Revista2.
qxd 01/04/2005 11:03 Pgina 208
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
Trabajos de revisin de un
Comunicacin celular. Transduccin
campo de frontera, he-
chos de tal manera que
de seales acopladas a protenas G
sean utilizables para la
docencia
heterotrimricas**
Mara Genoveva Gonzlez-Morn *
Abstract (Cell signaling: Signal transduction via
heterotrimeric G proteins).
Most of the chemical messengers are hydrophilic
molecules that exert their biological effect through
transmembrane receptors which couple to het-
erotrimeric guanine nucleotide binding proteins (G-
proteins). These G-proteins are signal transductors
and they also represent the central part of a molecular
machine which is able to receive, integrate and
process information carried out by extracellular sig-
nals. Several different mechanisms for signal trans-
duction are known. This paper focuses the molecular
mechanisms of signal transduction via heterotrimeric
G proteins.
Introduccin
Las clulas de los organismos pluricelulares estn
provistas de mecanismos de sealamiento que les
permiten recibir, procesar y responder a diferentes
estmulos. Estos mecanismos aseguran que cada clu-
la funcione y responda a una gran diversidad de est-
mulos y lo haga coordinadamente con las otras clu-
las del organismo, manteniendo al organismo como
entidad unitaria, a pesar de que posee millones de
clulas distintas. Dicha coordinacin slo puede
lograrse mediante una compleja red de comunicacin
*Laboratorio de Biologa de la Reproduccin Animal.
Departamento de Biologa. Comparada. Facultad de Ciencias.
Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Mxico, D.F.
04510, Mxico.
Correspondencia:
Dra. Mara Genoveva Gonzlez-Morn
Facultad de Ciencias. Dept. de Biologa Comparada.
Ciudad Universitaria, Coyocan 04510, Mxico, D.F.
Tel. + 52(5) 56224882
Fax. +52(5) 56224828
E. mail: mggm@hp.fciencias.unam.mx
** Recibido 17 de febrero 2004 Aceptado: 4 de agosto de
2004
208
celular (Morgan, 1989). Se conocen varias formas
importantes para la comunicacin entre las clulas:
1. - Comunicacin qumica. La clula secreta sustan-
cias qumicas que actan en otras clulas (clulas
blanco) que poseen receptores para la sustancia
qumica, provocando que se modifique la actividad
celular.
2.- Contacto clula-clula. Uniones comunicantes o
de tipo gap. Son uniones especializadas clula-clula
de la misma estirpe celular. Iones y molculas
pequeas pasan directamente de una clula a otra a
travs de un estrecho canal formado por las protenas
de las uniones comunicantes, entre las dos mem-
branas yuxtapuestas, principalmente para coordinar
su diferenciacin y acoplar metablicamente a las
clulas.
3.- Comunicacin yuxtacrina. Es estimulada por la
interaccin de los receptores de la membrana plas-
mtica de una clula directamente con los receptores
de membrana de la clula adyacente o de la interac-
cin de sus receptores con molculas de la matriz
extracelular.
La comunicacin qumica puede realizarse por tres
vas diferentes:
1- Mediadores qumicos locales.
a.- Comunicacin autocrina- El mensaje qumico
producido por una clula, interacciona con receptores
de clulas contiguas de la misma estirpe o con la
misma clula que enva el mensaje.
b.- Comunicacin paracrina- Una clula secreta sus-
tancias qumicas que se absorben o destruyen con
gran rapidez y slo pueden actuar sobre las clulas de
proximidad inmediata, pero de diferente estirpe celu-
lar.
2.- Comunicacin endocrina- Clulas endocrinas
especializadas segregan hormonas que viajan por el
torrente sanguneo y actan en clulas blanco a gran
distancia distribuidas por el cuerpo.
3.- Comunicacin neural- Se lleva a cabo en clulas
Educacin Qumica 16 [x]
Revista2.qxd 01/04/2005 11:03 Pgina 209
nerviosas, que forman uniones especializadas (sinap-
sis) con la clula blanco, segregando mediadores
qumicos de muy corto alcance denominados neuro-
Figura 1.- Formas de sealizacin intercelulares:
Comunicacin qumica, mediadas por seales qumi-
cas segregadas: (autocrina (A), paracrina (B), endo-
crina (C), sinptica (D)), Contacto clula-clula a
travs de uniones comunicantes (E), y la comuni-
cacin yuxtacrina por receptores de membrana (F).
Todos estos mecanismos de comunicacin presentan
un alto grado de especificidad y se pueden comunicar
mediante centenares de mensajeros qumicos (prote-
nas, pequeos pptidos, aminocidos, esteroides,
retinoides, derivados de cidos grasos, etc.). Sea cual
sea la naturaleza del mensajero, la clula blanco
responde mediante una protena especfica denomi-
nada receptor, que se une especficamente al men-
sajero qumico y entonces inicia una respuesta
(Garca Sainz, 1998). Cuando el mensajero es de nat-
uraleza lipdica (molculas hidrofbicas), su receptor
est situado en el interior de la clula blanco y la seal
(por ejemplo una hormona esteroide) entra a la clu-
la para activarlo. Estos receptores intracelulares son
protenas que funcionan como moduladores de la
transcripcin.
Cuando los mensajeros son de naturaleza proteica o
derivados de aminocidos (molculas hidroflicas),
los receptores son protenas transmembranales de las
clulas blanco; cuando se une el mensajero qumico
los receptores se vuelven activos y actan como trans-
ductores de seal, convirtiendo el evento de unin
extracelular en seales intracelulares que alteran el
comportamiento de la clula (Alberts et al., 2002;
Offermanns, 2003).
Los receptores de superficie celular, dependiendo de
su mecanismo de transduccin se han dividido en tres
grandes grupos:
1- Receptores canal.
2- Receptores con actividad enzimtica.
Febrero de 2005
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
transmisores, que slo actan en la clula blanco
inmediata (Fig. 1).
3- Receptores asociados a protena G.
Estos receptores de superficie actan como transduc-
tores de seal: unen la molcula seal (el ligando)
con una alta afinidad, y transforma este evento
extracelular en una o ms seales intracelulares, las
cuales alteran el comportamiento de las clulas blan-
co.
La mayora de los receptores de la superficie celular
pertenecen a una de estas tres clases, que se definen
en funcin del mecanismo de transduccin que uti-
lizan.
En este trabajo nos vamos a enfocar principalmente
a la transduccin de seales acopladas a protenas G
heterotrimricas. Las dos vas principales son las del
AMPc o va de la adenilato ciclasa, y la del IP3 /Ca+2
tambin conocida como la va de recambio de fos-
foinostidos/Ca+2. Su sistema de transduccin es
modular y est formado por tres componentes pro-
tenicos: un receptor, un transductor y un efector y
ocurre de la siguiente manera: los mensajes extracelu-
lares (primer mensaje), por ejemplo una hormona
protenica, un peptido, un aminocido, acta
extracelularmente unindose a receptores de la mem-
brana plasmtica (GPCRs); la interaccin del com-
plejo ligando-receptor con el transductor (protena
G) lo estimula para que ste interactue con el efector
(adenilato ciclasa, fosfolipasa C- y otros.), y ste a su
vez produzca segundos mensajeros (35AMP ccli-
co, 35GMP cclico, 2,2-diacilglicerol, 1,4,5 inositol
trifosfato, Ca2+) que modulan diferentes procesos
209
Revista2.qxd 01/04/2005 11:03 Pgina 210
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
celulares (Hedin y Purton, 1997). Para llegar a enten-
der un sistema, hay que comprender sus compo-
nentes por lo que empezaremos describiendo la
estructura y la funcin de los principales partici-
pantes, iniciando con los receptores.
Receptores
Como ya se mencion, la comunicacin celular es
posible debido a que las clulas poseen molculas
denominadas receptores, que son capaces de interac-
cionar de manera selectiva con sus ligandos. Las
interacciones ligando-receptor son de alta afinidad y
ocasionan un cambio conformacional en el receptor,
iniciando reacciones que conducen a un cambio en la
funcin celular. Todos los receptores conocidos son
protenas, compuestas por diferentes dominios que
conforman su estructura y determinan su funcin
(Cohen et al., 1995).
Los receptores asociados a protena G (GPCRs del
ingles: G-protein coupled receptor). Por su estructura
tambin se les llama receptores de los siete dominios
transmembranales. Constituyen la mayor familia de
receptores de membrana. En clulas de mamferos se
han descrito ms de 100 miembros de esta familia.
Estos receptores son protenas integrales de mem-
brana, con una cadena polipeptdica de aproximada-
mente 450 residuos, cuya estructura forma 7 hlices
transmembranales, conformando tres asas intracelu-
lares y tres extracelulares, con un extremo amino
extracelular al cual se le une el ligando y un extremo
carboxilo terminal intracelular que presenta los sitios
de fosforilacin para protenas cinasas. Estos recep-
tores se encuentran acoplados a protenas G (Fig. 2),
(Strader et al.,1994; Wees, 1997).
Figura 2.- Esquema del receptor asociado a protena G he-
terotrimrica (GPCRs).
210
Protenas G (Transductor).
Las protenas G heterotrimricas se han denominado
as por pertenecer a una superfamilia de protenas
que ligan nucletidos de guanina (GDP, GTP) y
adems tienen actividad de GTPasa (hidrolizan
GTP) y son las responsables de transmitir el mensaje
recibido por el receptor (GPCR), hacia el interior
celular a sistemas efectores encargados de producir
segundos mensajeros (Hamm y Gilchrish, 1996).
Las protenas G heterotrimricas se localizan en la
cara interna de la membrana plasmtica. Estas pro-
tenas G consisten de tres subunidades: . La sub-
unidad es la ms grande (39 a 46 Kd) y est involu-
crada en la unin del nucletido de guanosina trifos-
fato (GTP) y cataliza su hidrlisis a GDP. Presenta
homologas estructurales y funcionales con otros
miembros de la superfamilia de protenas que unen
nucletidos de guanosina (Pierce et al., 2002).
En clulas de mamferos se han descrito ms de 20
variedades de la subunidad y pueden ser divididas
en cuatro subfamilias basadas en sus homologas
estructurales y funcionales. La expresin de algunas
subunidades est restringida, mientras que otras se
expresan en una gran variedad de tejidos (Tabla 1).
Una clula puede expresar ms de 10 diferentes sub-
unidades de la protena G.
Las subunidades (37 Kd) y (8 Kd) de las protenas
G forman un complejo (G) que acta como una
unidad funcional (Hamm y Gilchrish, 1996). En
clulas de mamferos se han aislado 5 subtipos de la
subunidad y 16 de la subunidad (Tabla 1). En la
mayor parte de ellas la subunidad est prenilada, es
decir, contiene una porcin isoprenoide C20 unida
covalentemente a la cistena C-terminal, que ayuda a
anclar a la protena en la membrana y puede facilitar
las interacciones protena-protena (Bohm et al.,
1997).
Las combinaciones de los subtipos de las subunidades
, , explican el gran nmero de subtipos de pro-
tenas G existentes, que proporcionan una gran flexi-
bilidad de respuesta a este elemento de la transduc-
cin de seal (Simon et al., 1991).
Educacin Qumica 16 [x]
Revista2.qxd 01/04/2005 11:03 Pgina 211

PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)

Tabla 1. Protenas G heterotrimricas

Las protenas G heterotrimricas se encuentran en un dimero G y forman un trimero inactivo (G).

ciclo donde pasan de un estado inactivo a un estado Esta actividad de GTPasa asegura que la protena G
activo. Al estar inactiva la protena G se encuentra permanezca en estado activo solo en un periodo
como un trmero (G), donde la subunidad G corto, de modo que la protena G, aparte de ser el
est unida a GDP (guanosindifosfato). Al activarse intermediario de la seal del receptor al efector, es un
un GPCR por la unin con su ligando, sufre un cam- reloj que controla la duracin de la seal (Fig. 3).
bio conformacional que estimula al receptor interac-
cionar con una protena G prxima con la tercera asa
intracelular y con el extremo carboxilo terminal. Este
acoplamiento a la vez estimula la disociacin del
GDP de la G, para sustituirlo por GTP. Al darse la
unin de GTP el trimero G se disocia del recep-
tor activado y la subunidad GGTP se separa del
dimero G. Por consecuencia la subunidad G-GTP
como el complejo G de las protenas G interaccio-
nan con las enzimas blanco (efectores). Algunas de
ellas interactan con la adenilato ciclasa (Hurley,
1999), otras con los canales inicos y las hay que
actan con las fosfolipasas, lo que genera segundos
mensajeros, los cuales transfieren la seal al activar
protenas especficas dentro de la clula (Neer y
Clapham, 1988).
La seal de la protena G es autolimitada, debido a
que la G contiene adems una actividad intrinsica Figura 3.- Ciclo de disociacin y reasociacin de la protena G.
de GTPasa que hidroliza GTP a GDP. La subunidad Subunidades de la protena G (); AC- adenilato ciclasa. Para
G-GDP se disocia del efector y se vuelve a unir al ms detalles ver eltexto.

Febrero de 2005 211

Revista2.qxd 01/04/2005 11:03 Pgina 212
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
La gran cantidad de posibles combinaciones de las
distintas subunidades de protenas G, receptores
acoplados y protenas efectoras dota a las clulas con
capacidad para responder en formas diversas, para
controlar con exactitud su desarrollo y su funcin
(Clapham y Neer, 1997).
Las dos vas principales son las del AMPc o va de la
adenilato ciclasa y la del IP3/Ca+2, tambin conocida
como la va de recambio de fosfoinostidos/Ca+2
(Lewis, 2000).
Va de la sealizacin de la adenilato ciclasa.
La mayora de los GPCRs transmiten su mensaje por
la activacin de efectores que generan segundos men-
sajeros va protenas G. Se les llama segundos men-
sajeros o mediadores intracelulares, a un grupo de
molculas pequeas que acarrean la informacin
codificada por los mensajeros extracelulares hacia
blancos intracelulares responsables de la respuesta
biolgica. Los segundos mensajeros tienen vida
media corta y son rpidamente degradados y resinte-
tizados.
Los mediadores intracelulares ms ampliamente uti-
lizados por los GPCRs son el nucletido 35
adenosin monofosfato cclico (AMPc), el inositol tri-
fosfato (IP3) y el in Ca+2; los cambios en la concen-
tracin de estos mensajeros intracelulares esta re-
gulada por distintas vas de transduccin que poste-
riormente explicaremos.
La va de sealizacin de la adenilato ciclasa est
modulada por vas de transduccin en donde inter-
vienen las protenas Gs y Gi. Las protenas Gs (del
ingls G-stimulating), al ser activadas se disocian del
receptor y activan a la adenilato ciclasa, la cual cata-
liza la produccin del AMPc a partir del ATP, lo que
conlleva a la activacin de la cinasa dependiente de
AMPc o protena-cinasa A (PKA) (Fig. 4). El efecto
opuesto es mediado por las protenas Gi (del ingls
G-inhibitory) que inhiben a la adenilato ciclasa y
disminuyen los niveles de AMPc intracelular porque
no hay suficiente actividad de la adenilato ciclasa para
compensar con la degradacin normal del AMPc en
la clula (Iiguez-Lluhi et al., 1993; Hurley, 1999).
Una misma molcula seal puede incrementar o dis-
minuir la concentracin de AMPc, en funcin del
tipo de receptor al que se una. Por ejemplo, cuando
la adrenalina se une al receptor adrenrgico, activa
la adenilato ciclasa mientras que cuando se une a un
212
receptor 2 adrenrgico la inhibe. La diferencia rad-
ica en la protena G que acopla estos receptores a la
adenilato ciclasa (Offermanns, 2003).
Figura 4.- Va de sealizacin de la adenilato ciclasa.
G-stimulating (Gs), subunidades de la protena G (, , ). Para
ms detalles ver el texto.
Una Gi puede contener el mismo complejo que
une una Gs, pero tiene una subunidad diferente
(i). Cuando son activados, los receptores 2 adre-
nrgicos se unen a la protena Gi provocando que i
se una a GTP y se disocie el complejo . Se cree que
tanto i como contribuyen a la inhibicin de la
adenilato ciclasa. La i inhibe la adenilato ciclasa,
probablemente en forma directa mientras que la
puede inhibir la sntesis de AMPc de dos maneras:
directamente, unindose a la adenilato ciclasa, e indi-
rectamente unindose a algunas subunidades s
libres de la misma clula, impidiendo as que activen
molculas de adenilato ciclasa.
En resumen podemos decir que las protenas G het-
erotrimricas son molculas seal extraordinaria-
mente verstiles ya que la subunidad , como las sub-
unidades , son componentes activos (Clapham y
Neer, 1997).
Protena cinasa A dependiente del AMPcclico o
PKA.
El aumento del AMPc intracelular conduce a la acti-
vacin de la PKA (del ingls: Protein Kinase cAMP
dependent). La PKA es una cinasa que fosforila
Educacin Qumica 16 [x]
Revista2.qxd 01/04/2005 11:03 Pgina 213
residuos de serina y de treonina en las protenas cuya
actividad modula y se expresa en todas las clulas
animales. En su estado inactivo, la cinasa A es un
complejo formado por dos subunidades catalticas y
dos subunidades reguladoras que unen AMPc. La
unin de AMPc altera la conformacin de las
unidades reguladoras, haciendo que se disocie el
complejo (Fig. 5). Las subunidades catalticas libe-
radas resultan activas para fosforilar especficamente
a ciertas protenas (Hedin y Purton, 1997).
Figura 5.- Activacin de los elementos de respuesta al AMPc
(CRE).
Subunidades reguladoras de la cinasa A (R), subunidades
catalticas de la cinasa A (C), Protena de unin (CREB), ele-
mento de respuesta al AMPc, secuencia de ADN (CRE). Para
ms detalles ver el texto.
Los sustratos de la PKA son diferentes en distintos
tipos celulares, lo cual explica por qu los efectos del
AMPc varan en funcin de las clulas blanco que se
traten. Por ejemplo, en hgado un aumento de AMPc
activa a la PKA, la cual puede estimular la
degradacin de glucgeno a glucosa, o en corazn
aumenta la frecuencia cardiaca y la fuerza de con-
traccin (Pilkis et al., 1988).
En algunas clulas animales, un incremento de los
niveles de AMPc activa la transcripcin de determi-
nados genes va PKA, por ejemplo, en las clulas que
segregan somatostatina. La regin reguladora del gen
de la somatostatina contiene una secuencia corta de
Febrero de 2005
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
ADN, denominada elemento de respuesta al AMPc,
(CRE, de cyclic AMP response element). Esta
secuencia es reconocida por una protena especfica
reguladora denominada protena de unin a CRE
(CREB, binding). Cuando CREB es fosforilada por
la cinasa A en un residuo de serina, adquiere la
capacidad de activar la transcripcin de estos genes
(Brindle y Montminy, 1992), (Fig. 5).
Dado que el AMPc y su efector, la PKA, ocasionan
respuestas tan marcadas e importantes en la clula, es
crucial que sus efectos sean transitorios. De hecho,
muchas enfermedades son ocasionadas por la acti-
vacin constante de la adenilato ciclasa. Tal es el caso
del clera causado por la bacteria Vibrio colera. Esta
bacteria produce una toxina, que es una enzima que
modifica a las subunidades Gs y no les permite
hidrolizar el GTP. El resultado es la activacin cons-
tante de la adenilato ciclasa. Los niveles altos, por
tiempo prolongado, de AMPc en las clulas de la
mucosa intestinal ocasionan la salida de Na+2 y evitan
la reabsorcin intestinal de agua, lo que causa la dia-
rrea caracterstica de esta enfermedad (Lai, 1980).
Va de recambio de fosfoinostidos/Calcio.
El in calcio se ha considerado tambin un segundo
mensajero. Casi todas las clulas de eucariontes
responden a los estmulos extracelulares mediante
una modificacin de su concentracin intracelular de
calcio, que provoca a su vez modificaciones bio-
qumicas. Las concentraciones citoslicas de calcio
pueden aumentar por la liberacin de los depsitos
intracelulares de calcio. El acceso a estos depsitos
intracelulares se controla por una serie de mensajeros,
el sistema de fosfoinostidos. Aunque es muy seme-
jante al sistema del adenilato ciclasa, el sistema de
fosfoinostidos se diferencia en que el estmulo
extracelular activa una reaccin que genera dos
segundos mensajeros.
Actualmente sabemos que un lpido especfico, el fos-
fatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), se localiza princi-
palmente en la cara interna de la membrana plas-
mtica; la fosforilacin de PIP2 es importante en el
proceso de sealizacin (Manjerus, 1992; Michell,
1992).
Como se muestra en la Figura 6, la cadena de acon-
tecimientos que lleva a la ruptura de PIP2 empieza
con la unin del primer mensajero a un receptor, acti-
vado el receptor estimula a una protena G de la
213
Revista2.qxd 01/04/2005 11:04 Pgina 214
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
familia Gq (denominada as por interactar con el
efector fosfolipasa C- ), la cual a su vez activa una
fosfolipasa C especfica de fosfoinositoles, denomina-
da fosfolipasa C-. En menos de un segundo, esta
enzima degrada PIP2 generando dos productos, ino-
sitol trifosfato y diacilglicerol. Ambos productos
actan como segundos mensajeros.
El inositol trifosfato (IP3) es soluble en agua y se
difunde rpidamente por el citoplasma y transporta la
seal desde la superficie celular hasta el retculo
endoplasmtico. All el IP3 se fija a un receptor
especfico acoplado a los canales de calcio del retculo
endoplasmtico, compuesto por cuatro subunidades
idnticas, cada una de las cuales contiene un sitio de
unin para IP3 en un gran dominio citoslico N-ter-
minal. La fijacin del IP3 induce la apertura del
canal que permite la salida de calcio desde el retculo
endoplasmtico hacia el citosol. Este tipo de canales
son regulados por una retroalimentacin positiva, en
la que el calcio se enlaza a otros canales, incremen-
tando su liberacin, haciendo que el fenmeno de li-
beracin sea un fenmeno de todo o nada. Para ter-
minar con la respuesta inicial del calcio liberado,
actan dos mecanismos: a)- se activan protenas fos-
fatasas especficas que rpidamente desfosforilan el
IP3 a 1, 4-bifosfato de inositol, inactivando su efecto
sobre los canales del retculo endoplasmtico y b)- el
calcio que entr al citosol es bombeado hacia el exte-
rior de la clula y hacia el interior del retculo endo-
plasmtico por las bombas de calcio. La liberacin de
calcio tiene diversos efectos sobre el metabolismo
intracelular. Por ejemplo, la estimulacin de clulas
secretoras de hormona en la hipfisis, por el factor
liberador de hormona luteinizante, produce picos
repetidos rpidos de los niveles de calcio en el citosol
214
y cada uno se asocia con un pico de secrecin de la
(LH) (Exton, 1994).
El otro segundo mensajero, el diacilglicerol, estimula
la activacin de la protena cinasa C o PKC. Esta
enzima requiere calcio para su actividad (de ah la
designacin de "C") y el fosfolpido fosfatidilserina.
La liberacin de calcio por el IP3, modifica la PKC,
transladndola a la cara citoplasmtica de la mem-
brana. Ah es activada por una combinacin de cal-
cio, diacilglicerol y fosfatidilserina. El diacilglicerol
estimula la actividad de la PKC por un aumento de la
afinidad de la enzima por los iones de calcio. La en-
zima fosforila residuos especficos de serina y treoni-
na en las protenas blanco y es lo que provoca la aper-
tura de canales especficos (Berridge, 1993).
En muchas clulas la activacin de la cinasa C incre-
menta la transcripcin de determinados genes. Se
conocen por lo menos dos procesos. En uno de ellos,
la cinasa C activa una cascada de fosforilaciones que
conduce a la fosforilacin de la protena cinasa clave,
denominada MAP cinasa. La MAP cinasa activada se
transloca hacia el ncleo donde fosforila factores de
transcripcin y activa la transcripcin de cortas
secuencias de ADN (denominadas elementos de
respuesta srica SER, de Serum Response Elements),
en el otro proceso, la activacin de la cinasa C con-
duce a la fosforilacin de la protena IX-B, liberando
as una protena citoplasmtica reguladora de genes
(NF-kB) (Factor nuclear de la transcripcin de cade-
na k en clulas B) que puede migrar al ncleo y
estimular la transcripcin especfica de determinados
genes. En estado inactivo la protena NF-kB es
secuestrada en el citoplasma por unin directa con el
inhibidor I-KB. (Becker et al., 1997; Cooper, 2000).
Resumiendo, en este sistema de transduccin no se
Figura 6.- Va de recambio de fosfoinositidos/Ca++,
activada por fosfolipasa C-.
Primer mensajero (M), protena G cuyo efector es la
fosfolipasa C (Gq), subunidades de la protena G
(), inositol bifosfato (PIP2), diacilglicerol (DAG),
inositol trifosfato (IP3). Para ms detalles ver el texto.
Educacin Qumica 16 [x]
Revista2.qxd 01/04/2005 11:04 Pgina 215
genera un mensajero sino dos: el IP3 y el diacilglicri-
do. El IP3 libera calcio que podemos tambin consid-
erar como segundo, pero en realidad es un tercer
mensajero.
Es importante mencionar tambin que las protenas
G heterotrimricas no actan exclusivamente regu-
lando la actividad de enzimas y alterando la concen-
tracin de nucleotidos cclicos (AMPc) o Ca+2 en el
citoplasma, como en los modelos anteriormente
explicados. En algunos casos activan o inactivan
directamente canales inicos de la membrana plas-
mtica de la clula blanco, alterando as su permea-
bilidad inica y, por lo tanto, la excitabilidad de la
membrana (Catterall, 2000).
Existen otras protenas G que regulan la actividad de
canales inicos de una forma ms indirecta, por
medio del incremento en la sntesis o degradacin de
nucletidos cclicos que activan o inactivan directa-
mente canales inicos. Estos canales inicos regula-
dos por nucletidos cclicos estn involucrados en los
sistemas olfatorio y visual, por lo que podemos detec-
tar estmulos especiales como olores y luz (Arshavsky,
et al., 2002; Ronnett y Moon, 2002).
Hay que tener en cuenta que adems de los tres com-
ponentes principales de la transduccin de seales
mediada por protenas G heterotrimricas (receptor,
protenas G y el efector) ya mencionados, existen var-
ios factores que son capaces de modular la sensibili-
dad o la insensibilidad del proceso mediado por las
protenas G (Cismowski et al., 2001; Ishii y Kurachi,
2003).
Con lo anteriormente explicado podemos definir a la
transduccin de seales como el proceso que se lleva
a cabo desde el momento de la activacin del receptor
hasta la formacin de segundos mensajeros, siendo
estos los encargados de iniciar una serie de eventos
que conducen a la propagacin intracelular de la
seal y finalmente a los efectos fisiolgicos, lo que
indica que la transduccin es la transformacin de un
tipo de seal en otra, es decir de seal extracelular a
seal intracelular (Garca Sainz, 1998).
Consideraciones finales.
Adems de estas vas de transduccin acopladas a
protenas G heterotrimricas mencionadas, las clulas
de los organismos pluricelulares estn provistas de
otros mecanismos de sealamiento que les permiten
recibir y procesar diversos estmulos extracelulares y
Febrero de 2005
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
responder adecuadamente a ellos para permitir la re-
gulacin de sus funciones. Sea cual sea la va de trans-
duccin, la sealizacin celular requiere tanto
molculas seal extracelulares como un conjunto
complementario de protenas receptoras en cada clu-
la, que les permite unirlas y responder las seales de
una manera programada y caracterstica. Una clula
presenta diversos receptores, lo que le permite
responder y procesar diversos estmulos simultnea-
mente.
Es paradjico que vas de seales similares regulen
procesos celulares muy diversos. En ocasiones, la
misma seal y el mismo receptor en distintas clulas
blanco pueden estimular respuestas tan diversas
como proliferacin, diferenciacin y muerte, lo cual
refleja diferencias en la maquinaria enzimtica
intracelular a la que estn acoplados los receptores.
Por otra parte, la misma molcula seal, en diferentes
receptores sobre distintas clulas blanco, tienen efec-
tos diferentes, por ejemplo la acetilcolina estimula la
contraccin de las clulas del msculo esqueltico,
pero disminuye la frecuencia y la fuerza de contrac-
cin de las clulas musculares del corazn. Esto indi-
ca que la clula reacciona con su entorno de una
manera especfica, dependiendo de las protenas
receptoras que posee la clula para detectar diferentes
seales y de su maquinaria enzimtica intracelular
que integra e interpreta la informacin que recibe. La
determinacin de esta especificidad representa una de
las incgnitas fundamentales de la transduccin de
seales.
Actualmente resulta muy importante conocer con
exactitud como funcionan estos sistemas reguladores
de la informacin, debido a que algunas patologas
que hoy nos preocupan, como el cncer y muchas
enfermedades inflamatorias, tienen causas ligadas a
errores en la transduccin de seales. El conocimien-
to detallado de las vas de seales que intervienen y de
las estructuras de las protenas que las constituyen
proporcionarn importantes claves moleculares para
el diseo de teraputicas especficas
Agradecimientos
Deseo agradecer al Biol. Jos Antonio Hernndez
Gmez por su colaboracin en la presentacin de los
dibujos.
215
Revista2.qxd 01/04/2005 11:04 Pgina 216
PROFESORES AL DA (BIOQUMICA)
Bibliografa.
Alberts, B; Johnson, A; Lewis, J; Raff, M; Roberts, K
y Walter, P. Molecular Biology of the cell, Garland
Science, Nueva York, 2002, p. 682-724.
Arshavsky V. Y., Lamb T. D., y Pugh Jr. E. N.. G pro-
teins and phototransduction. Annu. Rev. Physiol. 64,
153-187, 2002.
Becker, W. M; Reece, J. B; y Poenie, M. F. The world
of the cell. Third Edition. The Benjamin/Cummings
Publishing Company, California, 1997, p. 763-780.
Berridge, M., Inositol triphosphate and calcium sig-
nalling, Nature., 361, 315-325, 1993.
Bohm, A; Gaudet, R; y Sigler, P. B. Structural aspects
of heterotrimeric G-protein signaling. Curr. Opin.
Biotechnol. 8, 480-487, 1997.
Brindle, P. K y Montminy, M. R, The CREB familiy
of transcription activators. Curr. Opin. Gen. Dev., 2,
199-204, 1992.
Catterall, W. A. Structure and regulation of voltage-
gatted Ca+2 channels. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol, 16,
521-555, 2000.
Clapham, D. E y Neer, E. J. G protein subunits.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 167-203, 1997.
Cismowski M. J., Takesono A., Bernard M. L., Duzic
E. y Lanie R. S. M. Receptor-independent activators
of heterotrimeric G-proteins. Life Sci. 68 19-20 ,
2301-2308, 2001.
Cohen, G. B, Ren, R, y Baltimore, D. Molecular
binding domains in signal transduction proteins.
Cell. 80, 237-248, 1995.
Cooper, G. M. The cell. A molecular approach. Second
Edition. ASM. Press Washington, D. C., 2000, P. 300-
305.
Exton, J. H. Phospholipases and G proteins in hor-
mone action, Annu. Rev. Physiol., 56, 349-369, 1994.
Garca Sainz, J. Hormonas: Mensajeros qumicos y
comunicacin celular. Fondo de cultura econmica.
Mxico. 1998. P. 25-42.
Hamm, H. E. y Gilchrish, A, Heterotrimeric G pro-
teins. Curr. Opin. Cell. Biol.. 8, 189-196, 1996.
Hedin, C-H. y Purton, M. Signal transduction.
Chapman & Hall, London. 1997, P. 287-301.
Hurley, J. H. Structure, mechanism, and regulation
of mammalian adenylyl cyclase. Minireview. J. Biol.
Chem. 274 . 12 , 7599-7602, 1999.
216
Iiguez-Lluhi. J; Kleuss, C; Gilman, A.G. The
importance of G-protein subunits. Trends. Cell
Biol. 3: 230-235, 1993.
Ishii M. y Kurachi Y. Physiological actions of regula-
tors of G-protein signaling (RGS) proteins. Life Sci.
74, 163-171, 2003.
Lai, C-Y- The chemistry and biology of cholera toxi-
na. CRC Crit. Rev. Biochem, 9, 171-206, 1980.
Lewis, B. Genes VII. Oxford University Press, 2000, p.
801-834.
Majerus, P. W. Inositol phosphate biochemistry. Annu.
Rev. Biochem. 61: 225-250, 1992.
Michell, R. H. Inositol lipids in cellular signaling
mechanisms. Trends Biochem. Sci. 17: 274-276, 1992.
Morgan, N. G. Cell signaling. Milton Keynes, UK.
Open University Press, 1989, p 1-30.
Neer, E. J y Clapham, D. E. Roles of G protein sub-
units in transmembrane signaling. Nature. 333, 129-
134, 1988.
Offermanns, S. G-proteins as transducers in trans-
membrane signalling. Prog. Biophys. Mol. Biol. 83,
101-130, 2003.
Pierce, K. L., Premont, R.T., y Lefkowitz, R. J. Seven-
transmembrane receptors. Natl. Rev. Mol. Cell. Biol. 3
9 , 639-650, . 2002.
Pilkis, S. J; El-Maghrabi, M. R.; y Claus, T. H.
Hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis and
glycolisis. Annu. Rev. Biochem. 57: 755-784, 1988.
Ronnett G. V. Y Moon, C.. G proteins and olfactory
signal transduction. Annu. Rev. Physiol. 64, 189-222,
2002.
Simon M. I., Strathmann, M. P., y Gautam, N.
Diversity of G proteins in signal transduction. Science
252, 802-808, 1991.
Strader, C. D., Fong, T. M; Total, M. R; Underwood,
D y Dixon, R. A. F. Structure and function of G pro-
tein-coupled receptors. Annu. Rev. Biochem. 63, 101-
132, 1994.
Wess, J. G-protein-coupled receptors : molecular
mechanisms involved in receptor activation and
selectivity of G-protein recognition. FASEB J. 11,
346-354, 1997.
Educacin Qumica 16 [x]