Vous êtes sur la page 1sur 12

ACTUALIZACIN

Actualizacin en asma
M. Rodrguez Rodrguez*, D. Antoln Amrigo, J. Barbarroja Escudero y M.J. Snchez Gonzlez
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Fenotipo Introduccin. El asma, por su elevada prevalencia ligada estrechamente al aumento de las enfermeda-
- Comorbilidad des alrgicas y su cronicidad, constituye un problema de salud a nivel mundial. No se trata de una enfer-
medad propiamente dicha, sino de un sndrome de la va area que, compartiendo manifestaciones clni-
- Biomarcadores cas (tos, disnea y sibilancias), presenta diferentes patrones inflamatorios que se traducen como fenoti-
- Tratamiento pos especficos.
inmunomodulador
Diagnstico. El abordaje diagnstico secuencial permite alcanzar un diagnstico de certeza en casi
- Diagnstico todos los casos, aunque excepcionalmente exista un sndrome mixto Asthma/COPD overlap syndrome
(ACOS) que comparte caractersticas con otras patologas obstructivas crnicas.
Tratamiento. El objetivo del tratamiento en la actualidad es alcanzar el control del asma durante el mayor
tiempo posible con una triple estrategia de informacin, medidas farmacolgicas y seguimiento. El trata-
miento farmacolgico estandarizado y escalonado en base a los niveles de gravedad, realizando una
tcnica de inhalacin correcta, es seguro y sirve para alcanzar el control, salvo en una pequea propor-
cin de pacientes con asma grave no controlado (AGNC) en los que se hace necesario descartar comor-
bilidades (rinosinusitis, reflujo gastroesofgico) e identificar el fenotipo inflamatorio con biomarcadores
especficos hacia los que dirigir un tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modificar el
curso y el pronstico de la enfermedad. El tratamiento biolgico, an limitado, sin duda ofrece una atrac-
tiva posibilidad de utilizacin ms amplia en un futuro muy cercano.

Keywords: Abstract
- Phenotype An update on asthma
- Comorbidity Introduction. Asthma is a global health problem due to its high prevalence, closely linked to the increase
- Biomarkers of allergies, and to its chronicity. It is not a disease per se, but rather an airway syndrome that, sharing
clinical manifestations (cough, dyspnea and wheezing), presents different inflammatory patterns that
- Immunomodulatory treatment translate into specific phenotypes.
- Diagnosis
Diagnosis. A sequential diagnostic approach allows to establish a diagnostic certainty in almost all
cases, even if exceptionally there is a mixed ACOS syndrome that shared features from other chronic
obstructive conditions.
Treatment. The goal of the treatment nowadays is to control the asthma for as long as possible with a
tripe strategy of information, pharmacological measures and follow-ups. Standardised pharmacological
treatment that is stepped according to the severity degrees, carrying out a correct inhaler technique, is
safe and works to reach control, except for a small proportion of patients with SUA where it is necessary
to rule out comorbidities (rhinosinusitis, gastroesophageal reflux) and identify the inflammatory
phenotype with specific biomarkers that need to be targeted with a specific immunomodulatory
treatment that can modify the course and prognosis of the disease. Biological treatment, still limited,
undoubtedly offers an attractive possibility for a broader use in the close future.

*Correspondencia
Correo electrnico: mercedesrr@gmail.com

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1745


ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)

Introduccin Factores que influyen en el riesgo


dedesarrollar asma
El asma es una de las enfermedades crnicas ms frecuentes
del mundo, afectando, segn datos de la Organizacin Son los siguientes:
Mundial de la Salud (OMS), a 333 millones de personas de 1. Predisponentes, que hacen que un individuo sea sus-
los que 160 corresponden a hombres y 173 a mujeres1. En ceptible de padecer asma: atopia y sexo.
los pases occidentales, la prevalencia del asma al igual que 2. Causales, que sensibilizan las vas areas, conduciendo
la de la alergia ha ido en aumento en relacin con los nive- al desarrollo de la enfermedad: alrgenos domsticos, am-
les de industrializacin, aunque en los ltimos aos parece bientales y ocupacionales, cido acetilsaliclico y otros anti-
haberse estabilizado. En Espaa, entre los aos 2006 y 2014 inflamatorios no esteroideos (AINE) (factores que influyen
se ha mantenido en niveles similares en torno al 5% en la en el riesgo de desarrollar asma).
poblacin adulta, proporcin esta que se duplica en el asma 3. Coadyuvantes, que incrementan la respuesta o la sus-
infantil, donde alcanza el 10%, similar a la media de la ceptibilidad de un individuo a padecer asma: infecciones res-
Unin Europea, con lo que se convierte en la enfermedad piratorias, tabaquismo activo y pasivo5 contaminantes am-
crnica ms frecuente en la infancia1. En nuestro pas la bientales, dieta.
prevalencia en adultos y nios vara notablemente de unas 4. Desencadenantes, que provocan reagudizaciones en
zonas a otras (menor en el norte y mayor en el sur), diferen- asmticos: exposicin a alrgenos, virus respiratorios, ejerci-
cias que han sido explicadas por diversos autores en relacin cio e hiperventilacin, fro ambiental, frmacos (AINE, blo-
con factores genticos, proporcin de poblacin inmigrante y queadores beta).
factores medioambientales, organizativos y asistenciales de
los distintos Servicios Autonmicos de Salud. El asma es un
grave problema de salud pblica que supone una gran carga Inflamacin
en nuestra sociedad en relacin directa con el gasto que ge-
nera, e indirectamente con la prdida de productividad y la Aunque el espectro clnico del asma es muy variable, la infla-
afectacin de la calidad de vida, rondando los 15 millones al macin de toda la va respiratoria es una caracterstica pato-
ao el nmero de aos de vida perdidos por incapacidad lgica comn. En la mayora de los asmticos, el patrn in-
(DALY) ocasionados por el asma, cifra esta equiparable a la flamatorio caracterstico incluye un aumento del nmero de
que conlleva la diabetes, la cirrosis o la esquizofrenia2. El mastocitos, eosinfilos activados, clulas natural killer (NK) y
asma, en nuestro pas, genera un coste anual en torno a los linfocitos Th2, que liberan mediadores que ocasionan los
1.500 millones de euros. sntomas de la enfermedad. Este patrn de inflamacin es
similar en todas las formas de asma, ya sea alrgica, no alr-
gica o inducida por AINE, y es comn tambin para todas las
Definicin edades.
El modelo actual de asma6,7 propone que el dao epite-
Aunque al referirnos al asma lo hacemos como si se tratase
lial, ocasionado por factores ambientales (alrgenos, conta-
de una enfermedad; en sentido estricto, el asma no es propia-
minantes) y/o infecciosos (virus), favorece la migracin de las
mente una enfermedad, sino un sndrome en el que se inclu-
clulas dendrticas (CD). En la fase de sensibilizacin, las CD
yen diferentes fenotipos que comparten manifestaciones cl-
procesan a los antgenos y migran hacia los ganglios linfti-
nicas similares, pero de etiologas probablemente diferentes,
lo que supone una dificultad a la hora de alcanzar una defi- cos locales donde interactan con linfocitos T vrgenes (nai-
nicin precisa que no sea meramente descriptiva. ve) induciendo la diferenciacin de clulas T, principalmente
En la actualidad, se considera como definicin ms ade- a Th2 (helper). Diferentes citocinas y quimiocinas influyen en
cuada la que, englobando caractersticas clnicas y fisiopato- la activacin de las CD y en la maduracin de los linfocitos
lgicas, permite describirla como una enfermedad inflama- Th2 y en su migracin hacia la mucosa epitelial. Las citoci-
toria crnica de las vas respiratorias, en cuya patogenia nas producidas por los linfocitos Th2 inducen la produccin
intervienen diversas clulas y mediadores de la inflamacin, de IgE especfica, la eosinofilia y la mastocitosis. Cuando se
condicionada en parte por factores genticos y que cursa con produce una nueva exposicin al factor ambiental, se desen-
hiperrespuesta bronquial (HRB) y una obstruccin variable cadena una respuesta donde la IgE unida a la superficie del
al flujo areo, total o parcialmente reversible, ya sea por la mastocito (receptor de alta afinidad) induce la activacin del
accin medicamentosa o espontneamente3. mastocito y con ello la liberacin de mediadores, que a su vez
activan a otras clulas del sistema inmune, fundamentalmen-
te eosinfilos y clulas Th2, perpetuando as la respuesta in-
Patogenia flamatoria del asma (fig. 1).
Adems de las clulas del sistema inmune (mastocitos, eo-
El asma es una enfermedad multifactorial que se desarrolla sinfilos, neutrfilos, CD, macrfagos y linfocitos T) tambin
en un individuo previamente susceptible, sobre el que inte- intervienen en la respuesta inflamatoria las clulas estructura-
ractan una serie de factores que se pueden encuadrar en dos les de la va area (clulas epiteliales, clulas endoteliales, fibro
tipos, unos propios del husped y otros desencadenantes ex- y miofibroblastos y terminaciones nerviosas colinrgicas) que
ternos4. facilitan la persistencia de la inflamacin.

1746 Medicine. 2017;12(30):1745-56


ACTUALIZACIN EN ASMA

semana durante 2 semanas consecutivas, siendo esta variabi- Adems, los niveles basales de xido ntrico exhalado pueden
lidad altamente sugerente de asma14. variar significativamente con la edad, el sexo, las infecciones
vricas, el tabaquismo, la rinitis alrgica y los polimorfismos
Prueba de broncoconstriccin genticos en los genes de la xido ntrico sintetasa. Esta
La presencia de hiperrespuesta de las vas respiratorias puede prueba adems de servir para una primera etapa diagnstica
determinarse con una prueba de broncoprovocacin con sirve tambin para el seguimiento del tratamiento y la con-
agentes directos: metacolina (la ms utilizada) o histamina, o firmacin diagnstica, de tal manera que si permaneciera
con agentes indirectos como manitol (reproductible y de ms elevada tras realizar un tratamiento con dosis elevada de
rpida realizacin que con metacolina), adenosina, ejercicio GCI, aconsejara una reevaluacin diagnstica. La determi-
o inhalacin de aire fro. nacin de FeNO es especialmente til en el diagnstico y
En los pacientes con asma, el msculo liso respiratorio es seguimiento del asma infantil17.
ms sensible a metacolina que en los pacientes sanos y, por
tanto, se contrae con concentraciones ms bajas de esta me- Prueba teraputica con glucocorticoides
dicacin. Los resultados de esta prueba suelen expresarse Cuando exista un patrn obstructivo en la espirometra con
como una concentracin provocativa de metacolina que pro- una respuesta broncodilatadora negativa y un FeNO inferior
duce un descenso del 20% en el FEV1 (conocido como a 30 ppb, se realizar una prueba teraputica que consistir
PC20). Una PC20 de metacolina inferior a 8 mg/dl tiene una en la administracin por va oral de prednisona en dosis de
sensibilidad del 100%, una especificidad del 93% y un valor 40 mg/da durante 2 o 3 semanas o fluticasona inhalada
predictivo negativo (VPN) del 100%, pero un valor predic- (o equivalente) en dosis de 1.500 a 2.000 +g/da durante 2 a
tivo positivo (VPP) de solo el 29% de asma. La alta sensibi- 8 semanas, para reevaluar la funcin respiratoria.
lidad asociada con la provocacin con metacolina indica que, Si en la nueva espirometra se ha normalizado el patrn
prcticamente, todos los pacientes con asma tendrn una obstructivo, se confirmar el diagnstico de asma, requirien-
respuesta positiva al estmulo. Sin embargo, la baja especifi- do por el contrario reevaluacin diagnstica si persistiera la
cidad y los bajos VPP muestran que una prueba positiva no obstruccin.
necesariamente indica un diagnstico de asma. Una PC20 de
entre 2 y 8 mg/dl se considera asma leve, aunque otros tras-
tornos con resultados falsos positivos pueden dar esta hipe- Diagnstico del asma en nios
rreactividad intermedia tales como enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC), bronquiectasias, fibrosis qusti- Lo expondremos segn tramos de edad18,19.
ca, rinitis alrgica, infecciones vricas e incluso tabaquismo.
Basndose en el alto VPN de la prueba de provocacin con
metacolina, es clnicamente ms til como herramienta para Menores de 3 aos
excluir el diagnstico de asma. Con una prueba negativa,
prcticamente se puede asegurar que el paciente no padece Se considera como de alta sospecha diagnstica la existencia
asma15. de 3 episodios de sibilancias de al menos un da de duracin
y que hayan afectado al sueo, con aceptable respuesta al
tratamiento broncodilatador. Esta sospecha podra ser con-
Cuantificacin de la inflamacin firmada, si se dispusiese de un laboratorio especializado, con
la tcnica de compresin rpida toracoabdominal.
Debido a que el asma se caracteriza por un importante com-
ponente inflamatorio de las vas respiratorias que refleja la
actividad de la enfermedad y, por tanto, el objetivo terapu- Entre 3 y 6 aos
tico, se han dedicado esfuerzos a medir el grado de inflama-
cin bronquial. Un mtodo para ello es la determinacin del En nios colaboradores se puede confirmar la sospecha cl-
xido ntrico exhalado, un producto del proceso inflamato- nica realizando espirometra forzada con valores de referen-
rio16. cia adecuados a la edad y acortando, si fuera preciso, a la
mitad el tiempo de espiracin forzada para obtener el FEV0,5.
xido ntrico exhalado Otras pruebas que pueden ser tiles, si se dispone del
La fraccin exhalada de xido ntrico (FeNO) se ha propues- laboratorio y personal adecuado, son la oscilometra forzada
to como herramienta diagnstica para el asma, basndose en de impulsos, la medida de las resistencias por oclusin (Rint),
correlaciones significativas entre la hiperrespuesta de las vas el anlisis de la curva flujo-volumen a volumen corriente o la
respiratorias y el FeNO en pacientes nunca tratados con glu- medida de las resistencias por pletismografa.
cocorticoides14. En pacientes que no reciben tratamiento con
glucocorticoides, valores iguales o superiores a 35 ppb (par-
tes por billn) se consideran positivos, los inferiores a 20 ppb Mayores de 6 aos
negativos y los comprendidos entre 20 y 35 ppb de resultado
dudoso. Sin embargo, tras iniciar el tratamiento con gluco- Se plantear el mismo algoritmo diagnstico que en los adul-
corticoides inhalados (GCI), la correlacin no siempre per- tos, con algunas consideraciones para las pruebas funcionales
siste, porque el FeNO es reducido rpidamente por los GCI. respiratorias:

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1749


ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)

1. La relacin FEV1/FVC se correlaciona mejor con la mitad del siglo XX, que se ha venido utilizando hasta fechas
gravedad del asma que la FEV1. recientes, de extrnseca (causada por un agente externo casi
2. Se considera respuesta broncodilatadora positiva al in- siempre de origen inmunolgico) e intrnseca (en la que no
cremento del FEV1 12% aunque sea inferior a 200 ml. es posible demostrar sensibilizacin a alrgenos conocidos).
3. En nios con obstruccin bronquial y broncodilata-
cin negativa, puede considerarse la respuesta teraputica a
corticoides, administrando prednisona 1 mg/kg peso/da du- Diagnstico diferencial
rante 2 semanas.
El asma es una enfermedad muy heterognea, de origen
multifactorial, de curso variable e intermitente, cuyos snto-
Clasificacin mas cardinales (tos, disnea, sibilancias y opresin torcica)
carecen de especificidad y pueden confundirse con otras pa-
Las principales guas de prctica clnica habitualmente han tologas. Esto puede llevar al paciente a infravalorar sus sn-
clasificado el asma atendiendo a dos tipos de parmetros, uno tomas y por tanto a retrasar el diagnstico y el tratamiento,
eminentemente clnico en el que se valora el nivel de grave- y por parte del clnico, en ocasiones a plantear el diagnstico
dad, entendiendo como tal la intensidad de las alteraciones diferencial con mltiples entidades (tabla 4).
fisiopatolgicas y su traduccin en sntomas y repercusiones Hay que destacar especialmente el planteamiento dife-
funcionales, que ofrece la posibilidad de clasificarlos como rencial con la EPOC por la alta prevalencia de esta patologa
leve, moderado y grave, y otro parmetro de tipo temporal (10%) y por tener muchos rasgos en comn con el asma22.
que permite clasificar a estos procesos como intermitentes y Existe adems un tipo mixto que comparte caractersticas
persistentes. Esta clasificacin, aunque permite conocer el de asma y EPOC, es el llamado ACOS (Asthma/COPD overlap
estado de la enfermedad en el momento del diagnstico, no syndrome) o FMEA (fenotipo mixto EPOC/asma)23. La coin-
facilita datos acerca de la evolucin y respuesta al tratamien- cidencia de asma y EPOC debe caracterizarse por mostrar
to, que vendrn dados por el grado de control alcanzado al elementos inflamatorios propios, es decir, debera manifestar
aplicar el tratamiento adecuado. Por todo ello, las ltimas un patrn mixto TH1-TH2, con expresin de clulas o me-
versiones de las guas GINA20 y GEMA3 se permite hablar de diadores de la inflamacin presentes en cada proceso (tabla 5).
asma controlada, parcialmente controlada y no controlada. El diagnstico est basado en criterios clnicos: dos crite-
Es en el momento en el que el asma est controlada con el rios mayores (prueba broncodilatadora muy positiva y eosi-
tratamiento, cuando podemos establecer la gravedad en rela- nofilia en esputo) y tres criterios menores (cifra elevada de
cin con el escaln teraputico (tablas 1, 2 y 3). IgE total, antecedentes de atopia y prueba broncodilatadora
Por ltimo podemos, de manera independiente a las an- positiva en al menos 2 ocasiones) considerndose necesario
teriores, clasificar el asma atendiendo a la etiologa y meca- para este diagnstico la presencia de dos criterios mayores o
nismos patogenticos como alrgica y no alrgica21, sustitu- uno mayor y dos menores (criterios GESEPOC para el diag-
yendo la terminologa acuada por Rackeman en la primera nstico).

TABLA 1
Clasificacin del asma por nivel de gravedad inicial (antes de recibir tratamiento)

Caractersticas Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave


Sntomas diurnos No ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana A diario Continuos (varias veces al da)
Medicacin de alivio (agonista `2 No ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana pero no a diario Todos los das Varia veces al da
accin corta)
Sntomas nocturnos ( 2 veces/mes) > 2 veces/mes > 1 vez/semana Frecuentes
Limitacin de la actividad Ninguna Algo Bastante Mucha
Funcin pulmonar (FEV1 o FEM) % terico > 80% > 80% > 60%-< 80% 60%
Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al ao Dos o ms al ao Dos o ms al ao
FEV1: volumen espiratorio mximo en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio mximo. Tomada de GEMA 4.03.

TABLA 2
Clasificacin del asma por grado de control

Caractersticas Controlada Parcialmente controlada Sin control


Sntomas diurnos Ninguno ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana Sin control
Limitacin de actividades No tiene A veces 3 o ms caractersticas del asma
Sntomas nocturnos (despiertan) No tiene A veces parcialmente controlada
Necesidad de tratamiento de rescate Ninguno ( 2 veces/semana) > 2 veces/semana
Funcin pulmonar (PEF, FEV1) Normal < 80% valor predicho Presentes en cualquier semana
Exacerbaciones No tiene 1 vez/ao 1 vez/semana
FEV1: volumen espiratorio mximo en el primer segundo. Tomada de GEMA 4.03.

1750 Medicine. 2017;12(30):1745-56


ACTUALIZACIN EN ASMA

TABLA 3 Para que el tratamiento del asma tenga xito, es impor-


Clasificacin del asma por nivel de gravedad cuando est controlada con tante realizar una triple estrategia consistente en ofrecer un
el tratamiento inicial
plan educativo que incluya informacin sobre la enfermedad
Gravedad Persistente y medidas de evitacin, adems de entregar por escrito y de
Intermitente manera individualizada un plan de tratamiento farmacolgi-
Control Leve Moderada Grave
co, a ser posible consensuado con el paciente, que incluya
Necesidades mnimas de Escaln 1 Escaln 2 Escaln 3 Escaln 5
tratamiento de rescate eleccin y adiestramiento en los dispositivos inhalatorios
Escaln 4 Escaln 6
ms adecuados para ese paciente, y un calendario de visitas
Tomada de GEMA 4.03.
de seguimiento24.
El tratamiento farmacolgico debe ser escalonado en
TABLA 4 funcin de los niveles de gravedad (fig. 3) y en las visitas de
Diagnstico diferencial del asma (I) seguimiento debe ser revisado, especialmente en lo que a
Edad Otras patologas Sntomas caractersticos
tcnica de inhalacin y adherencias teraputicas se refiere,
para que el paciente est siempre bien controlado. Esto quie-
15-40 aos Disfuncin cuerdas vocales Disnea, estridor inspiratorio
re decir que si no estuviera en un grado de control adecuado
Hiperventilacin Desvanecimiento, parestesias
Cuerpo extrao inhalado Sntomas de aparicin brusca
debera subir un escaln en el tratamiento, mientras que si
Fibrosis qustica Tos y moco muy abundantes
por el contrario ha estado controlado al menos durante 3 me-
Bronquiectasias Infecciones recurrentes ses, el tratamiento de mantenimiento puede reducirse paulati-
Enfermedad cardiaca Soplos cardiacos namente.
congnita
Disnea instauracin brusca,
Tromboembolismo pulmonar dolor
> 40 aos Disfuncin cuerdas vocales Disnea, estridor inspiratorio Medidas farmacolgicas
Hiperventilacin Desvanecimiento, parestesias
Bronquiectasias Infecciones recurrentes
Los frmacos se clasifican segn su forma de actuacin en
Enfermedad parnquima Disnea esfuerzo, tos no
productiva dos grupos: frmacos de rescate que actan de manera rpida
Insuficiencia cardiaca
Disnea esfuerzo, sntomas y que se utilizan para aliviar sntomas o como primera elec-
Tromboembolismo pulmonar nocturnos cin en las reagudizaciones, y frmacos de mantenimiento
Disnea instauracin brusca, que actan sobre la inflamacin y que utilizados a diario son
dolor
capaces de mantener el control. La va de eleccin de admi-
nistracin de los frmacos es la inhalatoria, siempre que sea
El ACOS se relaciona con una peor funcin pulmonar, posible (fig. 4).
mayor morbilidad y ms agudizaciones.
Frmacos de rescate
Son los siguientes3,20,25.
Tratamiento
Agonistas `2-adrenrgicos de accin corta. Actan como
Aunque en la actualidad no existe un tratamiento curativo, s broncodilatadores de accin rpida. El efecto se inicia pron-
existe un objetivo claro en el tratamiento del asma, que es to, a los 3-5 minutos de su administracin, con un pico a los
alcanzar el control durante largos periodos de tiempo, enten- 30-90 minutos, finalizando en 4-6 horas. En Espaa solo hay
dido como permanecer con la mnima sintomatologa y alte- comercializados dos frmacos de este grupo: salbutamol y
racin funcional, evitando las reagudizaciones y la prdida terbutalina. Son de eleccin para el alivio sintomtico pun-
progresiva de la funcin pulmonar y, en lo posible, los efectos tual, independientemente de la gravedad, en las reagudiza-
adversos de los tratamientos3. ciones y en la prevencin administrados 15 minutos antes del

TABLA 5
Diagnstico diferencial del asma (II)

Asma EPOC ACOS


Edad de inicio Cualquiera > 40 aos > 40 aos
Tabaquismo Puede S S
Atopia S No Puede
Antecedentes familiares S No Puede
Variabilidad de sntomas S No No
Reversibilidad de la obstruccin S No No
Patrn inflamatorio Eosinofilos, mastocitos, linfocitos Neutrfilos, macrfagos Eosinfilos, neutrofilos, linfocitos T CD4+
T CD4+ IgE, IL-4/-5/-13, eotaxin y CD8+ IgE, IL-4/-5/-13/-1`/-8/-6, TNF-_,
linfocitos T CD4+ y CD8+ IL-1`/-8/-6, TNF-_, eotaxin, proteasas
proteasas
Respuesta a glucocorticoides S No Frecuente
ACOS: asthma/COPD overlap syndrome; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; TNF: factor de necrosis tumoral.

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1751


ACTUALIZACIN EN ASMA

del asma, por su mecanismo antiinflamatorio, reduciendo los broncodilatadoras, contribuyendo a mejorar los sntomas y la
sntomas, el grado de hiperrespuesta bronquial, la frecuencia funcin pulmonar. La eficacia es menor que la de los GCI
y la gravedad de las reagudizaciones y las muertes por asma, cuando se administran solos, y tambin es menos eficaz la
mejorando la funcin pulmonar. Los GCI disponibles son combinacin ALT-GCI que la de LABA-GCI, pero mejoran
beclometasona dipropionato, beclometasona extrafina, bude- los resultados del tratamiento del asma inducido por cido
sonida, fluticasona furoato, fluticasona propionato ciclesoni- acetilsaliclico. El ms utilizado en nuestro pas es monte-
da y mometasona, difiriendo en potencia y biodisponibilidad, lukast, frmaco seguro y que se administra por va oral, dis-
lo que aconseja utilizar dosis equipotentes. En general, el poniendo de dosificaciones que permiten administrarlo des-
beneficio teraputico se alcanza con dosis relativamente ba- de los 6 meses de edad, ocupando un lugar importante en el
jas, aunque en algunos casos y en relacin con el fenotipo se tratamiento del asma infantil.
precisan ms elevadas. Aunque son un tratamiento de man-
tenimiento (la combinacin de dosis elevadas de GCI junto Anticolinrgicos de accin prolongada. Tiotropio est in-
con salbutamol y corticoides sistmicos ofrece mayor bron- dicado cuando no se consigue el control con la combinacin
codilatacin en el tratamiento de una reagudizacin grave). LABA-GCI en dosis altas y especialmente si el cociente
Se suelen tolerar bien y los efectos adversos ms frecuentes FEV1/CVF posbroncodilatacin se mantiene igual o inferior
son la disfona y la candidiasis oral, siendo aconsejable con- al 70%, lo que se denomina obstruccin fija. La adicin de
trolar los posibles efectos secundarios sistmicos cuando se tiotropio al tratamiento de mantenimiento mejora la funcin
administran en dosis elevadas. pulmonar y disminuye las reagudizaciones.

Agonistas `2-adrenrgicos de accin larga. Los agonistas Glucocorticoides sistmicos. Suprimen la inflamacin
`2-adrenrgicos de accin larga actan como broncodilata- bronquial, incrementan el nmero y la sensibilidad de los
dores de accin prolongada. En este grupo se incluyen sal- receptores `2-adrenrgicos e inhiben la funcin de los eosi-
meterol, formoterol y vilanterol. La rapidez de accin de- nfilos. Estn indicados en las reagudizaciones moderadas o
pende de la eficacia intrnseca del frmaco, comenzando en graves y solo se deben utilizar como tratamiento de mante-
el caso de formoterol y vilanterol a los 3-5 minutos de su nimiento a largo plazo, siempre en la menor dosis posible,
administracin, con un pico a los 60-90 minutos, finalizando preferiblemente por va oral y en pauta alterna, en los casos
la broncodilatacin a las 12 y 24 horas, respectivamente. Sal- de asma de difcil control, cuando se han agotado las otras
meterol tiene un inicio ms tardo (20-45 minutos) y una posibilidades teraputicas. Es imprescindible controlar y
duracin entre 12 y 24 horas. Son seguros y bien tolerados prevenir la aparicin de posibles efectos secundarios: supre-
en las dosis recomendadas, los efectos secundarios ms fre- sin adrenal, osteoporosis, hipertensin arterial, hipergluce-
cuentes, taquicardia y temblores, musculares suelen desapa- mia, cataratas, glaucoma y atrofia cutnea.
recer con la administracin prolongada. Hay que recalcar
que los LABA nunca deben utilizarse como monoterapia en Tratamientos inmunomoduladores
el paciente con asma, habindose observado un incremento
de la mortalidad con la sobreutilizacin de salmeterol cuan- Inmunoterapia especfica con alrgeno. Segn la define la
do se utiliz como nico frmaco. OMS, la inmunoterapia consiste en la administracin de
cantidades gradualmente crecientes de un extracto alergni-
Combinacin de glucocorticoides inhalados y agonistas co a un individuo alrgico para mejorar la sintomatologa
`2 adrenrgicos de accin larga. Esta asociacin permite causada por la exposicin posterior al alrgeno causante.
alcanzar el control sintomtico y mejorar la funcin pulmo- La inmunoterapia21 debera entenderse como un elemen-
nar con dosis ms bajas de GCI. En el mercado existen habi- to vlido a incluir en el programa teraputico complejo de
tualmente estas combinaciones en un solo dispositivo de in- pacientes seleccionados con asma leve-moderada con alergia
halacin, lo que facilita la cumplimentacin del tratamiento, mediada por IgE frente a un alrgeno relevante, difcil de
evitando adems el riesgo de la monoterapia con LABA. Las eliminar, siempre que se disponga de un extracto de eficacia
combinaciones disponibles en el mercado actual son flutica- demostrada. Los alrgenos que se utilizan para inmunotera-
sona-salmeterol, budesonida-formoterol, beclometasona- pia provienen de plenes, caros, hongos y derivados epidr-
formoterol, fluticasona-formoterol y fluticasona-vilanterol, micos de animales. Segn la va de administracin la inmu-
todas ellas en diferentes dosis y con distintos sistemas de noterapia puede ser subcutnea, sublingual u oral, y segn el
inhalacin. Las combinaciones en las que se utiliza formote- periodo de administracin: perenne (la ms utilizada), prees-
rol como LABA, por su rpido efecto broncodilatador, pue- tacional (solo para plenes) o coestacional. Los objetivos
den utilizarse no solo como tratamiento de mantenimiento fundamentales del tratamiento inmunolgico son reducir las
sino como tratamiento de rescate (terapia SMART y MART) respuestas a los desencadenantes alrgicos que precipitan los
en un mismo paciente. sntomas y, en ocasiones, disminuir la respuesta inflamatoria
e impedir el desarrollo de una enfermedad persistente. El
Antileucotrienos. Los cisteinil-leucotrienos liberados por mecanismo de accin de la inmunoterapia no responde a un
diferentes clulas inflamatorias ante distintos estmulos modelo nico de comportamiento, debiendo tenerse en
desencadenan un importante efecto inflamatorio y bronco- cuenta variables tales como la naturaleza del alrgeno, la va
constrictor. Los antileucotrienos (ALT)26 actan como anta- de administracin, la dosis, la duracin del tratamiento, el
gonistas e inhibidores con propiedades antiinflamatorias y adyuvante empleado y factores propios del paciente, como su

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1753


ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)

dotacin gentica o la carga antignica a la que est expuesto. de este frmaco, aunque la respuesta al mismo no es uniforme ni
Cuando la respuesta al tratamiento es favorable, la inmuno- tampoco suele ser inmediata, por lo que se recomienda un perio-
terapia reduce los sntomas de la respuesta inmediata y de la do de valoracin de al menos 16 semanas de tratamiento.
respuesta tarda, actuando sobre los mecanismos humorales
y celulares involucrados en la inflamacin alrgica y produ- Anticuerpos anti-IL5. Mepolizumab y reslizumab. Reciente-
ciendo cambios inmunolgicos a nivel humoral y celular que mente aparecido en el marcado el primero de ellos y de prxima
se traducen en: aparicin al segundo, prxima aparicin en el mercado, son dos
1. Modulacin de la respuesta de anticuerpos alrgeno- anticuerpos dirigidos contra la IL-5, indicados en el tratamiento
especficos (disminucin de IgE especfica y aumento de del asma grave eosinoflico no controlado con altas dosis de
IgG4 especfica con capacidad bloqueante). GCI31-33. El bloqueo de la IL-5 implicada en la activacin y su-
2. Disminucin en el reclutamiento y activacin de clu- pervivencia de los eosinfilos ha mostrado una reduccin del
las proinflamatorias. nmero de eosinfilos, mejora del control y del FEV1, manteni-
3. Cambios en el patrn de respuesta de las clulas T da hasta 8 semanas despus de la administracin del frmaco, sin
alrgeno-especficas (activacin de la respuesta Th1 con in- eventos adversos graves.
cremento de IL-10 y TGF-` e inhibicin de la va Th2).
La inmunoterapia, nico tratamiento etiolgico de la en- Anticuerpos en fase de investigacin. Son los siguientes:
fermedad alrgica de las vas respiratorias, resulta ser un tra- 1. Anti-IL-13 y anticuerpos anti-IL431-33. La IL-13 junto con la
tamiento eficaz y seguro cuando est bien indicada27. IL-4 actan como molculas reguladoras importantes en la res-
puesta inflamatoria Th2, de especial importancia en el fenotipo
Anticuerpos especficos contra determinados mediado- high-Th2, pacientes identificados por niveles elevados en plasma
res de la cascada inflamatoria. El estudio de los patrones del biomarcador, periostina. El bloqueo de IL-13 en modelos
inflamatorios que definen los biomarcadores de los distintos experimentales ha eliminado totalmente la respuesta inflamato-
fenotipos moleculares, junto con el avance de las tecnologas ria aguda y crnica mediada por Th2. En cambio, los modelos
en biologa molecular e inmunogentica han hecho posible experimentales de anti-IL4 no han ofrecido los resultados que se
sintetizar anticuerpos monoclonales especficos que interac- esperaban. En la actualidad, se estn investigando nuevos frma-
tuando con alguno de los mediadores inflamatorios puedan cos anti IL-4/IL-13.
modificar la respuesta al antgeno. Aunque la mayor parte de 2. Anti-IL-931-33. La interleucina 9 participa como reguladora
ellos se encuentran en fases de investigacin ms o menos de la inflamacin, la produccin de moco, la HRB y la fibrosis de
avanzadas, en la ltima dcada se est utilizando un anticuer- las vas respiratorias, al aumentar el nmero y la actividad de los
po monoclonal anti-IgE (omalizumab) cuyos buenos resulta- mastocitos. Dado que los mastocitos estn implicados tanto en
dos abren la puerta para la ampliacin de estas terapias bio- la patognesis del asma eosinoflica como de la no eosinoflica, la
lgicas28. anti-IL9 podra ofrecer una terapia antiinflamatoria de carcter
ms global. Hasta ahora los ensayos clnicos estn en fase preli-
Anticuerpo anti-IgE. Omalizumab. Es un anticuerpo mo- minar.
noclonal IgG humanizado, recombinante. Est indicado para 3. Antifactor de necrosis tumoral alfa (TNF-_)31-33. Esta ci-
el tratamiento del asma alrgico grave o asma mediado por tocina proinflamatoria est producida fundamentalmente por
IgE29, ya que acta acoplndose a la IgE circulante, impidien- clulas Th1 y, en menor medida, por los mastocitos. El aumento
do que esta se una al receptor especfico de alta afinidad de expresin se relaciona con una falta de respuesta a los corti-
(FcR1) para IgE que se encuentra en la superficie de masto- costeroides. Se han realizado algunos ensayos clnicos con anti-
citos, basfilos y CD, fundamentalmente, impidiendo la libe- TNF-_, resultando ser los llevados a cabo con infliximab los ms
racin de mediadores inflamatorios por estas clulas. Reduce prometedores, aunque se trataba de una muestra pequea y por
las concentraciones sricas de IgE y disminuye la expresin un periodo corto de tiempo.
del receptor de IgE in vivo e in vitro. Est indicado para me-
jorar el control del asma cuando se administra como trata-
miento adicional en pacientes con asma alrgica grave persis- Otros tratamientos
tente que presentan test cutneo positivo o reactividad in
vitro (IgE especfica) a aeroalrgenos perennes y con funcin Termoplastia
pulmonar reducida (FEV1 menor de 80%), as como snto- La termoplastia bronquial34 es una novedosa opcin teraputica
mas frecuentes durante el da o despertares por la noche y que consiste en la aplicacin de calor generado por radiofre-
que han presentado mltiples exacerbaciones asmticas gra- cuencia, mediante un catter que se introduce en el rbol bron-
ves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios quial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y con-
inhalados en dosis altas, ms un agonista beta 2 inhalado tractilidad del msculo liso. Es una opcin a emplear solo en
de larga duracin. Se incluye en los dos ltimos escalones de pacientes asmticos no controlados a pesar de utilizar el resto de
tratamiento segn directrices GINA20 y GEMA3. Se adminis- posibilidades teraputicas. Aunque el resumen del metaanlisis
tra por va subcutnea y la dosificacin guarda relacin con realizado tras dos aos de seguimiento muestra un menor nme-
los niveles de IgE total y el peso del individuo. Son mltiples ro de reagudizaciones graves y una estabilizacin tambin en la
los trabajos, tanto ensayos clnicos inicialmente como expe- tasa de eventos respiratorios adversos, con una disminucin del
riencia recogida en la prctica habitual de los 10 aos que requerimiento de utilizacin de recursos sanitarios con una me-
lleva en el mercado30, que muestran la seguridad y la eficacia jora de la calidad de vida, son necesarios ms resultados de prc-

1754 Medicine. 2017;12(30):1745-56


ACTUALIZACIN EN ASMA

tica real para conocer en qu subfenotipo de poblacin asm- Las opciones teraputicas en los pacientes con AGNC son
tica la relacin riego/beneficio aconsejara utilizar esta limitadas, por lo que disponer de nuevos tratamientos selectivos
tcnica. y clnicamente eficaces en los distintos fenotipos35,36 es esencial,
especialmente teniendo en cuenta la experiencia con omalizu-
Asma grave no controlada mab, como una posibilidad atractiva para alcanzar el control en
En ocasiones no se alcanza el control del asma a pesar de estos casos.
aplicar el tratamiento adecuado, por lo que no se puede en-
globar dentro de ninguno de los niveles de la clasificacin
previamente comentada, es la llamada asma grave no contro- Conclusin
lada (AGNC). Se considera como tal aquella enfermedad
asmtica que persiste mal controlada a pesar de recibir trata- El asma, por su elevada prevalencia y cronicidad, es un problema
miento con una combinacin de LABA-GCI en altas dosis de salud a nivel mundial, cuyo abordaje teraputico es, en oca-
en el ltimo ao o bien GC orales durante al menos seis siones, difcil, no consiguiendo alcanzar el control adecuado de
meses en el mismo periodo. la enfermedad. El conocimiento de los mecanismos inflamato-
Con este trmino se aglutinan otras nomenclaturas pre- rios y de las bases moleculares ha permitido identificar diversos
vias en ocasiones confusas, fundamentalmente dos de ellas: fenotipos con biomarcadores especficos hacia los que dirigir un
asma difcil de tratar (que sera el AGNC por causas externas tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modifi-
a la enfermedad como baja adherencia al tratamiento, co- car el curso y el pronstico de la enfermedad. Aunque este tipo
morbilidades, agravantes y desencadenantes) y asma refracta- de tratamiento en la actualidad est muy limitado, sin duda ofre-
ria al tratamiento que sera el resto de AGNC, a pesar de ce una atractiva posibilidad de utilizacin ms amplia en un fu-
realizar un tratamiento correcto y descartar todos los facto- turo muy cercano.
res externos que podran estar potencialmente implicados.
El AGNC es un sndrome heterogneo con mltiples va-
riantes clnicas en el que se pueden identificar al menos 4 Responsabilidades ticas
fenotipos bastante bien definidos: a) asma alrgica grave,
b) asma eosinoflica grave de comienzo tardo, c) asma neu- Proteccin de personas y animales. Los autores declaran que
troflica de inicio en edad adulta y d) asma no atpica grave para esta investigacin no se han realizado experimentos en seres
del adulto asociada a obesidad, cuyas caractersticas se deta- humanos ni en animales.
llan en la tabla 6. La prevalencia exacta no se conoce por las
diferentes definiciones utilizadas, pero de la mayor parte de Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
los estudios poblacionales realizados se puede concluir que este artculo no aparecen datos de pacientes.
lo padece entre un 5-10% de la poblacin asmtica, coexis-
tiendo con frecuencia con factores agravantes o comorbilida- Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
des, de los que la nasosinupata y/o reflujo gastresofgico son autores declaran que en este artculo no aparecen datos de pa-
los ms frecuentes. cientes.

TABLA 6
Caractersticas de los fenotipos del asma grave no controlada

Fenotipos Caractersticas clnicas y funcionales Patogenia y biomarcadores Tratamiento


Asma alrgica grave 40-50% de los casos de asma grave IgE especfica Omalizumab
Inicio en la infancia Base atpica Produccin de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 Glucocorticoides
Mayor gravedad en relacin con mayor nmero Eosinfilos y neutrfilos en esputo Anti-IL-13
de test cutneos positivos y/o niveles de IgE
Periostina
Asma eosinoflica grave de comienzo tardo > 25% de los casos IL-5 ALT
Inicio despus de los 20 aos Persistencia de eosinfilos en sangre y esputo Anti-IL-5
Menos atopia Cisteinil-leucotrienos Anti-IL-4
Clnica grave con sinusitis asociada
Intolerancia a AINE
Asma neutroflica de inicio en edad adulta Obstruccin crnica al flujo areo grave con Neutrfilos en esputo Azitromicina
atrapamiento
Actuvacin Th17 Anti IL-17?
Historia de tabaquismo
IL-8

Asma no atpica del adulto Inicio en la quinta dcada Estrs oxidativo Prdida de peso
Predominio en mujeres Factores genticos, epigenticos, dietticos, Antioxidantes?
mecnicos, hormonales, inflamatorios
IMC elevado
Muy sintomtico
Funcin pulmonar conservada
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IMC: ndice de masa corporal.

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1755


ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (VII)

Conflicto de intereses for the study of nonspecific bronchial hyperresponsiveness in asthma.


Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery (SEPAR). Arch
Bronconeumol. 2013;49(10):432-46.
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
16. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC. An official ATS clinical practice guideline:
Interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications.
Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:602-15.

17. Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide
Bibliografa predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission. Thorax.
2005;60:215-8.

18. Lougheed MD, Lemiere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, et
r Importante rr Muy importante al. and Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly. Canadian Tho-
racic Society 2012 guideline update: diagnosis and management of asthma in

Metaanlisis Artculo de revisin preschoolers, children and adults. Noninvasive measurements of airway in-
flammation. Can Respir J. 2012;19(2):127-64. Erratas en: Can Respir J. 2013;
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
19.
20(3):185.
Asensi Monz, MT, Castillo Laita JA, Esteller Carceller M. Diagnstico del
Epidemiologa asma. El pediatra de Atencin Primaria y el diagnstico de asma. Documentos
tcnicos del GVR (publicacin DTGVR-6) Disponible en: http://aepap.org/
grupos/grupo-de-vias-respiratorias

1. r The Global Asthma Report 2014. Global Burden of Disease due


to Asthma. Disponible en: www.globalasthmanetwork.org

20. r 2015 GINA: Global strategy for asthma management and prevention.
En: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2015.

2. Rodrguez-Rodrguez M. Control del asma y su repercusin econmica. pdf.


En: Quince S, Quiralte J, editores. Las bases alrgicas del asma. Barcelo-
na: mra Ediciones; 2009. p. 33-46.

21. r Rodrguez Rodrguez M, Antoln Amrgigo D, Barbarroja Escudero J,
lvarez de Mon M. Alergia de las vas respiratorias. Medicine. 2013;

3. rr GEMA 4.1. Gua espaola para el manejo del asma. Madrid: 11(29):1797-807.
Luzn 5, S.L.;2016. Disponible http://www.gemasma.com/
22. Gua de prctica clnica para el diagnstico y tratamiento de pacientes con

4. r Barnes J. Asma. Enfermedades del Aparato Respiratorio. En:


Longo DL, Lasper DL, Jameson JL, Fanci AS, Hauser SL, Loscalzo
EPOC. Grupo de trabajo de GESEPOC. Arch Bronconeumol. 2012;48Supl1:2-
58.
J, editores. Harrison Principios de Medicina Interna. 19 ed. Madrid:
McGraw-Hill Interamrica Editores S.A. 2015. p. 1-13.

23. r Ding B, Enstone A. Asthma and chronic obstructive pulmonary disea-
se overlap syndrome (ACOS): structured literature review and physician

5. Rodrguez Rodrguez M, Barbarroja Escudero J, Antoln Amrigo Daro. insights. Expert Rev Respir Med. 2016;10(3):363-71.
Tabaco y enfermedades alrgicas. En: Jimnez-Ruiz C, Fagerstrm K, edi-
tores. Tratado de tabaquismo. 3 ed. Madrid: Aulamdica; 2012. p. 173-90.

24. r Rodrguez Rodrguez M, Parra Arrondo A. Educacin del paciente
asmtico En: Quirce Gancedo S, Carrillo Daz T, Olaguibel Rivera JM,

6. Snchez-Cuellar S, Lpez Riolobos C, Somiedo Gutirrez M. Asma: pa- editores. Asma. Madrid: mra Ediciones; 2005. p. 373-92.
togenia y bases moleculares en actualizacin en asma. Monografas NEU-
MOMADRID. vol. XXI. Madrid: Ergn; 2013. p. 19-33.

25. Ruiz Cobos MA, Arnalich Jimnez MB, Casanova Espinosa A. Tratamiento de
mantenimiento y en la exacerbacin asmtica. Actualizacin en asma. Mono-

7. Agache I, Akdis CA. Endotypes of allergic diseases and asthma: An impor- grafas NEUMOMADRID. vol XXI. Madrid: Ergn; 2013. p. 87-102.
tant step in building blocks for the future of precision medicine. Allergo-
logy International. 2016;65: 243-52.

26. Niimi A. Cough, asthma and cysteinyl-leukotrienes. Pulm Pharmacol Ther.
2013;26:514-9.

8. rr Rodrguez Rodrguez M, Prez Francs C, Pascual Miravalles


MJ. Clnica y diagnstico del asma. En: Dvila JI, Juregui I, Olagui-

27. r Frati F, Incorvaia C, Lombardi C, Senna G. Allergen immunotherapy:
100 years, but it does not look like. Eur Ann Allergy Clin Immunol.
bel JM, Zubeldia JM, editores. Tratado de alergologa de la Sociedad 2012; 44(3):99-106.
Espaola de Alergologa e Inmunologa Clnica SEAIC. 2 ed. Ma-
drid: Ergn; 2015. p. 607-21.

28. Heck S, Nguyen J, Le DD, Bals R, Dinh QT. Pharmacological therapy of
bronchial asthma: the role of biologicals. Int Arch Allergy Immunol. 2015;

9. Fernndez-Lahera Martnez J, Romero Ribate D, Villasante C. Abordaje 168(4):241-52.


diagnstico del asma. Actualizacin en asma. Monografas NEUMOMA-
DRID. vol XXI. Madrid: Ergn; 2013. p. 61-5.

29. Lin CH, Cheng SL. A review of omalizumab for the management of severe
asthma. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2369-78.

10. Puente Maest L. Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica.


Procedimientos de evaluacin de la funcin pulmonar. Manual SEPAR de

30. Humbert M, Busse W, Hanania NA, Lowe PJ, Canvin J, Erpenbeck VJ, et al.
Omalizumab in asthma: an update on recent developments. J Allergy Clin
procedimientos. Madrid: Luzn 5; 2010. p. 1-80. Immunol Pract. 2014;2(5):525-36.

11. Sociedad Espaola de Alergologa e Inmunologa clnica. Asma En: Chi-


vato Prez T, Antepara Ercoreca I, editores. Recomendaciones y algorit-

31. Borish L.The immunology of asthma. Asthma phenotypes and their implica-
tions for personalized treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117:
mos de prctica clnica. Madrid: Luzn 5, S.L.; 2010. 108-14.

12. r Rodrguez Rodrguez M, Antoln-Amerigo D, Barbarroja J, Sn-


chez-Gonzlez MJ. Protocolo diagnstico del asma. Medicine.

32. r Stokes JR, Casale TB. Caracterization of asthma endotypes: implica-
tions for therapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117:121-5.
2013;11(29):1829-34.
33. Agache I, Cezmi AA. Endotypes of allergic diseases and asthma: An important

13. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al.


Interpretative strategies for lung function test. Eur Respir J. 2005;26(5):
step in building blocks for the future of precisin medicine. Allergology Inter-
nationational. 2016;65:243-52.
948-68.
34. Laxmanan B, Egressy K, Murgu SD, White SR, Hogarth DK. Advances in

14. Rodrguez-Rodrguez M. Registros de flujo espiratorio mximo. En: Del- bronchial thermoplasty. Chest. 201;150(3):694-704.
gado J, Quirce S, editores. Pruebas de funcin pulmonar e inflamacin
bronquial en el asma, editores. Madrid: GSK; 2012. p. 37-53.

35. Quirce S, Bobolea I, Domnguez-Ortega J, Barranco P. Futuras terapias biol-
gicas en el asma. Arch Bronconeumol. 2014;50(8):355-61.

15. r Perpi Tordera M, Garca Ro F, lvarez Gutierrez FJ, Cisneros


Serrano C, Compte Torrero L, Entrenas Costa LM, et al. Guidelines

36. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Tailored therapy for severe
asthma. Multidiscip Respir Med. 2015;10:1-8.

1756 Medicine. 2017;12(30):1745-56