Eje Hipotlamo-Hipfisis

Reproduccin 2011

Dr. Castelln

Transcrito por Cristbal Daz Lorenzo

El hipotlamo es una estructura que corresponde a la pared del tercer ventrculo. Este ventrculo
tiene un compartimento aplanado, el piso de este ventrculo tiene una eminencia denominada
eminencia media. En este lugar hay una protuberancia llamada tallo hipofisiario que termina en
una ensanchamiento que se llama hipfisis. Este tallo protruye hacia posterior formando la
neurohipfisis, sin embargo, durante la etapa embrionaria se adhiere una estructura que proviene
del epitelio de la cavidad oral (bolsa de Rathke) que se desarrolla como la adenohipfisis.), por lo
tanto, su epitelio es distinto.

Desde el punto de vista reproductivo, hay 2 ncleos de relevancia: ncleo arcuato (en relacin a la
eminencia media) y el rea preptica (de mayor importancia en otros mamferos no humanos).

Irrigacin

La pars tuberalis se irriga a partir de la arteria

hipofisiaria superior, por otro lado, la arteria
hipofisiaria inferior irriga la neurohipfisis.
Sin embargo, en la adenohipfisis no hay
este tipo de arterias, para solucionar esto, el
desarrollo permiti que a partir de la
irrigacin de la eminencia media se
generaran vasos portales. Entonces la
alimentacin sangunea que tiene la
adenohipfisis proviene de un sistema portal
que proviene de la eminencia media.

En el caso de la neurohipfisis tenemos que las neuronas que estn en los ncleos
paraventriculares que producen las hormonas hipofisiarias como la oxitocina o la vasopresina
proyectan sus axones por el hipotlamo, atraviesan la eminencia media, siguen por el tallo o pars
tuberalis y extienden sus terminales axnicas por toda la neurohipfisis. Entonces las hormonas se
sintetizan por los ncleos, viajan por los axones y son liberadas por la neurohipfisis directamente
al torrente sanguneo. Mientras que en la adenohipfisis no hay neuronas, ni tampoco terminales
axonicos, sino que solo glndulas. Las seales excitatorias e inhibitorias estn dadas por
neurohormonas que actan en la pars tuberalis (ya que no llegan hasta la adenohipfisis) y sus
productos se mueven a travs del sistema portal antes mencionado. Estas neuronas son de accin
corta llamadas parvicelulares, en cambio, aquellas que llegan a la neurohipfisis son llamadas
magnocelulares.

Fisiologa

Sabemos de cursos anteriores que las hormonas de la neurohipsis como la ADH controla la
cantidad de agua y la presin sangunea. La Oxitocina tiene que ver con los mecanismo del parto y
con la produccin de leche, esta hormona contrae la musculatura lisa del miometrio y de los
alveolos mamarios.

Dentro de las que produce la adenohipsis nos interesa la gonadotrofina y la prolactina.

Eje Hipotalamo-Hipfisis-Gnada

Todas las hormonas tienen un control hipotalmico: las gonadotrofinas son controladas por la
GnRH (constituda por 10 pptidos), la prolactina est regulada por la dopamina
(inhibitoriamente).

Todas las hormonas se

secretan en un ritmo
circadiano,
especialmente en la
mujer que es cclico.
Independiente de eso,
vamos a ver que
siempre las hormonas
se secretan en forma
de pulsos. Esta
secrecin pulstil est
dada por las neuronas
hipotalmicas que
controlar la produccin
de gonadotrofinas y,
por tanto, si observo
las hormonas que
produce la gnada tambin voy a ver en secrecin pulstil. La
importancia de la pulsatibilidad se debe a la funcionalidad.

Los ncleos ms importantes para el control de las

gonadotrofinas son el ncleo arcuato (est en la eminencia
media), tambin el rea preptica (de menor importancia en
humano, en el caso de los animales la pulsabilidad de la
liberacin se da por este ncleo). En el humano el control cclico y el control tnico est dado por
el ncleo arcuato.

La FSH y la LH en el hombre estimula la funcin testicular, la FSH es muy importante es muy

importante en la espermatognesis, sobretodo en la etapa puberal. Acta sobre las clulas de
Sertoli: controla la proliferacin, la entrada en meiosis y la diferenciacin de las clulas germinales
masculinas. Mientas que la LH funciona a travs de las clulas del intersticio (de Leydig) y estimula
toda la va de produccin de testosterona.

La produccin de espermatozoides depende de la FSH (participa en su iniciacin) y de la

testosterona (participa en su mantencin), por lo tanto, depende indirectamente de la LH. Por
ejemplo, si a un individuo adulto por razones teraputicas yo tengo que extraerle la adenohipfisis
voy a tener una atrofia testicular y se va a detener la espermatognesis. Para evitar eso, basta con
que yo agregue testosterona y no tengo que utilizar LH ni FSH. Sin embargo, si hago este
experimento en una rata no basta con testosterona, debo agregar FSH ya que esta tambin
participa en la mantencin de la espermatognesis.

La testosterona ejerce un feedback negativo en el eje controlando los niveles de su propia

liberacin. El testculo tambin produce una protena llamada inhibina que a nivel
adenohipofisiario inhibe exclusivamente la FSH y no la LH. Por lo tanto, la FSH est bajo un control
de feedback individual.

En el caso de la mujer, tenemos que distinguir distintas etapas del ciclo:

1. Fase folicular: la estructura que predomina es el folculo en el ovario.

2. Fase estrognica: predominan los estrgenos (el ms importante es el estradiol).
3. Fase proliferativa: predomina la proliferacin del endometrio.

Fase Folicular

GnRH estimula LH y FSH. La FSH estimula la

proliferacin de las clulas de la granulosa y, por
lo tanto, el crecimiento del folculo. Adems
estimula la enzima aromatasa que est en la
clula de granulosa, esta enzima convierte
testosterona o cualquier otro andrgeno en
estradiol. Y lo que ocurre es que en la capa que
rodea el folculo denominada capa de la teca, la
LH acta produciendo andrgeno. Comparando
con el hombre, las clulas de la teca vendran
siendo las clulas de Leydig y las clulas de la granulosa las clulas de Sertoli.

Por lo tanto, lo que se est produciendo son estrgenos, los cuales hacen un feedback negativo
hacia la hipfisis y hacia el hipotlamo igual que la testosterona. Adems, estimulada por la FSH,
las clulas de la granulosa producen inhibina (la cual inhibe FSH).
Fase ovulatoria o media

La FSH estimula la ltima parte

de la maduracin del folculo y
la LH va a gatillar la ovulacin
producindose un peak de LH
dado por un aumento de la
cantidad y de la frecuencia de
GnRH. Esto hace que haya una
liberacin masiva de LH y, en
menor grado, de FSH. Dado
que el folculo est creciendo
a su mxima expresin voy a
tener la mxima cantidad de
estradiol, esta mxima
cantidad de estradiol va a
tener un feedback positivo en el hipotlamo va a ser el que va a gatillar el aumento de GnRH y, por
lo tanto, el peak de gonadotrofinas.

Fase ltea (en ovario), progestgena (hormona que predomina) o secretora (endometrio, gran
cantidad de glicoprotenas)

Todava hay altos niveles de estrgenos, los cuales tienden a hacer un feedback positivo al eje,
pero la progesterona tiene un potente efecto negativo sobre el eje H-H. Entonces en esta fase
predomina la disminucin de las gonadotrofinas (predomina el efecto de la progesterona).

Por otro lado, la FSH y la LH estimula la formacin del cuerpo lteo (principalmente la LH).

En el hombre, tambin hay produccin de estradiol (en misma cantidad que en la etapa folicular)
esto se debe a: la produccin por parte del testculo de estradiol y por la aromatizacin de la
testosterona en tejidos perifricos (tejido adiposo). Ahora por qu este estradiol no causa un
efecto feminizante? Porque es antagonizado por altos niveles de testosterona. Si a un hombre yo
lo deprivo de testosterona, el estradiol que produce es suficiente para feminizarlo (tratamiento de
cncer prosttico, en que se limita la produccin de testosterona).

A modo de resumen, la GnRH es un decapptido que tiene una conformacin tridimensional,

generada en forma pulstil, produce las gonadotrofinas. En caso de las mujeres es cclico y en el
hombre es un continuo.

La neurona GnRH no es la que est afectada directamente por las hormonas sexuales sino que
esta neurona est haciendo sinapsis con muchas otras neuronas: de NE, de endorfinas, de
glutamato, etc. Los andrgenos actan sobre estas neuronas y, por lo tanto, indirectamente
actan sobre la produccin de GnRH.
Quin determina la pulsatibilidad de GnRH?

Sabemos que es modulada por estrgenos, progesterona y andrgenos. La frecuencia de los

pulsos es modulada por progesterona y andrgenos. Mientras que la amplitud est dada por
estrgenos. Sin embargo, la propulsin de estos pulsos est dada por la propia neurona GnRH
(cumple funcin de marcapasos). Estas neuronas estn en: rea preptica y ncleo arcuato. Estas
neuronas se producen junto con las neuronas de la placa olfatoria y, por tanto, durante el
desarrollo embrionario, primero se establece la placa olfatoria para luego migrar las neuronas
GnRH hacia el ncleo arcuato. Esto es muy relevante ya que hay una mutacin en el gen kal-1 que
determina una protena que cuando est mutado no migran las clulas originando el Sndrome de
Kallman caracterizado por anosmia e
infertilidad.

Hay otros neurotransmisores que

actan sobre las neuronas GnRH,
aparte de las hormonas esteroidales,
como los opioides que inhiben, como
NE que estimula, como Dopamina
que inhibe.

Recientemente se descubri la
neurona Kiss, la que produce un
neurotransmisor llamado kisspentina
que est regulando directamente la
neurona GnRH. La importancia de esta neurona recae en que esta se activa durante la etapa
puberal y se cree que la activacin de esta
neurona es la que despierta el eje H-H en la
etapa puberal. Esta neurona tambin es
modulada por esteroides sexuales, el
estradiol tiene una accin dual: puede
estimularla o inhibirla dependiendo de la
concentracin (ciclo femenino). La
testosterona la inhibe. Estos estudios se han
hecho en rata y en la rata hay dos reas de
neurona Kiss (preptica y ncleo arcuato). Los estudios en rata han mostrado que si yo tengo una
rata juvenil en comparacin con una adulta, la diferencia est en la actividad de la neurona Kiss, en
la prepuberal hay una actividad muy baja, en cambio, en la adulta muy alta. Se cree lo mismo para
la especie humana.

Durante nuestra infancia nuestro eje H-H est dormido, en la etapa puberal se activa lo que
determina que la mujer empieza a menstruar y ovular, y que el hombre comience a producir
espermatozoides. Adems de cambios fsicos y conductuales. Todo dependiendo de la activacin
de esta neurona.
De qu depende este cambio temporal tan
preciso?

Adems de los factores mencionados, hay otros

producidos por las clulas de la gla
(generalmente, factores de crecimiento). Durante
la niez hay un balance de los factores gatillantes
y no gatillantes, en la pubertad sucede que los
factores inhibitorios disminuyen. Esto est
determinado genticamente, se han identificado
algunos como: Oct2, TIF1, EAP1, otros

Dado el control temporal se definen rangos en

que debe llegar la pubertad en mujeres
(telarquia) y hombres (crecimiento testicular). El
hombre va ligeramente ms atrasado en ese
sentido, habiendo pubertad precoz (mujer: antes
de los 8 aos, hombre: antes de los 9 aos) y
pubertad tarda (mujer: mayor de 13 aos, hombre: mayor de 14 aos).

Tambin existe la pubertad adelantada que hoy se considera una patologa, fundamentalmente
por los problemas sicolgicos que ello significa. En las mujeres, la produccin de estrgenos
promueve el cierre de las epfisis seas y, por tanto, se detiene el crecimiento antes de lo que
determina su gentica. Hoy en da, se trata igual que la pubertad precoz posibilitando el que
lleguen a su estatura normal. El tratamiento consiste en inhibir el eje, inhibiendo a GnRH para
luego reanudarlo.

Los cambios en el estilo de vida

tambin han influido en el eje H-
H, por ejemplo, la obesidad. El
aumento de tejido adiposo genera
cambios endocrinos y
metablicos. Este tejido produce
adipoquinas, entre ellas destaca la
leptina. Esta ejerce efectos sobre
la insulina (resistencia) y estimula
la produccin de GnRH (mediante
la estimulacin directa de la
neurona GnRH), estimulando LH y
FSH y las gnadas finalmente. Se
ve entonces que en nias obesas
la pubertad se adelanta, as como en nias desnutridas la pubertad se retrasa. El problema de esta
pubertad adelantada es que el ovario al acelerarse su actividad cae en Sndrome Ovario
Poliqustico provocando infertilidad.

Por otro lado, FSH y LH son hormonas distintas reguladas por el mismo gonadotropo. Durante
mucho tiempo, se pens que eran dos. Sin embargo, entr la duda de cmo el mismo actuaba
sobre distintas hormonas. La GnRh tiene un receptor unido a un sistema mltiple de sealizacin
en que predomina la protena G la cual est asociada a AMPc, el que tiene una particularidad en su
regulacin, esto hace que si yo pongo un agonista de GnRH bloqueo el eje H-H, funciona como
antagonista porque llega en forma continua. La nica forma de que sea agonista es que llegue de
forma pulstil a los gonadotropos. Al estar constantemente utilizado el receptor lo desacopla del
sistema de transduccin. Esta particularidad escapa al dogma de agonista y antagonista.

Pregunta del pblico: para lograr el efecto agonista, cada cunto se dan? Respuesta: cada 60 a 90
minutos.

El receptor tiene una diferencia con respecto a otros receptores acoplado a protena G que explica
este efecto. En general, los receptores se regulan por internalizacin (up o down regulation, dado
por una cola de carboxilmetilasa?), en el caso del receptor de GnRH se regula por
desacoplamiento de la seal (este receptor perdi la cola antes mencionada).

Si un gonadotropo no ha visto nunca GnRH, lo primero que hace es una sensibilizacin de la clula,
esta permite que todas las vesculas cargadas con las gonadotrofinas se organicen en la periferia
de la clula. De esta forma con una segunda estimulacin se liberen. Esto es muy importante, los
pacientes con Kallmann se deben sensibilizar primero y despus liberar las hormonas.

Las funciones de GnRh son mltiples, no solo estimula la liberacin, sino que tambin la sntesis de
las gonadrotrofinas y estimula los cambios citoesquelticos que preparan a la clula para secretar.

Ahora, como produzco FSH y LH?

Ambas hormonas son dmeros, poseen una subunidad alfa y beta. La alfa es igual en FSH y LH. El
gen que codifica para esta subunidad est siempre expresado. Entonces lo limitante es la
produccin de la subunidad beta (codificada en genes distintos), la regin promotora est
relacionada con factores distintos. Por lo tanto, dependiendo de la pleiotropa es si se potencia
uno u otro grupo de genes. Esto depende del patrn pulstil (de la frecuencia). Cuando la
frecuencia es elevada (1 pulso/30 minutos), se activa un mecanismo que controla LH y cuando los
patrones son menores (1 pulso/2 horas) se activa la FSH (a travs de Ca+2, no es la nica seal). Es
importante recalcar que hay un predominio, no es que se secrete solo una hormona.

Ac vemos un experimento del padre de la endocrinologa, en el cual se descerebr una primate

de manera que solo conservaba el hipotlamo basal (solo ncleo arcuato, volaba todo el rea
preptica, recordar que esta rea daba la pulsatibilidad en mamferos). Al inyectar estradiol, se vio
que haba pulsatibilidad. Dado que el ncleo arcuato tiene el centro tnico y el centro pulstil
(primates y seres humanos).

Explicacin del peak de LH sobre FSH

Se debe a que la alta

frecuencia de pulsos
(dada por estradiol)
durante la etapa folicular
que estimula la LH y al
efecto de la inhibina
sobre la FSH que la
inhibe. Dado que
rpidamente se forma el
cuerpo lteo que secreta
progesterona, este
provoca una cada precoz
del peak de LH porque lo
inhibe. La sensibilidad del
gonadotropo no es el mismo, a medida que nos acercamos al peak de LH, el gonadotropo va
aumentando su sensibilidad. Esto se demuestra, por ejemplo, si yo inyecto GnRH en un animal que
le he cortado los vasos portales (desconectando el tlamo de la hipfisis), y dependiendo de
cuando lo inyecte es la respuesta que voy a tener: si la inyecto en la fase folicular temprana es
pequeo el peak, en la fase folicultar tarda es un poco mayor, en la fase periovulatoria la
respuesta es mxima y en la fase ltea la respuesta es menor.

Alteraciones del eje H-H

Hipogonadismo: concentracin de hormonas sexuales en el plasma disminudas, hay de

dos tipos: primario o HIPERGONADOTROPO (falla en la gnada, con gonadotrofinas alta) y
secundario (hipfisis)/terciario (hipotalmico) o HIPOGONADOTROPO (sndrome de
Kallman, ausencia del receptor de GnRH en el gonadotropo). La importancia recae en que
los tratamientos son distintos.

FIN