ACTUALIZACIN

Actualizacin en el tratamiento
de la artritis reumatoide
C. Bohrquez, A. Turrin, A. Movasat y M. lvarez Mon
Enfermedades del Sistema Inmune-Reumatologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid.
Espaa. Departamento de Medicina y Especialidades Mdicas. Universidad de Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Artritis reumatoide La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crnica que afecta al 0,5-1% de la po-
- Tratamiento blacin mundial. La comprensin cada vez mayor de su patognesis ha permitido desarrollar nue-
- Biolgicos vas terapias que actan sobre molculas concretas, modificando el desarrollo y la progresin de la
enfermedad. Estos frmacos se aaden al arsenal teraputico que ya exista para poder conseguir
- Sintticos
el objetivo principal del tratamiento en la artritis reumatoide que es la induccin y el mantenimiento
- Monitorizacin de su remisin. En esta actualizacin se revisarn los frmacos modificadores de la enfermedad
(FAME) de sntesis qumica y de produccin biotecnolgica (biolgicos), con sus principales indi-
caciones, contraindicaciones, dosis, va de administracin y principales efectos adversos. Tambin
se describirn los tratamientos que se encuentran actualmente en desarrollo y de forma breve se
comentarn las estrategias teraputicas posibles.

Keywords: Abstract
- Rheumatoid arthritis
Update on the treatment of rheumatoid arthritis
- Treatment
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease that affects 0.5-1% of the world
- Biological
population. The increasing understanding of pathogenesis has allowed to develop new therapies
- Synthetic monitoring that act on specific molecules, modifying the development and progression of the disease. These
drugs are added to the therapeutic arsenal that already existed to achieve the main goal of
treatment in rheumatoid arthritis is the induction and maintenance of your referral. This update
addresses the disease modifying drugs (DMARDs) chemical synthesis will be reviewed and
biotechnological production (biological), with its main indications, contraindications, dosage, route
of administration and major adverse effects. Treatments that are currently in development and is
briefly the possible therapeutic strategies discussed are also described.

Introduccin ses2 desde el inicio de los sntomas, en el que, si se instaura

El tratamiento en la artritis reumatoide (AR) debe comen-
zarse lo antes posible una vez que se llega a su diagnstico,
ya que la actividad inflamatoria persistente produce dao
articular y, por consiguiente, discapacidad. La idea de la ven-
tana teraputica o de oportunidad surgi hace unos aos1 y
consiste en considerar que al inicio de la enfermedad hay un
intervalo temporal no definido pero que se asume de 6 me-
un tratamiento lo suficientemente efectivo, se puede modifi-
car el curso natural de la AR de una forma muy eficaz. Esto
ya se ha recogido en las ltimas recomendaciones de la So-
ciedad Europea de Reumatologa (EULAR), publicadas en
2014, respecto al tratamiento de la AR3. En ellas tambin se
hace hincapi en que el objetivo actual que se quiere conse-
guir es la remisin de la enfermedad, aunque es cierto que en
pacientes con una larga evolucin de la enfermedad se con-

4112 Medicine. 2014;11(69):4112-21

 ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
sidera aceptable obtener una actividad baja4. Por tanto, es
muy importante poder valorar la actividad de la enfermedad
en cada paciente, y ajustar el tratamiento de forma estrecha
hasta conseguir el objetivo propuesto. Para ello se emplean
varios ndices compuestos, de los que los ms empleados en
la prctica clnica son el DAS28 (Disease Activity Score with
28-joint counts) y el SDAI (Simplified Disease Activity Index)
que clasifican la enfermedad en remisin, baja, moderada y
alta actividad segn diversos puntos de corte. El tratamiento
debe ajustarse de forma individualizada, reevaluando al pa-
ciente cada poco tiempo (1-3 meses) hasta conseguir contro-
lar la enfermedad. La forma de conseguirlo se basa en el
thight control, es decir, en el control estricto de la enfermedad,
tratando por objetivos (treat-to-target) y modificando dosis y
frmacos en funcin de ellos. El T2T consiste en diez reco-
mendaciones propuestas por un grupo de trabajo internacio-
nal y publicadas en 20115, en las que se recogen la evidencia
y la opinin de los expertos en el manejo de la AR.
Por ltimo, es importante adems valorar y tratar las co-
morbilidades de estos pacientes. Se debe incidir en el control
estricto de los factores de riesgo cardiovascular, segn se des-
cribe en las actuales recomendaciones basadas en la evidencia
y en la opinin de los expertos6, as como en la prevencin
y/o tratamiento de la osteoporosis.
Respecto al tratamiento que se plantea en ocasiones con
terapias alternativas tales como la fitoterapia o la homeopa-
ta, solo decir que no existe ningn tipo de demostracin
contrastada cientficamente que apoye su uso.
Tratamiento farmacolgico
En las ltimas dcadas, el tratamiento de la AR ha experi-
mentado un avance asombroso, debido sobre todo al mayor
conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad. Se han
identificado nuevas dianas teraputicas y se han desarrollado
frmacos que actan sobre ellas de forma especfica, pero
tambin se cuenta con los clsicos frmacos inmunosupreso-
res, cuyo mecanismo de accin no es tan conocido ni tan
especfico, pero que aun as continan siendo los frmacos de
primera lnea.
En la actualidad, se tiende a hablar de frmacos modifi-
cadores de la enfermedad (FAME) sintticos, y de FAME
biolgicos que actan sobre citoquinas, linfocitos B y mol-
culas de coestimulacin de forma preferente de la clulas T.
En esta actualizacin se revisan de forma exhaustiva ambos
tipos de frmacos, y tambin se repasan de forma somera los
glucocorticoides, empleados desde la dcada de los aos cin-
cuenta por su alto poder antiinflamatorio.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides se han empleado clsicamente en el tra-
tamiento sintomtico de la AR, junto con los antiinflamarios
no esteroideos (AINE). Son anlogos sintticos de los corti-
coides endgenos. Suprimen la inflamacin a travs de ml-
tiples mecanismos y sus efectos secundarios dependen tanto
de la dosis como del tiempo de uso. Pueden emplearse diver-
sas formas de administracin: oral, intravenosa, intraarticu-
lar, periarticular e intramuscular. En la AR deben ser emplea-
dos en dosis lo ms bajas posible (prednisona 5-10 mg/da),
y siempre teniendo en cuenta sus posibles efectos secunda-
rios. En pacientes con AR de inicio que presenten una eleva-
da actividad inflamatoria se puede administrar una dosis in-
tramuscular de metilprednisolona cada tres semanas para
controlar la enfermedad hasta que los FAME hagan efecto7.
La toxicidad de estos frmacos puede afectar a diversos rga-
nos y sistemas8, por lo que es importante su monitorizacin.
Efectos secundarios
Osteoporosis. Sobre todo durante los 6-12 primeros meses
del tratamiento, por lo que se debe plantear un tratamiento
preventivo con suplementos de calcio y vitamina D y/o fr-
macos para la prevencin de la misma.
Miopata. Es ms frecuente con dosis superiores a 30 mg/da
y durante periodos prolongados de tiempo. Se manifiesta
con debilidad muscular proximal y progresiva, sin aumento
de las enzimas musculares.
Necrosis avascular. Se relaciona con la enfermedad de base,
la dosis utilizada y la duracin del tratamiento.
Artralgias. Siempre se debe descartar la actividad de la enfer-
medad de base antes de atribuirlas al efecto corticoideo.
Supresin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal. En pa-
cientes tratados con ms de 20 mg/da de esteroides durante
un mes, debe evitarse la supresin brusca del frmaco para
evitar la posibilidad de una insuficiencia adrenal aguda.
Intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabe-
tes mellitus manifiesta y raramente coma diabtico. Por
ello se deben monitorizar de forma peridica los niveles de
glucosa en sangre en pacientes que vayan a recibir tratamien-
to a largo plazo con estos frmacos.
Redistribucin de la grasa corporal. Produce obesidad tron-
cular y facies de luna llena.
Otros. Aumento del riesgo de infeccin, hipertensin arterial
y aceleracin de la aparicin de placas de ateroma. Por tanto,
se debe realizar un control estricto de la tensin arterial y de
los valores tanto de colesterol como de triglicridos en estos
pacientes, para lograr un estricto control de los factores de
riesgo cardiovascular.
Las dosis altas de estos frmacos se restringen para los
pacientes con afectacin extraarticular grave, y se trata de
mantenerlas durante el mnimo tiempo posible.
Frmacos modificadores de la enfermedad
no biolgicos
Estos frmacos producen una inhibicin del sistema inmune,
consiguiendo modificar el curso de la enfermedad tanto por
Medicine. 2014;11(69):4112-21 4113
ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)
TABLA 1
Monitorizacin de frmacos modificadores de la enfermedad (FAMES) sintticos
Principio activo Dosis
Metotrexate 15-30 mg semanales
Va oral o subcutnea
Administrar 5 mg de cido flico vo 24 h despus
de la toma del metotrexate
Leflunomida 10-20 mg diarios
Va oral
Si es preciso, revertir efectos con lavados con colestiramina
Sulfasalazina 2 a 3 g al da divididos en varias tomas
Va oral
Hidroxicloroquina 200-400 mg diarios
Va oral
Azatioprina 2-3 mg/kg/da dosis nica o divididos en tomas
Va oral
Aurotiomalato sdico 10 mg 1 semana
25 mg 2 semana
50 mg semanales hasta conseguir dosis acumulada de 1 g
Luego, ajustar dosis para mantener entre
25-50 mg/2-4 semanas
Va intramuscular
ECO: ecografa; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; GPT: transaminasa glutmico pirvica; vo: va oral.
su actividad inflamatoria como inmunosupresora. Su meca-
nismo de accin no se conoce de forma completa en la ma-
yora de los casos. A continuacin se enumeran los principa-
les frmacos que constituyen este grupo y sus caractersticas
ms destacadas. En la tabla 1 se describen sus dosis y la mo-
nitorizacin que debe realizarse durante su uso.
Metotrexato
Es el frmaco de eleccin en el tratamiento de la AR9,10. Su-
prime la sinovitis y disminuye la progresin radiolgica. Me-
totrexato (MTX) es un principio activo que penetra en las
clulas a travs del transporte activo de los derivados fisiol-
gicos N5-metiltetrahidroflico y L-N5-formiltetrahidrofli-
co, inhibiendo de forma competitiva la enzima hidrofolato-
rreductasa, y bloqueando la reduccin de cido flico a cido
tetrahidroflico y los derivados folatos. Estos son necesarios
para la sntesis de purinas y pirimidinas y para la consecuen-
te formacin de ADN y ARN. Poseen un efecto inmunomo-
dulador con facultad para modificar la capacidad funcional
de diferentes poblaciones celulares del sistema inmunitario11.
Se puede administrar por va oral o subcutnea, siempre en
una nica dosis semanal. Se recomienda iniciar el tratamien-
to con 10 mg/semana y realizar una escalada rpida hasta
15-20 mg/semana, aunque en ocasiones se puede llegar has-
ta los 30 mg/semana. Se administra una dosis de 5 mg de cido
flico al menos 24 horas despus de la toma del MTX para
evitar en lo posible sus efectos secundarios, pero puede au-
mentarse si se observa macrocitosis, aftas o alopecia. Antes de
comenzar el tratamiento debe realizarse un hemograma
completo, enzimas hepticas, pruebas de funcin renal, bili-
rrubina, albmina srica, radiologa de trax, prueba de
Mantoux o una prueba de reactividad tuberculosa y serologa
para descartar virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). Pos-
4114 Medicine. 2014;11(69):4112-21
Monitorizacin recomendada
Hemograma y bioqumica con funcin heptica y renal cada 2 semanas para ajuste de dosis,
despus cada 4-12 semanas
Biopsia heptica si aumento importante y persistente de transaminasas
Rx de trax y gasometra si sospecha de neumonitis
Hemograma y bioqumica con GPT cada 4 semanas los primeros 6 meses. Despus cada 8 semanas
Rx de trax y gasometra si sospecha de EPI
Hemograma y bioqumica general cada 4 semanas durante 3 meses, despus cada 12 semanas
Anlisis de orina
Revisin oftalmolgica cada 6-12 meses, excepto en caso de insuficiencia renal o tratamiento
prologado de ms de 10 aos
Hemograma y bioqumica heptica cada 3 meses
Exploracin fuerza muscular
Hemograma cada 1-2 semanas para ajuste de dosis, despus cada 4-12 semanas
Bioqumica general con funcin renal y heptica cada 6-8 semanas
Amilasa y ECO abdominal si sospecha pancreatitis
Hemograma, bioqumica general, orina elemental y sedimento, cada 2 semanas para ajuste de dosis
y despus cada 4-12 semanas
Con proteinuria > 500 mg/24 horas, suspender hasta que sea < 200 mg/24 horas
Con proteinuria > 1000 mg/24 horas, suspender definitivamente
teriormente se debe repetir hemograma y bioqumica a las
dos semanas al inicio y despus cada 6-8 semanas. En caso de
aumento de transaminasas en ms de tres veces su valor nor-
mal, debe suspenderse el tratamiento. Habitualmente la fun-
cin heptica se normaliza en unas dos semanas, pudiendo
reintroducirse entonces segn criterio mdico. La biopsia
heptica no est justificada con las dosis empleadas en reu-
matologa, a no ser que exista una elevacin persistente y
significativa de las enzimas hepticas a lo largo del tiempo.
La aparicin de leucopenia o trombopenia significativas
tambin es indicativa de suspensin del frmaco. En caso de
insuficiencia renal se debe realizar un ajuste de dosis. Es im-
portante interrogar al paciente sobre la presencia de disnea,
tos seca, dolor torcico o fiebre, ya que MTX puede producir
una neumonitis aguda con resultado incluso de muerte con
cualquier dosis, por lo que la aparicin de estos sntomas
debe llevar a su suspensin inmediata y a la realizacin de
una radiografa de trax, gasometra y pruebas de funcin
respiratoria. Se ha descrito que puede inducir una exacerba-
cin de la formacin de ndulos reumatoideos. Tarda unas
4-6 semanas en alcanzar su actividad teraputica.
Leflunomida
Se considera el frmaco alternativo a MTX cuando este no
se tolera o su uso est contraindicado por alguna razn, ya
que en diversos estudios comparativos entre ambos frmacos
consigui demostrar su no inferioridad12,13. Inhibe la enzima
dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) y ejerce una acti-
vidad antiproliferativa. Tiene una vida media muy elevada y
se administra en dosis de 20 mg/da por va oral. Antes de
iniciar el tratamiento debe realizarse un hemograma y bio-
qumica con creatinina y enzimas hepticas, y descartar la
infeccin por VHB y VHC. La monitorizacin de la funcin
 ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
heptica en pacientes tratados con leflunomida es imprescin-
dible, ya que se han comunicado casos de dao heptico gra-
ve en estos pacientes, sobre todo durante los primeros seis
meses de tratamiento. Se deben determinar los niveles de
GPT (transaminasa glutmico pirvica) al menos mensual-
mente durante los seis primeros meses de tratamiento, y cada
dos meses a partir de entonces. En caso de detectarse una
elevacin de los niveles de GPT de 2 a 3 veces el lmite su-
perior normal, debe reducirse la dosis diaria a 10 mg y se
deben determinar los niveles de transaminasas semanalmen-
te. Si a pesar de estas medidas, la elevacin de GPT dos veces
por encima del lmite superior normal persiste o aumenta, se
debe interrumpir el tratamiento con leflunomida. Si aparece
algn efecto adverso hay que realizar un lavado del frmaco,
que consiste en administrar 8 g de colestiramina 3 veces al
da, o bien 50 g de carbn activo en polvo 4 veces al da. La
duracin de un lavado completo es normalmente de 11 das,
aunque puede modificarse dependiendo de las variables cl-
nicas o de laboratorio. Se debe monitorizar la aparicin de
anemia o leucopenia y las infecciones.
Sulfasalazina
Su uso est indicado en pacientes con contraindicacin a los
dos FAME anteriores y en pacientes sin factores de mal pro-
nstico y baja actividad14. Es un derivado de la mesalazina y
pertenece al grupo de las sulfamidas. Es un antiinflamatorio
intestinal, un inmunomodulador y un agente antibacteriano.
Se administra por va oral, en dosis habitualmente de 500 mg
dos veces al da, pudindose aumentar hasta 1.000 mg tres
veces al da. Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse un
hemograma y bioqumica con creatinina y enzimas hepticas,
y despus repetirlo mensualmente durante los tres primeros
meses para monitorizar un posible aumento de transamina-
sas y la funcin renal. Si no hay alteraciones, repetir la anal-
tica de control cada 3 meses.
Antipaldicos
Los ms empleados son cloroquina e hidroxicloroquina. Es-
tn indicados en pacientes con actividad muy leve y ningn
factor de mal pronstico, aunque en ocasiones se utilizan
como coadyuvantes al tratamiento con MTX como parte de
la triple terapia. Ha demostrado beneficio cuando se los
compara con placebo15. Poseen actividad antiinflamatoria e
inmunosupresora leve, aunque su accin no est claramente
determinada. Inhiben la produccin de factor reumatoide y
estabilizan las membranas lisosomales, inhibiendo la activi-
dad de muchas enzimas como la colagenasa y la proteasa que
producen ruptura del cartlago. Se administran por va oral,
mejor con alimentos. Antes de iniciar el tratamiento se debe
descartar una enfermedad ocular relevante con una explora-
cin oftalmolgica si el paciente tiene ms de 40 aos y/o
antecedentes de enfermedad ocular, y realizar un hemogra-
ma, bioqumica general y anlisis de orina. Durante el trata-
miento es muy importante monitorizar la afectacin ocular,
repitiendo la exploracin oftalmolgica cada 6-12 meses, o
de forma ms frecuente si coexiste insuficiencia renal. En
este aspecto pueden producir trastornos de la acomodacin,
alteraciones corneales, que son reversibles si suspendemos el
frmaco, alteraciones en la retina (maculopata pigmentaria
irreversible) y defectos en el campo visual. Los efectos adver-
sos visuales son menores con la hidroxicloroquina. En pa-
cientes con tratamientos prolongados se debe vigilar la apa-
ricin de debilidad muscular sugestiva de miopata. Hay que
realizar hemograma y bioqumica heptica peridica por la
posibilidad de citopenias y elevacin de transaminasas cada
tres meses aproximadamente.
Azatioprina
De uso excepcional, en ocasiones se emplea como tratamien-
to de las complicaciones extraarticulares de la AR, como la
afectacin pulmonar. Es un derivado de la mercaptopurina
que antagoniza el metabolismo de las purinas. Se administra
por va oral. Produce neutropenia dosis-limitante, hepato-
toxicidad e infecciones. Su metabolismo est determinado
por los niveles de la tio-purina-metil-transferasa, enzima que
metaboliza al frmaco. La dosis habitual es de 2-2,5 mg/kg/da
por va oral, administrada en dosis nica o dividida en varias
tomas al da, aunque debe ajustarse segn los niveles enzim-
ticos en sangre. Adems, tiene una interaccin significativa
con el alopurinol.
Aurotiomalato sdico
Su uso ha quedado relegado a casos excepcionales en los que
los FAME estn contraindicados o han sido ineficaces. No
permite la fagocitosis y la actividad lisosomal, impidiendo
la liberacin de los mediadores inflamatorios. Antes de ini-
ciar el tratamiento debe realizarse un anlisis de orina y he-
mograma del paciente, determinndose los niveles de he-
moglobina, eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Antes de cada
administracin debe hacerse un anlisis de orina para deter-
minar la presencia de protenas, y cada dos administraciones
debe repetirse el hemograma completo, hasta conseguir la
dosis adecuada. Despus puede repetirse cada 4-12 semanas.
Los signos de una posible toxicidad por oro incluyen una
rpida reduccin de los niveles de hemoglobina, leucopenia
por debajo de 4.000 leucocitos/mm3, eosinofilia por encima
del 5%, disminucin del nmero de plaquetas por debajo de
100.000/mm3, albuminuria, hematuria, prurito, erupcin cu-
tnea, estomatitis o diarrea persistente. En caso de presentar-
se estos sntomas debe interrumpirse el tratamiento. Tam-
bin debe monitorizarse la funcin heptica del paciente y
realizar al menos una vez al ao una radiografa de trax por
la posibilidad de afectacin pulmonar.
Frmacos modificadores de la enfermedad
biolgicos
Segn define la Agencia Europea de Medicamento, los fr-
macos biolgicos son aquellos productos elaborados a partir
de clulas cultivadas de bancos celulares, exceptuando a los
metabolitos microbianos y otras sustancias de bajo peso mo-
lecular como, por ejemplo, los antibiticos. En el caso de la
AR, estas molculas permiten actuar de forma especfica so-
bre dianas teraputicas previamente determinadas.
Antes de pautar un tratamiento con un FAME biolgico
es imprescindible realizar una deteccin adecuada de algunos
procesos. Aunque en realidad esta deteccin se comenz a
Medicine. 2014;11(69):4112-21 4115
ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

aplicar con los frmacos anti-factor de necrosis tumoral (an-
ti-TNF), su aplicacin se ha extrapolado al resto de biol-
gicos. Se debe descartar la existencia de los siguientes fac-
tores16.
Tuberculosis latente
Se har mediante la realizacin de una radiografa de trax y
pruebas de Mantoux/booster/QuantiFERON.
Si se demuestra infeccin tuberculosa latente, ya sea por
un Mantoux-booster positivo (ms de 5 mm a las 72 horas) o
por alteraciones radiolgicas compatibles, se debe iniciar un
tratamiento con isoniacida 300 mg al da durante 9 meses.
Ante la duda de si un paciente con antecedentes de tubercu-
losis (TBC) antigua recibi tratamiento correcto contra la
TBC se recomienda realizar una quimioprofilaxis. Si la iso-
niazida est contraindicada por alguna razn o no es bien
tolerada por el paciente, se puede tratar con rifampicina
10 mg/kg/da con un mximo de 600 mg/da durante 4 meses.
Infeccin activa
Todos los frmacos biolgicos estn contraindicados en caso
de infeccin activa, ya sea tuberculosa o de otro tipo, hasta
que esta est completamente resuelta.
Otros procesos
Infeccin por el VHB y VHC, historia previa de neoplasia
slida o hematolgica, antecedentes de enfermedad neuro-
lgica desmielinizante e insuficiencia cardiaca moderada-
grave.
Adems, se recomienda la vacunacin de la gripe, del
neumococo y de la hepatitis B, ya que se han descrito casos
de reactivacin de la enfermedad en pacientes portadores
crnicos del VHB. En ninguno de ellos se recomienda la
vacunacin con microorganismos vivos ni atenuados.
Los FAME biolgicos pueden dividirse segn su diana
teraputica en varios grupos. En la tabla 2 se recoge la dosis
y monitorizacin de todos ellos.
Anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral
Actan disminuyendo la actividad biolgica del factor de ne-
crosis tumoral de diferentes formas. Deben emplearse te-
niendo en cuenta ciertas precauciones especiales aplicables a
todos ellos, junto con las descritas previamente que ataen
a todos los tratamientos biolgicos. Siempre debe vigilarse la
aparicin de TBC, realizando de forma correcta la deteccin
previa descrita con anterioridad. De forma excepcional, se
han descrito casos de pancitopenia, incluyendo anemia apl-
sica con su uso, por lo que se debe advertir al paciente sobre
ello. Respecto a las neoplasias, no se ha podido demostrar
que los frmacos anti-TNF aumenten el riesgo de cncer en
estos pacientes, aunque se han descrito casos de linfoma y
una mayor incidencia de cncer de piel no melanoma. La
recomendacin actual es contraindicarlos en pacientes con
antecedentes de linfoma, y desaconsejarlos en caso de neo-
plasia slida diagnosticada en los ltimos 5 aos. Si han pa-
sado ms de 5 aos, se debe tomar una decisin conjunta con
el paciente y su onclogo, y decidir segn las caractersticas
del paciente y la biologa del tumor previo. Por supuesto, ante
el diagnstico de cncer se debe suspender el tratamiento.
En caso de ciruga electiva, se aconseja suspender con
antelacin el frmaco para evitar posibles complicaciones in-
fecciosas. En el caso de infliximab, adalimumab, golimumab
y certolizumab sera adecuado suspenderlos cuatro semanas
antes, mientras que para etanercept seran suficientes dos se-
manas. El tratamiento se puede reiniciar una vez que se haya
producido la cicatrizacin.
En todos ellos se han descrito casos de reactivacin del
VHB en pacientes portadores, algunos con resultado de he-

TABLA 2
Monitorizacin de frmacos modificadores de la enfermedad (FAMES) biolgicos

Principio activo Dosis Monitorizacin recomendada

Anti-TNF Infliximab: 3 mg/kg administrados en 2 horas, 0-2-6 semanas y luego cada Hemograma y bioqumica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses
8 semanas. Va intravenosa
Vigilar aparicin de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis
Etanercept: 50 mg semanales. Va subcutnea ptica, neoplasias
Adalimumab: 40 mg quincenales. Va subcutnea
Golimumab: 50 mg mensuales. Va subcutnea
Certolizumab: 400 mg en la semana 0-2-4. Despus, continuar 200 mg cada 15 das
o 400 mg mensuales. Va subcutnea
Anakinra 100 mg diarios. Va subcutnea Hemograma mensual los 6 primeros meses, luego trimestral
Aclaramiento de creatinina cada 6 meses
Vigilar aparicin de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis
ptica, neoplasias
Tocilizumab 8 mg/kg cada cuatro semanas. Va intravenosa Hemograma y bioqumica con perfil lipdico mensual los 3 primeros meses,
luego cada 3-4 meses
Vigilar infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis ptica, neoplasias
Rituximab 1000 mg administrados en la semana 0 y 2. Va intravenosa Hemograma y bioqumica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses
Se recomienda premedicacin con paracetamol, difenhidramina 5 mg y 100 mg Vigilar aparicin de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis
de metilprednisolona iv 30 minutos antes ptica, neoplasias
Abatacept < 60 kg peso-500 mg Hemograma y bioqumica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses
60-100 kg peso-750 mg Vigilar aparicin de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis
ptica, neoplasias
> 100 kg peso-1000 mg
Va intravenosa, administrar semanas 0,2 y 4, y despus cada 4 semanas
125 mg semanales. Va subcutnea
TBC: tuberculosis.

4116 Medicine. 2014;11(69):4112-21

 ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
patitis fulminante que llev al fallecimiento del paciente. Por
ello, si es imprescindible administrar estos frmacos, debe
tratarse de forma concomitante con un antiviral eficaz (ente-
cavir, adefovir) y monitorizar de forma estrecha tanto la bio-
qumica heptica como la carga vrica. Si se produce la reac-
tivacin, debe suspenderse de forma inmediata el tratamiento.
Hay que tener precaucin con su uso en pacientes con
afectacin pulmonar intersticial previa, ya que en algunos
casos la evolucin de la enfermedad ha sido mala.
De forma paradjica se han descrito pacientes con reagu-
dizacin o empeoramiento de lesiones de psoriasis cutnea
sobre todo palmo-plantar.
En la actualidad contamos con cinco frmacos anti-TNF:
infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizu-
mab. A continuacin se describen sus principales caracters-
ticas.
Infliximab. Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG1 qui-
mrico que se une de forma especfica al TNF-alfa, inhibien-
do su forma circulante y produciendo la lisis de las clulas que
lo expresan en su superficie. Se administra de forma endove-
nosa durante 1-3 horas. La dosis empleada en la AR es de
3 mg/kg, administrados en las semanas 0, 2 y 6 y despus cada
8 semanas. Est indicado su uso cuando la respuesta a MTX
u otro FAME ha sido inadecuada. Sus principales efectos se-
cundarios son las reacciones infusionales y el aumento en la
frecuencia de infecciones, sobre todo del tracto respiratorio
superior, TBC, elevacin de transaminasas y cefalea. Tam-
bin, aunque de forma aislada, se han descrito casos de insu-
ficiencia cardiaca, enfermedad desmielinizante y psoriasis
cutnea17,18. Su uso est contraindicado en caso de infecciones
activas, insuficiencia cardiaca moderada/grave (grado III/IV)
y en reacciones de hipersensibilidad al frmaco. La monitori-
zacin debe ser la misma que la del FAME acompaante. Se
ha descrito la aparicin de anticuerpos anti-infliximab que
parecen estar relacionados con el aumento de reacciones in-
fusionales y con la disminucin de su eficacia, y que aparecen
generalmente tras la exposicin prolongada al frmaco19. Por
ello, si infliximab ha sido suspendido durante ms de 16 se-
manas, no se recomienda su readministracin, y si esta fuera
imprescindible, se deber medicar con anterioridad al pacien-
te con metilprednisolona, antihistamnico y paracetamol para
evitar posibles reacciones infusionales secundarias a la pro-
duccin de anticuerpos antifrmaco (HACAS). La adminis-
tracin conjunta con FAME no biolgico, sobre todo con
MTX, parece disminuir la incidencia de aparicin de estos
anticuerpos. En caso de fallo secundario al frmaco, se podra
aumentar la dosis hasta llegar como mximo a 7,5 mg/kg cada
8 semanas, o acortar el intervalo de infusin con dosis de 3
mg/kg cada 4-6 semanas16. En caso de deseo de gestacin,
infliximab debe suspenderse al menos 6 meses antes, ya que
atraviesa la barrera placentaria, segn la ficha tcnica.
Etanercept. Se trata de una protena dimrica humana que
acta como receptor soluble del TNF-alfa, por lo que se une
a la forma circulante del TNF y no produce la lisis de las
clulas que lo expresan en su membrana. Est indicado en
AR activa en caso de respuesta inadecuada a FAME, y puede
usarse en monoterapia en caso de contraindicacin a MTX.
La dosis empleada es de 25 mg dos veces a la semana o
50 mg semanales por va subcutnea. En caso de ineficacia no
es oportuno aumentar la dosis a 50 mg dos veces a la semana.
Sus efectos secundarios ms frecuentes son las reacciones lo-
cales en el punto de inyeccin, aunque no suele ser causa de
suspensin del tratamiento. Tambin aumenta la frecuencia
de infecciones, aunque parece que con menor frecuencia que
el resto de los anti-TNF, y se han descrito casos aislados de
insuficiencia cardiaca, uvetis, enfermedad desmielinizante,
fibrosis pulmonar y psoriasis. Est contraindicado en caso de
infecciones activas, sepsis o riesgo de sepsis o en caso de hi-
persensibilidad al principio activo20. Al ser un receptor solu-
ble se piensa que atraviesa la barrera placentaria en menor
medida que los dems anti-TNF, exceptuando certolizumab.
Se recomienda suspender el frmaco al menos dos semanas
antes de intentar el embarazo.
Adalimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano IgG1
que acta contra el TNF-alfa circulante y el expresado en la
superficie celular. Est indicado en el tratamiento de la AR
activa cuando los FAME son ineficaces. La dosis es 40 mg
subcutneos administrados cada 15 das. Puede ser adminis-
trada en monoterapia en caso de contraindicacin o intole-
rancia a MTX16,21. Sus efectos secundarios son una reaccin
cutnea en el sitio de la inyeccin, aumento en la frecuencia
de infecciones y, como en los anti-TNF previos, hay descri-
tos casos de insuficiencia cardiaca, fibrosis pulmonar, linfoma
y neuropata perifrica. Se conoce que adalimumab atraviesa
la placenta, pero los estudios observacionales no han encon-
trado efectos sobre el feto. Aun as, la ficha tcnica recomien-
da utilizar mtodos anticonceptivos al menos durante 5 me-
ses despus de suspender el frmaco.
Golimumab. Se trata de un anticuerpo monoclonal humano
IgG1 que se une al TNF-alfa circulante y al expresado en la
superficie celular. Est indicado en AR activas en combina-
cin con MTX. La dosis es 50 mg administrados por va sub-
cutnea de forma mensual. Sus efectos secundarios ms fre-
cuentes son la reaccin en el sitio de inyeccin y el aumento
de la frecuencia de las infecciones respiratorias22,23. Respecto
al embarazo, se recomienda emplear mtodos anticoncepti-
vos durante 6 meses tras suspender el tratamiento.
Certolizumab pegol. Se trata de un fragmento Fab pegila-
do de un anticuerpo humanizado recombinante contra el
factor TNF-alfa. Debido a que no es un anticuerpo comple-
to, no induce la activacin del complemento ni la formacin
de autoanticuerpos ni la apoptosis celular, por lo que su in-
munogenicidad es menor. Est indicado para AR activa com-
binado con MTX, o en monoterapia si existe intolerancia a
este ltimo frmaco. La dosis inicial de certoliluzumab es de
400 mg subcutneos administrados en las semanas 0, 2 y 4.
Posteriormente se puede elegir entre continuar con 400 mg
mensuales o 200 mg cada 15 das24,25. Su monitorizacin y
efectos secundarios ms frecuentes son los comentados con
anterioridad respecto a todos los anti-TNF. Una caracters-
tica particular es que al ser una protena pegilada prctica-
mente no atraviesa la barrera placentaria, siendo por lo tanto
probablemente seguro en el embarazo. Sin embargo, segn
Medicine. 2014;11(69):4112-21 4117
ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)
la ficha tcnica, se debe suspender su uso 5 meses despus de
haber interrumpido el tratamiento.
Anticuerpos anti-interleucina 1
Anakinra. Se trata de un antagonista recombinante del re-
ceptor humano para la interleucina 1 (IL-1). Est indicada
para el tratamiento de la AR activa en combinacin con
MTX. Su dosis es 100 mg administrados de forma subcutnea
cada 24 horas. Sus efectos secundarios ms frecuentes son:
1. Reaccin en el sitio de inyeccin que generalmente
disminuye con el tiempo. Sin embargo, en ocasiones obliga a
suspender el tratamiento.
2. Aumento de la frecuencia de infeccin. Se han detecta-
do casos de neutropenia en pacientes tratados con anakinra.
Est contraindicado en caso de insuficiencia renal severa
con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/minuto. Para
su monitorizacin se recomienda realizar un hemograma men-
sual los primeros 6 meses y una funcin renal con orina de
24 horas cada 6 meses16. No se conoce su efecto en pacientes
con neoplasias previas, por lo que en principio se desaconseja
su uso en estos casos. Respecto al deseo de embarazo y dada la
corta vida media del frmaco, solo habra que esperar una se-
mana despus de su suspensin para intentar la concepcin26.
Anti-interleucina 6
Tocilizumab. Es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombi-
nante humanizado que se une al receptor de la IL-6, inhibien-
do su sealizacin celular. Est indicado en la AR activa junto
con MTX o en monoterapia27. Su dosis es de 8 mg/kg admi-
nistrados de forma intravenosa cada 4 semanas. Sus efectos
secundarios ms habituales son el aumento en la frecuencia
de infecciones, la neutropenia, sobre todo en las primeras
ocho semanas desde el inicio del tratamiento, la elevacin de
enzimas hepticas, y el aumento de colesterol total, LDL y
triglicridos. Por ello, se debe realizar hemograma y bioqu-
mica con perfil lipdico, funcin heptica y renal cada 6-8
semanas los primeros 6 meses de tratamiento, y despus cada
12 semanas. Si las transaminasas se elevan cinco veces ms
de lo normal, si los neutrfilos llegan a menos de 500 clu-
las/mm3 o las plaquetas a menos de 50.000 clulas/mm3 se
debe suspender el tratamiento28. Otro aspecto a tener en cuen-
ta es que produce una activacin del citocromo P450, por lo
que aquellos frmacos que se metabolicen por esta va pueden
ver reducido su efecto teraputico. En cuanto al embarazo, se
recomienda suspender la administracin de tocilizimumab
tres meses antes de retirar el mtodo anticonceptivo utilizado.
Adems, se debe vigilar la aparicin de una posible enferme-
dad desmielinizante, ya que se ha descrito algn caso, y se debe
tener precaucin en caso de patologa pulmonar intersticial,
porque pueden tener mala evolucin clnica.
Anticuerpos contra la protena CD20
Rituximab. Es un anticuerpo dirigido contra el antgeno CD20
que se expresa en la superficie celular de los linfocitos B ma-
duros y en las clulas pre-B, pero esto no repercute en la
produccin de anticuerpos, ya que las clulas plasmticas no
4118 Medicine. 2014;11(69):4112-21
se ven afectadas. Est indicado en el tratamiento de la AR
activa en combinacin con MTX. La pauta recomendada es
de 1000 mg administrados por va intravenosa en forma de
infusin en las semanas 0 y 15. Se puede pautar un nuevo
ciclo cada 24 semanas, aunque si es preciso se puede acortar
el intervalo, sabiendo que no se debe repetir el tratamiento
antes de la semana 16. En todos los pacientes se recomienda
realizar una premedicacin unos treinta minutos antes de
comenzar la infusin, administrando un antihistamnico, me-
tilprednisolona y paracetamol, para evitar posibles reaccio-
nes29 (cefalea, broncoespasmo, hipo/hipertensin, prurito,
rash, urticaria, etc.). Si aparecen, se debe enlentecer o suspen-
der el tratamiento segn su severidad, como ocurre con otros
frmacos. El embarazo est contraindicado en estas pacien-
tes, debiendo emplear mtodos anticonceptivos durante 12
meses tras suspender el frmaco. Rituximab est especial-
mente indicado en aquellos pacientes que presenten factor
reumatoide y anticuerpos antipptidos citrulinados eleva-
dos30. Tambin parece un frmaco seguro en presencia de
enfermedad pulmonar intersticial.
Anticuerpos anti-CD28
Abatacept. Se trata de una protena de fusin formada por
el dominio extracelular del antgeno 4 asociado al linfocito T
citotxico humano (CTLA4) unido a un fragmento FC de la
IgG1 humana. Acta impidiendo la activacin completa de
los linfocitos T que expresan CD28. Est indicado en com-
binacin con MTX para el tratamiento de la AR31. Se puede
administrar por dos vas: intravenosa y subcutnea. Por va
intravenosa se administra en infusin en la semana 0, 2 y 4 y
despus cada 4 semanas. Su dosis se debe ajustar segn el
peso del paciente: si es inferior a 60 kg se administran 500 mg;
entre 60 y 100 kg 750 mg y si es superior a 100 kg 1000 mg
de frmaco. Si se administra por va subcutnea la dosis es
125 mg cada semana.
Sus efectos secundarios ms frecuentes son las reacciones
infusionales, generalmente leves, y el aumento en la frecuen-
cia de infeccin. Respecto al embarazo, se recomienda em-
plear mtodos anticonceptivos durante 14 semanas tras la
suspensin de abatacept32. Parece un frmaco seguro en pre-
sencia de enfermedad pulmonar intersticial.
Estrategias de tratamiento en la artritis
reumatoide
El objetivo en el tratamiento de la AR es conseguir la remi-
sin completa de la enfermedad. La definicin de remisin
segn los criterios ACR/EULAR33 publicados en el ao 2011
sera la siguiente; nmero de articulaciones dolorosas: una
como mximo, articulaciones tumefactas sobre un recuento
de 28 articulaciones: una como mximo, PCR (mg/dl) igual o
menor a 1, EVA de actividad del paciente igual o inferior a 1.
Se deben cumplir los cuatro criterios para considerar la remi-
sin o si utilizamos el SDAI que este sea igual o inferior a 3,3.
Para conseguir esto, se debe seguir una estrategia adecuada.
Las recomendaciones EULAR para el manejo de la AR publi-
cadas en 2014 se pueden resumir de la siguiente manera3:
 ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

1. Se acepta que el frmaco de primera lnea para iniciar
el tratamiento es MTX, y si este est contraindicado se em-
plear leflunomida o sulfasalacina. Tambin se admite iniciar
el tratamiento con una asociacin de FAME sintticos (la
llamada triple terapia que est compuesta por MTX, sulfasa-
lacina e hidroxicloroquina).
2. Se deben aadir glucocorticoides al inicio del trata-
miento y disminuirlos de forma adecuada hasta la dosis m-
nima eficaz.
3. Si la respuesta es inadecuada a pesar de haber realizado
una escalada rpida del tratamiento y una monitorizacin del
paciente cada 1-3 meses, se puede aadir un FAME sinttico
si el paciente estaba en monoterapia con MTX, o aadir un
frmaco biolgico (anti-TNF, abatacept, tocilizumab o ritu-
ximab).
4. Si persiste actividad de la enfermedad con un FAME
biolgico, sera adecuado cambiarlo por otro. Si se trataba de
un anti-TNF, se podra sustituir por otro anti-TNF o cam-
biar la diana teraputica.
5. Si a pesar del tratamiento biolgico, el paciente conti-
na sin conseguir la remisin, se debera considerar el uso de
tofacitinib (fig. 1).
6. Una duda razonable sera decidir si tras el fracaso de
MTX es ms adecuado iniciar un FAME biolgico o intentar
la triple terapia. Respecto a esto se han publicado varios es-
tudios que comparan la eficacia de la terapia combinada
frente a infliximab34, etanercept35 y adalimumab36. En los
dos primeros se observ una eficacia clnica similar en los dos
grupos a los dos aos de seguimiento, con una menor pro-
gresin radiolgica en el grupo tratado con biolgico. El
estudio con adalimumab solo tiene seguimiento durante un
ao, aunque parece que el biolgico junto con MTX consi-
gue mayor tasa de remisiones que la triple terapia una vez
que esta fracasa. Por tanto, ante una eficacia clnica similar,
se deben tener en cuenta otros factores como el coste econ-
mico, el cumplimiento teraputico y la seguridad de los fr-
macos antes de decidir el tratamiento ms adecuado para
cada paciente de forma individualizada.
7. Otra cuestin a considerar es qu frmaco se debe ele-
gir para iniciar el tratamiento una vez que se ha decidido
comenzar la terapia biolgica. Existen muy pocos estudios
que comparen FAME biolgicos entre s, en realidad solo
dos realizados de forma estricta: ADACTA37 que compara
tocilizumab y adalimumab ambos en monoterapia, siendo
superior tocilizumab, aunque con ms tasa de neutropenias,
y AMPLE38 que compara abatacept y adalimumab, ambos en
combinacin con MTX y administrados de forma subcut-
nea, demostrndose una eficacia clnica comparable entre

MTX
Si contraindicado
Artritis reumatoide Inicio precoz del tratamiento + glucocorticoides Leflunomida/SSZ
(dosis medias/bajas)

Reevaluacin 1-3 meses

No remisin

Aadir FAME sinttico Aadir FAME biolgico:

(triple terapia: MTX+SSZ+HCQ) Anti-TNF
Tocilizumab
Rituximab
Remisin Reevaluacin 1-3 meses Abatacept

Disminuir corticoides hasta No remisin Reevaluacin 1-3 meses

su suspensin si es posible

No remisin
Si persiste en el tiempo

Si el 1 biolgico era un anti-TNF: cambiar de anti-TNF

Disminuir dosis de FAME biolgico Cambiar de diana teraputica

Reevaluacin 1-3 meses

No remisin

Tofacitinib

Fig. 1. Algoritmo teraputico de la artritis reumatoide (AR). HCQ: hidroxicloroquina; MTX: metotrexate; SSS: sulfasalacina; TNF: factor de necrosis tumoral.

Medicine. 2014;11(69):4112-21 4119

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)
ellos a los dos aos de seguimiento, pero con menor tasa de
efectos adversos en el grupo tratado con abatacept. Por otro
lado, tocilizumab39 es el nico frmaco biolgico que ha de-
mostrado superioridad clnica al compararlo con MTX. El
resto de las conclusiones sobre FAME biolgicos se extraen
de metaanlisis de los estudios publicados y de comparacio-
nes indirectas40, por lo que deben ser interpretados con cau-
tela, aunque es cierto que parecen existir ciertas diferencias
entre ellos que pueden ayudar a decidirse por uno u otro
frmaco segn las caractersticas del paciente.
Nuevas molculas y nuevos campos
de investigacin
Inhibidores de las Janus quinasas
En los ltimos aos se ha descrito que las Janus quinasas
(JAK) tienen un papel importante en la patogenia de la AR.
Muchas de las citocinas implicadas en el desarrollo de esta
enfermedad, como el TNF-alfa, la IL-6, la IL-23, IL-1 acti-
van a las JAK y a los STATS (transductores de seal y activa-
dores de la transcripcin), regulando la expresin gnica y
activando la cascada de inflamacin. Existen cuatro protenas
JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y tirosinquinasa 2) y siete molculas
STATS. Actualmente se estn desarrollando frmacos que
actan especficamente sobre diferentes JAK.
Tofacitinib es un inhibidor de las JAK1 y JAK2, y en me-
nor medida de las JAK3. Todava no se ha aprobado su uso
en Europa, aunque en las recomendaciones EULAR para el
tratamiento de la AR ya aparece como opcin en pacientes
refractarios al tratamiento con FAME biolgicos3. Est apro-
bado en EE. UU., algunos pases latinoamericanos, en Rusia
y otros pases. Se puede utilizar en monoterapia o en combi-
nacin con MTX u otros FAME sintticos, pero no se reco-
mienda su uso asociado a frmacos biolgicos o a inmunosu-
presores potentes como azatioprina. La dosis recomendada
es 5 mg dos veces al da por va oral41. Como efectos secun-
darios destacar el riesgo de infecciones graves (neumona,
celulitis, herpes zoster, etc.) y de neoplasias, sobre todo lin-
fomas, por lo que el beneficio-riesgo debe ser valorado rigu-
rosamente antes de iniciar el tratamiento. Se ha descrito
adems una elevacin de enzimas hepticas, LDL, HDL,
empeoramiento de las cifras de creatinina y citopenias.
Baricitinib es un inhibidor oral de JAK1 y JAK2 que ac-
tualmente se encuentra en desarrollo para el tratamiento de
la AR42.
Se estn estudiando nuevos inhibidores de las JAK, como
el VX-509 que inhibe especficamente la JAK3 y que parece
que puede tener buenos resultados clnicos, aunque todava
estn en desarrollo los estudios clnicos previos a su comer-
cializacin.
Nuevos campos de investigacin
Actualmente se estn investigando nuevas dianas teraputi-
cas para el tratamiento de esta enfermedad. Por un lado, se
est poniendo cada vez ms de relieve la importancia que
4120 Medicine. 2014;11(69):4112-21
tienen las bacterias que colonizan las mucosas en el ser hu-
mano43 (aparato digestivo, regin periodontal, pulmn) en el
inicio de la autoinmunidad. Ya existen modelos murinos que
apoyan el papel de los microorganismos intestinales en el
desarrollo de la AR. Si se demuestra el papel de la biomasa
en la patogenia de la enfermedad se estaran abriendo nuevas
posibilidades hasta ahora no consideradas44.
Por otro lado, se est avanzando en el estudio de los ge-
nes implicados en la AR. La identificacin de estos genes
contribuye al conocimiento de la biologa de la enfermedad,
a la identificacin de nuevas dianas teraputicas y, por tanto,
al desarrollo de nuevos frmacos45 que podrn ser mucho
ms especficos para cada paciente.
La aproximacin a la enfermedad con nuevos inmuno-
moduladores que modifican la activacin de diferentes po-
blaciones del sistema inmunitario, su funcin efectora y tr-
fico tisular es un rea de investigacin muy activa en el
tratamiento de la AR. La reprogramacin de la respuesta
inmunitaria y el desarrollo de lesin sinovial y en otros rga-
nos constituye otro objetivo de desarrollo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
r Importante rr Muy importante
Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Boers M. Understanding the window of opportunity concept in early
rheumatoid artritis. Arthritis Rhem. 2003;48:1771-4.
2. Van Nies JA, Kraben A, Schoones JW, Huizinga TW, Kloppenburg M,
van der Helm-van Mil AH. What is the evidence for the presence of a
therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis? A systematic
literature review. Ann Rheum Dis. 73: 861-70, 2014.
3. rr Smolen JS, Landew R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G,
Dougados M, et al. EULAR recommendations for the Management of
rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying
antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-609.
4. Smolen JS, Aletaha D. What should be our treatment goal in rheumatoid
arthritis today? Clin Exp Rheumatol. 2006;24Suppl43:S-7-S-13.
5. Hanoui B, Smolen JS, Aletaha D, Breedveld FC, Burmester G, Codreanu
C, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: multinational recommen-
dations assessment questionari. Ann Rheum Dis. 2011;70:1999-2002.
6. r Martn Martnez MA, Gonzlez-Juanatey C, Castaeda S, Llorca
J, Ferraz-Amaro I, Fernndez-Gutirrez B, et al. Recommendations
for the Management of cardiovascular risk in patients with rheuma-
toid arthritis: scientific evidence and expert opinion. Sem Arthitis
Rheum. 2014;44(1):1-8.
7. Verstappen SM, McCoy MJ, Roberts C, Dale NE, Hassell AB, Symmons
DP; STIVEA investigators. Beneficial effects of a 3-weeks course of intra-
muscular glucocorticoid injections in patients with very early inflamatory
polyarthritis:results of the STIVEA trial. Ann Rheum Dis. 2010;69:503.
8. Torrijos Eslava A, Bohrquez Heras C, Peiteado Lpez D. Los corticoi-
des en las enfermedades reumatolgicas. Badalona: E.U.R.O.M.E.D.I.C.I.
Ediciones Mdicas, S.L.; 2004.
9. Grupo GUIPCAR. Gua de prctica clnica para el manejo de la artritis
reumatoide en Espaa. Madrid. Sociedad espaola de reumatologa. 2010.
Disponible en: http://www.ser.es.
10. Moreland LW, ODell JR, Paulus H, Curtis JR, Bridges SL, Zhang X, et
al. TEAR: Treatment of early aggresive RA: A randomized, double-blind,
2-year trial comparing inmediate triple DMARD versus MTX plus eta-
nercept to step-up from initial MTX monotherapy. Arthritis Rheum.
2009;60:S707.
 ACTUALIZACIN EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
11. Chara L, Snchez-Atrio A, Prez A, Cuende E, Albarrn F, Turrin A, et
al. Monocyte populations as markers of response to adalimumab plus
MTX in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2012;14(4):R175.
12. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gmr
B, et al. A comparision of the efficacy and safety of leflunomide and
methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford). 2000;39:655.
13. Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, et
al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic
review and metaanalysis. J Rheumatol. 2003;30:1182.
14. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ, Thieda P, Jonas BL, et al.
Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modi-
fying medications for the rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2008;
148:124.
15. Suarez-Almanzor ME, Belseck E, Shea B, Homik S, Wells GA, Turgwell P.
Anti-malarials for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst
Rev. 2000:CD000959.
r
16. Gmez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Caete JD,
et al. Consenso SER sobre la gestin de riesgo del tratamiento con
terapias biolgicas en pacientes con enfermedades reumticas. Reu-
matol Clin. 2011;7(5):284-98.
17. EMA. Ficha tcnica de Remicade. Disponible en: http://www.ema.euro-
pa.eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_-_Product_Information/
human/000240/WC500050888.pdf>
18. Silva L, Andreu JL. Los agentes teraputicos. En: rdenes de tratamiento
en Reumatologa. Madrid: Farmalia Comunicacin, SL. 2014. p. 64-134.
19. Van der Laken CJ, Voskuyl AE, Roos JC, Stigter van Walsum M, de
Groot ER, Wolbink G, et al. Imaging and serum analysis of immune com-
plex formation of radiolabelled infliximab and anti-infliximab in respon-
ders and non-responders to therapy for rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis. 2007;66(2):253-6.
20. EMEA. Ficha tcnica de Enbrel. Disponible en: http://www.ema.europa.
eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/hu-
man/000262/WC500027361.pdf>
21. EMEA. Ficha tcnica de Humira. Disponible en: http://www.ema.euro-
pa.eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/hu-
man/000481/WC50005870.pdf>
22. EMEA.Ficha tcnica de Simponi. Disponible en: http://www.ema.euro-
pa.eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/hu-
man/000992/WC500052368.pdf>
23. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda
PC, et al. Golimumab, a human antibody to TNF-a given by monthly
subcutaneous inyections in active rheumatoid arthritis despite methotre-
xate:the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis. 2009,68(6):789-96.
24. EMEA.Ficha tcnica de Cimzia. Disponible en: http://www.ema.europa.
eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/hu-
man/001037/WC500069763.pdf>
25. Smolen J, Landew RB, Mease P. Efficacy and safety of certolizumab pe-
gol plus methothrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 Stu-
dy. A randomised study controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):797-
804.
26. EMEA. Ficha tcnica de Kineret. Disponible en: http://www.ema.europa.
eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/hu-
man/000363/WC500042310.pdf>
27. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J,
Alecock E, et al. Effect of interleukin 6 receptor inhibition with tocilizu-
mab in patients with rheumatoid artritis (OPTION study): A doble-blind,
placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371(9617):987-97.
28. EMEA. Ficha tcnica de Roactemra. Disponible en: http://www.ema.eu-
ropa.eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/
human/000955/WC500054890.pdf>
29. EMEA. Ficha tcnica de Mabthera. Disponible en: http://www.ema.euro-
pa.eu/docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/hu-
man/000165/WC500025821.pdf>
30. Sakkas LI, Bogdanos DP, Katsiari C, Platsoucas CD. Anti-citrullinated
peptides as autoantigens in rhematoid artritis-relevance to treatment. Au-
toinmun Rev. En prensa 2014.
31. Kremer JM, Dougados M, Emery P, Durez P, Sibilia J, Shergy W, et al.
Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modu-
lator abatacept: twelve-month results of a phase IIb, doble-blind, rando-
mized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52(8):2263-71.
32. EMEA. Ficha tcnica de Orencia. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/
docs/es_ES/documents_library/EPAR_Product_Information/hu -
man/000701/WC500048935.pdf>
33. Felson D. Defining remission in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
2012;71Suppl2:86-8.
34. Van Wollenhoven RF, Geborek P, Forslind K, Albertsson K, Ernestam S, Pe-
tersson IF, et al. Conventional combination treatment versus biological
treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year fo-
llow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. Lancet.
2012;379(9827):1712-20.
35. Moreland LW, ODell JR, Paulus HE, Curtis JR, Bathon JM, St Clair EW, et
al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus
etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the
treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthrits Rheum.
2012;64(9):2824-35.
36. Heimans L, Wevers-de Boer KV, Visser K, Goekoop RJ, van Oosterhout M,
Harbers JB, et al. A two-stept treatment strategy trial in patients with early
arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED study. Ann Rheum
Dis. 2014;73(7):1356-61.
37. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, Dikranian A, Alten R, Pavelka K, et
al. Tocilizumab monotherapy vesus adalimumab monotherapy for the
treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind,
controlled phase 4 trial. The Lancet. 2013;381(9877):1541-50.
38. Schiff MH, Weinblat ME. Head-to-head comparision of subcutaneous aba-
tacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and
safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis. 2014;73(1).
39. Jones G, Sebba J, Lowenstein MB, Calvo A, Gmez-Reino JJ, Siri DA, et al.
Comparision of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy
in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION
study. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):88-96.
40. Favalli EG, Bugatti S, Biggioggero M, Caporali R. Treatment comparison
in rheumatoid arthritis: head-to-head trials and innovative study designs.
Biomed Res Int. 2014:831603.
41. Kaur K, Kalra S. Systematic review of tofacitinib: a new drug for the mana-
gement of rheumatoid arthritis. Clin Ther. 2014;36(7)1074-86.
42. Norman P. Selective JAK inhibitors in development for the rheumatoid ar-
thritis. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23(8):1067-77.
43. Brusca SB, Abramson S. Microbiome and mucosal inflammation a extraarti-
cular triggers for rheumatoid arthritis and autoimmunity. Curr Opin Rheu-
matol. 2014;26(1):101-7.
44. Taneja V. Arthritis susceptibility and the gut miccrobiome. FEBS Lett. En
prensa 2014.
45. Okada Y, Wu D, Trynka G, Raj T, Terao C, Ikari K, et al. Genetics of rheuma-
toid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014;506(7488):
376-81.
Medicine. 2014;11(69):4112-21 4121