Revista Alergia Mxico 2008;55(4):153-63

Artculo de revisin

Inmunologa y teraputica de la vacuna BCG

Manuel Anastacio Snchez Olivas,* Martha Patricia Valencia Zavala,** Jos Montes Montes,*** Jess
Alberto Snchez Olivas,**** Iveth Flores Mndez1

Resumen

La importancia del estudio del bacilo de Calmette-Gurin o BCG est relacionado con varias funciones derivadas de su influencia
sobre el sistema inmunolgico, entre las que se encuentran la prevencin de la diseminacin del bacilo tuberculoso, su utilizacin
como inmunomodulador en algunos padecimientos oncolgicos (como el cncer vesical) con el fin de evitar la recidiva post-quirrgica
o en algunas formas de inmunoterapia, como las citocinas (el interfern alfa y la interleucina-2); adems, la vacuna BCG se administra
como inmunomodulador en el tratamiento del melanoma.
Es necesario continuar con el estudio de las cepas de la vacuna BCG por su gran utilidad en el tratamiento de diversas enfermeda-
des; ejemplo de lo anterior es la cepa tice, la cual se emplea en el cncer superficial de vejiga y en la elaboracin de nuevas y ms
potentes vacunas para la proteccin de la tuberculosis.
Palabras clave: Inmunomodulador, cncer vesical, recidiva, tuberculosis.

ABSTRACT

The importance in the study of bacillus of Calmette-Gurin or BCG is related to several functions derived from its influence on the
immunological system, between which it is found the prevention of the dissemination of the tubercular bacillus, its utilization as immu-
nomodulator in some oncologic illness (as vesical cancer) in order to avoid post-surgical recidiva or in some forms of immunotherapy,
as the cytokine (interferon alpha and interleukin-2); in addition, BCG vaccine is supplied like an immunomodulator in treatment of
melanoma. It is important to continue with the study of the BCG strains for its great utility in the treatment of various diseases, example
of the previous is the Tice strain, which is used in the superficial cancer of bladder and in the production of new and more powerful
vaccines for the protection of tuberculosis.
Key words: Immunomodulator, bladder cancer, recidiva, tuberculosis.

E
n 1882, Robert Koch descubri el bacilo
tuberculoso, hoy conocido como Myco-
bacterium tuberculosis, al cual aisl en
un medio de cultivo coagulado a base de
suero y papa.1 En 1891, Koch encontr el fenmeno
de Koch y la tuberculina.1 Desde 1906, en Francia,
Albert Calmette y Camille Gurin desarrollaron la
vacuna denominada BCG (Bacilo de Calmette-Gu-
rin);2 lo hicieron en la tercera dcada del siglo XX:
utilizaron una cepa de Mycobacterium bovis aislada
de una vaca con mastitis tuberculosa en un medio
de cultivo que contena papa glicerinada y bilis de
buey, con siembras secuenciales peridicas de cada
tres semanas por un lapso muy largo, con lo que se
obtuvo una cepa estable y atenuada para protegerse
contra Mycobacterium tuberculosis.2
Actualmente se puede definir al BCG como un lio-
filizado de una cepa viable de Mycobacterium bovis
atenuadas, que se ha utilizado para la inmunizacin
contra la tuberculosis.

* Mdico adscrito al servicio de alergia e inmunologa clnica,
Hospital General de Mxico, SS.
** Mdico adscrito al servicio de alergia e inmunologa clnica;
asesora clnica de la especialidad de alergia e inmunologa
clnica de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico.
*** Mdico adscrito y mdico consultante del servicio de
alergia e inmunologa clnica.
**** Mdico de apoyo acadmico al servicio de alergia e inmu-
nologa clnica.
1
Mdico residente del servicio de alergia e inmunologa
clnica.
Hospital General de Mxico, SS.
Correspondencia: Dra. Martha Patricia Valencia Zavala. Zacate-
cas 44, segundo piso, consultorio 203, colonia Roma, CP 06700,
Mxico, DF. Tel.: 5574-9124.
E-mail: alergia_1617@hotmail.com
Recibido: marzo, 2008. Aceptado: mayo, 2008.
Este artculo debe citarse como: Snchez OMA, Valencia ZMP,
Montes MJ, Snchez OJA, Flores MI. Inmunologa y teraputica
de la vacuna BCG. Rev Alerg Mex 2008;55(4):153-63.
La versin completa de este artculo tambin est disponible en:
www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

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Snchez Olivas MA y col.
Entre los aos 1907 y 1912, Smith, Rouffer, Fouquet
y otros investigadores, comprobaron que los huesos de
algunas momias egipcias tenan alteraciones debidas a
la tuberculosis:1 A esta enfermedad inicialmente se le
llam como consuncin, escrfula, tisis, mal de Pott,
tabes mesentrica, mal del rey o plaga blanca, y es
una enfermedad que afecta tanto al hombre como a los
animales.1
La poca atencin que se le dio en los testimonios
escritos hace pensar que la tuberculosis humana tuvo
poca importancia en la antigedad.1 Se acepta que el
microorganismo Mycobacterium tuberculosis surge
posteriormente como una mutacin de Mycobacterium
bovis.1 Cuando el hombre empez a vivir en aldeas y a
domesticar animales era frecuente que ocuparan la planta
baja de las viviendas como fuente de calor, mientras
la familia habitaba la planta superior;1 as, se crearon
las condiciones favorables para la transmisin de la
enfermedad por va area y con el aumento de la den-
sidad poblacional la transmisin en la especie humana1
comenz a ser directa.
stas fueron las primeras pruebas de que un micro-
organismo evolucion de otro ms primitivo dentro
del propio gnero Mycobacterium.3 Se considera que
en cierto momento de la evolucin, alguna especie de
micobacterias salt la barrera biolgica por presin
selectiva y permiti a los animales funcionar como
reservorios.3 Posiblemente, esto dio lugar a un primer
espcimen de Mycobacterium bovis, que es aceptado
por la mayora como la ms antigua de las especies
que integran el denominado complejo Mycobacterium
tuberculosis.
Es posible que el primer agente causal haya sido el
Mycobacterium bovis o una variante,1 contrayendo el
hombre la enfermedad al consumir carne o leche de
animales enfermos.
Se cree que la aplicacin en seres humanos de la
vacuna BCG se inici a partir de 1921; al comienzo
su administracin fue oral por Weil Halle, en Pars,
para vacunar a un recin nacido cuya madre falleci
por tuberculosis. Luego se utiliz la va subcutnea;
posteriormente, en 1923, Wollgren, en Suecia, inici
su aplicacin intradrmica, como consecuencia de la
gran variabilidad en los resultados y por las reacciones
adversas derivadas de su administracin oral.4
154
Posteriormente, centenares de nios fueron vacunados
y se observ que la cifra de mortalidad en ellos era signifi-
cativamente menor que la de los no vacunados. En 1928, la
Liga de las Naciones recomend la vacunacin con BCG;5
desde entonces, ms de tres mil millones de humanos han
sido inmunizados con la vacuna en todo el mundo. En
1974 se introdujo en el programa de inmunizacin4 de la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
La vacuna BCG original no fue reproducida, sino
que era distribuida por distintos laboratorios en todo el
mundo; lo cual dio lugar a un nmero de vacunas relacio-
nadas de BCG con varias y particulares caractersticas6
fenotpicas y genmicas.
Existen cuatro cepas de BCG, a saber: la Pasteur-
1173P2 (francesa), la Danesa-1331 (Copenhague),
Glaxo-1077 y Tokio-172 (japonesa). En Mxico se
aplica rutinariamente a partir de la dcada de los se-
senta y desde 1993 se incorpor al Programa Ampliado
de Inmunizaciones (PAI), por lo que la cobertura de
vacunacin en los menores de cinco aos se mantiene
alrededor de 95%.
La OMS3 subraya la necesidad del control de cali-
dad de la vacuna por medio de un sistema de pruebas
analticas regulares de los productos in vitro y pruebas
clnicas in vivo. Ms de 90% de las vacunas BCG ac-
tualmente en uso en el mundo contienen slo tres cepas
emparentadas de BCG (la Glaxo-1077, Tokyo-172 y
Pasteur-1173P2). La vacuna BCG se aplica en casi todos
los pases del mundo, excepto en Noruega y la mayor
parte de Estados Unidos. En Mxico, su aplicacin
es obligatoria para todo recin nacido, con objeto de
favorecer la proteccin contra las formas graves de la
tuberculosis, de acuerdo con la Norma Oficial Mexicana
(NOM-031-SSA-2-1999).
Milstien y Gibson4 evaluaron las caractersticas de
las vacunas BCG. En instancias donde los criterios
para el diagnstico de la tuberculosis son estrictos no
hay evidencia de las diferencias en eficacia cuando se
administran diferentes preparaciones de BCG a nios
recin nacidos. Hay correlacin entre la incidencia de
reacciones adversas asociadas con la BCG y el tipo de
preparacin. Oros factores, incluso la dosis, la tcnica
de administracin y las caractersticas del recipiente,
tambin son importantes para determinar los efectos
atribuidos a sta.
Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008

La dosis de 0.025 mg proporciona respuesta inmune
tan satisfactoria como la de 0.05 mg de vacuna BCG,
pero la tasa de adenitis supurativa es significativamente
mayor con la de 0.05 mg. En los nios menores de un ao
se recomienda administrar 0.025 mg por va intradrmica
de la vacuna Pasteur BCG.5
La vacuna BCG ha demostrado efectividad para pre-
venir y tratar adems otras enfermedades que afectan al
hombre. Su efecto profilctico contra la tuberculosis est
reconocido y contribuye tambin a la terapia contra cier-
to tipo de cncer. Otro potencial incluye su uso eficiente
como vehculo para expresar los cdigos genticos de
antgenos de otros patgenos. La vacuna alterada induce
tanto una respuesta inmune humoral como una mediada
por clulas contra los antgenos recombinados, incluso
contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La BCG atrae el inters de la comunidad cientfica debi-
do a su versatilidad y potencial como agente profilctico
y teraputico.6
Segn Andersen, la actual vacunacin profilctica
con BCG puede optimizarse utilizando molculas de
fusin de poliprotenas (Ag85B o ESAT6/TB10.4, que
consiste en protenas de subcomponentes de TB) como
refuerzos.7
Recientemente, el Programa Global de Tuberculosis
y el Programa Global para Vacunas e Inmunizacin de
la OMS recomendaron: debe prescribirse la prctica de
utilizar la prueba cutnea con tuberculina para decidir
la revacunacin con BCG.8 En algunos pases se pien-
sa que la inmunizacin debe comenzar al nacimiento,
repetirse a los tres meses de edad y reforzarla a los tres,
cuatro, seis y doce aos. Se ha recomendado que toda
persona con una prueba drmica negativa a la tubercu-
lina, excepto los pacientes inmunocomprometidos, sea
inoculada con BCG, incluyendo a los diabticos.8
Los diferentes grados de efectividad de la BCG en
distintos grupos de edad se han tomado como evidencia
de que la vacuna protege mejor contra la diseminacin
de la bacteria en la enfermedad primaria progresiva
que contra el crecimiento de focos localizados en la
reinfeccin o en la reactivacin de la enfermedad. La
vacunacin con BCG no influye sustancialmente en la
cadena de la transmisin de la infeccin debido a su
reducido efecto preventivo en los adultos bacilferos
infecciosos.
Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008
Inmunologa y teraputica de la vacuna BCG
En medio de todas estas dudas, parecera que el
mejor uso de la vacuna BCG es en la prevencin de las
formas severas y graves de tuberculosis en los nios de
corta edad.9
Despus de las primeras descripciones de ostetis por
BCG en nios de corta edad y de los problemas asociados
con la inoculacin de sta en los pases con baja inciden-
cia de tuberculosis, se recomend que slo se vacunaran
a los nios recin nacidos que pertenecieran a grupos
de alto riesgo.10 Como efectos deletreos asociados a la
inoculacin de la vacuna BCG se han documentado la
osteomielitis, la artritis y otras complicaciones en los
huesos,11 as como el lupus vulgaris,12 la sarcoidosis,13
los abscesos fros,14 la hepatitis,15 la neuritis ptica,16 las
cicatrices17 y la pitiriasis.18
La BCG atrae el inters de la comunidad cientfica
por su versatilidad y potencial como agente profilctico
y teraputico.19 Aunque las complicaciones despus de
la vacunacin podran ser serias o, incluso, poner en
peligro la vida, la inmunizacin con BCG parece tener un
efecto benfico sobre la incidencia de leucemia infantil,
lo cual se percibe en investigaciones recientes que han
originado discusiones controversiales.
No existen efectos adversos con la administracin
simultnea de la vacuna contra la difteria, el ttanos y la
tos ferina (DTP) y la BCG.20 Desde los aos treinta no
se ha demostrado ningn riesgo al administrar la BCG a
los reactores positivos al PPD. El Comit de Expertos en
Tuberculosis de la OMS21 confirm que no haba compli-
caciones en personas reactoras a la tuberculina, ni entre
las vacunadas directamente; tampoco haba indicacin
de que este procedimiento hubiera reducido la aceptacin
de la vacunacin con BCG entre el pblico.
Las vacunas con BCG se han utilizado para la preven-
cin de la tuberculosis en seres humanos desde 1921 y se
han administrado ms de 3 x 109 dosis. No est demos-
trado que la vacunacin repetida proteja mejor contra la
tuberculosis; en ciudades como Malawi no se demostr
la relacin entre la repeticin de la dosis de BCG y la
reduccin de la tuberculosis pulmonar,22 por eso se con-
cluy que la revacunacin no tiene ventajas.23
Es importante recordar que la vacuna BCG est
constituida de Mycobacterium bovis atenuados y que
su respuesta inmunolgica es la misma que tienen los
pacientes infectados por el bacilo tuberculoso. Cuando
155
Snchez Olivas MA y col.
un paciente se infecta de Mycobacterium tuberculo-
sis y conserva en su cuerpo dicho bacilo, el sistema
inmunitario puede impedir su crecimiento sin causar
la eliminacin total y quedar en estado de latencia un
tiempo variable, esto puede sospecharse con la positivi-
dad en la prueba intradrmica de PPD y se ha observado
que los microorganismos que han estado latentes durante
mucho tiempo, eventualmente vuelven a multiplicarse
causando una reinfeccin.24
Las clulas implicadas en limitar o eliminar al baci-
lo son los macrfagos que han sido reclutados por las
citocinas proinflamatorias como la TNF-alfa, la IL-1,
la IL-69,10 y por las quimiocinas. Estas molculas son
producidas en conjunto por las clulas epiteliales, las
endoteliales y los macrfagos alveolares. Las citocinas
proinflamatorias regulan positivamente la expresin de
las molculas de adhesin como la CD54 (ICAM-1),
la CD106 (VCAM-1) y la CD62-E (selectina E)25 en el
endotelio y en los leucocitos; de esta forma, los leucoci-
tos circulantes pueden migrar al sitio de lesin mediante
un proceso inflamatorio finamente regulado.26 Durante
la fase temprana de la infeccin, algunas quimiocinas
como la IL-8 atraen a los neutrfilos, los cuales pueden
fagocitar a la micobacteria, sin la capacidad suficiente
para eliminarla. La funcin de los neutrfilos es contener
a las micobacterias evitando su diseminacin, mientras
son sustituidos gradualmente por macrfagos activa-
dos.27 Las quimiocinas tambin pueden dirigir a los
linfocitos T cooperadores (CD4+) hacia los sitios donde
se est iniciando una respuesta de hipersensibilidad
retardada; la citocina TGF-beta producida por los ma-
crfagos activados promueve el depsito de colgeno28 y
favorece la quimiotaxis de otros macrfagos,29 se activa
la formacin del granuloma; esto se logra mediante la
expresin selectiva de los receptores de quimiocinas en
los linfocitos, durante las diferentes fases de la respuesta
inmunitaria.30
Recientemente se ha sugerido que son las quimioci-
nas las que regulan la hipersensibilidad retardada en la
tuberculosis, diferenciando este tipo de respuesta de la
inmunidad por medio de clulas.31 Es decir, las quimio-
cinas participan en la prevencin de la diseminacin
del bacilo tuberculoso, lo cual favorece la migracin
y la activacin de las clulas fagocticas circulantes
dirigiendo, adems, la migracin de los linfocitos T
156
cooperadores tipo 1 (Th1, T helper), proceso que se
conoce como hipersensibilidad de tipo IV.32
La accin efectora de los linfocitos Th1 depende del
reconocimiento del antgeno a travs de su receptor de
clulas T (TCR) y de la activacin posterior con pro-
duccin de citocinas (IL-2, TNF-beta e IFN-gamma,
principalmente), lo cual genera la inmunidad celular
necesaria para la eficaz eliminacin del bacilo.32
Existen otras citocinas que favorecen la respuesta
de los linfocitos T CD4+ Th1, tales como la IL-1233 y
la IL-18,34 producidas por los macrfagos reclutados y
activados;35 ambas inducen la produccin de IFN-gam-
ma en las clulas asesinas naturales (NK) que, a su vez,
activar a ms macrfagos.36
La IL-12 y la IL-18 incrementan la actividad citotxica
de las clulas NK,37 favoreciendo la eliminacin de los
patgenos intracelulares. La actividad citocida de las c-
lulas NK difiere de aquella de los linfocitos T citotxicos
(CD8+), debido a que estos ltimos reconocen especfica-
mente los antgenos existentes en el contexto del complejo
principal de histocompatibilidad de tipo I (MHC-I, major
histocompatibility complex class I), mientras que para
las clulas NK no es necesario que haya antgeno.36 Sin
embargo, las clulas NK comparten con los linfocitos T
CD8+ enzimas como granulisina,38 las granzimas y las
perforinas,39 que al ser liberadas inducen la lisis tanto de
la clula blanco como de M. tuberculosis. Adems, las
clulas NK producen grandes cantidades de IFN-gamma,
lo que produce un efecto redundante en el sistema;40 as,
junto con la IL-12 y la IL-18 se promueve la respuesta
inmunitaria hacia una respuesta Th1.
La respuesta de proteccin inmunitaria especfica
contra la M. tuberculosis se inicia tras la activacin de
los linfocitos T CD4+ capaces de secretar IFN-gamma.
Sin embargo, existen otras subpoblaciones celulares
involucradas durante la infeccin por tuberculosis como
la de los linfocitos T CD8+ y linfocitos T gamma.32
La respuesta inmunitaria contra la tuberculosis de-
pende del balance entre la inmunidad inespecfica y la
especfica y esta ltima, del predominio de la respuesta
de Th1 con produccin de IFN-g sobre la respuesta de
Th2.32 Diversos factores pueden cambiar el curso de la
respuesta inmunitaria, desde la alteracin en la produc-
cin de citocinas hasta la expresin de las molculas de
membrana que participan en la coestimulacin celular,
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incluyendo a los receptores de las citocinas regulato-
rias.32
En la respuesta inmunitaria inespecfica, la par-
ticipacin de las citocinas IL-1, TNF-a, IL-6 e IL-8
resulta fundamental para promover un microambiente
que favorezca la migracin leucocitaria al sitio de inva-
sin bacilar. En este sentido, se ha demostrado in vitro
que la produccin de IL-1 e IL-6 por los monocitos se
encuentra disminuida en los pacientes diabticos con
tuberculosis.32 Adems, este decremento es ms intenso
en los insulino-dependientes.41
En otros casos, los defectos en la produccin de ci-
tocinas proinflamatorias se acompaan con fallas de la
respuesta inmunitaria especfica, lo que agudiza ms la
infeccin; tal es el caso de un paciente con leucemia mie-
loctica crnica y tuberculosis, quin tena deficiencias
en la proliferacin celular ante estmulos mitognicos,
disminucin en la produccin de IL- 1 y aumento en la
de IL-10.42
En otros estudios se ha demostrado in vitro que al-
gunos componentes de la micobacteria, por ejemplo la
molcula lipoarabinomannan (LAM), pueden inducir en
los monocitos la produccin de la TGF-beta con dismi-
nucin de la IL-1 y el TNF-a.32 En esa investigacin se
propone que eso facilita la supervivencia del bacilo a
travs de un cambio en el patrn de las citocinas donde,
adems de la alteracin en las citocinas proinflamatorias,
la TGF-beta podra inducir supresin de la respuesta
inmunitaria celular.43 Tanto la TGF-beta como la IL-10
se han vinculado con el desequilibrio de la respuesta
inmunolgica contra M. tuberculosis. En pacientes con
VIH se ha demostrado una disminucin en la produccin
de IL-8,44 as como defectos en el estallido respiratorio y
en la desgranulacin de neutrfilos, lo cual causa mayor
susceptibilidad a infecciones con patgenos intracelula-
res como M. tuberculosis.45
La participacin de la IL-12 y la IL-18 producidas
por los macrfagos promueve la respuesta inmunitaria
especfica hacia la Th1, por lo que las deficiencias en
el receptor de IL-12 en los humanos46 y las alteraciones
en la produccin de la IL-18 en los modelos animales47
dan como resultado una disminucin en la produccin
del IFN-gamma, lo cual incrementa la predisposicin a
infecciones micobacterianas o a una deficiente elimina-
cin de las mismas.
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Inmunologa y teraputica de la vacuna BCG
Se ha observado una fase efectora, que consiste en
la secrecin de un patrn especfico de citocina, en el
que la subpoblacin de Th1 produce grandes cantidades
de IL-2, TNF-beta (linfotoxina) e IFN-gamma, lo cual
promueve la respuesta inmune celular y la activacin
de los macrfagos. Adems, esta respuesta induce a
la activacin48 y la proliferacin de linfocitos T,49 los
cuales han sido asociados al reconocimiento de antge-
nos micobacterianos no peptdicos a travs del sistema
CD1.50 Asimismo, el IFN-gamma modula negativamente
la respuesta de tipo humoral.
En contraste, la subpoblacin de Th2 producir gran-
des cantidades de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que
favorecen la respuesta inmunitaria contra los patgenos
extracelulares. Las IL-4, IL-10 e IL-13 tienen la capa-
cidad de inducir una manifestacin alrgica adicional a
la infeccin tuberculosa y de modular negativamente la
respuesta de las Th151 y, conforme a este esquema gene-
ral, la proteccin contra los organismos intracelulares
como M. tuberculosis depende de la cooperacin de las
Th1. Algunos estudios demuestran que el IFN-gamma
puede ejercer su accin a travs de los productos de la
protena 1 de los macrfagos asociada a la resistencia
natural (Nramp) que transporta nitritos del citosol a los
compartimentos celulares cidos (fagolisosomas), don-
de son convertidos a xido ntrico, que es el principal
radical oxidante contra la micobacteria; de ah que las
protenas Nramp se encuentren asociadas con la resis-
tencia a la infeccin.53
La respuesta inmunitaria protectora contra la tubercu-
losis depende del balance entre la inmunidad inespecfica
y la especfica y, esta ltima, del predominio de la
respuesta de las Th1 con la produccin del IFN-gama
sobre la de las Th2. Diversos factores pueden cambiar
el curso de la respuesta inmunitaria, desde la alteracin
en la produccin de citocinas regulatorias hasta la ex-
presin de las molculas de membrana que participan
en la coestimulacin celular, incluyendo a los receptores
de las citocinas regulatorias.
Tambin es indispensable la participacin de las IL-
12 e IL-18, producidas por los macrfagos, promoviendo
la respuesta inmunitaria especfica hacia las Th1; por
lo que las deficiencias en el receptor de la IL-12 en los
humanos54 y las alteraciones en la produccin de la IL-
18 en los modelos animales55 dan como resultado una
157
Snchez Olivas MA y col.
disminucin en la produccin del IFN-gamma, lo cual
incrementa la predisposicin a infecciones micobacte-
rianas o a una deficiente eliminacin de las mismas.
Una vez que la micobacteria ha sido fagocitada es
necesario que los macrfagos se activen para que sta
sea eliminada eficazmente. La molcula LAM puede
inducir, por un lado, la quimiotaxis y, por otro, la inhi-
bicin de la actividad fagoctica de los macrfagos al
interaccionar con los receptores celulares de fagocitosis,
como el receptor de manosas.56
En otros estudios se ha demostrado que la fagocitosis
de la micobacteria por los receptores de complemento
interfiere con el incremento de calcio en el interior de la
clula, hecho asociado con un decremento en la fusin
fagosoma-lisosoma, que se traduce en la supervivencia
de la micobacteria dentro de los macrfagos.57 Tambin
se ha involucrado a la molcula LAM con una dismi-
nucin de la actividad en la protena cinasa C y con
alteraciones en la activacin de los genes inducidos por
el IFN-gamma en las lneas celulares de los macrfagos
humanos, lo que aumenta la viabilidad intracelular del
bacilo.58
La actividad cooperadora de los linfocitos Th1 es
indispensable para la eliminacin eficiente del bacilo;
los linfocitos T dependen de las clulas presentadoras
de antgeno (macrfagos, por ejemplo) para que puedan
llevar a cabo sus funciones efectoras; la molcula MH-
CII puede ser modulada negativamente en macrfagos
infectados por M. tuberculosis, de tal forma que se limita
la presentacin del antgeno, lo cual provoca la evasin
de la respuesta inmunolgica.59
La expresin de las molculas coestimuladoras de
la familia B7 (CD80 y CD86) es necesaria durante la
interaccin del TCR con el MHC, pues ofrecen una
segunda seal que de no efectuarse puede conducir a
la inactivacin celular (anergia) o hacia la apoptosis.60
Estudios en modelos murinos han demostrado la modu-
lacin negativa de B7, con incremento de la molcula de
adhesin CD54, cuya consecuencia es una disminucin
en la respuesta celular hacia los activadores policlonales
(fitohemaglutinina y concanavalina A) y a los antgenos
de la micobacteria.61
En diversos estudios se sugiere la induccin de aner-
gia por medio de superantgenos;62 que son antgenos no
procesados, ni presentados en el contexto del MHC. Los
158
superantgenos unen la cadena b del TCR de un linfocito
T con el MHC-II de la clula presentadora de antgeno;63
la interaccin es independiente del antgeno presentado
por el MHC, lo cual induce una seal de activacin in-
completa al interior del linfocito T. Se ha demostrado la
presencia de superantgenos micobacterianos que pueden
interactuar con los linfocitos T Vb8+.64
La respuesta efectora de los linfocitos T CD4+ en
modelos murinos tiene un balance positivo hacia la
respuesta de las Th1, con grandes cantidades de IFN-
gamma y activacin de los macrfagos. Los estudios
en seres humanos son contradictorios, algunos autores
encuentran una respuesta de las Th1, determinada por
el IFN-gamma y la IL-2;65 otros investigadores detec-
taron un patrn de secrecin de citocinas Th0 en el que
hay produccin de IL-2, IL-4 e IFN-gamma;66 algunos
otros, sugieren que el progreso de la enfermedad est
relacionado con una disminucin de la respuesta de
las Th1.67 Hirsch y colaboradores demostraron que
el incremento en la produccin de la TGF-beta puede
disminuir la produccin de los radicales del oxgeno y
del nitrgeno en los macrfagos, inhibir la proliferacin
celular y disminuir la produccin de IFN-gamma. 68
Recientemente, algunos investigadores han demos-
trado que los pacientes con cavitaciones pulmonares
tienen un incremento en la produccin de IL-4,69 y en
los anrgicos hay una produccin importante de IL-10
con fosforilacin deficiente del TCR y defectos en la
activacin de la enzima ZAP-70 y de la familia MAPK,
lo cual explicara la deficiente respuesta inmunolgica
en los pacientes estudiados.70
INMUNIDAD CONFERIDA POR El BCG
La vacuna BCG es un inmungeno muy complejo que
induce una respuesta inmunocompleja y bsicamente de
tipo celular. Al inocular la cepa de la vacuna, sta sigue
el mismo trayecto que el bacilo tuberculoso una vez
que ha sido fagocitado por los macrfagos infectados,
en el cual stos les presentan a las clulas T algunos
de los antgenos que poseen las micobacterias. Estos
linfocitos tienen numerosos receptores en su membrana,
los cuales pueden ya conocer y tener correspondencia
con la configuracin de algunos de los antgenos de las
micobacterias.71
Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008

Cuando esto ocurre y ambas clulas comparten los
mismos antgenos de histocompatibilidad, el linfocito es
estimulado liberando interleucina 1 (IL-1) que determina
la proliferacin de linfocitos T especficos.71 De igual
forma, los macrfagos liberan IL-1, que activa a los
linfocitos hacindolos expresar receptores para IL-2 y
entonces se produce una transformacin blstica de los
linfocitos CD-4 capaces de reconocer el mismo antgeno.
Los linfocitos activados liberan linfocinas que activan
los macrfagos alveolares para la destruccin de los
bacilos intracelulares.71
La produccin de interfern-gamma ha sido utilizada
como marcador de la respuesta inducida por la vacuna
frente a la tuberculosis, de forma tal que el aumento de
la eficacia de la vacuna est ligado al incremento de la
produccin especfica de interfern; otros autores han
querido ver en el aumento de interfern un reflejo de la
respuesta inflamatoria ms que la proteccin inducida
por la vacuna BCG en s misma.72
El BCG es un compuesto no daino pero s antig-
nico, con dos efectos fundamentales, el de prevencin
de la tuberculosis y el estimulante. 73 El cncer de
vejiga es ms frecuente en los pases desarrollados
que en los que estn en vas de desarrollo. Los ndices
de incidencia y mortalidad son cada vez mayores. 73
Aproximadamente, 70% de los cnceres vesicales son
de grado bajo y superficiales74 y es en estos pacientes
que est indicado el tratamiento con la vacuna para
evitar la recidiva posquirrgica, ya que mejoran o se
curan.74 Hay estudios a largo plazo con tratamiento
de BCG en los que se han reportado respuestas fa-
vorables.76,78
La vacuna BCG intravesical,76 se administra en cuatro
situaciones clnicas:
1. Como profilaxis en pacientes con cncer vesical.
En el carcinoma superficial de vejiga urinaria, la admi-
nistracin intravesical de una cepa especfica de BCG,
llamada tice, ha mostrado ser de mayor utilidad y menor
toxicidad que el empleo de quimioterapia intravesical
con diversos frmacos.
2. En el tratamiento del tumor residual en pacientes
con cncer de clulas transicionales y papilares.
3. En el tratamiento de tumores de alto grado.
4. En el tratamiento de pacientes con carcinoma in
situ.76,77
Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008
Inmunologa y teraputica de la vacuna BCG
La vacuna BCG es una muestra atenuada de Myco-
bacterium bovis que tiene efectos estimulantes y
respuesta inmunitaria.76-78 Se ha sugerido que su uso
tiene efectos antitumorales a travs de mecanismos
inmunes.79
En el caso del cncer superficial de vejiga, el segui-
miento de los pacientes con diagnstico de enfermedad
superficial es la vigilancia.80 Generalmente el estudio
citolgico urinario se realiza cada tres meses. 80 La
recidiva puede esperarse en 50 a 75% de los casos,
aunque casi siempre coexiste como enfermedad primaria
susceptible de volverse a tratar repitiendo la reseccin
transuretral.80
Y aunque slo pudiera quedar una parte en el 30 al
35% de los casos,81 es importante efectuar una citologa
urinaria despus de la reseccin, con el fin de valorar la
posibilidad de enfermedad residual en el sitio primario
del tumor o en otra parte de la vejiga.81 En estos casos
de lesin superficial y cuando haya malignidad, como
en el carcinoma plano, es importante valorar el uso de
la BCG como parte del tratamiento.82
En los reportes se ha descrito un efecto teraputico de
70%,83 aunque durante su uso se han observado irritacin,
hematuria y BCGosis ocasional (y la muerte, pero slo
por el ajuste de la cateterizacin traumtica o por sangrado
activo), la incidencia de los efectos adversos es baja y el
tratamiento generalmente bien tolerado;84 en cada caso es
necesario continuar con una vigilancia a largo plazo debido
al riesgo de recidiva y la progresin de la enfermedad.80
Ha causado polmica el saber si el tratamiento con
BCG previene la ltima progresin; sin embargo, la
ventaja a corto plazo es meritoria porque la supresin
de las clulas no evidentes endoscpicamente pueden
prolongar clnicamente la enfermedad;80 por lo que, el
estndar de la prctica ha sido utilizar la terapia de la
BCG intravesical, especialmente porque su administra-
cin puede ser benfica y es generalmente tolerable.80
Los pacientes con positividad persistente en el estudio
citolgico a pesar del tratamiento intravesical pueden
ser considerados para una cistectoma con el objeto de
obtener curacin de su enfermedad en el periodo en el
que el cncer todava se contiene dentro de la vejiga.80
Para el tratamiento del melanoma, la BCG ayuda de
varias maneras al sistema inmunolgico a atacar a las
clulas del melanoma de manera ms efectiva. Algunas
159
Snchez Olivas MA y col.
formas de inmunoterapia, como las citeocinas (interfern
alfa y la interleucina-2) y la vacuna BCG como inmu-
nomodulador85 ya se estn utilizando para tratar algunos
melanomas y actan reforzando el sistema inmunolgico
en forma general.85
Se han hecho publicaciones en las que se presentan
casos de sarcoidosis juvenil posterior a la aplicacin pre-
ventiva de tuberculosis con la BCG en pacientes de dos,86
y once aos.87 Se ha publicado el uso de micobacterias y
productos micobacterianos como posibles componentes
de vacunas contra las enfermedades alrgicas.88
CARACTERIZACIN DE LOS ANTGENOS NO
PROTEICOS PARA UNA VACUNA PARA LA
TUBERCULOSIS
Los carbohidratos y compuestos lipdicos de la superficie
de la clula representan una importante caracterstica
de las micobacterias. Estos antgenos no proteicos se
han reconocido como los principales ejecutores de la
respuesta humoral a la infeccin y, ms recientemente,
se demostr que estimulan algunos tipos de clulas T.
El objetivo de un proyecto del Advisory Council for the
Elimination of Tuberculosis y el Advisory Committe on
Immunitation Practices es determinar si estas clulas
T contribuyen a la proteccin contra la tuberculosis e
investigar su potencial como vacunas con antgenos no
proteicos y se enfoca en dos clases de antgenos:89 la
primera comprende los lpidos y los lipoglicanos que
producen la respuesta de una clase de clulas T capaz
de reconocer a antgenos unidos a las CD1-protenas de
la superficie-; y la segunda, en los ligandos fosforilados
que activan una importante lnea de clulas T.89
AVANCES EN EL DESARROLLO DE OTRAS
VACUNAS CONTRA LA TUBERCULOSIS
Se dispone de nuevas vacunas con las que se obtiene
proteccin similar en los roedores.90 El conocimiento de
la biologa molecular de Mycobacterium tuberculosis y
el desarrollo tecnolgico contribuyen al avance hacia
una vacuna mejorada. El plan estratgico de la OMS
consiste en construir candidatos de vacuna, evaluarlos
comparativamente con animales y establecer una corre-
lacin con la proteccin en los seres humanos.
160
Las lneas de investigacin incluyen el desarrollo de
vacunas de ADN; el estudio del genoma y el desarrollo
de tcnicas de atenuacin (mutagnesis por transpo-
son) de micobacterias; la caracterizacin de genes de
virulencia para la atenuacin racional y la produccin
de micobacterias mutantes autotrficas.90 Se han ge-
nerado vacunas recombinantes que expresan citocinas
IL2 e interfern gamma.90 Los estudios inmunolgicos
indican que los antgenos activamente secretados por
Mycobacterium tuberculosis prometen ser antgenos
inmungenos protectores y reactivos cutneos para el
diagnstico oportuno de la tuberculosis.90 Los mayores
adelantos en cuanto a la proteccin contra la tuberculosis
incluyen:
a) La construccin de una vacuna experimental contra
la tuberculosis con base en protenas secretadas por
Mycobacterium tuberculosis, las cuales, en el modelo de
ratn, han mostrado ser tan eficientes como la BCG.
b) La identificacin de una protena de baja masa
molecular, ESAT-6, como molcula blanco para los
linfocitos T de larga duracin y con memoria.
c) El desarrollo y la utilizacin de otros modelos ani-
males (conejos y primates no humanos).90
d) El desarrollo de procedimientos estndar para com-
parar la potencia protectora.
Se ha conseguido conocer cules subpoblaciones
de linfocitos T y patrones de inmunologa y citocinas
prevalecen en diferentes situaciones patolgicas. Los
mecanismos inmunes protectores que utilizan la pleuritis
tuberculosa, como sistema modelo, parecen estar acom-
paados por niveles elevados selectivos de citocinas
tipo TH1 (INF gamma e IL12). Si estos resultados se
confirman, podran llevar a pruebas simples para medir la
capacidad de los inmungenos para inducir la proteccin
contra la tuberculosis.90
CONCLUSIONES
El uso de vacunas atenuadas, como la BCG, para la in-
munoestimulacin es relativamente reciente, por lo que
apenas se estn acumulando investigaciones de su uso
para padecimientos alrgicos y neoplsicos. A medida
que se comprendan los mecanismos inmunolgicos
que intervienen en el mejoramiento de los pacientes,
podrn desarrollarse mejores estrategias para utilizarse
Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008
 Inmunologa y teraputica de la vacuna BCG

como potenciador de otros tratamientos o terapia nica, 15. Simma B, Dieue O,Vogel W, Ellemunter H, Guggenbichler
JP. Bacille Calmette Guerin associated neonatal hepatitis.
por ejemplo, para evitar la diseminacin en pacientes
Eur J Pediatr 1991;150(6):423-4.
peditricos. 16. Yen MY, Liu JH. Bilateral optic neuritis following Bacille Cal-
Ya se ha decodificado completamente el genoma del mette Guerin (BCG) vaccination. J Clin Neuro Ophthalmol
bacilo tuberculoso, hecho que permiti la reciente elabo- 1991;11(4):246-9.
17. Sivarajah N, Sivayogan S, Jegatheesan J, Gnananathan V.
racin de nuevas vacunas antifmicas, a las que se debe BCG vaccination and development of a scar. Ceylon Med J
dar seguimiento de su utilidad clnica en la tuberculosis 1990;35(2):75-77.
y su posible uso en otras enfermedades. 18. Kaplan B, Grunwald MH, Halevy S. Pityriasis rosacea-like
eruption associated with BCG vaccination. Isr J Med Sci
1989;25(10):570-2.
19. Morales A, Nickel JC. Immunotherapy for superficial bladder
Referencias cancer. A developmental and clinical overview. Urol Clin
North Am 1992;19(3): 549-56.
20. Xu TQ. The immunologic impact and adverse effects of
1. Araujo ZH, de Waard Jacobus. Curso Latinoamericano sobre
simultaneous inoculation with DPT and BCG vaccines.
Enfermedades Infecciosas. Instituto de Biomedicina, UCV,
Chung Hua Chieh Ho Ho Hu Hsi Tsa Chih 1990;13(1):39-
Caracas, 25 de octubre-12 de noviembre, 2004.
41,63.
2. Cabrera CR. Eventos adversos temporalmente asociados
21. World Health Organization. Expert Committee on Tuber-
a vacunacin. Rev Fac Med UNAM 1998; 41(1):22-26.
culosis. Eight Report. WHO Tech Rep Ser 1964;290:10-
3. World Health organization. Programme Report 1995. Global
13.
Programme for Vaccines and Immunization. Ginebra:WHO/
22. Ponninghaus JM, Fine PEM, Sterne JAC,Wilson RJ, et al.
GPV/96.01, 1996
Efficacy of BCG vaccine against leprocy and tuberculosis
4. Milstien JB, Gibson JJ. Quality control of BCG vaccine
in Northern Malawi. Lancet 1992;339:636-9.
byWorld Health organization: A review of factors that may
23. Seplveda RL, Parcha C, Sorensen RU. Case control study
influence vaccine effectiveness and safety. Bull World Health
of the efficacy of BCG immunization against pulmonary
Organ 1990;68(1):93-108.
tuberculosis in young adults in Santiago, Chile.Tuber Lung
5. Teulieres L, Diouf MA, Chaud P, Saint-Cyr A, Saliou P.
Dis 1992;73:373-7.
Comparative trial of administration of half (0.05 mg) and
24. Schuluger NW, Rom W. The host immune response to tu-
quarter (0.025 mg) dose of intradermal Pasteur BCG on
berculosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:679-91.
291 infants from birth to 1 year in French Guyana. Vaccine
25. Eigler A, Sinha B, Hartmann G, Endres S. Taming TNF:
1991;9(7):521-4.
strategies to restrain this proinflamatory cytokine. Immunol-
6. Morales A, Nickel JC. Immunotherapy for superficial blad-
ogy Today 1997;18:487-92.
der cancer. A developmental and clinical overview. Urol Clin
26. Chvez R, Reyes J, Maldonado G, Vzquez L y col. Mo-
North Am 1992;19(3):549-56.
lculas de cooperacin y regulacin durante la migracin
7. Gudmundsdotter L, Hallengrd D. Challenges of Global
celular de la respuesta inflamatoria. Rev Inst Nal Enf Resp
Vaccine Development Meeting Report. Expert Rev Vaccines
Mx 1994;7:67-75.
2008;7(1):21-23.
27. Kasahara K, Sato I, Ogura K, Takeuchi H, Kobayashi K,
8. World Health Organization. World Health Organization
Adachi M. Expression of chemokines and induction of rapid
statement on BCG revaccination for the prevention of tu-
cell death in human blood neutrophils by Mycobacterium
berculosis. Bull World Health Organ 1995;73:805-10.
tuberculosis. J Infect Dis 1998;178:127-37.
9. Sirinavin S, Chotpiuyasunondh T, Suwanjutha S, Sunakorn
28. Roman J, Jeon YJ, Gal A, Perez RL. Distribution of extrace-
P, Chanurojanasiri T Protective efficacy of neonatal Bacillus
lular matrices, matrix receptors, and transforming growth fac-
Calmette-Guerin vaccination against tuberculosis. Pediatr
tor-beta 1 in human and experimental lung granulomatous
Infect Dis J 1995;10(5):359-65.
inflammation. Am J Med Sci 1995;309:124-33.
10. Schulze W [BCG osteitis] Pneumologie 1990;44Suppl 1:484-
29. Ruscetti F, Varesio L, Ochoa A, Ortaldo J. Pleiotropic effects
5.
of transforming growth factor-beta on cells of the immune
11. Hoppe JE, Orlikowsky T, Klingebiel T, Niethammer D.
system. Ann NY Acad Sci 1993;685:488-500.
Costal BCG osteomyelitis presenting as a tumor. Infection
30. Sallusto F, Lanzavecchia A, Mackay C. Chemokines and
1992;20(2):94-96.
chemokine receptors in T-cell priming and TH1/TH2-medi-
12. Sehgal VN, Jain S, Gupta R. Inoculation lupus vulgaris. J
ated responses. Immunology Today 1998;19:568-74.
Dermatol 1992;19(1):58-60.
31. Orme IM, Cooper AM. Cytokine/chemokine cascades in
13. Greally JF, Manning D, McNicholl B. Sarcoidosis following
immunity to tuberculosis. Immunol Today 1999;20:307-12.
BCG vaccination in a lymphopaenic boy. Sarcoidosis
32. Jimnez MMC, Bez SR, Linares CM, Chvez SR. Avances
1989;6(2):156-7.
en el estudio de los mecanismos celulares de la supresin
14. Kulkarni AG, Kulkarni SA. Primary intramuscular cold abs-
de la respuesta inmunitaria en la tuberculosis. Rev.Inst Nal
cess in the left deltoid region: A case report. East Afr Med
Enf Resp Mex 2001;14(1):39-48.
J 1990;67( 12):922-3.

Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008 161

Snchez Olivas MA y col.
33. DAndrea A, Rengaraju M, Valiante M. Production of natu-
ral killer cell stimulatory factor (IL-12) by peripheral blood
mononuclear cells. J Exp Med 1992;176:1387.
34. Akira S. The role of IL-18 in innate immunity. Curr Opin Im-
munol 2000;12:59-63.
35. Trinchieri G. Cytokines acting on or secreted by macro-
phages during intracellular infection (IL-10, IL-12, IFN-g).
Curr Opinion Immunol 1997;9:24-34.
36. Cooper A, Roberts A, Rhoades J, Callahan D, et al. The role
of interleukin 12 in acquired immunity to Mycobacterium
tuberculosis infection. Immunology 1995;84:423-32.
37. Chehimi J, Starr S, Frank I. Natural killer (NK) cell stimulatory
factor increases the cytotoxic activity of NK cells from both
healthy donors and human immunodeficiency virusinfected
patients. J Exp Med 1992;175:789-96.
38. Krensky AM. Granulysin: a novel antimicrobial peptide of
cytolytic T lymphocytes and natural killer cells. Biochem
Pharmacol 2000;59:317-20.
39. Stenger S, Rosat JP, Bloom B, Krensky A, Modlin R. Granu-
lysin: a letal weapon of cytolytic T cells. Immunology Today
1999;20:390-4.
40. Trincheri G. Interleukin 12 and interferon-gamma: Do they
always go together? Am J Pathol 1995;147:1534-8.
41. Ohno Y, Aoki N, Nishimura A. In vitro production of inter-
leukin-1, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in
insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab
1993;77:1072-7.
42. Vila LM, Rios-Olivares E, Rios Z, Melendez M, et al. Abnor-
mal immunological response to Mycobacterium tuberculosis
antigens in a patient with chronic myelocytic leukemia and
active tuberculosis. P R Health Sci J 1998;17:345-52.
43. Dahl KE, Shiratsuchi H, Hamilton BD, Ellner JJ, et al.
Selective induction of transforming growth factor beta in
human monocytes by lipoarabinomannan of Mycobacterium
tuberculosis. Infect Immun 1996;64:399-405.
44. Law KF, Jagirdar J, Weiden MD, Bodkin M, et al. Tuber-
culosis in HIV-positive patients: cellular response and
immune activation in the lung. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:1377-84.
45. Meddows-Taylor S, Martin DJ, Tiemessen CT. Impaired
interleukin-8-induced degranulation of polymorphonuclear
neutrophils from human immunodeficiency virus type 1-in-
fected individuals. Clin Diagn Lab Immunol 1999;6:345-51.
46. Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, et al. Impairment
of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor
deficiency. Science 1998;280:1432-5.
47. Sugawara I, Yamada H, Kaneko H, Mizuno S, Takeda
K, Akira S. Role of interleukin-18 (IL-18) in mycobacte-
rial infection in IL- 18-gene-disrupted mice. Infect Immun
1999;67:2585-9.
48. Klaus P, Daniela W, Schondelmaier S, Kabelitz D. Primary
activation of Vg 9-expressiong gd T cells by M. tuberculosis.
Requirement for Th1-Type CD4 T cell help and inhibition by
IL-10. J Immunol 1994;152:4984-92.
49. Wesch D, Marx S, Kabelitz D. Comparative analysis of alpha
beta and gamma delta T cell activation by Mycobacterium
tuberculosis and isopentenyl pyrophosphate. Eur J Immunol
1997;27:952-6.
162
50. Moody DB, Ulrichs T, Muhlecker W, Young DC, Gurcha
SS, Grant E, et al. CD1c-mediated T-cell recognition of iso-
prenoid glycolipids in Mycobacterium tuberculosis infection.
Nature 2000;404:884-8.
51. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm. Immunol To-
day.1997;18:263-6.
52. Blackwell JM, Barton C, White J, Searle S, Barker A, Wil-
liams H, et al. Genomic organization and sequence of human
NRAMP gene: identification and mappping of a promoter
region polymorphism. Mol Med 1995; 1: 194-205.
53. Blacwell JM. Structure and function of the natural-resistan-
ceassociated macrophage protein (Nramp-1), a candidate
protein for infectious and autoinmune disease susceptibility.
Mol Med Today 1996;2:205-11.
54. Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S,
Casanova JL, et al. Impairment of mycobacterial immu-
nity in human interleukin-12 receptor deficiency. Science
1998;280:1432-5.
55. Sugawara I, Yamada H, Kaneko H, Mizuno S, et al. Role
of interleukin-18 (IL-18) in mycobacterial infection in IL-18-
gene-disrupted mice. Infect Immun 1999;67:2585-9.
56. Fietta A, Francioli C, Gialdroni G. Mycobacterial lipoarabi-
nomannan affects human polymorphonuclear and mono-
nuclear phagocyte functions differently. Haematologica
2000;85:11-18.
57. Malik ZA, Denning GM, Kusner DJ. Inhibition of Ca(2+)
signaling by Mycobacterium tuberculosis is associated with
reduced phagosome-lysosome fusion and increased survival
within human macrophages. J Exp Med 2000;191:287-
302.
58. Chan J, Fan XD, Hunter SW, Brennan PJ, Bloom BR.
Lipoarabinomannan, a possible virulence factor involved
in persistence of Mycobacterium tuberculosis within mac-
rophages. Infect Immun 1991;59:1755-61.
59. Noss EH, Harding CV, Boom WH. Mycobacterium tuber-
culosis inhibits MHC class II antigen processing in murine
bone marrow macrophages. Cell Immunol 2000;201:63-
74.
60. Jenkins Marc K. The role of cell division in the induction of
clonal anergy. Immunology Today 1992;13:69-73.
61. Saha B, Das G, Vohra H, Ganguly NK, Mishra GC. Mac-
rophage-T cell interaction in experimental mycobacterial
infection. Selective regulation of co-stimulatory molecules
on Mycobacterium-infected macrophages and its implication
in the suppression of cell-mediated immune response. Eur
J Immunol 1994;24:2618-24.
62. Bez SR, Linares CM,Chvez SR, Lascurain LR, Zenteno
GE. Avances en el estudio de los mecanismos celulares de
supresin de la respuesta inmunitaria en la tuberculosis.
Rev Inst Nal Enf Resp Mex, 2001;14(1):39-48.
63. Ohmen JD, Modlin RL. Evidence for a superantigen in the
pathogenesis of tuberculosis. Springer Semin Immunopathol
1996;17:375-84.
64. Ohmen JD, Modlin RL. Evidence for a superantigen in the
pathogenesis of tuberculosis. Springer Semin Immunopathol
1996;17:375-84.
65. Somoskovi A, Zissel G, Zipfel PF, Ziegenhagen MW, Klaucke
J, Haas H, et al. Different cytokine patterns correlate with
Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008

the extension of disease in pulmonary tuberculosis. Eur
Cytokine Netw 1999;10:135-42.
66. Zhang M, Lin Y, Iyer D, Gong J, Abrams J, Barns P. T-Cell
cytokine responses in human infection with Mycobacterium
tuberculosis. Infect Immun 1995;63:3231-4.
67. Hirsch C, Yoneda T, Averill L, Ellner J, Tootssi Z. Enhance-
ment of intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis
in human monocytes by transforming growth factor beta 1.
J Infect Dis 1994;170:1229-37.
68. Hirsch C, Hussain R, Tos Z, Dawood G, Shahid F, Ellner
J. Cross-modulation by transforming growth factor beta in
human tuberculosis: suppression of antigen-driven blasto-
genesis and interferon gamma production. Proc Natl Acad
Sci USA 1996;93:3193-8.
69. Crevel R, Karyadi E, Preyers F, Leenders M, Kullberg
BJ, Nelwan R, et al. Increased production of interleukin
4 by CD4+ and CD8+ T cells from patients with tubercu-
losis is related to the presence of pulmonary cavities. JID
2000;181:1194-7.
70. Bossiotis V, Tsai E, Yunis E, Thim S, Delgado J, Goldfeld A,
et al. IL-10 producing T cells suppress immune responses in
anergic tuberculosis patients. J Clin Invest 2000;105:1317-
25.
71. Juan Tercero Carrizo Chuecos. Vacuna de bacilos Calmet-
te-Guerin. BCG. Archivos Venezolanos de Puericulturay
pediatra.2000;63(Suplemento 3):S16-S19.
72. Uberos Fernndez J. Nuevas vacunas frente a tuberculosis. En:
Pediatra integral. Marzo 2006;X(2).
73. Granados LEA, Ambrosio VL. La vacuna BCG puede evitar
el cncer de vejiga? Actas Urol Esp Madrid 2004;28(5):351-
3.
74. Catalona WJ, Retliff TL. Bacilus Calmette-Gurin and super-
ficial bladder cancer: Clinical experience and mechanism of
action. Surg Annu 1990;22:363.
75. Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary bacillus Cal-
mette-Gurin in the treatment of superficial bladder tumors.
J Urol 1976;116:180.
76. Herr HW. Progression of stage T1 bladder tumors after
intravesical bacillus Calmette-Gurin. J Urol 1991;145:40-
44.
77. Hillyard RW, Ladagal, Schellhammer PF. Superficial
transitional cell carcinoma of the bladder associated with
mucosal involvement of the prostatic urethra: Results of
treatment with intravesical bacillus Calmette-Gurin. J Urol
1988;139:290-3.
Revista Alergia Mxico Volumen 55, Nm. 4, julio-agosto, 2008
Inmunologa y teraputica de la vacuna BCG
78. Brosman SA, Lamm DL. The preparation, handling and use
of intravesical bacillus Calmette-Gurin for management of
stage Ta, T1, carcinoma in situ and transitional cell cancer.
J Urol 1990;144: 313- 5.
79. Droller MJ. Bacillus Calmette-Gurin in the management of
bladder cancer. J Urol 1986;135:331-3.
80. Droller MJ. Bladder cancer: State-of-the-art care. CA Cancer
J Clin Sept./Oct. 1998;48(5):269-84.
81. Kln R, Loy V, Huland H. Residual tumor discovered in
routine second transurethral resection in patients with
stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol
1991;146:316-8.
82. Brosman SA, Lamm DL. The preparation, handling and use
of intravesical bacillus Calmette-Gurin for the management
of stage Ta, T1, carcinoma in situ and transitional cell cancer.
J Urol 1990;144:313-5.
83. Lamm DL. Carcinoma in situ. Urol Clin North Am
1992;19:499-508.
84. Lamm DL, Steg A, Boccon-Gibod L, et al. Complications of
bacillus Calmette-Gurin immunotherapy: Review of 2 602
patients and comparison of chemotherapy complications.
Prog Clin Biol Res 1989;310:335-55.
85. Salcedo I, Herrero M, Carretero B, Mascas C, y col. Re-
visin del melanoma. Panorama Actual del Medicamento
2000;24(234):451-7.
86. Osborne GE, Mallon E, Mayou SC. Juvenile sarcoidosis after
BCG vaccination. J Am Acad Dermatol 2003;48(5 Suppl):
S99-102.
87. Greally JF, Manning D, McNicholl B. Sarcoidosis following
BCG vaccination in a lymphopaenic boy. Sarcoidosis
1989;6(2):156-7.
88. Trujillo MC, Klaus JE. El uso de micobacterias y productos
micobacterianos como posibles componentes de vacunas
contra las enfermedades alrgicas. Trabajos originales,
resmenes del Cuarto Congreso Colombiano de Alergia,
Asma e Inmunologa. Revista de la Asociacin Colombiana
de Alergia, Asma e Inmunologa 2003;12 (3):1-3.
89. CDC. The role of BCG vaccine in the prevention and control
of tuberculosis in the United States: A joint statement by the
Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis and
the Advisory Committe on Immunitation Practices. MMWR
1996;45(No.RR-4).
90. Lpez AFJ. Usos y efectos del bacilo Mycobacterium bovis
Calmette-Guerin (vacunacin con BCG). Salud Publica Mex
1997;39(2):2-5.
163