Vous êtes sur la page 1sur 23

4

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Gagal Jantung Akut


2.1.1 Definisi dan Klasifikasi Gagal Jantung Akut
Gagal jantung akut menurut European Society of Cardiology (ESC),
merupakan istilah yang digunakan untuk mendeskripsikan kondisi kegagalan
fungsi jantung dengan awitan yang cepat maupun perburukan dari gejala dan tanda
dari gagal jantung (McMurray et al, 2012). Hal ini merupakan kondisi yang
mengancam jiwa dan memerlukan perhatian medis yang segera dan biasanya
berujung pada hospitalisasi (Gheorghiade dan Pang, 2009). Pada sebagian besar
kasus, gagal jantung akut terjadi sebagai akibat perburukan pada pasien yang telah
terdiagnosis dengan gagal jantung sebelumnya (baik gagal jantung dengan fraksi
ejeksi yang rendah/ heart failure with reduced ejection fraction (HF-REF), maupun
pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang masih baik/ heart failure with
preserved ejection fraction (HF-PEF) (McMurray et al, 2012).
Presentasi klinis dari gagal jantung akut biasanya merefleksikan spektrum
kondisi, dan klasifikasinya memiliki batasan-batasan. Pasien dengan gagal jantung
akut biasanya datang dengan salah satu dari keenam kategori klinis berikut
(Filippatos, 2007, Pfister dan Schneider, 2009):
Perburukan atau dekompensasi dari gagal jantung kronis/ADHF: biasanya
terdapat riwayat perburukan dari gagal jantung kronis dalam pengobatan, dan
bukti dari kongesti sistemik dan pulmoner. Tekanan darah rendah saat masuk
biasanya berhubungan dengan prognosis yang jelek.
Edema paru akut: pasien biasanya datang dengan distress pernafasan, takipneu
dan ortopneu, ronki basah halus sering ditemukan di seluruh lapang paru.
Saturasi oksigen arterial biasanya <90% dengan udara ruangan sebelum
diberkan terapi oksigen.
Gagal jantung akut hipertensif: tanda dan gejala dari gagal jantung yang disertai
4
peningkatan tekanan darah dan biasanya memiliki fraksi ejeksi ventrikel kiri
yang masih baik. Terdapat bukti dari peningkatan tonus simpatis dan
vasokonstriksi. Pasien mungkin dalam kondisi euvolemik atau hanya sedikit
hipervolemik, dan datang dengan tanda-tanda kongestif paru tanpa disertai
5

kongesti sistemik. Respons terhadap terapi medis biasanya cepat, dan tingkat
kematian dirumah sakit biasanya rendah.
Renjatan kardiogenik (cardiogenic shock) didefinisikan sebagai bukti adanya
hipoperfusi jaringan yang diinduksi oleh gagal jantung setelah dilakukannya
koreksi adekuat dari preload dan aritmia mayor. Biasanya renjatan kardiogenik
ditandai dengan penurunan tekanan darah (sistolik 90 mmHg, atau penurunan
cepat dari rerata tekanan arteri >30 mmHg) disertai dengan oliguria atau anuria
(<0.5 ml/kg /jam). Gangguan irama juga sering terjadi, dan bukti-bukti
hipoperfusi organ serta kongesti paru biasanya terjadi secara cepat.
Gagal jantung kanan teisolasi: ditandai dengan sindroma penurunan curah
jantung (low output syndrome) tanpa adanya kongesti paru dengan peningkatan
tekanan vena juguler, dengan atau tanpa hepatomegali dan tekanan pengisian
ventrikel kiri yang rendah.
Gagal jantung akut pada sindroma koroner akut: banyak pasien datang dengan
gambaran klinis gagal jantung akut namun diserai bukti-bukti laboratorium dari
sindroma koroner akut. Sekitar 15% pasien dengan sindroma koroner akut
memiliki tanda dan gejala gagal jantung akut, dan episode gagal jantung akut
tersebut biasanya berhubungan atau dipresipitasi oleh aritmia (bradikardia,
fibrilasi atrium atau takikardi venrikel).

2.1.2 Patogenesis Gagal Jantung Akut


Gagal jantung akut ditandai dengan abnormalitas hemodinamik dan
neurohormonal yang buruk dan mungkin diakibatkan atau sebagai akibat dari jejas
pada miokard dan atau ginjal. Abnormalitas tersebut mungkin dapat disebabkan
karena iskemia, hipertensi, atrial fibrilasi atau penyebab non kardiak lainnya
(seperti insufisiensi ginjal) atau sebagai akibat efek obat-obatan (Pfister dan
Schneider, 2009). Beberapa mekanisme pathogenesis gagal jantung akut
diantaranya adalah:
Kongesti. Peningkatan tekanan diastolik ventrikel kiri akan berakibat kongesti
pulmonal dan sistemik dengan atau tanpa curah jantung yang menurun
merupakan presentasi utama pada mayoritas pasien dengan gagal jantung akut
(Adams et al., 2005). Kongesti paru dapat didefinisikan sebagai hipertensi vena
6

pulmonalis (peningkatan tekanan baji kapiler paru/ pulmonary capillary wedge


pressure (PCWP)) dan akan berakibat edema interstisial dan alveolar paru.
Kongesti sistemik bermanifestasi secara klinis dengan distensi vena jugularis
dengan atau tanpa edema perifer dan peningkatan berat badan secara gradual
sering ditemukan (Pfister dan Schneider, 2009). Biasanya, kongesti paru berat
yang terjadi secara mendadak dipresipitasi oleh peningkatan tekanan darah
(afterload), terutama pada pasien dengan disfungsi diastolik (Cotter et al, 2008).
Gangguan ginjal, abmormalitas berat dari neurohormonal dan endothelial,
gangguan diet dan beberapa obat-obatan seperti anti inflamasi non steroid
(OAINS) juga berkontribusi terhadap kelebihan cairan (McMurray et al., 2012).
Peningkatan tekanan diastolik ventrikel kiri yang tinggi, akan
berkontribusi terhadap progresifitas dari gagal jantunglebih lanjut dengan
aktivasi neurohormonal, iskemia subendokardial dan/ atau perubahan ukuran
dan bentuk dari ventrikel kiri (remodelling) yang pada akhirnya berakibat pada
insufisiensi katup mitral (Gheorghiade et al, 2006). Peningkatan tekanan vena
sistemik (tekanan atrium kanan bagian atas), lebih sering disebabkan karena
tekanan jantung kiri yang tinggi/ pulmonary capillary wedge pressure (PCWP),
yang akan berkontribusi pada terjadinya sindroma kardio renal (SKR)
(Mullens et al, 2008).
Berat badan biasa digunakan sebagai penanda adanya kongesti pada
scenario pasien gagal jantung yang dirawat inap maupun rawat jalan.
Bagaimanapun, beberapa penelitian menyimpulkan hubungan yang kompleks
antara berat badan, kongesti dan keluaran pasien dengan gagal jantung
(Gheorghiade dan Pang, 2009).
Cedera miokard. Pelepasan troponin sering terjadi pada kondisi gagal jantung
akut, terutama pada pasien dengan penyakit jantung koroner (Peacock et al,
2008). Hal ini nampaknya merefleksikan adanya cedera miokard, yang
berhubungan dengan abnormalitas hemodinamik dan / atau neurohormonal atau
sebagai akibat dari kejadian iskemia. Cedera juga bisa terjadi sebagai akibat
tingginya tekanan diastolik ventrikel kiri, yang kemudian akan mengaktivasi
stimulasi neurohormonal dan inotropik sehingga berakibat kepada
ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen (Beohar et al, 2008).
7

Gangguan ginjal. Pada gagal jantung akut, abnormalitas ginjal akan


menyebabkan retensi natrium dan air (Nohria et al, 2008). Gangguan struktural
ginjal akibat hipertensi, diabetes dan arteriosklerosis merupakan penyebab yang
sering ditemukan, dan perburukan fungsi ginjal terjadi pada sekitar 20-30%
pasien yang dirawat dengan gagal jantung akut (Eren et al, 2012). Dari
penelitian akhir, 20% pasien akan mengalami perburukan fungsi ginjal segera
setelah pasien dipulangkan (Blair et al, 2008). Perburukan selama perawatan
atau setelah pasien pulang mungkin diakibatkan karena penurunan curah
jantung dan peningkatan tekanan vena, yang diperparah dengan pemberian
diuretik dosis tinggi (Damman et al, 2007).
Efek tidak langsung obat. Loop diuretik intravena merupakan agen lini pertama
untuk meringankan gejala kongestif. Bagaimanapun, efek menguntungkan
tersebut behubungan dengan abnormalitas elektrolit, aktivasi neurohormonal
yang lebih lanjut dan perburukan fungsi ginjal. Pemberian loop diuretik
intravena dengan dosis besar berhubungan dengan keluaran yang buruk pada
pasien dengan gagal jantung. Namun, hal ini mungkin suatu penanda dari
keparahan dari gagal jantung itu sendiri, dibandingkan dianggap sebagao
penyebab peningkatan mortalitas (Hasselblad et al, 2007). Dobutamin, milrinon
dan levosimendan akan meningkatkan profil hemodinamik, namun efek ini
berhubungan dengan peningkatan tingkat konsumsi oksigen miokard (takikardia
dan peningkatan kontraktilitas) dan hipotensi yang berhubungan dengan efek
vasodilatasi (Mebazaa et al., 2007). Penurunan perfusi koroner yang
berhubungan dengan hipotensi dalam kondisi peningkatan kebutuhan akibat
akan mengakibatkan cedera miokard, terutama pada pasien dengan penyakit
jantung koroner (PJK) yang sering memiliki miokardium yang mengalami
hibernasi atau iskemia (Beohar et al, 2008). Hipotensi yang berhubungan
dengan penggunaan vasodilator mungkin juga mengakibatkan hipoperfusi
miokardium dan ginjal dan kemungkinan dapat mengakibatkan cedera
(Gheorghiade dan Pang, 2009).
2.1.3 Diagnosis Gagal Jantung Akut
2.1.3.1. Tanda dan gejala
Banyak tanda-tanda gagal jantung yang terjadi akibat retensi air dan
natrium yang biasanya akan membaik dengan cepat dengan pemberisan terapi
8

diuretik. Riwayat medis pasien juga pentning bagi penegakan diagnosis, dan
gagal jantung tidak lazim terjadi pada pasien tanpa adanya riwayat medis yang
relevan, misalkan riwayat infark miokard yang akan meningkatkan
kemungkinan terjadinya gagal jantung pada pasien dengan tanda dan gejala
yang khas (McMurray et al, 2012).
Sekali diagnosis gagal jantung ditegakkan, sangatlah penting kemudian
untuk menentukan penyebabnya, terutama penyebab yang dapat dikoreksi.
Gejala dan tanda merupakan hal penting yang harus selalu dimonitor sebagai
respon terapi dan tanda kestabilan pasien dengan gagal jantung. Gejala yang
menetap pada pasien dengan terapi gagal jantungm biasanya menandakan
perlunya terapi tambahan, dan perburukan gejala membutuhkan penanganan
medis yang serius. Berikut merupakan tanda dan gejala gagal jantung menurut
ESC yang dikeluarkan ditahun 2012 (McMurray et al, 2012).

Tabel 2.1. Tanda dan gejala tipikal gagal jantung (McMurray et al, 2012).
Tanda Gejala
Tipikal Lebih spesifik
Sesak napas Peningkatan JVP
Ortopneu Reflek hepatojuguler
Paroksismal nocturnal dispneu Bunyi jantung 3 (gallop)
Penurunan toleransi aktivitas Impuls apical yang bergeser kelateral
Kelelahan, letih dan kebutuhan waktu Bising jantung
yang lebih banyak untuk istirahat setelah
aktivitas
Edema tungkai
Kurang tipikal Kurang spesifik
Batuk malam Edema perifer (tungkai, skrotal)
Mengi Krepitasi paru
Peningkatan berat badan > 2kg/ minggu Efusi pleura
Penurunan berat badan (pada gagal Takikardia
jantung lanjut)
Perasaan penuh Pulsasi irregular
Kurang nafsu makan Takipneu (>16 kali/ menit)
Bingung (terutama pada usia tua) Hepatomegali
Depresi Asites
Palpitasi Kakeksia
Sinkop

2.1.3.2. Uji Diagnostik


Ekhokardiogram dan elektrokardiogram (EKG) merupakan
pemeriksaan penting untuk menegakkan diagnosis gagal jantung.
Ekhokardiogram menyajikan informasi yang segera mengenai volume ruang
9

jantung, fungsi sistoli dan diastolik ventrikel, ketebalan otot, dan fungsi katup
(Paterson et al, 2011). Informasi ini penting dalam menentukan terapi yang
pantas untuk pasien (misal penyekat angiotensin converting enzyme (ACE) dan
penyekat beta untuk disfungsi sistolik atau operasi untuk stenosis aorta). EKG
membantu untuk melihat irama jantung dan konduksi elektrik, misal adanya
penyakit sinoatrial, blok atrioventrikuler, atau konduksi interventrikuler yang
abnormal. Temuan ini juga penting untuk menentukan penatalaksanaan (seperti
kontrol irama untuk pasien dengan fibrilasi atrium, pemacuan untuk
bradikardia, dan terapi resinkronisasi jantung untuk pasien dengan left bundle
branch block (LBBB)). EKG juga menunjukkan bukti adanya hipertrofi
ventrikel kiri atau gelombang Q yang mengindikasikan adanya kehilangan
miokardium yang viabel, yang membantu memberikan bukti tentang
kemungkinan etiologi dari gagal jantung (McMurray et al, 2012).
Informasi yang disajikan oleh 2 pemeriksaan ini sudah mampu untuk
menegakkan diagnosis kerja dan perencanaan manajemen bagi mayoritas
pasien. Pemeriksaan biokimiawi dan hematologi rutin juga penting, sebagai
bagian apakah penyekat sistim renin angiotensin aldosterone (SRAA) dapat
dimulai secara aman (dengan pemeriksaan fungsi ginjal dan kalium) dan untuk
mengekslusi adanya anemia (yang mirip atau dapat memperburuk gagal
jantung). Pemeriksaan penunjang lain secara umum hanya diperlukan bila
diagnosis belum bias ditegakkan (misal bila gambaran ekhokardiografi
suboptimal, atau jika terdapat kausa gagal jantung yang tidak umum) atau jika
ada indikasi untuk mengevaluasi lebih jauh penyebab yang mendasari masalah
jantung pasien (misal pencitraan perfusi atau angiografi pada pasien dengan
kecurigaan PJK atau endomiokardial biopsi pada beberapa penyakit miokard)
(McMurray et al, 2012).
2.1.3.3. Peptida natriuretic
Karena tanda dan gejala gagal jantung kadang tidak spesifik, banyak
pasien yang dicurigai mengalami gagal jantung yang dikirim menjalani
pemeriksaan ekhokardiografi, namun ternyata tidak memiliki abnormalitas
dalam struktur jantung. Ketka kemampuan ekhokardiografi menjadi terbatas,
pendekatan lain untuk mendiagnosis adalah dengan memeriksa konsentrasi
peptida natriuretik darah, keluarga hormon yang disekresikan berlebih bila
terjadi jejas pada jantung atau beban pada salah satu ruang jantung mengalami
10

peningkatan (misal pada fibrilasi atrium, emboli paru dan beberapa kondisi non-
kardiak termasuk gagal ginjal) (Ewald et al, 2008). Kadar peptida natriuretik
juga akan meningkat seiring dengan usia, namun dapat menurun pada pasien
dengan obesitas (Daniels et al, 2006). Kadar peptida natriuretik yang normal
pada pasien yang belum tertangani secara nyata mengeksklusi adanya penyakit
jantung, yang akan menyebabkan pemeriksaan ekhokardiografi tidak
diperlukan lagi (investigasi penyebab non-kardiak mungkin lebih produktif
pada pasien ini) (Maisel et al, 2008).
Banyak penelitian telah meneliti batas konsentrasi dua untuk
mengeksklusi gagal jantung untuk dua macam peptida natriuretik yang biasa
digunakan, B-type natriuretic peptide (BNP) dan N-terminal pro B-type
natriuretic peptide (NT-proBNP). Batasan eksklusi berbeda pada pasien yang
dating dengan awitan akut atau perburukan gejala dan pada psein dengan awitan
yang lebih gradual. Untuk pasien dengan awitan akut atau perburukan gejala,
nilai optimal untuk mengeksklusi adalah 300 pg/mL untuk NT-pro BNP dan100
pg/mL untuk BNP. Untuk pasien non akut, nilai optimal untuk mengeksklusi
adalah 125 pg/mL untuk NT-proBNP dan 35 pg/mL untuk BNP. Sensitifitas
dan spesifisitas dari BNP dan NT-proBNP untuk diagnosis gagal jantung juga
lebih rendah pada pasien-pasien non akut (McMurray et al, 2012).
2.1.3.4. Foto Toraks
Foto toraks memiliki keterbatasan dalam penegakan diagnosis dari
pasien dengan kecurigaan gagal jantung. Hal ini mungkin sangat berguna dalam
mengidentifikasi alternatif keterlibatan paru untuk tanda dan gejala pasien.
Pemeriksaan ini akan menunjukkan kongesti vena pulmonalis atau edema pada
pasien dengan gagal jantung. Penting untuk dicatat bahwa disfungsi sistolik
ventrikel kiri yang signifikan akan memberikan gambaran kardiomegali pada
foto thoraks (McMurray et al, 2012).
2.1.3.5. Pemeriksaan Rutin Laboratorium
Sebagai tambahan untuk pemeriksaan biokimiawi (natrium, kalium,
kreatinin, laju filtrasi gromerolus/ estimated glomerular filtration rate (eGFR))
dan hematologis standar (hemoglobin, hematocrit, ferritin, leukosit dan
platelet), sangatlah berguna untuk memeriksa kadar hormon penstimulasi tiroid,
dikarenakan penyakit tiroid dapat menyerupai atau memperburuk gagal jantung.
Kadar gula darah juga penting untuk diperiksa dalam penegakkan ddiagnosis
11

diabetes pada pasien gagl jantung. Enzim hati juga biasa ditemukan tidak
normal pada pasien dengan gagal jantung, juga pentung untuk pengambilan
keputusan yang menyangkut terapi amiodaron dan warfarin (McMurray et al,
2012).

2.2 Cedera Ginjal Akut pada Gagal Jantung Akut


2.2.1. Sindroma Kardio Renal
Banyak pasien yang datang kerumah sakit dengan menderita gangguan jantung
dan ginjal dalam berbagai tingkat keparahan. Interaksi antara organ tersebut
memiliki fungsi yang sangat penting dalam menjaga stabilitas hemodinamik seperti
pengaturan volume darah dan tonus vaskuler. Ganguan utama salah satu dari kedua
organ ini akan menghasilkan disfungsi atau jejas sekunder pada organ lainnya.
Interaksi tersebut merepresentasikan sebuah dasar patofisiologi untuk sebuah entitas
klinis yang biasa disebut dengan sindroma kardiorenal (SKR) (Ronco et al, 2008b)
Walaupun secara umum didefinisikan sebagai kondisi yang ditandai dengan inisiasi
dan/ atau progresifitas dari insufisiensi ginjal sebagai akibat sekunder dari gagal
jantung, istilah SKR juga digunakan untuk mendiskripsikan efek negatif akibat
berkurangnya fungsi ginjal pada jantung dan sistem sirkulasi (Ronco et al, 2008c).
Ronco dan kawan-kawan pada tahun 2008 (Ronco et al, 2008a), telah membagi
SKR berdasarkan kejadian alamiah terjadinya interaksi bidireksional antara jantung
dan ginjal menjadi 5 subtipe yang merefleksikan patofisiologi sesuai alur waktu dari
disfungsi jantung dan ginjal yang konkomitan. Secara umum, SKR dapat
didefinisikan sebagai gangguan patofisiologis dari jantung dan ginjal, dimana
disfungsi akut ataupun kronis salah satu organ tersebut dapat menginduksi disfungsi
akut atau kronis organ yang lain. SKR tipe 1 merefleksikan perburukan mendadak
fungsi jantung (misal pada renjatan kardiogenik dan ADHF yang mengakibatkan
cedera ginjal akut AKI. SKR tipe 2 merupakan abnormalitas kronis jantung (misal
pada gagal jantung kongestif kronik) yang menyebabkan gagal ginjal kronis
progresif. SKR tipe 3 merupakan perburukan fungsi ginjal yang mendadak yang
menyebabkan disfungsi jantung akut, seperti aritmia, iskemia dan gagal jantung.
SKR tipe 4 dideskripsikan sebagai kondisi gagal ginjal kronis yang berkontribusi
kepada penurunan fungsi, hipertrofi jantung dan/ atau peningkatan resiko dari
kejadian kardiovaskuler. Sedangkan SKR tipe 5 adalah kondisi sistemik (misal:
sepsis) yang menyebabkan disfungsi jantung dan ginjal secara bersamaan.
12

2.2.2. Sindroma Kardiorenal Tipe 1


Sindroma kardio renal tipe 1 paling sering didapatkan pada pasien dengan
ADHF kemudian mengikuti kejadian iskemik (bedah jantung, infark miokard) dan
non iskemik (disfungsi katup, diseksi aorta, emboli paru, dsb) dari jantung (Eren et
al, 2012). Lebih dari 40% dari pasien yang dirawat dengan ADHF akan mengalami
AKI (Bagshaw et al, 2010). Pasienpasien tersebut memerlukan manajemen yang
lebih kompleks dikarenakan tingginya angka mortalitas (Haase et al, 2013).
Mekanisme klasik dari SKR tipe 1 adalah penurunan curah jantung dan aktivasi
neurohormonal serta pelepasan substansi vasoaktif yang mengakibatkan rendahnya
perfusi ke ginjal dan kemungkinan iskemia ginjal. Sebagai tambahan, tingginya
tekanan vena sentral, akan mengakibatkan peningkatan tekanan intra abdomen yang
kemudian mengakibatkan kongesti vena, aktivasi dari sistem saraf simpatis dan
SRAA serta pelepasan substansi vasoaktif lain seperti endotelin, Anemia dan
gangguan sistem imun dan komunikasi antar sel somatik yang bermakna juga
berkontribusi secara bermakna terhadap terjadinya AKI (gambar 1) (Haase et al,
2013).

Gambar 2.1. Mekanisme, korelasi histologi, biomarker dan keluaran dari SKR tipe 1 pada gagal jantung
dekompensasi akut. ADHF = Acute decompensated heart failure; AKI = acute kidney injury (istilah AKI
meliputi istilah WRF, worsening renal function/ perburukan fungsi ginjal yang biasanya didefinisikan
13

peningkatan kreatinin serum dua kali lipat); AMI = acute myocardial infarction; PE = pulmonary embo-
lism; SVR = systemic vascular resistance; HF = heart failure; CKD = chronic kidney disease; RAS = renal
artery stenosis; GFR = glomerular filtration rate; NGAL = neutrophil gelatinase-associated lipocalin; IL-
18 = interleukin-18; KIM-1 = kidney injury molecule 1; L-FABP = liver-type fatty acid binding protein;
NAG = N-acetylglucosamine (Haase et al, 2013).

Observasi dari beberapa percobaan dan penelitian klinis menyatakan bahwa


mekanisme hemodinamik memainkan peranan utama pada patofisiologi SKR tipe 1
pada kasus ADHF. Beberapa percobaan dengan hewan coba menunjukkan adanya
kejadian hemodinamik inisial pada SKR tipe 1 akan menyebabkan penurunan aliran
darah arterial ginjal, konsumsi oksigen ginjal, laju filtrasi glomerulus/ glomerular
filtration rate (GFR) dan peningkatan resistensi vaskuler ginjal, namun kemampuan
untuk mengkontra hemodinamik secara aktif seperti pengalihan perfusi darah
selektif menuju ginjal akan mengembalikan parameter-parameter hemodinamik dan
fungsi ginjal menuju normal kembali (Hanada et al, 2012).
Pada gagal jantung dekompensasi akut secara umum, pendekatan melaui profil
hemodinamik yang berbeda berdasarkan penilaian klinis telah diterapkan pada
pasien-pasien secara individual. Pendekatan ini terdiri dari kategorisasi pasien-
pasien yang bergantung pada profil hemodinamik sistemiknya, termasuk kecukupan
perfusi (penurunan curah jantung dan volume cairan tersirkulasi efektif) dan juga
derajat kongestif paru (peningkatan tekanan vena sentral atau tekanan baji arteri
pulmoner). Hal-hal tersebut, dapat saling dikombinasikan menjadi empat profil
hemodinamik yang terdiri dari basah atau kering dan hangat atau dingin (gambar 2)
(Stevenson dan Perloff, 1989).
14

Kering dan hangat Basah dan hangat


RBF secara diskonkordan tekanan vena ginjal
Disregulasi mikrovaskular RBF secara diskonkordan
Baik
Perfusi sistemik

intrarenal Gangguan autoregulasi


Kering dan dingin Basah dan dingin
RBF RBF
Terganggu

Gangguan autoregulasi tekanan vena ginjal


Gangguan autoregulasi

Tidak Ya
Kongesti Paru

Gambar 2.2. Profil hemodinamik sistemik pada pasien ADHF dan konsekuensinya pada hemodinamik
ginjal di SKR tipe 1 (Stevenson LW and JK, 1989). Gambar ini merupakan kombinasi profil hemodinamik
sistemik pada ADHF dengan mekanisme hemodinamik ginjal yang dapat menyebabkan SKR tipe 1 pada
masing-masing profilnya. Pada profil dingin, AKI dapat terjadi sebagai konsekwensi dari penurunan aliran
darah ginjal/ renal blood flow (RBF) ketika sistem autoregulasi gagal untuk mempertahankan laju filtrasi
glomerulus. Pada profil basah, peningkatan tekanan vena sentral akan meningkatkan tekanan vena ginjal,
yang akan mengurangi tekanan perfusi ginjal, meningkatkan tekanan interstisial ginjal, dan melawan
tekanan filtrasi sehingga menyebabkan kolaps tubulus. Pada profil hangat, walaupun perfusi sistemik
relatif terjaga, RBF berkurang secara diskonkordan, sebagai akibat gangguan autoregulasi (contoh:
penghambatan sistem RAA, aktivasi sistem saraf simpatis yang berlebihan), berkurangnya mekanisme
umpan balik tubuloglomerular (missal sebagai akibat dari obat anti inflamasi non steroid (OAINS)),
stenosis arteri ginjal atau kondisi predisposisi yang menyebabkan hilangnya nefron. Yang perlu dicatat,
gangguan atau berkurangnya autoregulasi mungkin memainkan peran kunci, yang berakibat penurunan
tekanan perfusi ginjal. Mengingat sebagian besar pasien ADHF memiliki hipertensi, jika SKR tipe 1 terjadi
sebagai akibat dari penurunan RBF (dan/ atau penurunan tekaknan perfusi ginjal), hal ini setidaknya
berkontribusi pada disfungsi autoregulator tubuh (Haase et al, 2013).

Acute kidney injury merupakan gabungan beberapa kondisi yang mempengaruhi


struktur dan fungsi ginjal. AKI didefinisikan sebagai penurunan fungsi ginjal secara
tiba-tiba yang termasuk didalamnya, tapi tidak terbatas pada gagal ginjal akut. Hal
ini mencakup gejala klinis yang luas termasuk penyakit ginjal yang speisfik (misal,
nefritis interstisial akut, penyakit glomerular dan vasculitis ginjal akut), kondisi non
spesifik (misal, iskemia, cedera akibat toksik), dan gangguan patologi ekstra renal
(misal, azotemia prerenal dan nefropati obstruktif akut postrenal). Lebih dari satu
kondisi ini mungkin dapat terjadi secara bersamaan pada pasien yang sama, namun
yang lebih penting, bukti epidemiologis mendukung, walaupun kecil, AKI yang
reversibel, memiliki konsekwensi klinis yang penting, termasuk peningkatan risiko
kematian (Hoste et al, 2006). Lebih jauh, karena manifestasi dan konsekwensi klinis
15

AKI dapat sangat mirip tanpa memandang etiologi, sindroma AKI mencakup baik
cedera langsung ke ginjal maupun gangguan akut pada fungsi ginjal (Kellum et al,
2012).

2.2.3. Definisi dan Staging AKI


Acute kidney injury merupakan masalah kesehatan yang sering ditemukan,
berbahaya dan berpotensi untuk disembuhkan. Walaupun hanya terjadi sedikit
penurunan fungsi ginjal sudah dapat memberikan prognosis yang buruk. Deteksi dini
AKI mungkin dapat meningkatkan keluaran pasien. Dua definisi AKI yang berdasar
kreatinin serum dan output urin (stratifikasi Risk, Injury, Failure, Loss and End state
renal disease (RIFLE) (gambar 2.3) dan kriteria menurut Acute Kidney Injury
Network (AKIN) (tabel 2.2)) telah diperkenalkan dan divalidasi (Mehta, et al, 2007).
Secara umum, AKI didefinisikan sebagai (1) peningkatan kreatinin serum 0.3
mg/dL ( 26.5mol/L) dalam kurun waktu 48 jam atau (2) peningkatan kreatinin
serum 1,5 kali dari garis dasar, yang diketahui atau diasumsikan terjadi dalam
kurun waktu 7 hari terakhir, atau (3) volume urin 0,5 ml/kg/ jam selama 6 jam
(Kellum et al., 2012).

Tabel 2.2. Kriteria AKI menurut klasifikasi AKIN (Mehta, et al, 2007).
Stadium Kreatinin serum Urin output
1 1,5-1,9 kali dari awal <0,5 mL/kg/jam selama 6-12
Atau jam
Peningkatan 0,3 mg/dL (26,5 mol/ L)
2 2,0-2,9 kali dari awal <0,5mL/kg/jam selama 12
jam
3 3,0 kali dari awal < 0,3 mL/kg/jam 12 jam
Atau Atau
Peningkatan kreatinin serum 4,0mg/dL (353,6 mol/L) Anuria selama >12 jam
Atau
Penggunaan renal replacement therapy/ CRRT
Atau
pada pasien <18 tahun, dengan penurunan eGFR hingga <35
mL/min per 1,73 m2
16

Gambar 2.3. Kriteria AKI menurut klasifikasi RIFLE (Kellum et al., 2012)

2.3. Manajemen gagal jantung akut: fokus pada loop diuretik


2.3.1. Loop diuretik
Obat-obatan diuretik berfungsi untuk mempengaruhi fisiologi ginjal untuk
meningkatkan produksi urin dan ekskresi sodium yang lebih bermakna (natriuresis).
Diuretik telah lama digunakan untuk manajemen gagal jantung simtomatik dengan
retensi cairan, sebagai tambahan terapi standar seperti ACEi. Dalam kasus
hipertensi, diuretik direkomendasikan untuk terapi lini pertama, terutama setelah
sebuah uji meta analisis menemukan bahwa diuretik dosis rendah merupakan terapi
paling efektif sebagai lini pertama untuk mencegah komplikasi kardiovaskuler
(Psaty, 2003).
Loop diuretik ditemukan pada tahun 1960an disaat para peneliti
mengembangkan obat pengganti yang lebih efektif bagi diuretik organik yang
mengandung merkuri. Furosemide, loop diuretik yang paling banyak digunakan di
Amerika Serikat, merupakan jenis diuretik yang pertama kali dikembangkan, yang
kemudian diikuti oleh bumetanide dan torsemide (Ernst, 2013). Derivat sulfonamide
ini merupakan loop diuretik paling standar untuk penatalaksanaan gagal jantung
kongestif berat, bahkan, furosemide mampu mengurangi sesak napas walalupun
belum terjadi diuresis dan hal ini dikarenakan adanya efek venodilatasi dan
penurunan preload (Oppie dan Kaplan, 2009).
Seluruh loop diuretik, bekerja dengan berikatan pada kotransporter Na+-K+-2Cl
pada bagian tebal lengkung Henle ascenden. Segmen ini bertanggung jawab untuk
mengkonsentrasikan urin, dan pengangkatan solute dari area ini akan menghasilkan
cairan interstisium medulla ginjal yang hipertonis, yang berfungsi sebagai kekuatan
osmotik sehingga akan terjadi reabsorrbsi air pada duktus kolektivus. Penghambatan
17

proses reabsorbsi dengan loop diuretik inilah yang akan mengganggu kemampuan
ginjal untuk menghasilkan urin terkonsentrasi yang menyebabkan natrium klorida
dan ion kalium tetap berada intralumen dan akan hilang didalam urin (Ernst, 2013).
Selain itu, furosemide memiliki efek venodilatasi yang bertujuan untuk mengurangi
preload pada gagal jantung kiri akut dalam waktu 5 hingga 15 menit, mekanisme
yang mendasari hal ini kemungkinan, terjadi akibat kejadian ikutan paska
vasokonstriksi reaktif (Oppie dan Kaplan, 2009).
2.3.2. Farmakokinetik
Seluruh loop diuretik secara umum berikatan dengan albumin serum (>95%),
dan sebagai konsekwensinya, untuk mendapat akses menuju tempat aksinya, loop
diuretik harus melalui sekresi aktif meuju lumen tubulus melalui transporter anion
organik probenecid-sensitif yang berlokasi di tubulus proksimal. Proses ini
mungkin akan menjadi lambat pada kondisi dimana terjadi peningkatan asam
organik endogen seperti pada GGK dan penggunaan obat-obatan yang juga
mengginakan transporter yang sama, diantaranya salisilat dan OAINS (Ernst,
2013).

Bioavailabilitas, waktu paruh, dan rute metabolism berbeda antara masing-


masing duretik lengkung Henle yang tersedia. Furosemide, yang paling banyak
digunakan, memiliki profil farmakokinetik yang kurang baik diantara loop diuretik
yang lain, absorbsinya bervariasi diantara 10-100% dan penggunaan bersamaan
dengan makanan akan lebih menurunkan bioavailabilitasnya, sangat berbeda bila
dibandingkan absorbsi bumetanide dan torsemide yang mampu mencapai 80-
100%. Furosemide memiliki permulaan aksi yang cepat dengan waktu paruh
sekitar 1,5 jam. Respons terapi akan terjadi dalam hitungan menit etelah pemberian
intravena, sedangkan furosemide peroral respons puncaknya terjadi pada 30-90
menit. Efek diuresis akan berlanjut hingga 2-3 jam dan bertahan hingga 6 jam.
Karena aksinya yang singkat, pada pemberian loop diuretik dapat terjadi periode
antinatriuresis yang signifikan setelah bioavailabilitasnya lebih rendah dibanding
ambang batas dosis untuk memicu diuresis. Kejadian rebound retensi natrium
paska dosis inilah yang menyebabkan furosemide dan bumetanide harus diberikan
beberapa kali dalam sehari untuk memastikan terdapat jumlah obat yang optimal
pada tempat aksinya (Ernst, 2013).
18

Furosemide diekskresikan tanpa mengalami perubahan (sebesar 50%) dan


sisanya akan terkonjugasi menjadi asam glukoronat di ginjal. Insufisiensi ginjal,
akan menganggu farmakokinetik furosemide dengan memperpanjang waktu paruh
palsma dan durasi aksi yang diakibatkan karena terganggunya ekskresi melalui urin
dan konjugasi di ginjal (Ernst, 2013).

2.3.3. Farmakodinamik
Perubahan hemodinamik spesifik pada mikrosirkulasi sistemik dan ginjal
terjadi setelah pemberian loop diuretik. Pertama-tama, pemberian secara intravena
akan menstimulasi SRAA di makula densa, yang akan mengakibatkan
vasokonstriksi, peningkatan afterload, dan penurunan aliran darah ginjal. Hal ini
mungkin disebabkan karena kurangnya rspons terhadap dosis inisial. Respons fase
kedua akan terjadi pada 5-15 menit setelahnya dan ditandai dengan peningkatan
pelepasan vasodilator prostaglandin oleh ginjal, yang akan menyebabkan
venodilatasi dan penurunan preload dan tekanan pengisian ventrikel, hal inilah
yang menyebabkan terjadinya perbaikan gejala walaupun efek diuresis belum
tejadi. Dengan pemberian furosemide jangka panjang, akan terjadi proses adaptasi
kronis yang dikenal sebagai efek braking, perubahan ini merupakan kompensasi
alami dalam menjaga volume intravaskuler, yang kemudian akan menyebabkan
toleransi terhadap efek diuretik. Toleransi diuretik harus dibedakan secara klinis
dari resistensi diuretik yang lebih tepat merujuk pada yang terjadi bersamaan
dengan kondisi patologis seperti gagal ginjal, sindroma nefrotik, gagal jantung
kongestif dan sirosis (Ernst, 2013).

2.3.4. Dosis
Dosis diuresis tergantung pada pencapaian ambang diuretik dan spesifik pada
masing-masing pasien. Sekali ambang dosis dilewati, akan terjadi rerata optimal
dari hantaran obat yang berujung pada respons maksimal. Karena respon diuretik
tidak secara linear berhubungan dengan dosis, sekali dosis dan rerata hantaran telah
ditentukan dan mencapai respon maksimal, penambahan pemberian diuretik tidak
akan meningkatkan efek diuresis (Ernst, 2013). Furosemide intravena biasanya
dimulai dengan dosis bolus inisial 40mg (tidak boleh melebihi 4mg/menit untuk
mengurangi resiko ototoksisitas). Saat fungsi ginjal terganggu, seperti pada usia
lanjut, dosis yang lebih tinggi mungkin dibutuhkan, dan dosis yang lebih tinggi lagi
19

pada gagal ginjal dan gagal jantung kronis yang berat. Furosemide oral memiliki
rentang dosis yang lebih lebar (20-240mg/ hari atau lebih), dikarenakan absorbsi
obat yang sangat bervariasi 10%-100% (rata-rata 50%). Pada keadaan oliguria
yang tidak disebabkan karena kekurangan cairan dan GFR kurang dari 20ml/menit,
dosis furosemide dapat ditingkatkan dari 240mg hingga 2000mg, hal ini mungkin
diperlukan karena menurunnya ekskresi luminal (Oppie dan Kaplan, 2009).

2.3.5. Furosemide pada Gagal Jantung Akut


Diuretik sangat berguna pada manajemen jangka panjang pasien dengan gagal
jantung kronis stabil yang memiliki kecenderungan pola penambahan berat badan
secara terus menerus (kelebihan cairan) walaupun telah patuh dengan diet rendah
natrium. Diuretik juga berguna pada pasien dengan ADHF dimana furosemide
merupakan komponen kritikal yang harus ada pada manajemen tata laksana. Gagal
jantung ringan, biasanya memiliki respon yang menjanjikan terhadap diet rendah
natrium (50-100 mmol/ hari) dan diuretik tiazid dosis rendah. Namun, saat terjadi
perburukan gagal jantung, GFR juga akan mengalami penurunan dan pasien akan
kurang responsive terhadap dosis konvensional diuretik tiazid, yang biasanya
terjadi saat GFR <30 mL/menit. Dosis loop diuretik yang lebih besar dan frekuen,
ditunjang dengan diet rendah natrium yang ketat mungkin diperlukan pada pasien
dengan gagal jantung yang progresif (Sicca, 2012).

Karena adanya gangguan pada farmakokinetik dan farmakodinamik diuretik,


pasien dengan gagal jantung biasanya memiliki resistensi terhadap obat-obatan
diuretik. Resistensi diuretik pada evaluasi pasien gagal jantung dapat dilakukan
dengan penghitungan intake natrium dan air dalam diet harian. Yang cukup penting
dalam menegakkan diagnosis resistensi diuretik adalah memastikan kapatuhan
pasien dalam meminum dosis obat diuretik, dan pasien tidak meminum obat yang
dapat menganggu aksi dari diuretik seperti OAINS (Sicca, 2012).

Walaupun telah banyak pengalaman klinis penggunaan furosemide dalam


kasus gagal jantung, data prospektif untuk penggunaannya tidaklah kuat, dan
panduan terbaru gagal jantung hanya berdasarkan opini para ahli (Yancy et al,
2013, McMurray et al, 2012). Sebagai hasilnya, praktek klinis dilapangan
sangatlah bervariasi tanpa memandang jalur pemberian dan dosis. Loop diuretik
dosis tinggi mungkin memiliki efek yang membahayakan, termasuk aktivasi dari
20

SRAA, sistem saraf simpatis, gangguan elektrolit dan perburukan fungsi ginjal
(Felker et al, 2009). Sebagai tambahan beberapa studi obervasional juga telah
menunjukkan hubungan antara diuretik dosis tinggi dan keluaran klinis yang tidak
diinginkan, termasuk gagal ginjal, progresifitas gagal jantung dan kematian.
Beberapa observasi memang saling tumpang tindih, apakah diuretik dosis tinggi
lebih merujuk sebagai penanda keparahan penyakit yang lebih berat atau lebih
kepada mediator terjadinya efek yang tidak diinginkan (Felker et al, 2011).

Gambar 2.4. Kurva Kaplan-Meier untuk gabungan titik akhir klinis dari kematian, rehospitalisasi,
atau kunjungan perawatan gawat darurat dalam jangka waktu 60 hari, pasien yang mendapatkan
bolus tiap 12 jam disbanding dengan pasien degan pemberian kontinyu (panel A) dan pada grup
yang mendapatkan dosis rendah diuretik (ekuivalen dengan dosis harian pasien) disbanding dengan
kelompok yang mendapat diuretik dosis tinggi (2.5 kali dosis oral harian) (panel B) (Felker et al,
2011).

Selain ketidakpastian dosis, pemberian furosemide pada ADHF juga


mengalami ketidakpastian dalam metode pemberian yang paling optimal. Data
farmakologis dan farmakodinamik menyatakan bahwa ada keuntungan potensial
dari pemberian intravena secara kontinyu bila dibandingkan dengan bolus
intermiten. Pada keadaan yang tidak menentu ini, Birhan Yilmaz dan kawan-kawan
ditahun 2011 (Yilmaz et al, 2011), telah meneliti efek dosis terhadap kematian
jangka pendek, dan tidak didapatkan perbedaan signifikan terhadap keluaran pada
pemberian dosis tinggi (>1mg/ kg/ 24 jam) dibanding pada pemberian dosis rendah.
National Heart, Lung, and Blood Institute juga telah melakukan sebuah studi untuk
mengevaluasi strategi optimalisasi diuretik pada pasien ADHF dihubungkan
dengan keluaran jangka panjang terhadap keluaran klinis dan penanda fungsi ginjal
dan tidak ditemukan perbedaan signifikan baik pada pemberian diuretik bolus
21

intermiten atau kontinyu dan pemberian dosis tinggi maupun dosis rendah (gambar
2.4) (Felker et al, 2011).

2.4. Penanda Biokimiawi Acute Kidney Injury


Disfungsi ginjal merupakan kejadian yang sering terjadi pada pasien gagal
jantung dan merupakan faktor prognostik bebas yang kuat dalam menilai kejadian
yang tidak diinginkan (Smith et al., 2006). Prevalensinya meningkat pada pasien
yang datang dengan gagal jantung yang lebih berat. Hospitalisasi pada pasien dengan
gagal jantung akut berhubungan dengan perburukan fungsi ginjal lanjut pada 30-
50% pasien, dan hal ini berhubungan dengan pemanjangan lama rawat inap,
peningkatan biaya kesehatan dan kejadian rawat ulang, serta kematian setelah pasien
pulang (Marco et al, 2008). Pada tahun 2012, sebuah penelitian yang dilakukan
Breidthardt dan kawan-kawan, kejadian AKI sudah mulai terjadi sejak pasien masuk
perawatan gawat darurat pada sekitar sepertiga pasien dengan ADHF yang akan
terdeteksi saat pasien dirawat dirumah sakit. Sekitar 50% pasien dengan AKI
tersebut akan memenuhi kriteria AKI dalam waktu 48 jam pertama dirumah sakit,
dan hanya minoritas yang akan mengalami AKI setelah 48 jam (gambar 2.5)
(Breidthardt et al, 2012).

Gambar 2.5. Grafik waktu kejadian AKI pada kondisi gagal jantung dekompensasi akut (Breidthardt et
al, 2012).

2.4.1. Kreatinin Serum


Diagnosis dari AKI biasanya didasari baik dari peningkatan kreatinin serum
atau deteksi adanya oliguria. Menurut kriteria AKIN (Kellum et al., 2012), AKI
didefinisikan sebagai peningkatan kadar kreatinin serum 0.3 mg/dL dalam waktu
48 jam, atau peningkatan kadar kreatinin serum 1,5 kali dari awal dalam jangka
waktu 7 hari perawatan, atau produksi urin < 0.5 cc/ kg berat badan perjam selama
6 jam. Kreatinin serum merupakan penanda yang buruk dalam mendeteksi disfungsi
22

ginjal tahap awal, dikarenakan konsentrasi serum sebagian besar dipengaruhi oleh
faktor-faktor non ginjal, seperti berat badan, ras, usia, jenis kelamin, volume total
tubuh, obat-obatan, metabolism otot dan intake protein (Coca et al, 2008).
Penggunaan kreatinin serum bahkan lebih buruk dalam mendeteksi AKI,
dikarenakan pasien tidak dalam kondisi basal, kreatinin serum akan jauh lebih
tertinggal setelah terjadinya cedera ginjal. Hal ini mengakibatkan terjadinya
peningkatan kadar kreatinin serum tidak mampu dimonitor hingga 48 -72 jam paska
terjadinya kerusakan awal di ginjal. Sebagai tambahan, penyakit ginjal signifikan
dapat terjadi dengan perubahan kreatinin yang minimal atau bahkan tidak
mengalami perubahan, dikarenakan karena adanya kemampuan ginjal untuk
meningkatkan sekresi tubular dari kreatinin, atau faktor-faktor lain (Coca et al,
2008). Sebuah penanda biokimiawi dari AKI yang mudah untuk dihitung, tidak
terpengaruh oleh variabel biologis lain, dan memungkinkan untuk dilakukannya
deteksi dini dan stratifikasi resiko akan sangat membantu dalam penegakan
diagnosis AKI.
American Society of Nephrology telah menetapkan pengembangan penanda
biokimiawi sebagai pendeteksi dini kejadian AKI sebagai prioritas. Beberapa
penanda biokimiawi AKI telah berhasil diidentifikasi selama beberapa tahun terakhir
dimana dapat meningkat pada kondisi cedera iskemia ginjal baik pada hewan coba
maupun pada manusia dengan klinis AKI (Coca et al., 2008). Kemampuan penanda
biokimiawi untuk memprediksi AKI telah diteliti secara intens pada beberapa
kondisi klinis. Dalam menginterpretasikan hasil pemeriksaan penunjang, penting
untuk menentukan apakah pemeriksaan tersebut berguna dalam mengkonfirmasi
diagnosis AKI pada pasien yang sudah mengalami AKI, atau sebagai prediktor awal
pada pasien yang sedang mengalami AKI. Hal tersebut merupakan dua entitas yang
memiliki dampak klinis yang berbeda. Dalam aplikasi klinis penanda biokimiawi,
penanda tersebut harus mampu membuktikan dapat lebih akurat dibandingkan baku
emas pemeriksaan dengan menggunakan kreatinin serum (Hilde et al, 2012).
Terdapat empat kategori utama dari penanda biokimiawi AKI yang beberapa banyak
diteliti sebagai penanda diagnosis awal dari AKI (tabel 2.3).
23

Tabel 2.3. Penanda Biokimiawi AKI(Hilde et al., 2012)

Tipe Penanda Biokimiawi Penanda Biokimiawi


Penanda fungsional Kreatinin serum dan plasma, Cystatin-C serum
Protein upregulated NGAL, KIM-1, L-FABP dan IL-18
Protein dengan berat molekul rendah Cystatin-C urine
Enzim NAG, -GST, -GST dan AP
Cystatin-C, cystatin-C; NGAL, neutrofilin gelatinase associated lipocalin; KIM-1, kidney injury
molecule-1; L-FABP, Liver fatty acid binding protein; -GST,Alpha-glutathiones-transferase; -GST,
pi-glutathiones-transferase; AP, alkaline phosphatase

Kreatinin serum merupakan hasil degradasi dari sel otot dan mencerminkan
kemampuan glomerulus untuk melakukan filtrasi yang efisien. Kreatinin serum
memiliki akurasi prediksi yang buruk terhadap kejadian cedera ginjal, terutama pada
kejadian awal AKI. Pada kasus penyakit kritis, konsentrasi kreatinin serum sangatlah
berfluktuatif sebagai akibat dari status volume pasien yang dilutif, efek katabolisme
penyakit kritis, dan peningkatan ekskresi tubular yang disertai dengan penurunan
fungsi ginjal. Lebih jauh, setelah kejadian cedera ginjal, peningkatan kreatinin serum
berlangsung lambat (Hilde et al, 2012).
2.4.2. Penanda Biokimiawi AKI Baru: Fokus pada Cystatin-C
Cystatin-C merupakan inhibitor protease cysteine non-glikosilasi yang
berukuran 13 kDa yang diproduksi oleh seluruh sel berinti dengan laju yang
konstan. Pada subyek yang sehat, Cystatin-C plasma diekskresikan melalui filtrasi
glomerular dan dimetabolisme secara sempurna oleh tubulus proksimal. Beberapa
penelitian menyimpulkan superioritas Cystatin-C plasma terhadap kreatinin serum
untuk mendeteksi penurunan kecil dari laju filtrasi glomerulus. Interpretasi kadar
Cystatin-C plasma biasanya memiliki bias pada pasien dengan usia tua, perbedaan
jenis kelamin, tinggi badan, berat badan, kebiasaan merokok dan tingginya kadar
C-reactive protein (CRP). Dan Kadar Cystatin-C akan dipengaruhi oleh fungsi
tiroid abnormal, penggunaan obat-obatan imunosupresan dan keganasan (Nejat et
al, 2010).

Beberapa studi mengenai Cystatin-C mendemonstrasikan akurasi yang sangat


baik dalam diagnosis awal terjadinya AKI pada 24 hingga 48 jam sebelum
ditegakkan diagnosis AKI (Tabel 2.4) (Fernandez et al, 2011). Sedangkan apabila
dibandingkan penanda biokimiawi lainnya NGAL memiliki spesifisitas yang baik,
namun sensitivitas untuk diagnosis awal AKI tidak terlalu baik. NGAL merupakan
protein berukuran kecil yang melekat pada neutrophil gelatinase pada granula
24

spesifik leukosit. Pada ginjal normal, ekspresi NGAL hanya ditemukan pada
tubulus distal dan ductus kolektivus, sedangkan pada kejadian AKI, protein ini juga
dapat ditemukan pada tubulus proksimal dan filtrat glomerulus (Nejat et al, 2010).

Tabel 2.4. Penelitian Penanda Biokimiawi Diagnosis Awal AKI (Fernandez et al,
2011).

Fernandez dan kawan-kawan (Fernandez et al, 2011), juga telah


membuktikan bahwa Cystatin-C lebih superior dibanding pengukuran standar
fungsi ginjal dalam memprediksi resiko kematian dan hospitalisasi akibat gagal
jantung pada pasien dengan ADHF. Sedangkan sebuah penelitian berbasis populasi
ruang rawat intensive menyimpulkan bahwa Cystatin-C lebih superior
dibandingkan dengan kreatinin plasma dalam menilai perburukan fungsi ginjal
lebih awal. Namun, keberadaan pemeriksaan Cystatin-C maupun beberapa
penanda biokimiawi AKI (selain kreatinin serum) dirasa masih menjadi kendala
dalam penerapan di praktik klinis sehari-hari (Nejat et al, 2010).
25

2.5. Penelitian Yang Relevan


Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa AKI merupakan diagnosis tersering
dalam melakukan konsultasi dengan bagian nefrologi, yang mengandung
peningkatan risiko mortalitas dan morbiditas dalam praktik klinik sehari-hari.
Namun, disamping peningkatan insidensi AKI dalam beberapa tahun belakangan,
para dokter tidak memiliki banyak alat diagnostik klinis untuk menentukakn
kemungkinan progrsifitas AKI. Peningkatan stratifikasi risiko pada pasien akan
sangat krusial dalalm menentukan langkah terapi yang bertujuan melakukan
penatalaksanaan AKI secara awal. Sebagai tambahan dalam beberapa dekade
terakhir, telah terjadi ledakan penelitian dalam mencari penanda biokimiawi baru
untuk melakukan diagnosis dini AKI, beberapa penanda tersebut telah menunjukkan
kemampuan yang beragam dalam memprediksi progresifitas AKI (Koyner et al,
2015).
Namun, walaupun investigasi terhadap penanda-penanda biokimiawi sangat
intens dilakukan, utilitas dari penanda tersebut tetap belum menjadi dasar penegakan
diagnosis, dan sebagian besar klinisi tidak memiliki akses terhadap pemeriksaan
tersebut. Koyner dan kawan-kawan telah menunjukkan bahwa produksi urin dalam
2 jam setelah dilakukan uji beban furosemide/ furosemide stress test (FST) dosis
tinggi (1mg/kg berat badan bagi pasien naif, dan 1.5mg/kg berat badan bagi pasien
yang telah terpajan furosemide sebelumnya) pada pasien dengan AKI awal, memiliki
nilai prediksi untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko mengalami perburukan.
Area dibawah kurva ROC (receiver operating characteristic) pada produksi urin 2
jam setelah FST digunakan untuk memprediksi progresifitas menuju AKI tahap 3
dengan nilai 0.8760 dan p=0.001. Titik potong ideal dalam memprediksi
progresifitas AKI selama 2 jam pertama adalah dengan produksi urin <200ml
(100ml/ jam) dengan sensitivitas 87.1% dan spesifisitas 84.1% (Chawla et al, 2013).
26

2.6. Kerangka Pikir

Gagal jantung akut

curah jantung

PCWP
ATP metabolisme hipoksia
aerobik
tekanan vena
aktivitas apparatus
aktivitas pompa sentral
juxta glomerolus
Na2+/K+ ATP-ase

renin gradient filtrasi


Retensi Na2+ ginjal
intrasel
Angiotensin II
Edema sel
vasokonstriksi

onkosis
GFR

AKI

kreatinin serum cystatin-C plasma overhidrasi Furosemide stress


test

produksi urine 2
jam > 200 cc

Gambar 2.6 Kerangka pikir penelitian


Keterangan
: merangsang/ memicu
: menghambat
: meningkatkan
: menurunkan
: variabel-variabel yang diteliti

2.7 Hipotesis
Furosemide stress test dapat digunakan sebagai penanda diagnosis AKI pada
pasien dengan gagal jantung akut.