Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
La observacin de 1988 por Fox et al. (1988) que la intensa activacin cerebral breve
aumenta la gluclisis (formacin de piruvato a partir de glucosa) mucho ms que el
metabolismo oxidativo ha sido confirmado en abundancia. El aumento especficamente
glucoltico fue inesperado porque la cantidad de ATP que genera es muchoms pequeo
que el formado por el subsecuente metabolismo oxidativo del piruvato. El presente
artculo muestra que la gluclisis preferencial puede explicarse por procesos
metablicos asociados con la activacin del ciclo glutamato-glutamina. El flujo en este
ciclo, que es esencial para la produccin de glutamato transmisor y GABA, equivale al
75% de la utilizacin de glucosa en el cerebro y cada turno se asocia con la utilizacin de
~ 1 molcula de glucosa. Alrededor de la mitad de la asociacin entre el flujo del ciclo y
el metabolismo de la glucosa se produce durante la conversin neuronal de glutamina a
glutamato en un proceso similar al del malatoaspartato (MAS), excepto que el
glutamato se suministra a partir de glutamina, no formada a partir de -cetoglutarato
(KG) como durante la operacin de MAS convencional. La funcin MAS regular se
desencadena por un proceso oxidativo en el citosol durante la gluclisis que causa
NAD+ reduccin a NADH. Dado que el NADH no puede atravesar la membrana
mitocondrial (MEM) para la oxidacin, NAD + se regenera mediante la conversin de
oxaloacetato citoslico (OAA) en malato, que entra en la mitocondria para su oxidacin
y en un proceso cclico regenera OAA citoslica. Por lo tanto, tanto el MAS como el
"pseudo-MAS" necesario para la formacin de glutamato neuronal solo pueden
funcionar junto con la reduccin citoslica de NAD + a NADH. El principal proceso que
causa la reduccin de NAD + es la gluclisis, que por lo tanto tambin debeocurre
durante la conversin neuronal de glutamina a glutamato y puede energizar la
captacin de glutamato vesicular que preferentemente utiliza energa derivada de
glucoltico. Otro importante contribuyente a la asociacin entre el ciclo glutamato-
glutamina y la utilizacin de glucosa es la necesidad de que el piruvato astroctico
genere glutamato. Aunque se produce algo de metabolismo oxidativo durante la
formacin de glutamato, es solo la mitad de eso durante la funcin del ciclo normal del
cido tricarboxlico (TCA). La estimulacin del receptor de glutamato conduce al ion
potasio (K +) liberacin y absorcin astroctica, alimentada preferentemente por
gluclisis y seguida de liberacin y recurticin neuronal. La gluclisis preferencial
inducida por la activacin disminuye con la activacin continua y es seguida por una
relacin aumentada entre el metabolismo oxidativo y la gluclisis, lo que refleja la
oxidacin del glutamato generado y el lactato acumulado.
Slo cuatro molculas de ATP se forman durante la gluclisis, y dado que la conversin
inicial de glucosa a glucosa-6-fosfato por hexoquinasa consume una molcula de ATP y
la formacin de fructosa 1,6-bisfosfato de fructosa 6-fosfato, otro ATP es el rendimiento
neto de ATP. bajado a dos ATP por cada molcula de glucosa. Se genera mucho ms
ATP por metabolismo oxidativo, donde el mximo terico es 36 ATP, que generalmente
se reduce a 30 debido a una eficacia de fosforilacin oxidativa inferior al 100%. Sin
embargo, durante la activacin cerebral breve, la utilizacin de la glucosa se regula
preferentemente por incremento en comparacin con el consumo de oxgeno a pesar
del suministro de oxgeno adecuado, como se analiza a continuacin. Esto se puede
expresar como una disminucin en el ndice de oxgeno-glucosa (OGI), que indica la
tasa metablica cerebral de oxgeno (CMR O2)) dividido por la tasa metablica cerebral
para la glucosa (CMR glc ), es decir, CMR O2 / CMR glc . En condiciones de reposo, OGI
generalmente est cerca (o ligeramente por debajo) del valor terico de 6, lo que indica
la oxidacin completa de la glucosa casi exclusivamente por gliclisis al piruvato y la
posterior oxidacin del piruvato en el ciclo de TCA. Tambin se esperara a priori que
este sea el caso durante la activacin cerebral que requiere energa debido al
rendimiento de ATP mucho mayor durante la oxidacin de piruvato.
Sin embargo, Fox et al. (1988) mostraron que la estimulacin visual intensa, que segn
la informacin del autor dur 40 s, aumenta la captacin de glucosa (medida con 18 F-
fluorodesoxiglucosa) en un 51% y el flujo sanguneo (medido con agua 15 O) en un 50%
en humanos cerebro, pero el consumo de oxgeno (medido con 15 O 2 ) en solo 5%. Los
aumentos en el flujo sanguneo y CMR glc sin aumentos correspondientes en CMR O2 ,
que indica esta gran disminucin en OGI, fueron muy poco probables por Sokoloff
(2008) que afirm que los cambios intracelulares debido a la mayor actividad funcional
que estimulan CMR glctambin estimula CMR O2 . Sin embargo, como sealan Fox et
al. (1988) su hallazgo es consistente con un aumento previamente observado en el
lactato en el cerebro activado ( Hossmann y Linn, 1987 ; Prichard et al., 1987 ), que
luego se confirm durante la estimulacin visual ( Prichard et al., 1991 ). Adems, se ha
demostrado la salida de lactato al lquido extracelular, la sangre y el sistema linftico
( Dienel y Cruz, 2016 ) como se discutir ms adelante, y se ha confirmado
abundantemente una disminucin en OGI en muchas regiones cerebrales especficas
durante la estimulacin cerebral breve ( Lear y Ackermann, 1989 ; Adachi et al.,
1995 ; Madsen et al., 1995, 1998 , 1999 ; Schmalbruch y otros, 2002 ; Cruz et al., 2007 ),
recientemente revisado en detalle por Dienel y Cruz (2016) . Schmalbruch y
col. (2002) realizaron la importante observacin adicional de que la disminucin de
OGI en el cerebro de rata se previene con propranolol, un inhibidor de los receptores
1 -adrenrgico y 2 -adrenrgico. Este hallazgo es consistente con estudios previos
de MacKenzie et al. (1976a , b)que la noradrenalina causa una disminucin de la IOG
despus de la inyeccin o infusin intraventricular en la arteria cartida de los
mandriles anestesiados con una barrera hematoenceflica alterada, mientras que la
infusin del antagonista -adrenrgico propranolol aumenta la IOG. El 1 -
adrenrgicos estimula la glucogenlisis en el cerebro ( Xu et al, 2014. ; Hertz et al,
2015d. ), Que es importante para el ciclo glutamato-glutamina, ya que se requiere para
la sntesis de glutamato ( Gibbs et al., 2007 ; Obel et al., 2012 ) y, por lo tanto, la
sntesis del glutamato transmisor. Estos transmisores son esenciales para la activacin
cerebral, incluido el aprendizaje y la plasticidad inducida por la experiencia ( Ng et al.,
1997 ;Gibbs y Hertz, 2005 ; Guzmn-Ramos et al., 2012 ; Wassum et al., 2012 ; Hasan
et al., 2013 ; Banks et al., 2014 ; Barker y Warburton, 2015 ; Chen et al., 2016 ; Hertz y
Chen, 2016a ; Wijtenburg et al., 2017 ). Sin embargo, Schmalbruch et al. (2002) no
investigar si la actividad de propranolol fue 1 - o? 2 mediada.
Parte del desajuste entre CMR glc y CMR O2 puede explicarse por el aumento del lactato
cerebral durante la estimulacin breve ( Sappey-Marinier et al., 1992 ) y por la
liberacin de lactato desde las clulas cerebrales ( Dienel y Cruz, 2016 ). Durante una
activacin cerebral de 6 minutos, las ratas despus de la apertura de su jaula fueron
estimuladas por suaves caricias bilaterales con pequeos pinceles en la cara, bigotes,
cuerpo, patas delanteras, espalda y cola, Madsen et al. (1999)observ una duplicacin
del lactato cerebral, mientras que el glucgeno disminuy, lo que indica que la
glucogenlisis se haba activado. La disminucin inducida por la activacin en OGI
tambin se asocia con la eliminacin del lactato de la regin activada e incluso de las
clulas cerebrales y el cerebro mismo. As, en la va auditiva, la estimulacin unilateral
aumenta CMR glc en bandas tonotpicas en el colculo inferior activado en un 35% -85%
en comparacin con el tejido contralateral, la eliminacin del lactato marcado con 14 C
del colculo inferior aumenta en un 21% y los niveles de colgeno extracelular lactato
dobles ( Cruz et al., 2007 ). Adems, las vas perivasculares que drenan hacia los
ganglios linfticos ( Bradbury y Cserr, 1985)) eliminan grandes cantidades de lactato
del cerebro durante la estimulacin acstica ( Ball et al., 2010 ). La liberacin de lactato
a la sangre tambin se incrementa durante la actividad cerebral. Por lo tanto, el nivel de
lactato arterial aument de 0.5 a casi 2 mM en los experimentos de Madsen et
al. (1999) , y se produce una salida masiva de lactato a la sangre durante la expansin
de la depresin, una situacin asociada con la prdida intensa de K + intracelular y
posterior recaptacin mediada por Na + , K + -ATPasa ( Cruz et al., 1999 ).
Madsen et al. (1999) tambin investigaron el metabolismo 15 minutos despus del final
de la estimulacin y encontraron un aumento en OGI a 7.7. Un enfoque diferente para
investigar los efectos retardados ha sido comparar las alteraciones en la relacin entre
los cambios relativos inducidos por la activacin cerebral en la tasa de CMR O2 con los
inducidos en el flujo sanguneo cerebral (CBF), que fue encontrado por Fox et
al. (1988) para ser alterado en paralelo con CMR glc . Lin et al. (2009) mostraron que el
gran aumento preferencial inicial en el flujo sanguneo y por lo tanto en la gluclisis es
transitorio y casi abolido despus de ~ 20 min (Figura 1) Esto se hizo comparando la
relacin entre el flujo sanguneo cerebral relativo (CBF) y la tasa metablica cerebral
relativa de oxgeno (CMR O2 ) durante la estimulacin visual continua (21 min a 8 Hz)
con resonancia magntica funcional (fMRI) y simultneamente la medicin de la
sangre seales dependientes del nivel de oxigenacin (BOLD), CBF y volumen de
sangre cerebral (CBV). El CMR O2 se determin mediante un modelo de un solo
compartimento (SCM) recin calibrado y un modelo de compartimento mltiple
(MCM), y los resultados acordados entre estos dos modelos y con estudios previos de
topografa de emisin de positrones (PET) de Mintun et al. (2002) . Sin embargo, el
curso temporal de los cambios relativos en CMR O2y el acoplamiento del flujo sanguneo
en la corteza motora humana durante el punteo intenso prolongado de los dedos es algo
diferente ( Vafaee et al., 2012 ).
FIGURA 1
Figura 1 . Cociente de acoplamiento ( n ) entre el aumento del flujo sanguneo cerebral
(CBF) en la corteza visual primaria humana (flujo sanguneo cerebral relativo [CBF]) y
el aumento concomitante en la tasa cerebral de consumo de O 2 (tasa metablica
cerebral relativa de oxgeno [CMR O2 ]) , en diferentes momentos durante la
estimulacin visual intensa prolongada. Tenga en cuenta la disminucin constante ( r =
-0.97) en ncon el tiempo, aunque sigue siendo positivo. Los resultados de la resonancia
magntica (MRI) analizados por un modelo de compartimento nico (SCMnew) y un
modelo de compartimientos mltiples (MCM) se obtuvieron en ocho voluntarios
mediante MRI en el laboratorio de los autores y se analizaron mediante dos
procedimientos diferentes para los clculos. Resultados de topografa de emisin de
positrones (PET) virtualmente idnticos observados por Mintun et al. (2002) tambin
se presentan para comparacin. Modificado de Lin et al. (2009) con permiso.
En el momento del estudio de Shulman et al. (2001) se crea que el propsito de esta
utilizacin de glucosa era proporcionar energa derivada de glucoltico para la
amidacin de glutamato en astrocitos durante el flujo de ciclo de astrocitos a neuronas
y para su absorcin en astrocitos durante el Flujo de retorno, un concepto basado en
experimentos de cultivo de tejidos por Pellerin y Magistretti (1994) y Pellerin et
al. (1998) . Ahora sabemos que este concepto es incorrecto, ya que la absorcin de
glutamato en los astrocitos es alimentada por la oxidacin misma del glutamato
( McKenna, 2012 , 2013 ; Whitelaw y Robinson, 2013; Jackson et al., 2014 ). Shulman
et al. (2001)la hiptesis de que se debera utilizar glucosa adicional si este lactato se
form a partir de la glucosa a travs del glucgeno, es decir, utilizando la derivacin de
glucgeno, con la liberacin de lactato derivado de glucgeno, causando la cada de la
OGI. Que esto podra ser al menos parcialmente el caso fue sugerido por la disminucin
del contenido de glucgeno encontrado durante la activacin cerebral temprana
por Madsen et al. (1999) . El metabolismo a travs de la derivacin de glucgeno
aumentara la gluclisis porque aunque la degradacin del glucgeno proporciona una
molcula ms de ATP por unidad de glucosa que la glucosa, un requerimiento de dos
ATP por molcula de glucosa incorporada en el glucgeno causa que el flujo de glucosa
a travs del glucgeno proporcione menos ATP que la gluclisis.
Una posibilidad alternativa es que malato no sale del ciclo TCA pero se metaboliza a
KG despus de la condensacin con acetil coenzima A (ac.CoA), lo que permite volver
a la sntesis de otra molcula de glutamato a partir de slo una piruvato molcula. Esto
reducira pero no eliminara la estimulacin relativa de CMR O2 .
Observaciones finales
El propsito del presente artculo ha sido proporcionar informacin sobre los procesos
que se producen durante el flujo del ciclo glutamato-glutamina que requieren
glucogenlisis sin tratar de revisar este ciclo o la disminucin de OGI durante la
activacin cerebral en detalle. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
CMR glcaumenta en ambas neuronas y astrocitos. Parece razonable que el ciclo
glutamato-glutamina sin el cual la actividad glutamatrgica sea imposible, pueda jugar
un papel importante durante la activacin cerebral. La aparente interaccin metablica
entre la formacin de glutamato neuronal a partir de la glutamina y la captacin de
glutamato vesicular es especialmente intrigante y podra, por s misma, representar la
mitad de la utilizacin de glucosa durante el flujo de glutamato. Durante el flujo de
ciclo, la gluclisis como tal es obviamente ms importante que la produccin de
energa, como lo demuestra la acumulacin y liberacin de lactato. Esto hace que
factores como la acumulacin de ADP que regulan la gluclisis y el metabolismo
oxidativo sean irrelevantes para el control de los aumentos en el flujo sanguneo y
CMR glc. La falla en la capacidad para aumentar la gluclisis puede ser un factor
importante en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y
la enfermedad de Parkinson, una posibilidad que debe ser investigada urgentemente.