clnica, entre los
que figuran:

1. Prostanoides y anlogos
La PGE1 (Alprostadilo): indicado en nios recin nacidos con defectos cardiacos
congnitos para mantener abierto el conducto arterial hasta ciruga paliativa. Se
administra en forma intravenosa o intraarterial constante.

La PGE1 (Misoprostol) que es un anlogo sinttico de la PGE1 empleado por va oral


en la prevencin de lesiones gastrointestinales producidas por AINEs. Su efecto
adverso ms frecuente es la diarrea. No debe utilizarse en mujeres embarazadas ya
que puede inducir aborto en el primer y segundo semestre.

La PGE2 (Dinoprostona) que se utiliza como agente oxitcico en la induccin del parto,
para expulsar al feto en caso de muerte fetal o como abortivo. Se administra por va
oral o intravenosa. La incidencia de reacciones adversas depende de la va utilizada y
de la dosis. Puede potenciar los efectos de la oxitocina y se recomienda no utilizar
ambas simultneamente.

La PGF2 alfa (Latanoprost) que es un profrmaco que se utiliza para el tratamiento del
glaucoma.

2. Antagonistas e inhibidores de la sntesis de tromboxano


Los inhibidores de la tromboxano sintetasa en los ensayos clnicos mostraron
resultados desalentadores. Se desarrollaron antagonistas del receptor TXA2/PCH2 que
son una segunda aproximacin farmacolgica. La combinacin de los dos mecanismos
es la base del mecanismo de accin de frmacos de ltima generacin.

3. Antagonistas de la sntesis de leucotrienos


Son los lukast. Se utilizan para el tratamiento del asma crnico por su efecto
broncodilatador, como comentbamos anteriormente.

4. Inhibidores de la COX: AINES

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Aa este grupo pertenecen los AINEs. Sin duda, el grupo ms desarrollado

Son uno de los grupos farmacolgicos ms desarrollados. Su mecanismo de accin


est basado en la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX).

Existen AINES no selectivos que inhiben la COX 1 y la COX 2 indistintamente, y AINES


selectivos de la COX 2. Estos ltimos estn menos desarrollados y algunos ejemplos
son el celecoxib, etoricoxib o la nabumetona. Sin embargo los AINES inespecficos han
tenido un gran desarrollo y se suelen agrupar segn su estructura qumica en:

Salicilatos: cido acetilsaliclico (AAS), acetilsalicilato de lisina, diflunisal,


salicilato sdico.
Paraaminofenoles: paracetamol.
Pirazolonas: metamizol, fenilbutazona, oxipizona, azapropazona, propifenazona.
Derivados del cido propinico: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, fenoprofeno.
Derivados del cido actico: indometacina, ketorolaco, diclofenaco.
Derivados del cido antranlico: cido mefenmico, cido flufenmico, cido
mefenmico.
Oxicams: piroxicam, lornoxicam, droxicam.
Derivados del cido nicotnico: clonixina, isonixina.
En general, los AINES presentan 4 acciones farmacolgicas. La intensidad de cada
una de ellas es diferente segn el grupo al que pertenezcan, stas son:

Analgsica.

Antitrmica.

Antiinflamatoria.

Antiagregante plaquetaria.

La actividad analgsica de los AINES se considera de intensidad modera e inferior a la


de los opiceos. En general, existe poca relacin entre la dosis y la potencia
analgsica. Los AINES con mayor potencia analgsica son el ketorolaco y el metamizol
seguidos del AAS y sus derivados y terminando con el paracetamol.

La accin antitrmica solo se manifiesta cuando la temperatura est elevada y es


consecuencia del bloqueo de las prostaglandinas, en concreto de la PG-E2, que acta
sobre el centro regulador del hipotlamo. Los que presentan una accin antitrmica
ms potente son el metamizol, el AAS, la propifenazona y los inhibidores selectivos de
la COX 2. Por su parte el ketorolaco y el diflunisal presentan una accin antitrmica
escasa.

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En cuanto a su actividad antiinflamatoria, est relacionada con su actividad inhibidora


de la COX. La indometacina, la fenilbutazona, el naproxeno y el AAS (a dosis de 1-2
g/4-8h) presentan gran poder antiinflamatorio, mientras que la accin antiinflamatoria
del paracetamol, el metamizol o el ketorolaco es escasa o nula.

En lo que respecta a la accin antiagregante plaquetaria, depende del grado de


selectividad sobre la COX-1 y COX-2. Con el AAS, se ha observado esta accin a dosis
bajas. Sin embargo el paracetamol no posee est accin.

Los AINES se pueden administrar por casi cualquier va, pero la va oral es la ms
utilizada debido a su buena biodisponibilidad.

En cuanto a las reacciones adversas, las ms comunes son las gastrointestinales,


dando lugar a un nmero elevado de alteraciones y lesiones a este nivel tanto leves
(pirosis, dispepsia, diarrea, estreimiento...) como graves (lceras y hemorragia
digestiva). Se cree que estos efectos son producidos por la inhibicin de la COX-1 con
lo que los inhibidores selectivos de la COX-2 podran evitarlos. Son ms frecuentes en
mayores de 60 aos o con antecedentes y para evitarlos o disminuirlos, en tratamientos
prolongados suelen asociarse con inhibidores de la bomba de protones o
antihistamnicos H2. Los AINES ms gastrolesivos son el piroxicam, el ketorolaco, el
AAS, el naproxeno, el diclofenaco, la indometacina y el sulindaco. Los menos
gastrolesivos son el metamizol, el paracetamol, el ibuprofeno o la nabumetona.

Otro tipo de reacciones adversas frecuentes con los AINES son las alteraciones
renales, con riesgo de inducir insuficiencia renal por reduccin de la vasodilatacin
renal, el flujo renal y la velocidad de filtracin glomerular. Estas alteraciones renales
pueden manifestarse de forma aguda o crnica. Se cree que los AINES ms lesivos a
nivel renal son fenoprofeno, ketoprofeno, indometacina y fenilbutazona, y los menos el
ibuprofeno, diclofenaco y sulindaco.

Tambin con relativa frecuencia los AINES pueden dar lugar a reacciones de
hipersensibilidad pudiendo existir sensibilidad cruzada entre los grupos,
manifestndose en forma de erupciones, urticaria, angioedema, rinitis, asma bronquial
e incluso shock anafilctico.

Muchos AINES no se han estudiado en humanos por lo que se desaconseja su uso en


el embarazo y lactancia.

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