Thieme

Artculo original 21

Expresin inmunohistoqumica del tumor p16 protena

supresora INK4a En el adenocarcinoma de cuello uterino

Expresin imunhistoqumica de la protena p16 supresora de tumores INK4a

en el adenocarcinoma de cuello uterino

Jos Eleutrio Jr. 1 Thiago Silva Lima 1 Mara del Perpetuo Socorro Cunha 2
Diane Isabelle Magno Cavalcante 1 Mara Anglica Silva Pases Bajos 1

1 Departamento de Patologa, Facultad de Medicina de la Universidad Federal de Cear Direccin para la correspondencia Jos Eleutrio Jr., Departamento de Patologa, Facultad de
(UFC), Fortaleza, Brasil Medicina de la Universidad Federal de Cear (UFC), Alexandre Barana, 94, - Rodolfo Te fi que,
2 Departamento de Patologa Quirrgica, Instituto del Cncer de Cear, Fortaleza, Brasil 60430-160 Fortaleza, Cear, Brasil (e-mail: prof.eleuterio@gmail.com).

Gynecol Obstet 2017; 39: 21 - 25.

abstracto objetivo Para evaluar la utilidad diagnstica de la p16 INK4a expresin de la protena como un marcador para el

adenocarcinoma de cuello uterino.

mtodos En un estudio transversal, p16 INK4a Evaluada fue la expresin en biopsias de cuello uterino de 30
pacientes con diagnstico de adenocarcinoma invasivo a partir de dos clnicas de referencia en Brasil, y 18 En
comparacin con biopsias de plipos endocervicales (casos de control). La realizacin de las pruebas para p16 INK4a
Evaluado fue el uso de tabla de contingencia convencional, y la Kappa ( k) ndice se utiliza para evaluar el acuerdo
del marcador con el diagnstico de tejido.

resultados En total 66% de los casos invasivos positivos para p16 adenocarcinoma Fueron INK4a.
palabras clave Todos los casos de plipos adenomatosos utilizados los controles negativos se mostr a ser negativa para p16 INK4a.
p16 INK4a El marcador mostr una alta sensibilidad y un valor predictivo negativo. El ndice Kappa fue bueno para p16 INK4a ( k
adenocarcinoma 0.6).
cerviz conclusin Teniendo en cuenta la fuerte asociacin entre la p16 INK4a y el marcador de adenocarcinoma cervical, su
inmunohistoqumica uso representa una herramienta importante para reducir diagnsticos incorrectos de adenocarcinoma evitando de
este modo y sobretratamiento.

resumen meta Para evaluar la utilidad de diagnstico de la expresin de la protena p16 INK4a como marcador de
adenocarcinoma de colon.
mtodos En el estudio de la seccin transversal, la expresin de p16 INK4a 30 se evalu en biopsias cervicales de
pacientes con diagnstico de adenocarcinoma de cuello uterino invasivo a partir de dos servicios de referencia en
Brasil, en comparacin con 18 biopsias que se encuentran en los plipos endocervicales (grupo control). Para
evaluar el desempeo de la

recibido DOI http://dx.doi.org/ Copyright 2017 por Thieme-Revinter Publications

2 de mayo de, el ao 2016 10.1055 / s-0037-1598042. Ltd., Ro de Janeiro, Brasil
aceptado ISSN Desde 0100 hasta 7203.

23 de de noviembre de, el ao 2016

22 Expresin inmunohistoqumica de p16 tumor supresor de la protena INK4a En el adenocarcinoma de cuello uterino Eluteros Jr. et al.

prueba, se utiliz tabla de contingencia convencional, para evaluar el cumplimiento con el diagnstico, se aplic
el ndice Kappa ( k).
resultados En total, el 66% de los casos de forampositivos p16 adenocarcinoma invasivo INK4a. Todos los plipos
adenomatosos fueron negativos para p16 INK4a. El marcador mostr una alta sensibilidad y un alto valor predictivo
negativo. El ndice Kappa fue bueno para p16 INK4a ( k 0.6).
Palabras clave
p16 INK4a conclusin Dada la fuerte asociacin entre el marcador p16 INK4a y el adenocarcinoma de cuello uterino, su uso es
adenocarcinoma una herramienta importante para reducir el riesgo de un diagnstico incorrecto de adenocarcinoma y, por tanto,
cerviz evitar tratamientos excesivos.
inmunohistoqumica

introduccin protenas llamadas las CDK, que activan o inhiben espec fi las fases C del ciclo
celular. 8

El cncer cervical es una causa importante y frecuente de muerte en las mujeres en De este modo, la expresin de la protena p16 indica la posibilidad de lesin
todo el mundo. Se estima Que 500.000 nuevos pre-invasiva o invasiva. 9 Adems, esta protena ha mostrado potencial para

Se producen casos al ao. Aproximadamente el 80% de los casos reportados, se discriminar adenocarcinoma cervical de adenocarcinoma endometrial. 10 - 12

localizan en los pases menos desarrollados. 1 En Brasil, segn el Instituto Nacional

del Cncer (NCI), el cncer cervical es el tercer cncer ms comn en general, y la
cuarta causa principal de muerte por cncer en mujeres. 2
carcinoma de clulas escamosas es el tipo histolgico ms comn de cncer
de cuello uterino, lo que representa 80 - 90% de los casos. El adenocarcinoma es un
tipo poco comn, pero la incidencia de adenocarcinoma ha ido en aumento durante
las ltimas dos dcadas, especialmente en mujeres menores de 40 aos de edad. 3
Este tipo de cncer se presenta en varios patrones histolgicos distintos. 4 Segn la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS), los tipos patolgicos de adenocarcinoma
cervical incluyen los siguientes: (endocervical, intestinal, anillo de sello) mucinoso,
endometrioide, de clulas claras, serosa y mesonfrico. Los tipos ms frecuentes
son mucinoso y carcinoma de endometrio, que comprenden en conjunto
90% de todo
los casos. 5
Los factores de riesgo para este tipo de cncer son: el virus del papiloma
humano (VPH), anticonceptivos orales, highparity, el tabaquismo y el
comportamiento sexual. 4 El VPH es un virus de ADN puede infectar el anogenital
esa regin. Aproximadamente 18 son tipos oncognicos (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 53, 56, 58, 59,
63, 66, 68, y 82) y asociado a carcinoma de clulas escamosas y adenocarcinoma. 6.7 casos con el diagnstico o el con material diferente es la evaluacin insatisfactoria
Las oncoprotenas E6 y E7 del VPH interactan con protenas supresoras de
tumores implicados en el ciclo celular, tales como p53, y con aquellos asociados
con la proliferacin, tales como la protena de retinoblastoma (pRB). Cuando
interacta el ltimo con la protena E7, quinasa dependiente de ciclina complejos
(CDK) son activados, y sin restricciones resulta en la proliferacin celular anormal;
Adems, p53 unido a E6 no puede promover la apoptosis de estas clulas
La protena p16 ha sido el foco de varios estudios que que ha demostrado su
sobreexpresin puede ser aplicado como un marcador de lesiones cervicales
inducida por el VPH, as como un predictor de mal pronstico. 13 - 15 Estos estudios
participa principalmente carcinoma de clulas escamosas, pero algunos estudios
han mostrado resultados en cuanto a la expresin de p16 INK4a en los casos de
adenocarcinoma cervical y su asociacin con los diversos tipos histolgicos.
mtodos
Este estudio transversal Analizados biopsias de cuello uterino de los servicios de
patologa quirrgica fi les del Departamento de la Universidad Federal de Cear y
Patologa del Instituto de Cncer de Cear. Con el fin de ser incluidos en el estudio,
los bloques tenan que contener suf fi materiales cientes para preparar diapositivas
para histopatologa e inmunohistoqumica.
parafnico fi n bloques de tejido procesado en fueron 4- m secciones, y las
secciones teidas con hematoxilina-eosina fueron (HE) para el diagnstico
morfolgico; Se requiere la concordancia de la evaluacin de doble ciego por dos
patlogos independientes para asegurar el diagnstico de adenocarcinomas. Los
fueron excluidos del estudio. En total, 30 casos cumplieron los criterios de
inclusin.
La tincin para p16 INK4a La histologa CINtec se performedusing kit (MTM
Laboratories, Heidelberg, Alemania) en 4- m secciones de
formalina fi jo, parafnico fi n-incrustado
especmenes en portaobjetos con 10% de poli-L-lisina (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri,

anormales. estas oncoprotenas Estados Unidos). como fi paso final, los portaobjetos recibieron el colorante de contraste

hematoxilina luz. biopsias de plipos endocervicales (18 muestras) se utilizaron para el grupo

degradar p53 y pRb y estimular (a travs de control (casos negativas para p16 INK4a) para la comparacin.

retroalimentacin negativa) la expresin exagerada de la p16 INK4a protena. 6.7

La evaluacin de p16 INK4a expresin se realizaron como se describe por Schorge
la p16 (CDKN2 / INK4a) gene classi fi ed como un supresor tumoral, controla et al 16 utilizando las puntuaciones para la intensidad y el porcentaje de clulas
negativamente la progresin del ciclo celular en la transicin G1 / S de control. 8 - 10 la p16 tumorales positivas (citoplasmticos y tincin nuclear). Las puntuaciones siguientes
gen inhibe el grupo de regulador fueron utilizados para

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evaluar la intensidad de la expresin de p16: 0: sin manchas; 1: tincin dbil; 2: Tabla 1 p16 INK4a expresin en los casos diagnosticados de adenocarcinoma cervical
tincin moderada; 3: fuerte tincin. Las puntuaciones siguientes fueron usados y plipos adenomatosos
para evaluar el porcentaje de clulas p16 positivas: 0: ninguno; 1: 5%; 2: 6 - 25%; 3:
26 - 50%; 4: 51 - 75%; 5:> 75%. Las puntuaciones de intensidad de tincin se aaden histopatologa negativo p16INK4a
p16INK4a positivo
al porcentaje de clulas tumorales de puntuaciones positivas obtener rango general
puntuacin de expresin a partir de 0 que s pudo - 8, con 0 indicando la expresin, plipo endocervical 18 (100%) 0 (0%)

y 8 que indica la expresin maximummarker. adenocarcinoma invasivo 10 (33,4%) 20 (66,6%)

La realizacin de las pruebas para p16 INK4a en la deteccin de lesiones Todos los 18 casos (100%) de plipos endocervicales fueron negativas para
adenocarcinoma cervical se evalu mediante tablas de contingencia p16 INK4a, Considerando que el 66% (20/30) de los casos de
convencionales para calcular la sensibilidad, la especificidad fi ciudad, y los valores adenocarcinomawerepositive invasiva es p16 INK4a ( Tabla 1). Veinte de los 30 casos

predictivos positivos y negativos. El Kappa ( k) ndice se utiliza para determinar el de adenocarcinoma cervical (66,7%) demostr una fuerte expresin es p16 INK4a. Considerando

acuerdo de los marcadores con el diagnstico de tejido. slo los casos de adenocarcinoma endocervical, 12/19 (63%) mostraron una
expresin fuerte o moderada. La expresin de p16 INK4a

El proyecto de investigacin fue aprobado por el Comit de tica en

Investigacin de la Universidad Federal de Cear (nmero de protocolo: 042/2011).
resultados
La expresin de p16 INK4a se evalu en 30 casos de adenocarcinoma de cuello
uterino. Entre los casos de adenocarcinoma invasivo 30 19 (63,3%) fueron
adenocarcinoma endocervical; 3 (10%) fueron adenocarcinoma de clulas claras; 1
(3,3%) era un slido de adenocarcinoma pobremente diferenciado; 1 (3,3%) fue un
adenocarcinoma seroso; 1 (3,3%) fue associatedwith un adenocarcinoma
endocervical del carcinoma de clulas escamosas in situ; 1 (3,3%) fue un
adenocarcinoma endometrioide con un componente villoglandular; 1 (3,3%) fue un
enotros tipos de adenocarcinoma se demuestra en Tabla 2
( Fig. 1).
La expresin de p16 INK4a Se demostr la sensibilidad de
66,67% y una especificidad fi ciudad de 100% y los valores predictivos positivos y
negativos fueron del 100% y 64,29% respectivamente. El ndice Kappa que evala
la concordancia diagnstica entre la histopatologa y la expresin de p16 INK4a, fue de
0,60 (concordancia) ( Tabla 3).
discusin
La variabilidad en los patrones histolgicos de adenocarcinomas de cuello uterino

carcinoma adenoescamoso; y 1 (3,3%) fue aminimal adenocarcinoma desviacin. asociadas con fenmenos de reaccin glandulares puede conducir a dificultades de

diagnstico, lo que sugiere la necesidad de biomarcadores Que se puede utilizar para

diagnosticar correctamente las lesiones.

Tabla 2 La expresin de la p16 INK4a marcador en las clulas de las biopsias de pacientes con diagnstico de plipos adenomatosos o adenocarcinoma endocervical del cuello del tero

histopatologa p16 INK4a p16 INK4a total

negativo positivo

plipo endocervical 18 (100%) 0 (0%) 18 (100%)

ADC endocervical 7 (36,8%) 12 (63,2%) 19 (100%)

endometrioide ADC 0 (0%) 3 (100%) 3 (100%)

Pobremente diferenciado ADC 0 (0%) 1 (100%) 1 (100%)

ADC serosa 0 (0%) 1 (100%) 1 (100%)

ADC con un 0 (0%) 1 (100%) 1 (100%)

componente
villoglandular

ADC 0 (0%) 1 (100%) 1 (100%)

endocervical CIS

adenoescamosa 1 (100%) 0 (0%) 1 (100%)

ADC de clulas claras 1 (50%) 1 (50%) 2 (100%)

mnimo 1 (100%) 0 (0%) 1 (100%)

desviacin ADC

total 28 (50%) 20 (50%) 48 (100%)

Abreviaturas: ADC, adenocarcinoma; CIS, carcinoma epidermoide in situ.

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Fig. 1 p16INK4a tincin inmune en biopsias de adenocarcinoma cervical en la que las puntuaciones de la expresin de anticuerpos varan de 6 (E - 100x) y 7 (A - 400x) a 8 (B - 400x, C - 400 x D - 100x, F -
100x). Imagen D es de un adenocarcinoma de clulas claras.

Entre los biomarcadores para el cncer de cuello de tero, p16 INK4a Ha sido objeto
de varios estudios. 12 - 18
Los 30 casos de adenocarcinoma invasivo evaluados en este estudio incluyen
68% adenocarcinomas mucinosos, adenocarcinomas de clulas claras 6,6%, y
otros tipos, con 3% cada uno. estos
fi hallazgos son consistentes con el estudio anterior. 19
La distincin entre adenocarcinoma endocervical y cuadros reactivos no
siempre es fcil. Abu-Backer et al 10
Considerado p16 INK4a para ser un excelente marcador para distinguir las lesiones
glandulares endocervicales benignas de las malignas. Este estudio corrobora esta
previa
fi hallazgo: todos los casos de plipos adenomatosos mostramos en la expresin de
p16 INK4a, Mientras que la mayora de los casos fueron adenocarcinoma cervical
positivo (66%). Sin embargo, Li et al 20
adenocarcinoma de cuello uterino. En nuestro estudio, que slo se basaron en el
adenocarcinoma invasivo, el p16 INK4a expresin ocurri en 66% de los casos. El
absenceof expressionmight explicarse por el lackof una asociacin entre el tipo y
histolgica theHPV. Por lo tanto, aunque theexpression ishighlysuggestiveof la
lesin tumoral, la falta de expresin, que se espera en los casos habituales, puede
ocurrir en algunos casos de adenocarcinoma.
En este estudio, el rendimiento de p16 INK4a en el diagnstico de
adenocarcinomas de cuello uterino tena una alta sensibilidad (66%), alta
especificidad fi ciudad (100%) y valores predictivos positivos y negativos altos (64%
y 100% respectivamente). El ndice de concordancia diagnstica fue buena. Li et al 21
Que reportado la sobreexpresin de p16 INK4a tuvo una sensibilidad de 100% como
un marcador para la deteccin de adenocarcinoma cervical in situ.

y Riethdorf et al 21 expresin positiva detectada de p16 INK4a En la metaplasia
tubrica normal y clulas de las glndulas endocervicales. Segn
Anghebem-Oliveira y Merlin, 22
rara focos de p16 INK4a positividad en una pequea proporcin del epitelio escamoso
normal y metaplsico podra observarse porque, en condiciones fisiolgicas tales
como el estrs genmico, p16 es expresso.
Yonamine et al 23 Que se indique la frecuencia de p16 positiva INK4a expresin en
adenocarcinomas de cuello uterino fue del 80%. Sin embargo, estudiaron casos de
in situ e invasivo AMBOS
El rendimiento diagnstico del marcador puede ser evaluado para el
diagnstico de adenocarcinoma, teniendo en cuenta el acuerdo estndar de oro
entre dos patlogos a ciegas y teniendo encuenta theobservedKappa thatwas
consideredgood. A partir de esto, podemos inferir Que, aunque no absoluta en el fi el
diagnstico final, los casos dudosos canbe clari fi edwith el uso de p16 INK4a.
La evaluacin realizada en casos de adenocarcinoma tiene algunas
limitaciones, ya que es un estudio de fi Le bloques; el proceso de fi fijacin podra
poner en peligro la expresin inmunohistoqumica. Adems, el virus del papiloma
humano

Tabla 3 La sensibilidad, la especificidad fi ciudad, y los valores predictivos positivos y negativos para p16 INK4a en el diagnstico de adenocarcinoma de cuello uterino

marcador inmunohistoqumico sensibilidad especificidad PPV VAN Kappa (CI) SE

p16 INK4a 66,7% 100% 100% 64.29% 0.6 (0398 - 0802) 0103

Abreviaturas: CI, con fi intervalo de confianza (95%); NPV, valor predictivo negativo; PPV, valor predictivo positivo; SE, error estndar. Nota: Kappa: < 0, muy malo; 0 - 0,2, malo; doce y
veintin - 0,4, razonable; doce y cuarenta y uno - 0,6, buena; 0.61 - 0,8, muy bueno; 0,81 - 1, excelente.

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 Expresin inmunohistoqumica de p16 tumor supresor de la protena INK4a En el adenocarcinoma de cuello uterino Eluteros Jr. et al.
No realizado analysiswas, y fueron incluidos onlya pequeo nmero de casos
debido a la baja su incidencia en el mbito clnico.
En conclusin, teniendo en cuenta la asociacin entre el p16 INK4a y carcinoma
endocervical, el uso de p16 INK4a
Representa una herramienta importante para la reduccin de diagnsticos
incorrectos de carcinoma. A pesar de la alta especificidad fi ciudad de p16 INK4a Se
demostr, hay casos de adenocarcinomas invasivos no es que lo expresan. Que
los estudios incluyen un mayor nmero de casos y genotipado del VPH no debera
ser animado a aclarar las restantes cuestiones controvertidas.
estafa Florida ictos de inters
Los autores declaran que no hay Con Que Florida TIC de inters respecto a la
publicacin de este documento.
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