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MINISTRIO DA SADE

SECRETARIA DE CINCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATGICOS


DEPARTAMENTO DE CINCIA E TECNOLOGIA

PARECER TCNICO CIENTFICO


E
IMPACTO ORAMENTRIO

Eficcia, segurana, custo-efetividade e


impacto oramentrio da vacina contra o
Papilomavrus Humano (HPV) na
preveno do cncer de colo de tero
infeco persistente por HPV e leses
precursoras

Everton Nunes da Silva1


Fernanda de Oliveira Laranjeira2
Marcela de Andrade Conti3
Flvia Tavares Silva Elias4

Braslia, janeiro de 2008

1
Economista, Mestre e Doutorando em Economia - elaborao
2
Fisioterapeuta, Mestre em Engenharia Biomdica - elaborao
3
Farmacutica, especializao em Gesto de Sistemas e Servios de Sade em andamento - elaborao
4
Nutricionista, Mestre em Sade Coletiva - reviso
NDICE

Resumo 1

Introduo 2

Informaes epidemiolgicas 2

Descrio da tecnologia avaliada 2

Descrio das alternativas teraputicas 3

Mtodos 4

Bases de dados e estratgia de busca 4

Avaliao da qualidade da evidncia 5

Resultados 7

Limitaes dos estudos 9

Anlise de custo efetividade 10

Anlise de impacto oramentrio 13

Concluso 15

Recomendaes 18

Referncias bibliogrficas 19

Anexo 21

VERSO PRELIMINAR i
FAVOR NO DIVULGAR
RESUMO: Eficcia, segurana, custo-efetividade e impacto oramentrio da vacina contra o
Papilomavrus Humano (HPV) na preveno do cncer de colo de tero infeco persistente por
HPV e leses precursoras:
O cncer de colo uterino , atualmente, o segundo tipo de cncer mais prevalente entre as mulheres
brasileiras, representando uma condio de sade com alta carga de doena. A infeco persistente pelo
papilomavrus humano (HPV) causa necessria para o desenvolvimento desse tipo de cncer, estando
presente em mais de 99% dos casos.
Eficcia e segurana
Nvel de evidncia 1 A e grau de recomendao A5
Utilizaram-se duas revises sistemticas, avaliando-se a qualidade das evidncias e a presena de
declarao de conflito de interesse. Embora o tempo mximo de seguimento dos estudos existentes seja
de 5,5 anos, curto para obter resultados diretos sobre o cncer, pode-se considerar vacina eficaz e segura.
Os resultados demonstram: eficcia contra alguns subtipos especficos de HPV: i) eficcia de 86%,
(RRR6=0,86, IC95% 0,79-0,91 - Rambout et al.) para evitar neoplasia intra-epitelial uterina graus 2 e 3
(leso precursora), considerada, pela OMS e FDA, um indicador vlido para proteo contra o cncer de
colo do tero, ii) eficcia de 87% (RRR=0,87, IC95% 0,80-0,91, La Torre et al.) para infeco persistente
por HPV, fator determinante para desenvolvimento desse tipo de cncer. No houve relatos de reaes
adversas graves relacionadas vacina. Algumas respostas necessitam de mais estudos, como o tempo de
durao da imunidade, necessidade de reforo da vacina, possibilidade de desequilbrio da prevalncia de
outros tipos oncognicos de HPV, impacto da vacinao em sade pblica e riscos em grupos especficos,
como gestantes e imunodeprimidos.
Custo-efetividade e potencial gasto com a estratgia de vacinao no Brasil
A reviso dos estudos de custo efetividade apresentou uma grande variabilidade da razo incremental de
custo efetividade da vacina contra o HPV, a qual varia entre US$ 4.666/QALY e US$ 44.889/QALY.
Para o caso brasileiro, um estudo foi encontrado, a perspectiva foi da sociedade e utilizou a vacina
bivalente, razo estimada foi de US$ 9.600 por ano de vida salvo.
O preo da vacina o principal fator que influencia a razo de custo efetividade, especialmente em pases
com grande densidade populacional, como o caso brasileiro. A maioria dos estudos analisou a vacina
bivalente contra HPV (tipos 16 e 18), que ainda no obteve registro no pas. Apenas a vacina
quadrivalente obteve registro junto ANVISA.
No Brasil, o gasto anual estimado associado s trs doses da vacina quadrivalente, para meninas de 12
anos, de R$ 1,843 bilho (considerando o preo mnimo CMED). Alm disso, haveria o custo
relacionado logstica para implementao desse programa, estimado em US$ 10 por indivduo vacinado
(Goldie et al., 2007). Isso representa cerca de 2,5 vezes (1,843 bilho/750 milhes) do valor de todo o
programa de imunizaes implantado pelo Ministrio da Sade.
Recomendaes
Com base na evidncia disponvel atualmente, a estratgia de vacinao contra HPV, em meninas de 12
anos, pode ser considerada eficaz. Ela custo-efetiva sob a perspectiva da sociedade, no entanto so
necessrios estudos que avaliem custo-efetividade sob a perspectiva do SUS. Entretanto, considerando-se
a realidade brasileira e o oramento do SUS para os programas de imunizao (R$ 750 milhes),
confirma-se as recomendaes do GT- Vacina HPV, a saber: fortalecer as aes de controle para o cncer
do colo do tero, estruturar a rede de laboratrios da CGLAB/DEVEP/SVS para identificao e
monitoramento da infeco pelo HPV, realizar estudos sobre prevalncia do HPV no Brasil e custo-
efetividade da vacina na perspectiva do SUS, e criar condies para a produo nacional de vacina por
meio da transferncia de tecnologia para o parque produtor nacional.

5
Melhor grau de evidncias, baseado em revises sistemticas de ensaios clnicos randomizados.
6
Relao de risco relativo (RRR) medida de eficcia utilizada nos estudos.

VERSO PRELIMINAR 1
FAVOR NO DIVULGAR
Introduo:

Informaes epidemiolgicas:

O cncer de colo uterino , atualmente, o segundo tipo de cncer mais prevalente


entre as mulheres brasileiras (atrs somente do cncer de mama, com exceo do
melanoma), apresentando uma incidncia de, aproximadamente, 18.680 casos por ano e
alta taxa de mortalidade no Brasil, representando uma condio de sade com alta carga
de doena (INCA, 2007). Aproximadamente 250.000 mulheres morrem vtimas deste
tipo de cncer anualmente, 80% delas nos pases em desenvolvimento (FOERSTER &
MURTAGH, 2005).

Atualmente, considera-se que a infeco persistente pelo papilomavrus humano


(HPV) causa necessria, isto , um pr-requisito para o desenvolvimento do cncer de
colo uterino, sendo responsvel por mais de 99% dos casos deste tipo de cncer
(FOERSTER & MURTAGH, 2005; DACEHTA, 2007). Este vrus se apresenta em
mais de 100 tipos, dos quais 18 (13 de alto risco oncognico e cinco de baixo risco) so
relacionados ao cncer uterino (CAETANO et al., 2007) e, entre estes, os tipos 16 e 18
esto presentes em cerca de 70% dos casos (LOWY & SCHILLER, 2006; LOWNDES,
2006). Porm, apenas uma pequena proporo de mulheres infectadas com tipos
oncognicos de HPV iro desenvolver cncer de colo do tero ou suas leses
precursoras ao longo da vida.

Descrio da tecnologia avaliada:

Sendo um pr-requisito ao desenvolvimento do cncer e de suas leses


precursoras, a idia de uma vacina contra os tipos de HPV de alto risco comeou a ser
discutida. Atualmente, h uma vacina quadrivalente registrada pela Agncia Nacional
de Vigilncia Sanitria (ANVISA) para a comercializao no pas desde 28 de agosto de
2006 (Gardasil - Merck) e uma bivalente (Cervarix - Glaxo), j em fase de registro.
Uma vacina contendo os sete tipos mais freqentes (16, 18, 45, 31, 33, 52 e 58),
teoricamente, preveniria 87% dos cnceres do colo de tero no mundo, com pequena
variao regional (PETO et al, 2004).

A primeira vacina na preveno contra o cncer associado ao HPV aprovada


para comercializao no pas (Gardasil - Merck) recebeu indicao para mulheres de
nove at 26 anos, o que teoricamente garante a possibilidade de imunizao ainda antes

VERSO PRELIMINAR 2
FAVOR NO DIVULGAR
do incio da vida sexual, contra os sorotipos responsveis pelo maior nmero de casos
de cncer do colo do tero (16 e 18) e de verrugas genitais (6 e 11).

Ambas as vacinas utilizam protenas denominadas L1, especficas de acordo


com o tipo de HPV, que formam partculas semelhantes ao vrus (virus-like particles
VLP). Estas partculas so formadas a partir de tecnologia gentica, por isso no contm
o genoma viral, no podendo portanto infectar clulas dos indivduos que a recebem
(DACEHTA, 2007).

A vacina bivalente difere da quadrivalente, alm de s conter protenas


especficas dos tipos 16 e 18 do vrus, principalmente com relao ao adjuvante,
substncia que confere efeito mais duradouro, com uma resposta imune maior
(DACEHTA, 2007).

Descrio das alternativas teraputicas:

Atualmente, a alternativa teraputica existente para preveno do cncer de colo


do tero um programa de rastreamento efetivo do cncer por meio do exame
citopatolgico e do seguimento das pacientes rastreadas.

O mtodo de rastreamento7 mais comum para o cncer do colo do tero o teste


Papanicolaou, que efetivo8, porm no evita totalmente a incidncia de cncer,
principalmente em mulheres mal rastreadas. Deve-se considerar que o teste tambm
menos comum e menos efetivo em pases em desenvolvimento.

A preveno e o controle do cncer de colo do tero so prioridades do governo


federal e as diretrizes estratgicas lanadas pelo Ministrio da Sade em 2006 para o
rastreamento foram definidas para que se alcanasse o aumento do acesso, a melhoria da
qualidade do exame preventivo ginecolgico e a garantia do seguimento (BRASIL,
2006).

Essas medidas encontram-se em fase de implementao nas diversas regies do


pas e foram planejadas justamente porque se reconhece que as aes de rastreamento
por meio da citologia onctica no esto acontecendo de forma plena para produzir
impacto na incidncia e mortalidade pela doena a mdio e longo prazo.

7
Rotina de rastreamento citolgico significa realizar coleta de exame citopatolgico em mulheres de 25 a
60 anos uma vez por ano, e, aps dois exames anuais consecutivos negativos, a cada trs anos.
8
Quando apresenta cobertura de 80% (OMS). No Brasil, estima-se que esteja entre 74-93% em 16
capitais brasileiras, entre os anos de 2002 e 2003 (Caetano e Vianna, 2005).

VERSO PRELIMINAR 3
FAVOR NO DIVULGAR
Mtodos:

Bases de dados e estratgia de busca:

Realizou-se ampla busca em bases de dados e foram selecionadas duas revises


sistemticas e trs avaliaes de tecnologia em sade, publicadas por agncias
internacionais. Informaes sobre a busca apresentam-se na Tabela 1.

No Pubmed, a busca com os termos (hpv vaccine or gardasil) and


systematic[sb] resultou em 24 estudos, entre os quais foram selecionadas duas revises
sistemticas, publicadas em agosto de 2007.

A busca realizada no Center for Reviews and Dissemination com os termos hpv
vaccine or gardasil resultou em 10 estudos, sendo selecionadas 2 avaliaes de
tecnologias em sade, uma dinamarquesa (DACEHTA, 2007) e outra canadense
(FOERSTER & MURTAGH, 2007).

J a busca realizada na Biblioteca Cochrane, utilizando as palavras-chave


contidas na Tabela 1, resultou em 107 estudos, porm os dois considerados elegveis
repetiram-se na busca feita no Center for Reviews and Dissemination. Entre os demais
estavam: 95 ensaios clnicos (entre os quais a maioria envolvendo outras vacinas), uma
reviso sistemtica sobre vacinas para doenas da infncia, mais oito estudos de
agncias internacionais de ATS, congregando INAHTA e NHS, e um estudo no
Registro Cochrane de Metodologias sobre conhecimentos e atitudes das mulheres
jovens sobre a vacina contra o HPV. Considerando portanto, que as decises devem se
basear na melhor evidncia cientfica disponvel, neste parecer foram utilizados os
resultados das duas revises sistemticas encontradas na busca. A avaliao da
qualidade da evidncia apresentada por estas duas revises encontra-se no tpico
seguinte.

Tabela 1. Termos e resultados da busca por evidncia.


Base Termos Resultados Estudos selecionados
Pubmed (hpv vaccine or gardasil) AND 24 2
systematic[sb]
Center for hpv vaccine or gardasil 10 2
Reviews and
Dissemination
Biblioteca hpv and vaccine 107 0
Cochrane

VERSO PRELIMINAR 4
FAVOR NO DIVULGAR
Avaliao da qualidade da evidncia:

Para a avaliao da qualidade da evidncia apresentada, utilizou-se o modelo


para avaliao da qualidade de revises sistemticas proposto por GUYATT e
colaboradores (GUYATT & RENNIE, 2006).

As duas revises sistemticas analisadas apresentam nvel de evidncia 1A e


intensidade de recomendao A, por serem revises sistemticas que: respondem a uma
questo clnica clara e explicitamente definida, executaram busca exaustiva e detalhada
por estudos relevantes, utilizaram ensaios clnicos controlados randomizados de boa
qualidade metodolgica, avaliados criticamente e cuja avaliao pode ser reproduzida.
O resultado da avaliao da qualidade da evidncia apresentado na Tabela 2.

VERSO PRELIMINAR 5
FAVOR NO DIVULGAR
Tabela 2. Avaliao da qualidade da evidncia das revises sistemticas utilizadas no parecer.

Nmero
de Qualidade dos Perfil dos Conflito de
Reviso Busca Avaliao Interveno
estudos estudos primrios participantes interesse
includos
Rambout et Muito ampla 6 ensaios clnicos Dois revisores. Mulheres Vacina Todos os
al., 2007 (Medline, randomizados duplo- Casos de 15 a 25 anos profiltica pesquisadores
Embase e cegos, com mtodos discordncia Maioria branca contra HPV declararam
Cochrane, de tima qualidade resolvidos por At 6 parceiros monovalente no apresentar
registro de classificados pela consenso e por sexuais (16), bivalente conflitos de
ensaios escala de Jadad (5/5), terceiro revisor. Sem leses (16, 18) e interesse.
clnicos, etc). 9 e 3 estudos de uterinas prvias quadrivalente Apenas Laura
seguimento. detectadas por (6,11,16,18). Hopkins
Papanicolau recebeu
honorrios da
Merck, por
palestra
educativa.
La Torre et Ampla 5 ensaios clnicos Independente, por Mulheres Vacina No foi
al., 2007 (Medline, randomizados duplo- dois revisores. 13 a 25 anos profiltica declarado
Embase e cegos, controlados Casos de contra HPV
Cohcrane). por placebo, com discordncia monovalente
5
mtodos de boa ou resolvidos por (16), bivalente
tima qualidade terceiro revisor. (16, 18) e
classificados pela quadrivalente
escala de Jadad. (6,11,16,18).

VERSO PRELIMINAR 6
FAVOR NO DIVULGAR
Resultados:
Tabela 3. Resultados dos estudos considerados.
TIPO DE ESTUDO / RESULTADOS
ESTUDOS DESFECHOS
POPULAO (IC95%)
Rambout et al., 2007 Reviso sistemtica com Neoplasia intra-epitelial 1) OR: 0,14P (0,09-
metanlise. cervical grau 2 (1) 0,21) e 0,52ITT (0,43-
0,63)
N= 40.323. RRR: 0,86P (0,79-0,91)
e 0,48ITT (0,37-0,57)
NNT: 97P (80-124) e
135ITT (100-209)9

Qualquer neoplasia 2) OR: 0,13P (0,09-


intra-epitelial cervical 0,20) e 0,36ITT (0,29-
(2) 0,45)
RRR: 0,87P (0,79-0,91)
e 0,64ITT (0,55-0,71)
NNT: 35 P (29-44) e 78
ITT 9
(64-100)

Infeco persistente por 3) OR: 0,12P (0,03


HPV por 12 meses (3) 0,46) e 0,26ITT (0.16
0.41)
RRR: 0,88P (0,54-0,97)
e 0,74ITT (0,59-0,84)
NNT: 43P (26-113) e 78
ITT 9
(59-118)

Infeco persistente por 4) OR: 0,14P (0.10


HPV por 6 meses (4) 0.19) e 0,22ITT (0.18
0.27)
RRR: 0,86P (0,79-0,91)
e 0,78ITT (0,73-0,82)
NNT: 8P (7-9) e 30 ITT
9
(26-35)

Reaes adversas No houve reaes


adversas graves
relacionadas vacina
La Torre et al., 2007 Reviso sistemtica com Infeco persistente Anlise por protocolo
metanlise. (mnimo 12 meses) por (vacinas bivalente e
HPV quadrivalente)
N= 22.630.
Infeco persistente por HPV 16:
HPV 16 RR: 0,13 (0,09-0,20)
RRR: 0,87 (0,80-0,91)
9
NNT: 36 (31-46)

Infeco persistente porHPV 18:


HPV 18 RR: 0,22 (0,130,38)
RRR: 0,78 (0,62-0,87)
9
NNT: 113 (86-166)
Legenda: OR: Odds Ratio ou Razo de chances, P: Anlise por protocolo (excluso dos participantes
que no receberam as trs doses da vacina ou apresentaram algum dos desfechos antes de receber a ltima
dose), ITT: Anlise por inteno de tratar, RR: risco relativo, RRR: reduo relativa do risco, NNT:
nmero necessrio para tratar.

9
Clculo realizado no stio http://www.healthcare.ubc.ca/calc/clinsig.html

VERSO PRELIMINAR 7
FAVOR NO DIVULGAR
Rambout et al. (2007)

Reviso sistemtica realizada por Rambout e colaboradores (2007) incluiu seis


ensaios clnicos randomizados e trs estudos de seguimento sobre eficcia e segurana
da vacina contra o HPV, considerando como desfecho primrio neoplasia intra-epitelial
cervical (NIC) de grau 2 ou 3, e secundrios qualquer NIC e infeces persistentes por
HPV. Todos os estudos apresentaram tima qualidade pela escala de Jadad (5/5),
somando 40.323 mulheres entre 15 e 25 anos, maioria branca, com at seis parceiros
sexuais, e 90% tendo apresentado resultado normal do exame Papanicolaou antes do
incio do estudo.

Houve duas anlises: por protocolo e por inteno de tratar, na qual foram
includos os dados dos participantes que no receberam as trs doses da vacina ou
apresentaram algum dos desfechos antes de receber a ltima dose prevista. Na anlise
por protocolo, os resultados apresentados para o desfecho primrio revelaram que, a
cada evento no grupo que recebeu as trs doses da vacina, 86 ocorreram no grupo
controle. Na anlise por inteno de tratar, para cada desfecho no grupo tratado, dois
ocorreram no grupo controle. Ambas as anlises dos desfechos secundrios tambm se
apresentaram favorveis vacina.

Para as anlises por protocolo, os estudos obtiveram alto grau de homogeneidade


(I2=0), contra baixo grau na anlise por inteno de tratar (I2 entre 12,54 e 68,30 para os
desfechos precursores do cncer do colo de tero).

Os autores concluram que a vacina profiltica contra o HPV apresenta 86% de


eficcia na preveno de doenas precursoras do cncer do colo de tero causadas pelos
subtipos 16 e 18 de HPV, particularmente em mulheres de 15 a 25 anos que tenham
recebido as trs doses da vacina, com at seis parceiros sexuais e sem anormalidade em
exames prvios de Papanicolau.

La Torre et al. (2007)

Outra reviso sistemtica, realizada por La Torre e colaboradores (2007), incluiu


cinco ensaios clnicos randomizados de boa qualidade, dos quais quatro foram includos
na reviso de Rambout et al. (2007). O desfecho considerado foi a infeco persistente
por HPV, por ser precursora da neoplasia intra-epitelial cervical de grau 2 ou 3, que
considerada, pela OMS e FDA, o precursor mais importante do cncer do colo do tero,

VERSO PRELIMINAR 8
FAVOR NO DIVULGAR
com possibilidade de ser avaliado em prazo mais curto do que o do desenvolvimento do
cncer.

A interpretao dos dados considerou apenas a anlise por protocolo. Os


resultados apresentados foram favorveis vacina, com eficcia de 87% (IC 95% 80-
91) contra infeco persistente pelo subtipo 16, e 78% (IC 95% 62-87) contra infeco
persistente pelo subtipo 18 do HPV. A metanlise realizada apresentou grau moderado
de heterogeneidade dos estudos, com I2 = 41,5%.

Limitaes dos estudos:

Os estudos includos nas revises apresentaram algumas limitaes, a maioria


em relao a impedimentos referentes ao curto perodo de disponibilidade da vacina.

Os desfechos avaliados no incluram a incidncia de cncer do colo do tero ou


mortalidade, devido curta durao dos estudos, com acompanhamento mximo de 5,5
anos. Devido ao lento desenvolvimento do cncer, entre 15 e 30 anos, a avaliao desse
desfecho invivel atualmente.

O perfil dos participantes includos nas revises sistemticas, mulheres de 13 a


25 anos, brancas em sua maioria, pode dificultar a tomada de deciso para a vacinao
de outros sujeitos, como pessoas do sexo masculino ou de outras faixas etrias.

Limitao tambm importante o baixo nmero de indivduos que completaram


os estudos de seguimento. Mais de 35% foram excludos da anlise final, considerando
o nmero de participantes includos ao incio dos ensaios clnicos randomizados.

Outra limitao a anlise agrupada dos desfechos para os tipos 6, 11, 16 e 18


de HPV, que pode levar confuso em relao aos diferentes tipos de vacina utilizados
como interveno nos ensaios clnicos randomizados includos nas revises, como
vacina monovalente (contra o subtipo 16), bivalente (contras os subtipos 16 e 18) e
tetravalente (contra os subtipos 6, 11, 16 e 18).

VERSO PRELIMINAR 9
FAVOR NO DIVULGAR
Reviso dos estudos de custo efetividade da vacina contra o HPV

A reviso sistemtica conduzida pelo Centro de Avaliao de Tecnologias em


Sade Dinamarqus (DACEHTA) encontrou cinco estudos de custo-efetividade da
vacina contra o HPV. Todos os estudos comparam a introduo da vacina contra o HPV
com as prticas usuais de rastreamento.

Tabela 4: Razo incremental de custo-efetividade da vacina contra o HPV


Resultados:
Tecnologia Populao
Autor Razo incremental
analisada analisada
de custo-efetividade
Sanders e Taira Meninas de 12 anos
Vacinao $ 22.755,00/QALY
(2003) (EUA)
Kulasingam e Vacinao + Meninas de 12 anos
$ 44.889,00/QALY
Myers (2003) rastreamento (EUA)
Meninas
Goldie et al. Vacina bivalente Entre $20.000/QALY
(Idade e localidade
(2004) (HPV 16 e 18) e 34.000/QALY
no informadas)
Meninas de 12 anos
Vacina bivalente
Taira et al. (2004) (Localidade no $ 14.583,00/QALY
(HPV 16 e 18)
informada)
Vacina Meninas de 12 anos
Elbasha et al.
quadrivalente (HPV (Localidade no $ 4.666,00/QALY
(2007)
6, 11, 16 e 18) informada)
Fonte: Danish Centre for Health Technology Assessment (2007).

Os estudos reportados na Tabela 4 apresentam os resultados da anlise de custo


efetividade da vacina contra o HPV, em termos da razo incremental de custo
efetividade. Esta ltima pode ser entendida como comparao de custos e efetividade
das duas tecnologias analisadas (vacinao versus rastreamento)10. Apesar da grande
variabilidade das estimativas quanto referida razo, todos os estudos apresentam a
vacinao contra o HPV com uma tecnologia custo-efetiva, comparada prtica de
rastreamento convencional.

parte da reviso sistemtica realizada, o referido centro de avaliao de


tecnologias em sade tambm desenvolveu um estudo de custo-efetividade com dados
dinamarqueses. Para tal, simulou um modelo dinmico, assumindo uma prevalncia de
2,11% para o HPV16 e outra de 2,06% para o HPV18, para ambos os sexos. A
populao-alvo foi de meninas de 12 anos de idade. Ambos os custos e benefcios foram

10
A razo incremental de custo efetividade dada pela seguinte frmula: (Custo vacina Custo
rastreamento)/(efetividade vacina efetividade rastreamento). A efetividade est expressa em termos de
anos de vida ajustados pela qualidade.

VERSO PRELIMINAR 10
FAVOR NO DIVULGAR
descontados a taxa de 3% ao ano. O modelo pressupe que a vacinao coexistiria com
as prticas de rastreamento convencionais, visto que o modelo pressupe uma cobertura
de 70% da vacinao. Para o horizonte temporal de 62 anos, a razo incremental de
custo efetividade seria de DKK 85.145,00 ( US$ 16.875,22)11 por ano de vida ganho.
No caso de necessidade de um reforo aps quinze anos, essa razo aumentaria para
cerca de DKK 117.000,00 ( US$ 23.065,09) por ano de vida ganho.

Para o caso especfico do Brasil, foi desenvolvida uma anlise de custo


efetividade da vacina contra o HPV, conduzida por GOLDIE e colaboradores (2007).
Os autores declararam que obtiveram recursos da Fundao Bill e Belinda Gates,
porm, afirmam que a fundao no teve influncia em nenhuma etapa do estudo
(desenho, anlise e concluso do estudo). Foram comparadas duas estratgias de
rastreamento com a vacinao, bem como interaes entre as mesmas. O estudo teve a
perspectiva da sociedade. A populao alvo que receberia trs doses da vacina contra
HPV constituda de meninas de 11 anos. Para o caso padro, foi usada uma taxa de
cobertura da vacinao contra o HPV de 70%. Os principais resultados obtidos a partir
do modelo proposto por GOLDIE e colaboradores (2007) relativos reduo do risco
de cncer cervical foram:

Rastreamento trs vezes por perodo de vida (a comear pela idade de 35 anos,
segundo aos 40 anos e ltimo aos 45 anos) com citologia12 (Papanicolaou)
reduz, em mdia, 21,9% o risco de cncer cervical.

Rastreamento trs vezes por perodo de vida com HPV DNA13 reduz, em mdia,
30,7% o risco de cncer cervical.

Vacinao contra o HPV, sem rastreamento, reduz, em mdia, 42,7% o risco de


cncer cervical.

11
Foi utilizado o servio de converso de moeda, disponibilizado pelo Banco Central do Brasil.
Converso realizada no dia 08 de janeiro de 2008. Link para esse servio est disponvel em:
http://www5.bcb.gov.br/pec/conversao/conversao.asp?id=convmoeda
12
Neste caso, foi considerado o rastreamento com o teste de Papanicolaou em trs visitas, isto , na
primeira as mulheres se submetem ao teste, em apresentando resultado positivo, ocorre uma segunda
visita para realizao de colposcopia e uma terceira visita para tratamento da leso.
13
Neste caso, foi considerado o rastreamento com o teste de HPV DNA (Teste de hibridizao molecular
Captura Hbrida) com duas visitas, ou seja, na primeira a mulher submetida ao rastreamento e na
segunda aquelas que apresentaram resultado positivo passam por um novo exame ginecolgico e
colposcopia e realizam tratamento por criocirurgia no mesmo dia.

VERSO PRELIMINAR 11
FAVOR NO DIVULGAR
Vacinao contra HPV combinada com rastreamento realizado trs vezes por
perodo de vida com citologia reduz, em mdia, 55,6% o risco de cncer
cervical.

Vacinao contra HPV combinada com rastreamento trs vezes por perodo de
vida com HPV DNA reduz, em mdia, 60,8% o risco de cncer cervical.

A razo incremental de custo-efetividade estimada para a estratgia de vacinao


combinada com rastreamento com HPV DNA foi de 9.600,00 dlares por ano de vida
ganho, assumindo que o custo da vacinao seria de 450 dlares por menina. Para um
custo de 100 dlares por menina, essa razo seria de 1.700,00 dlares por ano de vida
ganho.

Cabe salientar que o estudo de Goldie et al. (2007) usou a vacina bivalente (HPV
16 e 18), a qual no possui registro no Brasil. Nesse sentido, no h informao quanto
ao seu preo. Apenas a vacina quadrivalente obteve registro junto ANVISA, com
preo sugerido pela Cmara de Regulao do Mercado de Medicamento (CMED) entre
R$ 362,17 (preo mnimo) e R$ 495,28 (preo mximo). O preo de 450 dlares parece
ser o mais prximo do eventual preo da vacina bilavente (HPV 16 e 18) no Brasil,
visto que nesse preo incluem-se as trs doses da vacina, bem como engloba a logstica
de vacinao (10 dlares por indivduo vacinado).

Na anlise de sensibilidade, o estudo reportou que para atingir uma reduo


absoluta de 50% do risco de cncer cervical no Brasil, sob um programa de vacinao
contra o HPV com 70% de cobertura, necessria pelo menos uma cobertura de 25% do
rastreamento de cncer cervical. Entretanto, caso o rastreamento no seja realizado, a
cobertura da vacinao deveria ser de 85% para que houvesse uma reduo de 50% do
risco absoluto de cncer cervical.

No caso brasileiro, h um protocolo do MS que recomenda o teste Papanicolaou


anualmente s mulheres de 25 a 60 anos ou s mulheres que j tivessem iniciado
atividade sexual. Aps dois resultados consecutivos negativos, realiza-se o exame a
cada trs anos. Quanto cobertura do teste Papanicolaou, estima-se que esteja entre 74-
93% em 16 capitais brasileiras, entre os anos de 2002 e 2003 (Caetano e Vianna, 2005).

Ao concluir, GOLDIE e colaboradores argumentaram que: i) os benefcios da


vacinao contra o HPV no Brasil so substanciais; ii) o preo da vacina o fator que
mais influencia a razo de custo-efetividade da mesma; e iii) a vacinao mais o

VERSO PRELIMINAR 12
FAVOR NO DIVULGAR
rastreamento poderiam prevenir aproximadamente 100.000 casos de cncer cervical ao
longo de cinco anos.

Anlise de impacto oramentrio da vacina contra o HPV para o caso brasileiro

A vacina quadrivalente recombinante contra o papilomavrus humano tipos 6,


11, 16 e 18 obteve registro junto ANVISA em 28 de agosto de 2006, sob nmero
100290171, com vencimento do registro previsto para agosto de 2011. A referida vacina
fabricada pela MERCK SHARP e DOHME FARMACUTICA LTDA.

O preo da vacina contra o HPV utilizado nesse relatrio foi obtido da Cmara
de Regulao do Mercado de Medicamentos (CMED). A anlise foi conduzida usando-
se os preos mnimo e mximo estabelecidos pela CMED. A Tabela 5 abaixo reporta os
referidos preos da vacina contra o HPV.

Tabela 5: Preos mnimo e mximo sugeridos pela CMED, por dose da vacina
Preo Mnimo Preo Mximo
Medicamento
CMED (R$) CMED (R$)
Vacina quadrivalente recombinante contra o
362,17 495,28
papiloma vrus humano tipos 6, 11, 16 e 18
Fonte: CMED14
Segundo indicaes do fabricante, a vacina contra o HPV recomendada s
mulheres entre 9 e 26 anos. No Brasil, h 32.064.642 mulheres entre 9 e 26 anos que, a
princpio, poderiam se beneficiar com tal vacina. A Tabela 6 reporta a distribuio
etria da populao brasileira com idade entre 9 e 26 anos. As estimativas foram obtidas
a partir da Pesquisa Nacional por Amostra de Domiclios (PNDA), realizada anualmente
pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE). No caso especfico deste
relatrio, foi utilizada a PNAD de 2003 para obter a distribuio etria da populao.

Tabela 6: Distribuio etria brasileira da populao entre 9 e 26 anos.


Distribuio etria,
Proporo de Populao estimada mulheres
Idade ambos os sexos
Mulheres (janeiro de 2008)
(PNAD/2003)
9 0.019314102 0.498 1.790.392
10 0.019033359 0.486 1.722.720
11 0.018879990 0.493 1.730.938
12 0.018497867 0.493 1.696.135

14
Cmara de Regulao do Mercado de Medicamentos (CMED):
http://www.anvisa.gov.br/monitora/cmed/legis/comunicados/lista_conformidade.pdf

VERSO PRELIMINAR 13
FAVOR NO DIVULGAR
13 0.018908584 0.491 1.727.071
14 0.019405084 0.484 1.749.789
15 0.020512461 0.483 1.844.046
16 0.020333097 0.509 1.928.152
17 0.019898984 0.488 1.807.310
18 0.020400683 0.491 1.865.314
19 0.019025561 0.494 1.747.856
20 0.020405882 0.503 1.909.300
21 0.020065351 0.497 1.856.613
22 0.019509063 0.507 1.842.112
23 0.019355694 0.502 1.810.210
24 0.018066354 0.508 1.709.670
25 0.017707627 0.514 1.693.718
26 0.016953779 0.518 1.633.298
Fonte: elaborado pelo autor, a partir da PNAD/IBGE 2003. Nota: A populao estimada pelo IBGE para
9 de janeiro de 2008 de 185.947.954 brasileiros.

No Brasil, h 1.696.135 meninas com a idade de 12 anos. Caso fosse


implementada uma estratgia de vacinao nessa populao, o SUS incorreria em um
gasto de R$ 1,843 bilho, aplicando o preo mnimo proposto pela CMED. Por outro
lado, quando o preo mximo CMED utilizado, o gasto aumentaria para R$ 2,520
bilhes. As Tabelas 7 e 8 reportam o gasto referente vacinao por diferentes faixas
etrias. Todos os clculos sobre custo total da vacina assumem que a cobertura da
vacinao seria de 100%.

Tabela 7: Custo da vacinao contra o HPV assumindo cobertura de 100% da


populao-alvo. aplicado o preo mnimo CMED (R$ 362,17 por dose).
Populao estimada meninas Custo trs doses R$
Idade Custo Total
(janeiro de 2008) (preo min CMED)
9 1.790.392 1086.51 1.945.278.676,00
10 1.722.720 1086.51 1.871.753.024,00
11 1.730.938 1086.51 1.880.681.139,00
12 1.696.135 1086.51 1.842.867.947,00
13 1.727.071 1086.51 1.876.479.673,00
14 1.749.789 1086.51 1.901.163.285,00
15 1.844.046 1086.51 2.003.574.015,00
16 1.928.152 1086.51 2.094.955.896,00
17 1.807.310 1086.51 1.963.660.089,00
18 1.865.314 1086.51 2.026.682.077,00
19 1.747.856 1086.51 1.899.062.552,00
20 1.909.300 1086.51 2.074.473.750,00
21 1.856.613 1086.51 2.017.228.778,00
22 1.842.112 1086.51 2.001.473.282,00
23 1.810.210 1086.51 1.966.811.189,00
24 1.709.670 1086.51 1.857.573.077,00
25 1.693.718 1086.51 1.840.242.031,00
26 1.633.298 1086.51 1.774.594.127,00
Fonte: elaborado pelo autor.

VERSO PRELIMINAR 14
FAVOR NO DIVULGAR
Tabela 8: Custo da vacinao contra o HPV assumindo cobertura de 100% da
populao-alvo. aplicado o preo mximo CMED (R$ 495,28 por dose).
Populao estimada Meninas Custo trs doses R$
Idade Custo Total
(janeiro de 2008) (preo mx CMED)
9 1.790.392 1485,84 2.660.235.864,00
10 1.722.720 1485,84 2.559.686.992,00
11 1.730.938 1485,84 2.571.896.498,00
12 1.696.135 1485,84 2.520.185.650,00
13 1.727.071 1485,84 2.566.150.848,00
14 1.749.789 1485,84 2.599.906.541,00
15 1.844.046 1485,84 2.739.956.755,00
16 1.928.152 1485,84 2.864.924.638,00
17 1.807.310 1485,84 2.685.373.082,00
18 1.865.314 1485,84 2.771.557.829,00
19 1.747.856 1485,84 2.597.033.716,00
20 1.909.300 1485,84 2.836.914.596,00
21 1.856.613 1485,84 2.758.630.117,00
22 1.842.112 1485,84 2.737.083.930,00
23 1.810.210 1485,84 2.689.682.319,00
24 1.709.670 1485,84 2.540.295.424,00
25 1.693.718 1485,84 2.516.594.618,00
26 1.633.298 1485,84 2.426.818.840,00
Fonte: elaborado pelo autor.
Concluses:

Atualmente, ainda existem importantes lacunas no conhecimento cientfico sobre


a vacina, tais como:

Aumento da prevalncia de outros tipos oncognicos de HPV devido


diminuio da prevalncia dos tipos 16 e 18. Conseqentemente, pode ser
necessrio estruturar e fortalecer sistemas de vigilncia e monitoramento das
infeces aps a introduo da vacina.

Definio precisa quanto faixa etria da populao-alvo que deve ser vacinada:
a populao-alvo ideal seria a de meninas antes de se tornarem sexualmente
ativas, visando a maximizar a efetividade da vacinao. A vacinao
inicialmente deveria incluir tambm mulheres mais velhas e/ou subgrupos de
maior risco de infeco.

Se os homens devem ser vacinados: ainda no est totalmente elucidada a


necessidade de se vacinar homens para prevenir a ocorrncia de verrugas ano-
genitais, interromper a transmisso e reduzir os tipos de HPV oncognicos. At
o momento, a vacinao de meninos no uma estratgia custo-efetiva, como
mostram alguns estudos internacionais, j que resultaria em pequena parcela

VERSO PRELIMINAR 15
FAVOR NO DIVULGAR
incremental de reduo de infeco e casos de cncer, porm, aumentaria
substancialmente o gasto com a vacina.

Durao da imunidade conferida pela vacina: no h certeza sobre a necessidade


de vacinao de reforo (booster). Se essa necessidade se tornasse evidente ao
longo dos estudos de seguimento em longo prazo, isso poderia modificar a
relao de custo-efetividade incremental apontada pelos estudos de avaliao
econmica elaborados at o momento.

A vacina ainda no foi implementada como parte do programa de vacinao de


nenhum pas: no h como estimar o impacto da vacinao em sade pblica,
principalmente com relao aos eventos adversos, j que podem ser mais
comuns numa vacinao em larga escala. Alm disso, necessrio insistir na
necessidade de continuar o rastreamento, uma vez que as mulheres vacinadas
tendem a diminuir a freqncia de rastreamento do cncer de colo do tero.

Ainda restam dvidas sobre a vacinao em indivduos e grupos especiais, como


imunodeprimidos e gestantes.

Os resultados das duas revises sistemticas selecionadas apresentam alta


eficcia contra alguns subtipos especficos de HPV, com RRR=0,86 (IC95%
0,79-0,91, Rambout et al.,) para neoplasia intra-epitelial cervical graus 2 e 3,
considerada, pela OMS e FDA, um indicador vlido para proteo contra o
cncer de colo do tero, e RRR=0,87 (IC95% 0,80-0,91, La Torre et al.) para
infeco persistente por HPV, fator determinante para desenvolvimento desse
tipo de cncer. No houve relatos de reaes adversas graves relacionadas
vacina.

Estima-se que 100.000 casos de cncer cervical poderiam ser evitados caso uma
poltica de vacinao mais rastreamento fosse praticada no Brasil, em um
perodo de cinco anos.

Os dois estudos analisados de avaliao econmica, totalizando sete anlises de


custo-efetividade, indicam que a vacina contra o HPV custo-efetiva, sob a
perspectiva da sociedade. Significa dizer que os recursos despendidos nessa
estratgia so alocados de forma eficiente. Contudo, vale notar que a vacinao
contra o HPV uma estratgia de longo prazo, ou seja, ela gera alto custo no
curto prazo, mas apresenta substanciais benefcios no longo prazo.

VERSO PRELIMINAR 16
FAVOR NO DIVULGAR
Apesar dos potenciais benefcios, o gasto associado estratgia de vacinao vai
alm dos recursos disponveis do SUS para o Programa Nacional de
Imunizaes do Ministrio da Sade (PNI/MS), o qual foi de R$ 750 milhes
em 2006 para a aquisio dos 44 imunobiolgicos (vacinas e soros)15. Para que a
vacinao seja incorporada apenas em meninas de 12 anos, o oramento do
PIN/MS dever aumentar substancialmente, em torno de R$ 2,6 bilhes (preo
mnimo CMED) ou R$ 3,3 bilhes (preo mximo CMED).

O preo da vacina o principal fator que influencia a razo incremental de custo


efetividade para uma estratgia de vacinao contra o HPV. No clculo
apresentado nas tabelas 7 e 8 foram utilizados os preos sugeridos da CMED.
Contudo, vale notar que geralmente as secretarias estaduais de sade e hospitais
conseguem comprar medicamentos a um preo menor que o preo mnimo
sugerido pela CMED, provavelmente decorrente de negociaes com fabricantes
mediante a compra de grande quantidade. Nesse sentido, abre uma perspectiva
ao SUS de conseguir adquirir a vacina contra HPV a um preo menor, dado o
volume de doses caso um programa nacional de vacinao fosse implementado.

Como a estratgia de vacinao contra o HPV visa reduzir o custo futuro


relacionado ao tratamento do cncer de colo do tero, foi realizada uma pesquisa
no DATASUS para verificar o gasto atual do SUS com a referida patologia. Para
tal, foram solicitados rea tcnica do MS (Grupo de Trabalho para discusso
da Incorporao da Vacina contra a HPV) os procedimentos hospitalares e de
rastreamento relacionados ao cncer de colo de tero. A partir destes
procedimentos, verificou-se o volume de gastos realizado pelo SUS, em anos
recentes. Segundo dados do DataSUS, no perodo 2000-2006 foram gastos R$
381.885.487,92 com o exame citopatolgico crvico/vaginal (teste de
Papanicolaou) no Brasil, totalizando mais de 71 milhes de procedimentos
aprovados. Quanto aos procedimentos hospitalares16, estes somaram em torno de
R$ 23 milhes em 2006, apresentando padro similar nos anos precedentes.

Entretanto, os valores expressos acima informam apenas aos procedimentos


hospitalares e de rastreamento pagos pelo SUS, no representando a totalidade
15
Coordenao Geral do Programa Nacional de Imunizaes/DEVEP/SVS/MS
16
Foram contabilizados os respectivos CID: C53.0, C53.1, C53.8, C43.9 (neoplasia maligna do colo do
tero), D06.0, D06.1, D06.7, D06.9 (carcinoma in situ do colo do tero), N87.0, N87.1, N87.2 e N87.9
(displasia do colo do tero).

VERSO PRELIMINAR 17
FAVOR NO DIVULGAR
da carga da doena, visto que o sistema de sade suplementar e o gasto privado
representam em torno de 35% e 5%, respectivamente, do gasto total em sade.

Recomendaes:

Com base no exposto, algumas recomendaes do Grupo de Trabalho para


Discusso da Incorporao da Vacina contra a HPV, e que so tambm compartilhadas
pela Coordenao Geral de Avaliao de Tecnologias em Sade, so:

Fortalecer as aes de controle para o cncer do colo do tero, j estabelecidas


pelo Ministrio da Sade e coordenadas pelo INCA, para a integrao de todas
as aes que visam melhoria da ateno sade da mulher.

Estruturar a rede de laboratrios da CGLAB/DEVEP/SVS para a identificao e


o monitoramento da infeco pelo HPV.

Realizar os seguintes estudos:

- Parecer tcnico-cientfico sobre prevalncia do HPV, visando a conhecer


a distribuio dos tipos de HPV no Brasil;

- Anlise de custo-efetividade da vacina na perspectiva do SUS.

Criar condies para a produo nacional de vacina por meio de transferncia de


tecnologia para o parque produtor nacional, a exemplo de outras vacinas do
calendrio oficial do PNI da Secretaria de Vigilncia em Sade, visando
garantia de autonomia e sustentabilidade da vacinao contra o HPV.

VERSO PRELIMINAR 18
FAVOR NO DIVULGAR
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VERSO PRELIMINAR 20
FAVOR NO DIVULGAR
- Anexo -

Figura 1: Resumo do relatrio

Cncer do Colo do tero

Segundo tipo de cncer mais prevalente entre as mulheres brasileiras, com 19.000 casos novos por ano

O Papilomavrus humano (HPV) causa necessria para o desenvolvimento desse tipo de cncer,
estando presente em mais de 99% dos casos

Estratgias de preveno do cncer de colo de tero

SUS-Rotina de Rastreamento Vacina contra o HPV 3 doses


Teste de Papanicolaou 1x/ano, e, aps 2 Apenas a vacina quadrivalente obteve registro
resultados negativos consecutivos, 1x/3anos junto ANVISA
Cobertura de 74-93% em 16 capitais

Rambout et al. (RS 2007), 6 ECR La Torre et al. (RS 2007) 5 ECR
Desfecho principal: neoplasia intra- Desfecho principal: infeco E
epitelial cervical (NIC) grau 2 permanente por HPV F
Eficcia: RRR=86% (IC95% 0,09- Eficcia: RRR=87% (IC95% I
0,21). necessrio vacinar 97 (80- 0,80-0,91). necessrio vacinar C
124) pessoas para evitar um caso de 36 (31-46) pessoas para evitar um
NIC grau 2 (NNT). caso de infeco permanente C
(NNT). I
A E
F
E
Vacinao Vacinao + C T
Vacinao +
Meninas de 12 rastreamento U I
rastreamento
anos (EUA) Meninas de 11 S V
Meninas 12 anos
US$ anos (Brasil - T I
(Dinamarca)
22.750/QALY sociedade) O D
US$ 16.875/ano
US$ 9.600/ano A
de vida salvo
D
E
O
R
Meninas 12 anos Meninas 12 anos Meninas 12 anos Meninas 12 anos I
(100% cobertura) (100% cobertuta) (70% cobertuta) (70% cobertuta) M A
(preo mn. CMED) (preo mx. CMED) (preo mn. CMED) (preo mx. CMED) P M
Vacina = Vacina = Vacina = Vacina = A E
R$ 1,843 bilho R$ 2,520 bilho R$ 1,290 bilho RS 1,764 bilho C N
Logstica = Logstica = Logstica = Logstica = T T
R$ 29,7milhes R$ 29.7 milhes R$ 20,8 milhes R$ 20,8 milhes O
R
I
Oramento do SUS para os programas de imunizao (44 vacinas e soros) foi de R$ 750 milhes, em 2006 O

Lacunas de informao:
Vacinao de homens
Risco competitivo de infeco entre os tipos de Vacinao em grupos especiais
HPV (gestantes e imunodeprimidos)
Faixa etria para vacinao Eventos adversos em sade
Durao da imunidade (o estudo com maior pblica, pois a vacina ainda no
seguimento de 5,5 anos) foi utilizada em larga escala

VERSO PRELIMINAR 21
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