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Diabetes tipo 3: resistencia a insulina y

enfermedad de Alzheimer

Article in Archivos de Neurociencias January 2016

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3 authors, including:

Erika Calvo-Ochoa Clorinda Arias

Western Michigan University Universidad Nacional Autnoma de Mxico
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Erika Calvo-Ochoa, et al
Arch Neurocien (Mex)
Vol. 21, Supl-especial-I: 83-87; 2016
INNN, 2016
Diabetes tipo 3: resistencia a insulina y enfermedad
de Alzheimer
Erika Calvo-Ochoa, David Heras-Sandoval, Clorinda Arias
RESUMEN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma de
demencia ms comn; se caracteriza por deterioro
cognitivo progresivo, histopatolgicamente por
neurodegeneracin y acumulacin anormal de la
protena amiloide- (A) que forma placas neurticas y
presencia de maraas neurofibrilares compuestas por
agregados de protena tau fosforilada. La prevalencia
de este padecimiento va en aumento conforme la
expectativa de vida se incrementa ya que su principal
factor de riesgo es el envejecimiento. Aunque las causas
se desconocen es posible que mltiples eventos
converjan en defectos metablicos neuronales que
propicien la aparicin de esta condicin neurode-
generativa. De hecho, evidencia experimental y
epidemiolgica ha llevado a considerar a la EA como
un padecimiento neuroendcrino, algunos autores le
asignan el nombre de diabetes tipo 3; al detectarse que
la disminucin de la expresin de la insulina es
inversamente proporcional a los estadios de Braak que
se refieren a la progresin histopatolgica de los
marcadores de EA. La diabetes y la EA comparten
aspectos comunes como presencia de estrs oxidante,
generacin de productos de glicosilacin avanzados
(AGEs) y marcadores de inflamacin. Ms an, la
resistencia a la insulina parece estar involucrada en el
desarrollo de las dos principales caractersticas
histopatolgicas de la EA como son la acumulacin del
A y la fosforilacin de tau.
Palabras clave: resistencia a la insulina, enfermedad de
Alzheimer, diabetes mellitus tipo 2, amiloide-.
Departamento de Medicina Genmica y Toxicologa Ambiental,
Instituto de investigaciones Biomdicas. Universidad Nacional
Autnoma de Mxico. Correspondencia: Clorinda Arias.
Departamento de Medicina Genmica y Toxicologa Ambiental,
Instituto de investigaciones Biomdicas. Universidad Nacional
Autnoma de Mxico. 01810 Ciudad de Mxico. E-mail: carias@unam.mx
Arch Neurocien (Mex)
Vol 21, Supl-especial-I, 83-87, 2016
TYPE 3 DIABETES: INSULIN RESISTANCE AND
ALZHEIMERS DISEASE
ABSTRACT
Alzheimers disease (AD) is a slowly progressive cognitive
and behavioral brain disorder characterized by
neurodegeneration and abnormal accumulation of
amyloid- protein (A) into neuritic plaques and by the
presence of neurofibrillary tangles composed by a
biochemically modified tau protein. Commonly AD is
considerer as a neuroendocrine disorder and some
authors have referred to type 3 diabetes in view that novel
epidemiological and experimental research demonstrates
that impaired insulin signaling may be implicated in the
neuropathology. Pos mortem brain studies show that
insulin expression is inversely proportional to the Braak
stage of AD progression. Diverse similarities exit between
diabetes and AD such as the presence of oxidative stress,
advances glycation end products (AGEs) and
inflammatory markers. Moreover, insulin resistance may
be implicated in the development of the two main
histopathological markers of AD: the A overproduction
and the neurofibrillary tangles due to tau phosphorylation.
Key words: insulin resistance, Alzheimers disease, type
2 diabetes mellitus, amyloid-.
L a enfermedad de Alzheimer (EA); es la mayor causa
de demencia en el mundo, se caracteriza por
depsitos de la protena amiloide- (A) en el
parnquima cerebral y maraas intraneuronales
compuestas por la protena asociada a microtbulos
axonales, tau. La EA espordica da cuenta de ms del
95% de los casos y presenta como mayor factor de riesgo
el envejecimiento y ciertas alteraciones del metabolismo
energtico, ingesta alta en grasas, factores vasculares,
y vida sedentaria, entre otros 1 . Varios estudios
epidemiolgicos acerca del dao cognitivo en la EA y
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Arch Neurocien (Mex)
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diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) han mostrado algunas
caractersticas comunes entre ambas patologas,
sugiriendo que alteraciones en la sealizacin por insulina
podran suceder en la EA. En un estudio recin, se
demostr que los pacientes con EA espordica son ms
vulnerables a presentar DMT22 y viceversa, la DMT2
incrementa el riesgo de padecer EA3, hasta 1.4 a 4.3
veces4. Estos datos sugieren una fuerte interaccin entre
estos dos padecimientos crnico-degenerativos. En esta
misma lnea, algunos estudios han mostrado
asociaciones longitudinales entre hiperinsulinemia y la
EA5. En la EA, se describe una disminucin cerebral de
insulina, del factor de crecimiento semejante a insulina
(IGF-1), y de las actividades del receptor de insulina (RI)
proporcionalmente a la severidad de la demencia6. En
conjunto, estas evidencias han llevado a considerar a la
EA como un padecimiento neuroendcrino y ms an
algunos autores le asignan el nombre de diabetes tipo 3
ya que se ha detectado tanto una disminucin del 80%
en el nmero de receptores a insulina como resistencia
a insulina en muestras de cerebros pos mortem de
pacientes con EA, comparado con sujetos normales7,8.
Sealizacin por insulina en el SNC
El RI se expresa de manera diferencial en el sis-
tema nervioso central (SNC), siendo ms abundante en
bulbo olfatorio, corteza, hipocampo, amgdala e
hipotlamo, se encuentra enriquecido en neuronas, en
particular en terminales sinpticas. Una de las funciones
ms importantes de la insulina en el SNC es la regula-
cin hipotalmica del metabolismo energtico que
incluye: control sobre ingesta de alimentos, homeostasis
del balance energtico y glucosa perifrica, regulacin
de la glucognesis heptica, muscular y lipognesis,
efectos que dependen de la estimulacin de las
neuronas productoras de pro-opiomelacortina (POMC)
y de pptido relacionado con Agouti (AgRP) en el
hipotlamo9,10.
A pesar de las funciones metablicas de insulina
en el cerebro, las neuronas no la requieren para la cap-
tura de glucosa, debido a que expresan transportadores
GLUT 3 independientes de insulina. Sin embargo, esta
hormona tiene funciones como factor de crecimiento y
regula procesos como supervivencia, metabolismo, cre-
cimiento, migracin, diferenciacin, sntesis de
protenas, sinaptognesis y plasticidad neuronal. Es im-
portante mencionar que algunas neuronas coexpresan el
transportador de glucosa dependiente de insulina GLUT
4, lo cual les permite aumentar la captura de glucosa en
situaciones de alta demanda energtica (figura 1).
El origen de la insulina cerebral sigue siendo ma-
teria de controversia. Est bien establecido que la
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Diabetes tipo 3: resistencia a insulina y enfermedad de Alzheimer
A B
Figura 1. a. Sealizacin normal por insulina en espinas dendrticas.
La insulina se une a su receptor (RI) activando la cascada de sea-
lizacin IRS/PI3-K/Akt. La cinasa Akt activa diversos efectores que
median: captura de glucosa mediante la translocacin de GLUT4,
crecimiento celular, activacin de mecanismos de supervivencia,
sntesis de protenas, y plasticidad sinptica (LTP) mediante la acti-
vacin de mTOR e inhibicin de la cinasa GSK3-. Todos estos efectos
participan en el establecimiento de la memoria y el aprendizaje. b.
Resistencia a la insulina y formacin de pptido A en Alzheimer/
DMT2. La deficiencia de sealizacin de insulina produce cambios
en fosfolpidos de membrana que favorecen el procesamiento
amiloidognico de APP por BACE y presenilinas 1 y 2 (PS 1/2), lo
cual genera A. El A en forma de oligmeros solubles bloquean la
unin de la insulina con el RI. Esto trae como consecuencia un au-
mento en la generacin de especies reactivas de oxgeno y productos
avanzados de la glicosilacin (AGEs); as como, la hiperfosforilacin
de tau, lo que desestabiliza los microtbulos. Estos eventos se aso-
cian con dao y muerte neuronal.
insulina perifrica cruza la barrera hematoenceflica a
travs de un transporte activo mediado por receptores
de insulina; sin embargo, las concentraciones de
insulina que se alcanzan en el lquido cefalorraqudeo
son bajas, comparadas con las encontradas en suero,
y dependen del estado metablico del individuo. Esto
ha llevado a hipotetizar que la insulina producida local-
mente en el cerebro tendra efectos ms especficos
sobre las neuronas y que la regulacin de la produccin
de sta, independientemente del estado metablico del
individuo, impactara ms a la fisiologa neuronal. Efec-
tivamente, se ha descrito que la insulina cerebral se
produce en el hipotlamo, corteza e hipocampo, pero
an se desconoce la contribucin de la insulina
perifrica o local en la activacin particular de estas zo-
nas del SNC11-13.
Cognicin e insulina
La insulina en la corteza y el hipocampo participa
en funciones cognoscitivas como memoria y aprendiza-
je modulando la sntesis de protenas, sinaptognesis y
establecimiento de plasticidad sinptica y potenciacin
a largo plazo o LTP, entre otras14-16. Se ha observado un
aumento del RI y del sustrato del receptor de insulina
(IRS-1) en membranas sinpticas hipocampales en
animales durante el proceso de aprendizaje. Adicional-
mente, se ha demostrado que la administracin de
insulina, en condiciones euglicmicas, en modelos

Erika Calvo-Ochoa, et al
animales y pacientes con EA mejora el resultado de
pruebas de memoria, atencin y aprendizaje10,17,18. En
conjunto estos hallazgos sugieren que el efecto positi-
vo de la insulina sobre procesos cognitivos es
independiente de su papel regulando los niveles de glu-
cosa en sangre. An se desconocen todos los efectos
celulares de la insulina sobre cognicin, pero se han
descrito algunos mediados por la cinasa Akt, la cual re-
gula la sntesis de protenas requerida para
establecimiento de la LTP y sinaptognesis, a travs de
la activacin de la va de sealizacin de mTOR/S6K19;
cambios de citoesqueleto requeridos para el estableci-
miento de la plasticidad mediante la inhibicin de la
cinasa glicgeno sintasa cinasa-3 (GSK3-) que
fosforila a tau20,21; y los procesos de crecimiento, super-
vivencia y metabolismo celular, como seales
antiapoptticas, incremento de la utilizacin de gluco-
sa, y produccin de ATP22.
Resistencia a insulina y marcadores de la EA
Debido al papel fundamental que juega la insulina
en el establecimiento de la memoria y el aprendizaje, es
lgico suponer que una alteracin o deficiencia en la se-
alizacin del hipocampo y la corteza se asocia con
alteraciones en la cognicin; por otro lado, se sabe que
DMT2 y la resistencia a la insulina en modelos animales
reducen el aprendizaje espacial y establecimiento de la
LTP hipocampal, y que la administracin de insulina re-
vierte estos defectos14,23. En el SNC la resistencia a
insulina produce al inicio una disminucin de niveles
neuronales de glucosa, acetilcolina, colesterol y ATP; as
como, inestabilidad membranal, aumento en la pro-
duccin de ERO (especies reactivas de oxgeno),
disminucin de sntesis de protenas, remodelamiento
sinptico, despus dao y muerte neuronal. La deficien-
cia de eventos metablicos y procesos de crecimiento,
plasticidad y sinaptognesis promovidos por la altera-
cin de la sealizacin de la insulina impiden el
establecimiento de la memoria y aprendizaje24.
Se ha descrito que en etapas ms crnicas la re-
sistencia a la insulina-diabetes, genera dao sinptico lo
cual puede contribuir al desarrollo de la EA. Existe evi-
dencia de que la resistencia a la insulina cerebral
precede al deterioro cognitivo en etapas tempranas de
EA, se sugiere que los cambios en el metabolismo ob-
servados durante la EA, como la disminucin de la
utilizacin de la glucosa cerebral alrededor del 55 al
65%, son causados por esta resistencia a la insulina25.
Adicionalmente a los dficits metablicos observados
en la EA producidos por la resistencia a la insulina, tam-
bin se ha relacionado con la expresin de otros
marcadores histopatolgicos de la EA, como acumula-
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cin del A y la hiperfosforilacin de tau, lo que trae
como consecuencia formacin de placas amiloideas y
maraas neurofibrilares, respectivamente. Los pacientes
con EA presentan caractersticas comparables con las
encontradas en pacientes con resistencia a insulina y
diabetes, como son; elevada concentracin de insulina
en plasma en condiciones de ayuno y baja concentra-
cin de insulina en el lquido cefalorraqudeo, lo que
indica alteraciones de la homeostasis de esta hormona.
Asimismo, modelos de ratones transgnicos que desa-
rrollan depsitos elevados de A o ratas diabticas
tratadas con estreptozotocina, un agente txico que
daa la produccin de insulina al destruir las clulas
del pncreas, presentan hiperinsulinemia y dao
cognoscitivo. Lo anterior muestra que la alteracin en
los niveles de insulina puede tener un papel importante
en el dao cognitivo de la EA26-28.
Las alteraciones en la sealizacin de insulina en
el cerebro pueden afectar la composicin lipdica de
membranas celulares, metabolismo del colesterol, tasa
de ATP/AMP, y estado de xido-reduccin celular. Se ha
sugerido que estos eventos modifican el procesamien-
to proteolticos de la protena precursora del pptido
A (APP), que es cortada por secretasas D (procesa-
miento no-amiloidognico) o por y J secretasas
(procesamiento amiloidognico). Adems se ha visto
que los productos de la APP como oligmeros del A,
regulan negativamente la va de sealizacin de insulina,
lo que puede producir un crculo vicioso en el que las
alteraciones metablicas producen ms A, y sta, al-
tera an ms la regulacin metablica neuronal29.
La inhibicin de la sealizacin por insulina inhibe
a la cinasa Akt lo que a su vez activa a la GSK3, que
puede incrementar la fosforilacin de tau y alterar su
unin a microtbulos. Cuando la regulacin de GSK3
por la insulina se pierde, tau es hiperfosforilada en resi-
duos de aminocidos que se ha encontrado fosforilados
en la EA lo que conlleva a la produccin de filamen-
tos helicoidales apareados (PHFs). En apoyo a esta
propuesta se ha encontrado que en modelos de ratones
diabticos existe un incremento en la fosforilacin de tau
parecida a la que se encuentra en la EA30.
Varios estudios han demostrado que el ambiente
lipdico membranal regula el procesamiento de la APP
y la actividad de las secretasas. Las presenilinas (PS1 o
PS2), forman parte del complejo de la J secretasa, me-
dian el metabolismo de lpidos de membrana, tal como
la produccin de colesterol y sntesis de esfingomielina,
a su vez los niveles de esfingomielina regulan la activi-
dad de las presenilinas, creando otro ciclo de
retroalimentacin negativa juega un papel importante en
la modulacin de la sealizacin de la va de insulina.
Asimismo, el A interacta con las esfingomielinasas y
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la reductasa 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMGCoAR) 5.
modulando la sntesis de colesterol celular y los niveles
6.
de esfingomielina31.
Por otro lado se ha demostrado que el A com-
pite con la insulina por unin a la enzima degradadora
de insulina (IDE), de manera que altas concentracio-
7.
nes de insulina en la sangre disminuyen la eliminacin
del A promoviendo su acumulacin en el parnquima
cerebral32. Asimismo, el A inhibe la unin de la insu-
lina a su receptor (RI) inhibiendo la activacin de las vas 8.
sealizacin dependientes de insulina durante el desa-
rrollo de la EA, alterando la plasticidad sinptica y la 9.
arquitectura de las espinas dendrticas29.
Se ha propuesto que en la EA existe un incremento
del estrs oxidante que a su vez favorece la produccin 10.
de productos avanzados de glicosilacin (AGE), cuya
produccin se favorece en la DMT2, lo cual puede ser 11.
otro vnculo entre ambas patologas33.
12.
CONCLUSIONES
Uno de los tpicos relevantes de la investigacin 13.
biomdica es sin duda el relativo a los mecanismos 14.
moleculares del envejecimiento. A medida que la espe-
ranza de vida aumenta, los problemas de disminucin 15.
o prdida de habilidades cognitivas tambien, la EA y, en
general, las enfermedades crnico-degenerativas asocia- 16.
das con la edad. El enfoque derivado de estudios
experimentales y epidemiolgicos sobre la estrecha re-
lacin que existe entre manifestaciones de la EA y 17.
fisiopatologa de la diabetes y la resistencia a la insulina
est abriendo una nueva ruta para la investigacin b- 18.
sica y clnica de tal manera que se puede proponer
nuevas estrategias de estudio y tratamiento para prevenir
19.
neurodegeneracin y dao cognitivo que aqueja de
manera creciente a la poblacin a medida que envejece. 20.
AGRADECIMIENTOS
21.
Este trabajo ha sido apoyado por PAPIIT
IN218509, DGAPA, UNAM. 22.
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