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BASES FARMACOLGICAS PARA LA TERAPIA LOCAL DE LESIONES


ESTOMATOLGICAS
AUTORES: . Casariego Zulema j., Prez Adriana, Madrazo Mara Jos- AO 2017
Servicio de Odontologa,, Hospital de Agudos Juan A. Fernndez, Buenos Aires, Argentina.

RESUMEN
Existen numerosos medicamentos que se aplican en forma local a enfermedades de la mucosa
bucal. Observamos que, en ocasiones se omiten los principios farmacolgicos de las drogas
prescriptas y las caractersticas estructurales de la mucosa bucal. .sta es sede de un completo y
complejo Sistema Inmune , con caractersticas morfolgicas especficas y una microbiota local
propia .
El objetivo de esta presentacin es implementar un rgimen de tratamiento razonado usando la
va local para tratar enfermedades estomatolgicas reconocidas como inflamatorias, post
irradiadas, infecciosas, autoinmunes , y cancerizables, relacionando el conocimiento de la
mucosa bucal con las bases farmacolgicas de las drogas de uso local.
Palabras claves: principios farmacolgicos- --microbiota-va local- enfermedades estomatolgicas-
.

SUMMARY

There are many treatments that are applied to oral mucosal illness We have observe that in many
occasions there are omitted the pharmacological requirements of the prescribed drugs and the
structural characteristics of oral mucosa It is an establishment of a complete and complex
Immune System with specific morphological properties , and an own microbiota .
The purpose of this presentation is to assess a razonable therapeutic regim using a local
pathway, to treat stomathological illness recognized as imflammatory, post radiated, infectiuos,
autoimmune and pre-cancerous diseases .connecting the knowledge of oral mucosa with
pharmacological bases of drugs of local use. .

Key words :pharmacological requirements- microbiota- local pathway- stomathological illness-


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INTRODUCCIN

epitelio- MP-histologa-sealizacin-receptores de membrana-MB-ensamblar con


disfusin, facilitada-activa-absorcin-adsorcin-formas farmcuticas locales.
Cundo cul.

L a va de aplicacin local, puede ser utilizada para corregir las condiciones de la


mucosa oral o para implementar tratamientos de lesiones estomatolgicas de etiologa
traumtica inflamatoria, reactiva, infecciosa, pigmentaria, metablica , autoinmune, y
cancerizable. Un gran nmero de factores locales y sistmicos afectan a las mucosas
orales, en un amplio espectro. Desde el punto de vista clnico se nos presentan lesiones
maculares, papilares, blancas y/o rojas o ambas (leucoplsicas, lquen y
eritroplasia),erosionadas, ulcerosas, pigmentadas o grandes masas tumorales
vegentantes o ulceradas y otras variedades asociaciones de las nombradas.
Consideramos que es fundamental: 1 dominar el conocimiento en todos los aspectos
de la mucosa bucal., 2 Detenernos en su aspecto de permeabilidad. 3 : interpretar las
caractersticas farmacolgicas de la droga elegida ,, el mecanismo de accin y el efecto
de las dosis mayores establecidas , la forma farmacutica y el mantenimiento del efecto
farmacolgico (Frmacocintica y Frmacodinamia).

Sabemos realmente si la droga que estamos recomendando permanece solamente en la


superficie actuando sobre los estratos epiteliales solamente o si llega ms
profundamente y se absorbe en el tejido conjuntivo provocando efectos sistmicos?Es
toda la mucosa igual?

Segn la localizacin ,el epitelio de la mucosa normal puede ser no queratinizado,


ortoqueratinizado o paraqueratinizado. La ortoqueratina es una queratina sin ncleos,
mientras que la paraqueratina presenta ncleos residuales retrados (picnticos). La
queratina acta como barrera protectora sobre la piel o la mucosa normal. Diversos
estmulos, como la irritacin friccional crnica causada por una prtesis mal ajustada, el
tabaquismo o el consumo de tabaco no fumado (tabaco de mascar), inducirn por lo
general una queratinizacin del epitelio no queratinizado y formacin adicional de
queratina en el epitelio queratinizado

Normalmente, en todas aquellas zonas en donde la mucosa recibe fuerzas masticatorias,


se presenta como una consistencia dura., tanto en paladar duro, como en los rebordes
alveolares .En ciertas ocasiones la formacin de queratina sobre el tejido es excesiva.
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Estaremos en presencia de una hiperqueratosis. Dado que la capa superficial puede
estar constituida por ortoqueratina o por paraqueratina, las cantidades excesivas se
denominan con ms precisin hiperortoqueratosis e hiperparaqueratosis. En la
exploracin histopatolgica, la mayora de la leucoplasias han resultado ser
hiperortoqueratosis o hiperparaqueratosis.)

. El termino queratosis del fumador se emplea a veces para designar una hiperqueratosis
(orto- o para-) inducida por fumar cigarrillos, puros o en pipa. En muchos casos,
especialmente en la mucosa labial, la queratosis del fumador se presenta clnicamente
como una serie de estriaciones blancas finas ligeramente elevadas. Los cortes
histolgicos del tejido estriado muestran una organizacin caracterstica de la
paraqueratina en forma de galn o capitel de iglesia Normalmente, el epitelio oral
delgado no est queratinizado, y es especialmente vulnerable al desarrollo de lesiones
premalignas (displasia epitelial, carcinoma in situ [CIS]) y malignas (carcinoma
epidermoide). Por esta razn, la mayor parte de carcinomas epidermoides intraorales en
fumadores se presentan en localizaciones en las que el epitelio es delgado y no
queratinizado (bordes laterales de la lengua, suelo de la boca, superficie ventral de la
lengua, paladar blando, surco gingival.

Los cambios del tejido conjuntivo subyacente tambin dan un aspecto blanquecino a la
mucosa oral. Este se debe por lo general a una reduccin de la vascularizacin y un
aumento del contenido colgeno del tejido conjuntivo subyacente, como el que tiene lugar
en la formacin de una cicatriz fibrosa y en las reas de hiperplasia fibrosa focal (fibroma
traumtico ) Por el contrario, las localizaciones intraorales normalmente cubiertas por
epitelio grueso queratinizado (paladar duro, dorso de la lengua) ofrecen gran resistencia
al desarrollo de carcinoma epidermoide. De ah que los conceptos de difusin, adsorcin
y absorcin estn ntimamente relacionados con las caractersticas histolgicas de la
mucosa , adems de su composicin biolgica y el estado inmunolgico.

Debajo del estrato crneo se encuentra en el epitelio el estrato de Malpighi. Cada clula
posee una membrana plasmtica con caractersticas propias. Cada molcula de la
membrana plasmtica posee dos extremidades llamadas cabezas y cada una de ellas
tiene diferente reaccin qumica. unas son hidrflas ( polar o a fin al agua ) y miran al
interior de la clulas y las otras son hidrfoba (no polar, no poseen carga elctrica y son
neutras., repele el agua).p sea, lipoflicas y miran hacia el exterior. Un componente
importante dentro de los lpidos de la membrana plasmtica es el colesterol El colesterol
en estado normal, incrementa la impermeabilidad de la capa lipdica, por lo cual decrece
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la fluidez y la flexibilidad de la membrana. Esta caracterstica pareciera una desventaja,
pero no lo es, debido a que ante la presencia de una baja de la temperatura central del
organismo ( por debajo de 37 grados), previene que la estructura de la membrana se
convierta en gel, o sea, mantiene la fluidez de la membrana ante una baja de
temperatura.

La fluidez de la capa bilipdica es la responsable del aislamiento, de la separacin de las clulas


del medio externo. Se le ha llamado auto sellado.Debido a la fluidez de las membranas, los
fosfolpidos y las protenas pueden moverse lateralmente con cierta libertad, y pueden girar sobre
su eje .Estos movimientos permiten que se realicen numerosos e importantes procesos
fisiolgicos, entre ellos, el agrupamiento de protenas transmembranosas, la interaccin con otras
molculas (drogas), la adhesin y fusin, la endocitosis y la exocitosis., y la absorcin. Por
consecuencia, la membrana celular tiene una permeabilidad selectiva.
En el medio de la bicapa lipdica, se encuentran molculas de naturaleza proteica: son las
PROTENAS INTEGRALES. o transmemebranosas. Se proyectan hacia ambas superficies y
permanecen ancladas tenazmente durante toda la vida de la clula Estn constitudas por
aminocidos hidrfobos.. Las clulas se comunican entre s.
La integridad, morfologa y cohesin de las clulas est dad por las Citoqueratinas. .Formen una
trama compleja que abarca desde el ncleo hacia la periferia.(. En el estrato epitelial basal , se las
denomina cks 5 y 14, en el estrato espinoso, cks4 y 13, y en los granuloso y crneo, las cks1 y
10. (25) Segn ltimos estudios La alteracin de una queratina mutante causa un desarrollo
anmalo de la piel y mucosa y los defectos en sus redes producen ampollas. Esto se explica
por que, a medida que se produce la emigracin normal de las clulas basales, la queratina
permanece intacta. Si la queratina se altera, la expresin de sus isoformas ( K4 y K14), sufren
mutaciones y producen la ruptura de los filamentos implicados. Sin ellos, las clulas basales
mutadas son frgiles y se lesionan con facilidad, lo que induce la formacin de ampollas en las
capas epiteliales suprayacentes ) .el aumento en el espesor de la queratina por estimulacin de
los queratinocitos forma una queratosis
Entre clula y clula, se encuentra la Membrana extracelular(MEC) Ocupa un pequeo espacio y
es un tejido flexible conocida como sustancia intercelular o membrana intercelular . (12,13).
Actualmente se le reserva un papel inmunolgico relevante por su relacin con la inflamacin, la
reparacin de los tejidos, la alergia, la autoinmunidad, las infecciones, la necrosis, la lisis y la
apoptosis.(Se ha adjudicado a los queratinocitos adems, la produccin del factor transformante de
crecimiento beta (TGF-beta) y sus receptores.) El mesnquima subepitelial, o tejido conjuntivo o
conectivo, es rico en protenas, llamadas la gran familia de los colgenos y tambin posee
polisacridos, representados por los glicosaminoglicanos y proteoglicanos.(20-24)
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Separando el epitelio del tejido conjuntivo se encuentra la membrana basal (MB) . Contiene
de ambos lados o caras numerosas protenas receptoras, a las cuales se unen otras protenas,
multiadhesivas .Entre ellas se destacan la laminina, la fibronectina y los hemidesmosomas
El colgeno tipo IV , la laminina, y varios polisacridos, como los sindicanos, caracterizan tanto a
la MEC como a la MB. (14,16).La integridad de este tejido demuestra la salud de la mucosa oral.
En las clulas epiteliales , en los endotelios de los vasos sanguneos, y en la superficies de los
leucocitos, fibroblastos y plaquetas sanguneas., unen o adhieren protenas que justamente se
denominan Molculas o Protenas de Ahesin. Son las Beta 1 (CD29), Beta 2 (CD18), y Beta
(Segn su ubicacin se las denomina selectinas, integrinas, superfamilia de las inmunoglobulinas,
cadherinas, desmosomas y hemidesmosomas), l Interactan con los filamentos de actina,
fibronectina, talina, vinculina y otras protenas del citoesqueleto celular. Mantienen la estructura de
los tejidos y requieren para la adhesin, la presencia de colgeno y laminina. Adems, participan
en la embriognesis, crecimiento, diferenciacin celular, y en la reparacin de heridas. En la
inflamacin aumenta su nmero considerablemente y estn inhibidas o anuladas en la
diseminacin metastsica en caso de cncer de mucosa bucal. Integran el compartimento
intracelular y

..1Existe la creencia que la mucosa bucal es altamente permeable. (3,4) La


permeabilidad est en relacin directa con su estructura. Est constituda por el epitelio,
la membrana basal (MB) y el tejido conjuntivo, subepitelial. El epitelio contiene tres
niveles de clulas: el estrato corneo que asla de posibles traumas a las reas
funcionales, en el paladar duro, arcos alveolares y enca adherente cubiertas por un
epitelio estratificado queratinizado. El estrato granuloso frena la colonizacin que se
puede haber filtrado del exterior y el espinoso, con el complejo plasma-membrana-
desmosomas, conserva la estructura general. Las dems zonas de la mucosa se
presentan mucho ms delgadas, lisas, suaves, flexibles y de consistencia blanda, sin
queratina, estn cubiertas por un epitelio n queratinizado. No as las zonas que reciben
las fuerzas de la masticacin las cuales deben estar mucho ms protegidas y , estn
conectadas firmemente a estructuras subepiteliales de tejido colgeno conectivo. El
dorso de la lengua es una excepcin, cubierta por un epitelio en reas estratificadas, no
queratinizado,, alternando con epitelio tipo masticatorio y en general con propiedades
de elasticidad y deformacin ante el habla y la masticacin ,variando por ende en su
grosor y permeabilidad.

(
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Tener en cuenta que: Si se enva o aplica una droga sobre un tejido, se produce de inicio una seal
dirigida a la membranas plasmticas de sus clulas. .

Generalmente, los pasos de estas seales, o sealizacin celular, consisten en la unin de un


ligando a los receptores de la superficie celular, lo cual va a provocar la fosforilacin de una o ms
protenas plasmticas, generalmente el binomio tirosina/quinasa. Esto a la vez produce una
cascada de seales intracelulares y la activacin de los factores de transcripcin., entre ellos
:hormonas de crecimiento, prolactina, eritroproyetina y tromboproyectina .
6-Los receptores de Tirosina/Quinasa comparten: un dominio ( o lugar) extracelular, uno en el seno
de la membrana y otro citoplasmtico. Estos se relacionan con 60 genes- Los ligandos
correspondientes a este tipo de receptores son los FAS.
Al unirse el receptor TNF con el ligando, se produce la activacin de la cadena de la apoptosis a travs de la protena adaptadora TRADD (TNF receptor-associated death

domain) y recluta a la vez una protena adaptadora que contiene tambin DD y que se denomina FASDD (Fas-associated death domain). Esta a su vez recluta a otra

protena: la caspasa 8 que es una proteasa y que a su vez se va a unir a la caspasa 3.

Esta es clave para la muerte celular por apoptosis. El complejo receptor activado, tambin recluta una protena de interaccin con el receptor de quinasa (RIP) que activa

una va de sealizacin intracelular llegando de este modo al gen nuclear FN-KB. Esto permite que se desactive la apoptosis. Esto puede ocurrir con la sealizacin

intracelular por el receptor del TNF el cual puede o no dar lugar a la muerte celular, cosa que no ocurre cuando el receptor es FAS
.)
Receptores intracelulares: sensores internos y externos:
Una de las mayores familias de protenas implicadas en la sealizacin intracelular es la formada
por los receptores que se encuentran en el ncleo y que consta aproximadamente de 50
miembros. Esta familia se identific primero como mediadora de la sealizacin de hormonas
esteroides, tales como la testosterona, estradiol, y progesterona, la hormona tiroidea y el cido
retinoico. Algunos de estos receptores tienen como ligandos a los cidos grasos, cidos biliares y
a los esteroles. Uno de los receptores principales es el relacionado con el factor de transcripcin
NF-Kieta (factor nuclear kappa beta) el cual regula la expresin de citoquinas Pro inflamatorias y
quimioquinas. Fenmenos de sealizacin intracelular llevan a la activacin de ese factor
extracelular, por medio de sus dominios intracitoplasmticos, el transmembranoso y el dominio
extracelular.)
.Cuando reciben un estmulo. de bacterias, o virus reaccionan a travs de sus receptores Toll-like,
de granulando histamina, criptaza, carbopptidos, quinasa, heparina y condroitn-sulfato. La
activacin de sus genes en el ncleo, se expresa por la secrecin de varias interleuquinas, como
la IL-3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 13, el factor de crecimiento de los macrfagos GMCSF y el factor de
necrosis tumoral TNF como los ms reconocidos . Son clulas especializadas para controlar
reacciones neurolgicas, de la mucosa y estimulan secreciones de las glndulas salivales
sublinguales y submaxilares Poseen receptores para la IgE. la cual se une a dos receptores en su
membrana y provocan su degranulacin . siendo partcipe de este modo en las reacciones locales
de alergia-
En primer trmino tenemos que elegir el mecanismo de transporte de nuestra droga a prescribir.
Nos referimos a si la droga a prescribir, la cual deber atravesar las membranas biolgicas o
abstenerse de penetrar y llegar a la circulacin ya que as adquirir efectos sistmicos.
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De ah que existen varios trminos de cuyo significado no deben existir dudas. Difusin,
adsorcin, absorcin.
-Adsorcin es un concepto que se utiliza en el terreno de la fsica y que se refiere a la atraccin y
retencin, que un cuerpo realiza sobre su superficie, de iones, tomos, o molculas pertenecientes
a otro cuerpo diferente .
. A travs de la adsorcin, un cuerpo logra capturar las molculas de otro cuerpo, y las mantiene
en su superficie. De este modo se diferencia de la Absorcin en la cual las molculas penetran a
travs de la superficie. O sea, que, de acuerdo a la fsica la adsorcin provoca la formacin de
una capa gaseosa o lquida en la superficie de un slido o de una capa gaseosa en la superficie de
un lquido, que se genera cuando que estn en una cierta fase quedan retenidas en la superficie
del cuerpo.ejemplo: la Clorhexidina.
Absorcin:
La estructura y funcin de las la membranas celulares de los tejidos a tratar siempre sufre
influencias al relacionarse con los frmacos que se le aplican. En primer instancia se deber
analizar la capacidad de permeabilidad de la mucosa oral
Existen numerosas publicaciones respecto a la permeabilidad de a mucosa en especial, en cuanto
a la absorcin a travs de la mucosa oral (11-21)
Permeabilidad de las membranas a partculas pequeas:

El pasaje de iones o molculas pequeas, hidrofbicas, o gases a travs de las membranas


biolgicas puede ocurrir a favor o en contra de su gradiente de concentracin qumico o
electroqumico, o sea, como consecuencia de una diferencia o gradiente de concentracin a ambos
lados de la membrana. Se trata de una difusin .simple.

-En general, ya dijimos que las molculas pasan, atraviesan, difunden a travs de las membranas
ms rpidamente, sin trabajo, sin esfuerzo, cuanto ms pequeas son y cuanto .mayor sea su
liposolubilidad, por ejemplo, los gases, el benceno, el metanol, el etanol , el glicerol , el agua y
molculas liposolubles

Las molculas hidroflicas de mayor tamao, como los monosacridos, no atraviesan las bicapas
por s solas.

En el caso de que esta difusion, distribucin, propagacin simple, sea realizada a favor del
gradiente de concentracin, el pasaje de iones de un lado a otro se realiza sin gasto de energa.

O sea, se puede decir que se produce una permeabilidad pasiva dentro de la difusin simple.
.Cuando esto, no sucede, cuando no se dan las condiciones arriba mencionadas, se necesitar un
vehculo, o sea un transportador, que pueda llevar a esas molculas mayores, pesadas o ionizadas
de un lugar a otro, se utilizan las protenas transportadoras.
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La difusin ha sido facilitada por esas protenas.

Para que esto sea posible, las molculas del frmaco con la molcula del transportador forman
un complejo en un lado de la membrana. Este complejo podr a travesarla, porque es ms
liposoluble que el sustrato original. Al llegar al otro lado de la membrana, ese complejo se
desdoblar, liberando al otro lado de la membrana, el sustrato (del medicamento) ya transportado.

Esta descomposicin o desdoblaje del complejo se hace posible, gracias a la intervencin de una
enzima o de un sistema enzimtico.

Antes de progresar con el tema de la difusin facilitada, es recomendable repasar los conceptos
ms importantes
.Valorar o medir el gradiente de la concentracin es calcular o determinar las variaciones que
puede sufrir la presin osmtica de una solucin o de un gas.

Dada una membrana semipermeable y de un lado, por ejemplo, una solucin azucarada y del otro
agua simplemente, esta ltima pasar o penetrar o difundir o atravesar al otro lado ( al
azucarado), en donde la presin se ver aumentada. .Este fenmeno se llama smosis y la
presin obtenida: presin osmtica. Su medida o gradacin depender del nmero o cantidad
de molculas que se concentran en la solucin, sin importar su carga .Recordar que las
sustancias estn constitudas por partculas minsculas llamadas tomos.

El tomo est formado por dos porciones: una central o ncleo de carga positiva (+) que, a la vez,
est formada por protones , unidades de carga positiva, y neutrones, partculas sin carga elctrica.

Si se separa un electrn (carga negativa) de un tomo neutro, se produce otra partcula


denominada in positivo o catin.

Si tomamos un tomo neutro, -por lo general no metal-puede capturar un electrn en su capa


externa y da lugar a un in negativo o anin. Existen dos tipos de pasajes de sustancias a travs
de las membranas celulares: Estos dos tipos dependen del tamao de las molculas, a saber:

1-Los iones o molculas relativamente pequeas y que son transportadas por diferentes
mecanismos a travs de las membranas no producen cambios evidentes en las membranas. 2-
Las macromolculas o partculas an mayores, incorporadas desde el exterior a la clula o si
sucede en el sentido contrario, en el proceso de difusin o traspaso o translocacin, producen
cambios bien visibles en las membranas.

sobre las:ENZIMAS:

Son protenas conjugadas, formadas por una parte proteica llamada apoenzima y una molcula
ms pequea, la coenzima, esencial para la actividad de la enzima.

Las sustancias sobre las que actan las enzimas se llaman sustratos.
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Los sustratos pueden ser el mismo protoplasma de las clulas o bien las molculas
farmacolgicas que llegan al citosol.

En este proceso, para acelerar la reaccin qumica, la enzima se combina con el sustrato a
combinarse y da lugar a un complejo enzima-sustrato.

En una etapa posterior, este complejo se desdobla, y libera a la droga dejando a la enzima
intacta.

Una de las coenzimas ms importantes es la coenzima A. Esta se une al cido actico y forma el
ster de acetil coenzima A. Este es un compuesto de alta energa. Este proceso posee
especificidad, lo que nos lleva al axioma: para cada enzima hay un sustrato determinado.

Las enzimas son considerados catalizadores orgnicos. O sea, que aceleran las reacciones
qumicas para alcanzar rpidamente el equilibrio.

La enzima cataliza al complejo en un proceso muy rpido.

Ejemplo: si se espera que la glucosa atraviese la membrana, o sea se difunda, sta se debe unir a
un fosfato transportador. Se formar el complejo: glucosa-6-fosfato (se producir la fosforilacin
de la glucosa mediante la enzima fosforilasa).

Ese proceso demandar energa (trabajo), que surgir de la accin de la ATP. El complejo pasar a
travs de la membrana, llegar al citoplasma y tendr que desdoblarse, o sea catalizarse. Aqu
intervendr otra enzima, la fosfatasa, quien liberar a la glucosa, por medio de un proceso
cataltico llamado desfosforilacin.

Se concluye que: la difusin facilitada se produce tambin y siempre, a favor del gradiente
electroqumico para aquellas molculas que no responden a las condiciones de una difusin
simple o filtracin. El gradiente electroqumico es simplemente una expresin de la diferencia de
potencial a travs de la membrana biolgica, creada por la diferencia de la concentracin de un in
determinado.

Este movimiento puede explicar la difusin simple, pues las molculas son los suficientemente
liposolubles como para atravesarla.

La mejor forma que se lleve a cabo el transporte para molculas pesadas, sin gasto de energa, es
hacerlo mediante la presencia de transportadores o carries o acarreadores especficos, existentes
en la membrana celular.

La molcula de la droga o sustrato forma un complejo con la molcula del transportador de un lado
de la membrana; este complejo puede atravesarla por ser ms liposoluble que el sustrato. Del
otro lado de la membrana, en el citosol, dicho complejo de desdobla y la molcula del sustrato
difunde.
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O sea que, la formacin y descomposicin del complejo portador-sustrato son catalizadas por
enzimas Otra forma de transporte sin gasto de energa es a travs de los canales inicos.

El sodio y el potasio, atraviesan el espesor de todas las membranas celulares y permiten el paso
de iones a su travs. Pueden arrastrar o no a otras molculas, segn el caso formando lo que se
conoce con el nombre de canales inicos.

Estos se encuentran atravesando la membrana. Algunos estn siempre abiertos y otros se abren y
se cierran. Estn activados y regulados por seales qumicas, elctricas o mecnicas. Son de
capital importancia para el transporte en las clulas musculares, en las secretorias, en las
neuronas

Por ejemplo: se necesita transportar una molcula, pesada, ionizada con carga, no liposoluble al
interior de una clula. Un movimiento de bombeo muy importante moviliza el sodio (Na) de las
clulas, hacia la luz del plasma. Lo hace en contra del gradiente de concentracin (es mayor en
donde est, en el citosol, que hacia adonde va, a la matriz extracelular o plasma) .

Debido a que este transporte no produce gasto de energa, necesita de la intervencin de


sistemas enzimticos. La salida del interior del sodio va seguida de la entrada de potasio, de
manera que se trata de una bomba de intercambio sodio-potasio. Entra tambin la molcula a
transportar. La bomba est colocada en la membrana de la clula y comprende sodio-potasio-
ATPasa.Porqu se las ha denominado bombas?

Porque bomba es una mquina para elevar un lquido y darle un impulso en una direccin
determinada, segn la acepcin etimolgica.

En este caso, la energa ha sido proporcionada por el desdoblamiento del adenosintrifosfato o


ATPasa, en adenosintrifosfato o ADP., desdoblamiento o particin o catalizacin realizado por le
enzima ATPasa., quien empuja o bombea hacia adentro al potasio.Todo este sistema se
encuentra en la membrana celular y requiere de la presencia del magnesio ( Mg) para su actividad.
Es un transporte rpido.

Otro mecanismo de transporte es realizado por las Permeasas

Son tambin molculas transportadoras y a veces se las denomina carriers". Son muy
especficas. Deben unirse a otras molculas situadas en el sitio de accin y trasladar al soluto a
la cara opuesta de la membrana, o sea al citosol. Este transporte es ms lento que el anterior.
Recordar:

Difusin simple, permeabilidad pasiva .


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Difusin facilitada por protenas transportadoras: canales inicos y permeasas. NO HAY GASTO
DE ENERGA cuando el transporte debe hacerse en contra del gradiente de concentracin:
TRANSPORTE ACTIVO. En este caso se demanda energa.

O sea, una fuerza o presin, empuje o impulso que moviliza o direcciona a las molculas, hacia
el otro lado, ejerciendo esa fuerza o presin con energa.

Estamos hablando del transporte activo o pasaje de sustancias a travs de una membrana en
contra de un gradiente de concentracin

:Cmo funciona el transporte activo: tambin CONSUMIENDO ENERGA CON PARTICIPACIN


DE SISTEMAS DE ENZIMAS.

Siempre hay que tener en cuenta que: los dominios acuosos intracelular y extracelular mantienen
una composicin inica diferente entre s, y que un in puede ser un mensajero eficaz. Si se piensa
en una clula en reposo y particularmente en las clulas musculares y nerviosas, se puede
observar que:*-las clulas poseen adentro mucho potasio y poco sodio.

*- que stos pueden ser usados como transportadores

*- que el in sodio y el catin potasio constituyen, como ya se seal, lo que se denomina


bombas sodio-potasio.

Ese impulso o fuerza que estos iones pueden dar a una solucin, se origina en el concepto que
estipula que el potasio se encuentra en tal concentracin dentro de la clula, que puede ser
considerado como una bomba, QUE EMPUJA HACIA AFUERA, y lo mismo sucede con el sodio
extracelular., QUE EMPUJA HACIA ADENTRO. Si adjuntamos una molcula farmacolgica que por
sus propiedades no est en condiciones de atravesar la membrana por difusin simple o por
filtracin a esta bomba, s podr hacerlo, montado en el sodio o en el potasio, segn el caso.

.En el transporte activo llamado secundario, o co-transporte, .no solo se acarrea la sustancia
que se desea , en contra del gradiente de concentracin, si no que a la vez, se puede llevar
activamente una segunda sustancia, la cual libera energa y tiene gradiente favorable.

En este punto es necesario recordar que: Los cationes inorgnicos como el Na+, K+, Ca 2+ y
Mg2+tiene un espectro ms amplio de interactuar con bomolculas que los aniones como el Cl,
bicarbonato y fosfato.

Los cationes monovalentes como el Na+ y el K+ fluyen en forma muy amplia a travs de las
membranas lipdicas pero mucho ms dbilmente a travs de los dominios acuosos.

Pero el pasaje de los cationes bivalentes como el Ca +2 y Mg++2 a travs de las membranas
lipdicas, tambin es mucho ms fcil
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Los cationes trivalentes como el Al 3 y el La3 no pueden ser transportadas a travs de las
membranas lipdicas. POR LO CUAL VEMOS QUE EL Ca Y EL Mg SON LOS
TRANSPORTADORES, mensajeros o carriers, MAS CONVENIENTES. Entre el calcio y el
magnesio existe una cierta interrelacin que debe conocerse y es:

Que cuando el Mg estimula, el Ca inhibe

Cuando el Ca estimula e l Mg inhibe.

Estimular significa crear un potencial elctrico alto

Inhibir significa crear un potencial elctrico bajo. SI ESTOS CATIONES SE UBICAN DENTRO DE
LA MEMBRANA PLASMATICA Y SE MUEVEN DE UN LADO A OTRO, SE LOS LLAMA
MENSAJEROS. SI SE ENCUENTRAN DENTRO, EN LA ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA,
CONSTITUYEN LAS BOMBAS.

Calcio como mensajero y su actividad en las membranas celulares: Las clulas tienen una
concentracin intracelular menor de 107 mol/l de Ca+ 2, o sea 0,004mg / l, muy baja . El Ca+2
extracelular tiene una concentracin mucho mayor, 100.000 veces mayor. Esto va a determinar un
gradiente de concentracin mayor afuera que adentro (carga negativa).O sea que el potencial
elctrico es mayor afuera. Esto es lo que produce la fuerza que empuja al Ca +2, cargado
positivamente, de afuera hacia adentro.

Si pensamos un segundo, el Ca estara pasando contnuamente de afuera hacia adentro. Esto no


ocurre. Por qu?: El Ca +2 deber estar ms concentrado fuera que dentro de la clula. El Ca +2 es
necesario para estabilizar la fortaleza de la membrana lipdica porque se combina con sustancias
de la membrana, con los fosfolpidos y con los glucolpidos.

La enzima ATPasa al acelerar la transformacin de ADP en ATP crea energa. Y va ser utilizada
para el transporte en contra del gradiente electroqumico.

Cuando el Ca acta como carrier, con gasto de energa en el transporte activo, lo hace utilizando
la energa suministrada de dos maneras:

a) consumiendo energa almacenada por la ATP y asociada a la


enzima ATPasa.

b) utilizando la energa suministrada por otro electrolito, como


sucede con el Na+y el K+

Estos dos mecanismos de transporte activo, tanto en la membrana celular como en el retculo
endoplasmtico, que dependen de C +2-ATPAsa, necesitan la presencia de Mg para su
funcionamiento.
13

Canales de Ca.

Los canales de Calcio son sitios de la membrana plasmtica por los que el Ca +2 puede pasa,
selectivamente.

Pueden postularse por lo menos tres tipos de canales de calcio:


+2
a) *Canales formados cuando la clula est en reposo : el Ca puede penetrar al interior de la
clula impulsado por el gradiente de concentracin electroqumico. Esta forma constituye una falla
en el sistema impermeable de la membrana. Se dice que se producen escapes.

b) *Canales que se activan por cambios en el potencial de membrana

c) *Canales activados por accin directa de un sustrato con el cual tienen afinidad.

Se debe pensar un canal de calcio en una forma didctica.

O sea, tneles que atraviesan la membrana, tapizados DE CARGAS NEGATIVAS QUE PUEDEN
FACILITAR EL PASO DE LOS CATIONES, COMO EL Ca +2, por un movimiento de vaivn. Los
cationes debern acercarse primero a la membrana del canal, unindose en ese sitio, para poder
luego comenzar a circular.

Se ha postulado que los canales de Ca son ms lentos que los de K + y Na+.

Las estructuras ms ricas en canales de calcio son las membranas de los tbulos del msculo
esqueltico.

Es interesante tener en cuenta que hace ya varias dcadas las investigaciones se han dedicado a
estos dos temas: uno, la adenilciclasa y el AMP cclico como segundo mensajero y otro, el papel
del calcio en el acople excitacin-respuesta y la intervencin de la calmoludina en este proceso.

El resultado de estos conocimientos llevados a la teraputica, y a la clnica, especialmente la


cardiovascular, llevaron a la elaboracin de drogas que bloquean esos canales de calcio. Es decir,
sustancias farmacolgicas que impiden el aumento de estmulo o el aumento del potencial
electroqumico dentro del la clula del msculo cardaco.
Ca+2
La Calmoludina (CaM), protena de alto peso molecular, al unirse al a travs de la membrana
celular, lo hace capaz de activar la sntesis del AMPc. Una vez en el citosol, el complejo de
Ca/CaM, activa la hidrlisis del AMPc, y por un mecanismo autorregulador, disminuye la
concentracin de Ca2+ intracelular.

En los rganos nerviosos y en las glndulas, productores de neurotransmisores y de hormonas, la


interrelacin se realiza entre Ca+2/CaM/AMPc. De manera similar que la explicada anteriormente.
14
Existen otras bombas conocidas, algunas estn asociadas a las membranas y otras a los
lisosomas.

Es de enorme importancia: La concentracin de sodio es 15 veces mayor en el lquido extracelular


que en

el interior de la clula. El potasio, en forma inversa, es mayor intracelularmente.

Estas concentraciones son mantenidas por la bomba de sodio-potasio, que en contra de sus
gradientes, mantiene y co-transporta a ambos iones a travs de la membrana, segn la necesidad.
Estas funciones la realiza utilizando ATP .

Tres molculas de sodio salen y dos de potasio entran a la clula.).La glucoprotena p-170: Es
una protena transportadora de la membrana de los hepatocitos, de los eritrocitos y de las clulas
del epitelio renal.

Interviene en la excrecin de toxinas hacia la bilis, hacia el intestino y hacia la orina.

El transporte lo realiza con consumo de ATpasa. (Ciertas clulas tumorales sobre expresan esta
protena la cual presenta resistencia a ciertas drogas antitumorales (por eso la droga no llega al
interior de la clula)

En este tipo de transporte el consumo de energa es muy alto y crea un potencial elctrico de
membrana negativo. Endocitosis; pinocitosis y fagocitosis-exocitosis:

Las macromolculas y las partculas de tamao mayor, nunca difunden a travs de la clula, si no
que son introducidas por un mecanismo totalmente diferente. Las membranas se deforman y se
fusionan .Estos fenmenos se denominan:

Endocitosis (pinocitosis y fagocitosis)

Si el material es eliminado se llama exocitosis Endocitosis: fagocitosis y pinocitosis:

El citoplasma de todas las clulas contiene una gran cantidad de estructuras membranosas
vesiculares o vacuolares que se originan de desprendimientos de la membrana plasmtica y que
son luego internalizados.

La exocitosis es el proceso inverso, por el cual, las vesculas o grnulos membranosos de


secrecin se dirigen hacia la superficie celular, hacia el exterior y vuelcan su contenido en el
espacio extracelular. En este proceso las membranas de las estructuras secretorias quedan
incorporadas a la superficie de la clula con la cual se mezclan en el plano fludo de la bicapa y son
reciclados en el proceso llamado pinocitosis.

La fagocitosis es el proceso por el cual la clula extiende prolongaciones para incorporar material
extracelular destinado a ser destrudo por los lisosomas.
15
La fagocitosis se encuentra bien representada en dos clulas, en los organismos superiores: los
leucocitos neutrfilos de la sangre cuando pasan a los tejidos y, las clulas de origen monoctico o
macrfagos. (histiocitos del tejido conectivo, clulas de la microglia del sistema nervioso,
osteoblastos del hueso, clulas de Vom Kupffer del hgado y otras)

Estas clulas son capaces de ingerir no slo bacterias, protozoos y restos celulares sino tambin
partculas ms pequeas de naturaleza coloidal.

Al analizar el proceso de la fagocitosis se distinguen dos fenmenos distintos: el primero, es la


adhesin o adsorcin de la partcula a la superficie externa de la membrana plasmtica-en cuyo
mecanismo intervienen protenas captadoras especficas-.

Y el segundo es su penetracin propiamente dicha a la clula, que incluye movimientos activos, en


los que participa el citoesqueleto de actina y sus protenas asociadas.

En los fagocitos humanos, las dos protenas receptoras (receptores) de membrana que median la
fase de adhesin, son dos protenas transmembranosas: C3 y Fc.

En la fagocitosis se produce energa.

En la fagocitosis realizada por los leucocitos se produce la llamada explosin metablica, con
aumento significativo de consumo de oxgeno, incorporacin de glucosa y desdoblamiento del
glucgeno, generacin del anin superxido y produccin de derivados halogenados que son
germinicidas.

Una vez en el interior, el fagosoma es desplazado por transporte a travs de los microtbulos
citoplasmticos hacia la regin de Golgi donde se localizan los lisosomas primarios.

La pinocitosis es el proceso por el cual la clula invagina porciones de la membrana plasmtica


para incorporar material extracelular

Se trata de una micro pinocitosis porque las vesculas formadas o pinocitos son muy pequeas,
miden 50 a 100 nm de dimetro. Se encuentran en todos los organismos superiores. O sea que, la
membrana plasmtica es capaz de invaginarse para formar esas pequeas vesculas.

Cuando la clula quiere captar lquido y solutos del exterior en forma no selectiva, los incluye en
vesculas en forma primero de una invaginacin, la cual se va profundizando, hasta que el
delgado cuello de la vescula en formacin se cierra y el pinosoma o vescula queda libre en el
citosol.

La picnosis especfica es mediada por protenas transmembranosas o receptores


transmembranosos que se unen con el ligando (lo que se quiere incorporar) y se invaginan
formando lo que se llama fositas recubiertas. Las protenas receptoras transmembranosas estn
16
unidas a una dupla adaptina-clatrina, dos protenas que son necesarias para generar tensiones y,
en ese lugar, plegar la membrana para formar la fosita primero y por ltimo la vescula.

Las fositas tienen al comienzo una forma hexagonal. Al producirse el estrechamiento del cuello,
pasan a tener forma pentagonal

Pareciera que el estrangulamiento se realiza gracias a otra protena llamada, dinamina

EN ESTE PUNTO ENTRAMOS EN EL TEMA DE LOS RECEPTORES Y EN LA


FARMACODINAMIA DE LAS DROGAS

RECEPTORES RECEPCIN-TRANSDUCCIN-AMPLIFICACIONES DE SEALES: RECEPTORES

Para comprender mejor este tema es aconsejable releer, al principio, la composicin quimica,
molecular de las membranas celulares. Para modificar el comportamiento biolgico de las clulas e
influir de algn modo sobre las funciones citoplasmticas o nucleares (el caso de medicamentos), se
debe llegar a ellas de dos maneras: bien activando o inactivando sistemas enzimticos o bien,
modificando su actividad gnica.

Tratndose de un estmulo extracelular que va a inducir una respuesta de la clula blanco (la que
interesa en ese momento), esta accin se llama transduccin de la seal

Las clulas sern capaces de responder, en tanto existan en ellas elementos especficas capaces
de recibirlas.

En la mayor parte de los casos, las molculas de gran tamao e hidroflicas, no pueden atravesar
la membrana (como ya se ha visto). En estos casos, las clulas diana poseen esos receptores
externos representados por glucoprotenas. Estas se encuentran distribudas en la superficie
celular, detectan la seal proveniente de la molcula que desea entrar y activan una ruta de
transmisin de amplificacin y de transduccin de esa seal. Estas glucoprotenas reciben el
nombre de protenas transmembranosas, porque, como su nombre lo indica, atraviesan a la
membrana celular, a ms de conectarse con el medio extracelular y con el citosol. De este modo,
la seal se propaga hacia el citoplasma y al ncleo de las clulas.

. Seales moleculares hidroflicas y 2- seales moleculares hidrofbicas.

1-Las seales hidroflicas deben unirse al dominio extracelular de las glucoprotenas


receptoras y all son atrapadas

Son relativamente grandes, como por ejemplo, las hormonas adenohipofisiarias, la insulina, los
factores de crecimiento. Tambin pueden ser molculas pequeas cargadas , como la adrenalina y
la histamina Los receptores como protenas transmembranosas inactivas se unen a los ligandos
especficos por medio de sus porciones o dominios extracelulares, y experimentan un cambio de
17
forma. Debido a este cambio de forma, tambin actan en el otro extremo o porcin o dominio
que mira al citosol, con una enzima o sistema de enzimas.

Existen tres clases de receptores de membrana:

a) los receptores canales regulados por neurotransmisores

b) los receptores enzimas o relacionados con enzimas y

c) los receptores relacionados con protenas G

RECEPTORES CANALES REGULADOS POR

Luego, se ver la conveniencia de conocer, mecanismo de accin, dosis y tiempos de las


formas farmacuticas que se eligen. Los principios activos de las drogas que se utilizan y diversas
formas teraputicas, a saber: aceites (vegetales estearatos, vaselina o gliceroles), cuerpos
slidos(comprimidos bucales, caramelos), semislidos(pomadas, pastas, cremas, gel),
lquidos(solucin, emulsin, tinturas, colutorios), grasas (lanolina, manteca de cacao), y
compuestos (aguas aromticas, jarabes, muclagos, jaleas, geles, elixires, etc.

De acuerdo a su modo de accin se los clasifica en protectores (: polvos protectores, protectores


mecnicos, emolientes y demulcentes ), astringentes: irritantes, queratoplsticos, queratolticos y
custicos).Se debe considerar especialmente a los protectores mecnicos en la mucosa oral como
el emplasto adhesivo, los blsamos, los barnices mucosas, el cemento quirrgico ,las gasas
envaselinadas y medicadas. .
Caractersticas particulares de las drogas:
Existen drogas que actan por virtud de sus propiedades osmticas, o sea que no cruzan las
membranas, que no son permeables al agua, si no que tratan de atraerla cuando se encuentra del
otro lado de la membrana. As logran el equilibrio osmtico, dentro y fuera de la clula., como los .
medicamentos en gotas para el tratamiento de glaucoma, los que hacen disminuir la presin
ocular
Otras drogas actan por su accin cida o bsica:, Por ejemplo: los anticidos utilizados para
pacientes portadores de lcera de estmago que alcalinizan el medio estomacal y las que
actan como oxidantes o reductores:: el uso del azul de metileno para aquellos pacientes que
tienen un aumento patolgico de la metahemoglobina en sangre..

Las drogas que precipitan las protenas, y desnaturalizan las protenas de los microorganismos
reciben el nombre de desinfectantes. Otras actan para crear barreras fsicas: por ejemplo
sustancias en base de gomas y muclagos o materiales oleosos, cuya accin es cubrir mucosas
inflamadas. Las absorbentes como : por ejemplo los preparados dermatolgicos son prescriptos
para obtener la cicatrizacin de heridas y las conocidas como .Surfactantes:, se caracterizan
18
porque el mecanismo de accin es la limpieza de heridas, tales como los jabones antispticos y
desinfectantes, los cuales actan sobre las membranas plasmticas de los microorganismos. Es
conocida la terapia sublingual por la cual ciertas drogas son absorbidas y luego pasan a la
circulacin obteniendo un efecto sistmico ( nitroglicerina en la angina pectoris y tratamientos para
asma y alergia).

2- Caractersticas inmunolgicas de la mucosa bucal:


La Tolerancia inmunolgica es una de las propiedades destacables de la mucosa bucal. Su
objetivo es: evitar y suprimir la accin insultante de los microorganismos patgenos que
atraviesan constantemente las mucosas mediante por las clulas T reguladoras o Tregs y la
expresin de IL-10. Se relaciona con las CDs y , y el factor de crecimiento transformante Beta
GTF-Beta) , .(44-47) .
Est descripto que el continuo trnsito de neutrfilos provenientes de los capilares gingivales del
surco gingival, atrados por los pptidos del bofilm de la placa dental y por la IL- 8 del epitelio
gingival, estables en la mayora de los individuos son los primeros iniciadores activos en los
fenmenos de Tolerancia inmune.
La Autoinmunidad:
La mucosa oral tiene un sistema inmune muy completo y desarrollado. Tanto en inmunodepresin
como en inmunosupresin o en autoinmunidad , la mucosa oral se ve comprometida. Existen
numerosas publicaciones y tratados sobre este tema a los cuales se puede consultar. De modo que
solamente destacaremos en primer trmino, la funcin de la clulas dendrticas, su significativa
ubicacin en la mucosa bucal y sus interrelaciones con los otros elementos inmunolgicos.
Las clulas dendriticas (CDs)s Numerosas investigaciones atribuyen con mayor frecuencia un
origen autoinmune a lesiones estomatolgicas ,tales como las ampollares, lquen plano oral,
periodontitis crnica, lupus eritematoso discoide, y, manifestaciones orales asociadas a depresin
inmunolgica provocada por virus ,transplantes, u otros . Por ejemplo, en el Lquen plano oral
(LPO) se ha demostrado un aumento significativo de clulas de Langerhans , tanto en epitelio
como en el estroma. Adems, mediante la adquisicin de un fenotipo migratorio, se las puede
detectar en el infiltrado inflamatorio en banda, tpico del LPO. En la periodontitis crnica se
encuentran en el epitelio de la gngiva, segregan anti- integrinas (inhiben las integrinas ) e
infiltran la lmina propia En el tejido seo, en donde est afectado el remodelado laminar, est
aumentada la cantidad y funcin de los osteoclastos, producindose una prdida irreversible de
hueso. Algunos estudios sostienen que las CDP pueden derivar en osteoclastos.
En las lesiones precancerizables de la mucosa bucal se ha observado una marcada deplecin de
CDs. La incorporacin de microscopa electrnica de barrido al estudio de la estructura y deteccin
19
de las CD, llevaron a detectar caractersticas especiales de las mismas en mucosa ora
relacionadas co la inflamacin.
Las CDs constituyen la primera lnea de deteccin de patgenos , los cuales, poseedores de
molculas especiales que las DCs detectan, constituyen los llamados patrones moleculares
asociados a patgenos (PAMP). Estos se unen a los receptores de membrana de las CDs . (PRR),
las cuales los presentarn a los linfocitos T , activndolos.. Se las denomina por eso, clulas
presentadoras de antgenos (CPA).Entre ellas se distinguen las clulas de Langerhans, y las
mieloides que se ubican en el epitelio, mientras que .las CDs plasmocitoides y las intersticiales
se sitan en la MB y en el tejido subepitelial, o conjuntivo.
Las clulas de Langerhans (CL) y las dendrticas plamocitoides (CDP) son las principales
clulas presentadoras de antgenos (CPA) de los epitelios planos estratificados y por ende, tpicas
de la mucosa oral. En ausencia de infeccin, migran en un estado de latencia inmadura a los
rganos linfoides donde inducen un estado de irresponsabilidad antignica especfica o tolerancia
mediante varios mecanismos, inclusive la induccin de clulas T reguladoras, , En el caso que se
produzca una transicin patognica de ciertos microorganismos orales saprfitos, por ejemplo P
gingivalis, anaerobio gran negativo, las CDL intratisulares los detectan por medio de los patrones
de reconocimiento de los receptores Toll like y trasladan la informacin a travs de seales
dirigidas hacia el factor nuclear kappa beta.de los linfocitos T. Las bacterias gran negativas,
profusas en las infecciones orales, incrementan la expresin de las clulas dendrticas de
Langerhans (CL), activando una cascada de seales intracelulares que atraen ms CL , NK y
neutrfilos al lugar
Segn ltimos estudios, la alteracin de las CDs est directamente implicada en la autoinmunidad
sistmica ( ).Las CDs regulan la actividad inmune adaptativa humoral y celular mediante la
produccin de interleuquina 12 y 15. aumentando la funcin citotxica de los linfocitos T CD8
citotxicos y la produccin de interfern tipo 1 alfa (las plasmacitoides producen 1000 veces
ms INF gamma que otras clulas).
El Interfern alfa, o tipo 1 tiene efectos relacionados con la autoinmunidad.1.,estimula
contnuamente a las CDs promoviendo como consecuencia la expansin de las clulas T
autorreactivas .2 Las CDs hiper estimuladas producen interfern alfa .3 Un ciclo de amplificacin
autoinmune produce an ms interfern producindose un circulo vicioso .4 las clulas T
autorreactivas ms abundantes producirn la reduccin en nmero, de las clulas T reguladoras
(Tregs)
En segundo trmino tendremos en cuenta al tejido linfoide.
Las mucosas estn dotadas de un sistema de proteccin local llamado respuesta inmune
asociada a las mucosas a partir del tejido linfoide, conocido como . MALT. Los Centros
linfoides regionales,pertenecen a MALT y cumplen la misma funcin que los ndulos linfticos.
20
Estn ubicados en la mucosa oral de las amgdalas en el oro farins, base de lengua, paladar y
gngiva. Conociendo la topografa de estos elementos podemos controlar clnicamente , si existiera
una hipertrofia de eses centros
La IgA, (IgA1/IgA2=40%) y la IgAs, pertenecen tambin a este sistema. Ambas ejercen
funciones beneficiosas al encargarse de: impedir la colonizacin de microorganismos extraos al
medio bucal . Esta funcin es conocida como fenmeno de competencia. La microbiota activa
comensal estimula la secrecin de la IgAs por los linfocitos B diferenciados y las clulas
plasmticas, especialmente en zonas vecinas a las glndulas salivales. ( Este mecanismo de
exclusin inmune, impide la adherencia al epitelio de todo tipo de microorganismo. Su
mecanismo de accin reside, segn varios autores, en que esta inmunoglobulina actuara en
forma complementaria con la lisozima, enzima de la saliva que facilita la destruccin de las
bacterias por escindir el componente polisacrido de las paredes celulares. Se le adjudica
tambin, la propiedad de competir el hierro con las bacterias ) Se puede investigar en el
laboratorio el porcentaje o nivel o cantidad de estas Igs
3- Las citoquinas inflamatorias desempean un rol decisivo en las lesiones que afectan la
mucosa oral y es un yema a profundizar.
Son reconocidas como citoquinas ms de 100 pptidos, gentica y estructuralmente diferentes
.Actan unindose a receptores especficos sobre la superficie celular. Son producidas por
diferentes tejidos y tipos celulares. Las citocinas secretadas por linfocitos se llaman linfoquiinas y
aquellas producidas por macrfagos (M) son monoquiinas. Las citoquinas tienen vida corta
actuando a nivel local en forma autocrina y paracrina- Solo algunas estn normalmente presentes
en la sangre . y actan a distancia como la: eritropoyetina (EPO), el factor de crecimiento
transformante beta (TGF-, oTransforming Growth Factor), el factor de clulas
totipotenciales (SCF, Stem Cell Factor) y el factor estimulante de las colonias de monocitos
(MSCF, por Monocyte Colony Stimulant Factor).
(Cada una es producida por una sub-poblacin celular en respuesta a diferentes estmulos,
induciendo una constelacin de efectos en cascada, ya sea agonista, sinrgica o antagnica, por
lo cual alteran funcionalmente a
la clula blanco. Sus actividades son redundantes o sobrepuestas, es decir varias citoquinas
diferentes comparten o inducen los mismos cambios o acciones biolgicas. Se las clasifica en:

a). pro-inflamatorias, actan en la respuesta inmune innata, inespecfica o inflamacin. b). las que
favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotxica. c)-las favorecedoras de la produccin
de diversas clases de inmunoglobulinas o Inmunidad Humoral y d). las citoquinas con funciones
extra-inmunolgicas y/o homeostticas.)
21
Las principales citoquinas que actan en la respuesta inespecfica inflamatoria son: la
Interleuquina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa ,la IL-6, Interleucina 8 (IL-8),
Interleucina 12 (IL-12), Interleucina 16 (IL-16) e Interferones (IFN). Todas ellas son pro-
inflamatorias (.Las IL-6 y 12, adems, actan en la inmunidad especfica: El conjunto de
citoquinas secretadas por los linfocitos Th1 polariza la respuesta inmune hacia una
predominantemente reaccin citotxica o celular o bien hacia la humoral, tipo Th2. Esas
respuestas son antagnicas).: El Interfern gamma (IFN-/ o tipo 2, o Inmune y el Factor de
Crecimiento de Clulas T ,,, o TCGF). sn producidos por clulas inmunolgicas activadas;

(El IFN- es el principal activador de macrfagos y clulas citotxicas T y NK..Tambin tiene


accin en la Inmunidad Humoral, induciendo la produccin de IgG. IL-2 , El TNF en la inmunidad
humoral tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la diferenciacin, proliferacin de linfocitos B y
la sntesis de inmunoglobulinas. El TNFalfa est relacionado con los glbulos blancos de la sangre,
el endotelio y otros tejidos en el transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo
las infecciones. Su estimulacin est relacionada con otros mediadores celulares como
la interleucina1 y endotoxinas bacterianas. El TNF ejerce distintas funciones en diferentes rganos,
como la activacin de la produccin de otros mediadores como las interleucinas 1 a la 6. En
el hipotlamo acta sobre el eje hipotlamo-hipofisario-adrenal, estimulando la liberacin
de hormona liberadora de corticotropina (CRH, del ingls corticotropin releasing hormone-.La
liberacin de TNF- produce activacin local del endotelio vascular, liberacin de xido ntrico con
vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular, que conduce al reclutamiento de las
clulas inflmatorias, inmunoglobulinas y

complemento, provocando la activacin de los linfocitos T y B. Tambin aumenta la activacin y


adhesin plaquetarias, y probablemente la oclusin vascular sea la causa de la necrosis tumoral,
de donde proviene su nombre. Las funciones del TNF se deben a su unin a 2 receptores celulares
diferentes, TNFR1 y TNFR2,2 que se localizan en diferentes clulas como neutrfilos, clulas
endoteliales y fibroblastos. Adems, estos receptores se encuentran en forma soluble en el suero y
en el lquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF- son beneficiosos, cuando el TNF
acta por todo el organismo tales efectos son desastrosos, provocando sndromes como el shock
sptico y la coagulacin intravascular diseminada)

El factor de crecimiento transformante beta (TGF-); es una citoquina anti inflamatoria que
induce consecuencias indeseables en la respuesta inmune tales como fibrosis, angio-gnesis e
inmunosupresin en cncer

una mucosa bucal forma parte de un todo , o sea, de un ser humano que tambin debe ser 3-
Microbiota oral:
22
Los cientficos estn interesados en entender la composicin y las actividades o funciones de la
poblacin microbiolgica que coloniza los diferentes sitios del cuerpo. Esta poblacin puede ser
comensal, mutualista , parasitaria y consorcista. Se investiga tambin cmo la microbiota
simbitica impacta en el desarrollo del sistema inmune, cmo puede influir en la iniciacin de la
autoinmunidad y cmo es posible trasladar el conocimiento de la microbiota y del microbioma al
contexto de la salud en general. ( 36)
Las interrelaciones nutricionales ejercidas entre las bacterias y el husped, a travs de la saliva y
restos alimentarios, les proporcionan sustratos para desarrollarse. .Las lipoprotenas y los cidos
lipoteitoicos , llamados antgenos de superficie (como la protena M de los Streptococcus), la
produccin de adhesinas, de cpsulas (factor antifagocitario ), de fimbrias y flagelos y la capacidad
para fabricar enzimas lticas llamadas factores de invasividad ( colagenasa, hialuronidasa,
lecitinasas, etc) determinan dos propiedades importantes de las bacterias: la Retencin y la
Adherencia.
Se puede decir que la cavidad oral es muy pobre en oxgeno y, la mayor parte, es consumido por
las bacterias anaerbicas facultativas , las que luego posibilitan un ambiente especial para la
supervivencia de las anaerobias estrictas (.Constituye quiz el ambiente con ms vida bacteriana
en el organismo).
La mucosa bucal agredida responde mediante una desorganizacin de sus clulas, inflamacin y
prdida de la tolerancia.

investigado...

SEGUNDA PARTE

PRINCIPIOS GENERALES.

Recordar: que todas las membranas biolgicas, independientemente de su origen, estn


constitudas por lpidos y por protenas. La mayor parte de ellas tambin poseen glcidos unidos
unos a otros.
La proporcin de cada uno vara en los distintos tipos celulares.
Con el microscopio electrnico se ha demostrado que todas las clulas estn rodeadas por una
membrana plasmtica de 6 a 10 nm de espesor...
La estructura de la membrana ideal fue descripta por Singer, quien la describi como un mosaico
fludo.Qu significa esto?:
Que la superficie externa, una capa media y una capa interna de la membrana, observadas a gran
aumento, en un corte transversal, forman un dibujo semejante a una superficie cubierta por
23
mosaicos diferentes o colocados segn su color o su dibujo en forma alternada. Algunos mosaicos
seran de lpidos, otros de protenas y otros de glcidos
Las membranas celulares no son absolutamente impermeables si no que son fludas.
Morfolgicamente, los lpidos constituyen la capa externa y la interna , se la denomina como
bicapa lipdica. Esos lpidos le brindan su textura e integridad. La zona hidrfila se encuentra en
el medio.

1-Muchos frmacos tienen que unirse a los receptores para producir sus acciones, pero,
est an en discusin, si existen receptores para todos los frmacos:

La droga que tiene intencin de atravesar la membrana y entrar en la clula se llama agonista

.Forma un complejo con el receptor activado por su presencia. Por eso se llama complejo
agonista-receptor activo".

2El complejo agonista-receptor activo, produce una respuesta por medio de su efector o
sistema de transduccin-Las respuestas titulares o celulares, por lo general, no son directamente
proporcionales a la fraccin o nmero de receptores combinados con los agonistas.

Repetimos: un agonista es una droga que acta sobre una serie especfica de receptores de una
clula determinada ( o de una poblacin de clulas del mismo tipo particular), de manera que ,el
complejo que se forma droga-receptor o agonista-receptor, desencadena una respuesta.

Para que esto suceda ser necesario que: los receptores al llegar el agonista, no estn ya
comprometidos u ocupados con otras molculas o agonistas.

Tener en cuenta que el agonista debe ser puro en su accin. O sea, si consideramos la
complejidad de los tejidos, por ejemplo un sector de la pared intestinal, algn receptor puede recibir
una sustancia que tiene dos o ms compuestos. Estos pueden causar otras respuestas que no
son la del agonista que espera el receptor dado.

4-La capacidad de los agonistas para determinar una respuesta se llama eficacia.

Los agonistas pueden tener una eficacia alta o baja, dependiendo sto, de si provocan una
respuesta mxima o son incapaces de ello.

RELACIN DROGA-RECEPTOR Y RESPUESTA:

Con respecto a este tema hay dos teoras:

a) la de ocupacin de los receptores


24
b) la intensidad de los receptores.

a) Sostiene que la respuesta corresponde al nmero de receptores ocupados.

b) Sostiene que la respuesta es funcin o corresponde a la intensidad con que se ocuparon esos
receptores por el agonista

La relacin que se produce entre el agonista (A) y su unin al receptor (R) produce una respuesta
(R) que es: (AR).

Por consiguiente A+R= AR

Agonismo parcial:

Un frmaco que interacciona o se une con un receptor en una forma relatvamente ineficaz es un
agonista parcial, o sea, provoca una respuesta menor a la respuesta mxima.

Antagonismo: Los antagonistas son frmacos que bloquean las respuestas a los agonistas.

Para que esto ocurra el agonista y el antagonista actan sobre la misma clula diana o receptor
intacto. La actividad intrnseca o provocacin de respuesta molecular es 0.

Un antagonista competitivo: Es un frmaco que compite por el mismo lugar de unin que un
agonista, sobre el receptor. O sea que cuando llega el agonista, el receptor ya est ocupado, o sea
no est intacto (niega el acceso del agonista a su lugar de unin).

En la prctica el trmino antagonista se debe restringir a frmacos que inhiben la respuesta


molecular a otros frmacos que acten sobre los mismos receptores

Un agonista, antagonista o frmaco, por el hecho de unirse o ligarse al receptor, se lo denomina


ligando

El modelo ms simple para la unin reversible de ligando y receptor, es aquel en el cual cada
molcula del ligando puede chocar al azar con una molcula del receptor y forma el complejo
ligando- receptor (LR).

Este, en cualquier momento puede romperse y dejar al ligando libre y al receptor tambin

Se debe recordar para este tema ciertas bases tales como:

La ley de accin de las masas, que es la velocidad a la cual se forman nuevos complejos y que
es proporcional a la concentracin del ligando (L) y a la concentracin del receptor ( R) libre.
Simultaneamente, la velocidad a la cual se rompen los complejos LR es proporcional a la
concentracin de LR.

Llamamos KL a la constante de disociacin (K=constante)


25
Si hay equilibrio, la velocidad a la que se forman nuevos complejos LR ser igual a la velocidad con
que se rompen esos complejos LR, o sea:

KL [LR]=[L] [R]En el captulo de CURVAS se ver que los antagonistas competitivos desplazan las
curvas dosis-respuestas hacia la derecha y que las curvas dosis-respuesta tienen generalmente
un aspecto similar, a excepcin de aquellas en que el frmaco acta La translocacin o
vehiculacin de molculas a travs del torrente circulatorio se realiza por transferencia de cada
una de ellas o difusin, la cual se produce en distancias cortas y cambia considerablemente con
los diferentes frmacos. Esto se explica debido a que , la liposolubilidad de cada droga es
fundamental para poder atravesar las distintas barreras hasta su punto de destino.

La solubilidad en los lpidos recibe el nombre de coeficiente de particin.


Est cientficamente comprobado que, cuanto ms alto es el coeficiente de solubilidad o particin
de una sustancia, las molculas pueden difundir a travs de la membrana lipdica., ms
rpidamente
En este principio se basa por ejemplo el empleo de los barbitricos como el Topental , anestsico
general y, el Fenobarbital, antiepilptico
. O SEA: PARA QUE UNA SUSTANCIA DISUELTA PUEDA ATRAVESAR LA MEMBRANA
CELULAR DEBE SER LO SUFICIENTEMENTE LIPOSOLUBLE Cules son los factores que
intervienen en la difusin de las molculas farmacolgicas a travs de los lpidos?
1-Las nicas sustancias que se disuelven libremente atravesando las membranas lipdicas son
llamadas NO POLARES. O sea, las que contienen molculas en las cuales los electrones estn
distribudos uniformemente y pasarn a travs de la membrana pasivamente, sin trabajo, sin
esfuerzo.
2-El nmero de molculas que atraviesan la membrana, en una unidad de superficie y en una
unidad de tiempo, forma o determina una relacin que se conoce con el nombre de
COEFICIENTE DE PERMEABILIDAD. Este coeficiente tiene un valor x que depende entonces
(repitiendo), del nmero de molculas que se movilizan y difunden, teniendo tambin en cuenta el
tiempo que les toma ese pasaje travs de una membrana.
La concentracin de las mismas va a ser mayor en el medio al cual se traslad (porque all
existirn ya otras molculas). Esto se denomina COEFICIENTE DE REPARTO.
Por consecuencia , la solubilidad y la difusividad van a ser mayores si se han difundido en un
medio lpdico.
Variables fisiolgicas:
Son: la reaccin qumica de los medicamentos, la fludz de la membrana celular, las protenas
integrales, el ph en el lugar de absorcin, el rea de la superficie absorbente y el flujo sanguneo
Protenas del citoesqueleto:

LAS PROTENAS INTEGRALES ESTN INTERCONECTADAS AL CITOESQUELETO.

Esto determina el control de: LA FORMA DE LA CLULA


LA ESTABILIDAD DE SU MEMBRANA
26
LA ORGANIZACIN DE LA CLULA
LA ADHESIN CELULAR
Como ejemplo clsico de protenas integrales, y para aclarar conceptos, podemos mencionar al
eritrocito humano
Los eritrocitos poseen una vida media de 120 das. Durante ese tiempo, los eritrocitos
experimentan contnuamente una serie de deformaciones, en especial a lo largo de los capilares,
cuyo dimetro a veces es igual al de la propia clula. Por so, su membrana debe ser estable
PERO flexible.
Por debajo de la membrana del eritrocito, subyace una malla filamentosa formada por espectina,
filamentos cortos de actina-tropomosina y otras protenas asociadas. Todas estas protenas forman
una red que se ancla a la membrana por medio de ancrina.
Todo este conjunto de protenas es el que le brinda a la membrana y por ende a la clula, la
flexibilidad que el eritrocito necesita para cumplir sus funciones.
En la mayora de las clulas se encuentran estas protenas.
Eritrocito-membrana- por debajo: malla o red filamentosa de:
actina
tropomosina
otras

Red se une a la membrana por medio de: 1- acrina


2- protena de banda 4.1

*Sobre la permeabilidad de las membranas celulares:


La permeabilidad de la membrana es fundamental para el mantenimiento de la vida
celular. Determina as, que muchas sustancias ingresen a la clula para mantener los procesos
vitales, como el pasaje de agua, o la sntesis de nutrientes y la eliminacin de los deshechos. Para
todo esto, la membrana establece la diferencia que existe entre:

Lquido intracelular y Lquido extracelular


Ese equilibrio ha recibido el nombre de equilibrio osmtico.

(Se recordar que el gradiente de concentracin se basa en una propiedad fsicoqumica que
tienen las soluciones y los gases, denominada presin osmtica

NEUROTRANSMISORES:

Actan simultneamente como receptores y como canales inicos. Convierten a las seales
qumicas en seales elctricas a nivel de las sinapsis (comunicacin interneuronal)

.El cambio que se produce es qumico. Se produce una fosforilacin o una desfosoforilacin.
Estos receptores estn o se relacionan con enzimas.

Por ejemplo: *Existen receptores asociados a quinasas de tirosina y serina, a fosfatasas, a


guanilciclasa y aquellos relacionados con la protena P.

Para aclarar, recordemos que: Las quinasas de tirosina y quinasa de serina son enzimas que
estn en relacin con los receptores respectivos y que tienen por accin principal fosforilar
aminocidos
27
Su principal representante es el CD45., o sea, este receptor que activa la actividad de los
linfocitos en casos relacionados con reacciones de hipersensibilidad.

La actividad enzimtica es posible de realizar por la colaboracin de dos enzimas: la


adenilatociclasa, la cual es la responsable de la creacin del AMP cclico y la fosfolipasa C, la cual
provoca el aumento de calcio en el citosol.

La produccin y acumulacin de AMPc en respuesta a una seal no basta por s misma para
modificar el comportamiento celular y necesita activar a una quinasa que tambin se encuentra en
el citosol, es la quinasa A...

Existe una enorme familia de superprotenas transmebranosas que se caracterizan porque en su


recorrido, atraviesan no una vez, si no siete veces la capa bilipdica.

Por este motivo se las denomina, protenas de siete pasos.

No debe pensarse que solamente atraviesan las membranas las seales moleculares hidroflicas
sino que tambin difunden las hidrofbicas.

Ejemplo: el xido ntrico (NO) es una molcula potencialmente txica, acta a corta distancia
(paracrina), generada principalmente por las clulas endoteliales, macrfagos y neuronas por
medio de una enzima: la xido ntrico sintetasa (NOS). Esta es txica. .Dadas sus propiedades
fsicas, el ON difunde libremente desde el citoplasma de una clula a las vecinas en su condicin
de emitir seales hidrofbicas. (En los ltimos aos se han conocidos a los receptores de tipo
TOLL en el reconocimiento de patgenos. Denominados receptores de reconocimiento de
patrones PPR, estos receptores reconocen caractersticas moleculares compartidos por gran
nmero de microorganismos.

En realidad son protenas transmembranosas conservadas en la evolucin de moscas y seres


humanos. Identificados primeramente como una molcula esencial en el desarrollo embrionario de
la mosca del dulce Drosophilia, se comprob que las plantas poseen protenas homlogas a los
receptores Toll lo que le confiere resistencia a los virus. Tambin en los mamferos la respuesta
innata al virus sincitial respiratorio es mediada por receptor Toll (TRL4 y otro receptor de membrana
denominado CD14. En los mamiferos existe una familia homloga de receptores Toll, los TLR.
Hasta el presente se han informado diez miembros de esta familia, siendo los ms estudiados los
TLR,TR y TIR.

Desde su descubrimiento en 1997 ,se ha generado un intenso progreso en su comprensin. In


embargo hasta el presente se desconoce esta forma , slo los TRL reconocen a sus ligandos. Por
otro lado, pueden intervenir tambin caminos alternativos de sealizacin, de lo que se podra
inferir su intervencin en la metabolizacin molecular y quiz en fenmenos de
28
autoinmunidad).LOS RECEPTORES EN LA FARMACOLOGA sobre ms de un receptor. (ver
captulo de c

En este tipo de receptores/ligandos, el inicio de la fosforilacin de la tirosina se realiza por medio


de la induccin de un influjo de calcio.

Pertenecen a este grupo varias protenas adaptadoras ZAP-70, SEP 56, SEP76. En los linfocitos T
la activacin del flujo de calcio es esencial para movilizar una cascada de factores de transcripcin
llamados NFAT.
Receptores de Integrinas :Se ha demostrado que el reconocimiento del medio extracelular, o sea
de las protenas de la matriz extracelular, regula las distintas respuestas celulares. Este
reconocimiento se consigue gracias a una familia de 24 receptores de INTEGRINAS .Estas se
caracterizan por estar asociadas al sistema de filamentos de ACTINA, de ah su capacidad para
controlar propiedades tales como el movimiento de la membrana, el movimiento celular y la
adhesin de las clulas. (su regulacin es bidireccional).
La primera consecuencia de la unin ligando/receptor en este caso, es el cambio de la estructura
del receptor en forma arracimada. Esta es una forma fcil de reclutar la integrina para que fosforile
la enzima tirosina.
Todos los sistemas de receptores que activan la fosforilacin de la tirosina funcionan como
mecanismos semejantes par la transduccin de seales utilizando las protenas STAT.
Estas protenas adaptadoras suelen estar muy fosforiladas y desempean un papel esencial en el
reclutamiento o en la activacin del paso siguiente de la sealizacin.
Tirosina fosfatasas en la sealizacin del receptor:
Las Tirosinas fosfatasas son enzimas que desempean un papel importante en la propagacin y
sealizacin intracelular. Se subdividen en tres grupos: las fosfatasas clsicas, las fosfatasas de
doble especificidad y las de bajo peso molecular. La mitad de ellas son intracitoplasmticas. El
resto estn asociadas a la membrana. En los macrfagos son una de las causas de la letalidad
de los microorganismos
La CD45 es una fosfatasa muy expresada en las clulas hematopoyticas. El principal efecto se
manifiesta en la delecin de los linfocitos T.
Distintos sistemas de receptores se relacionan con modificaciones de la membrana, en
fosforilacin y desfoforilacin para los lpidos que contienen inositol y otros, activan la fosforilacin
de serina y treonina. Estos funcionan igualmente por la agregacin del receptor que provoca la
fosforilacin de la tirosina y la activacin o reclutamiento de la quinasa.
Sealizacin por la familia de receptores Toll:
Se dijo anteriormente que los receptores Toll son receptores especficos para el reconocimiento de
los microorganismos. Agregamos que , patgenos ubicados en las membranas de los
polimorfonucleares, especialmente de los neutrfilos, son reconocidos por estos receptores.

El primer receptor de la familia de receptores Toll, el receptor de la interleuquina 1( IL-1), consta de


los receptores IL-1, IL-18 y seis receptores tipo Toll (TRL1-6). Los primeros se unen a los ligando
de citoquinas, los segundos son especficos y se unen a la pared bacteriana, importante para la
29
inmunidad innata. La activacin de los receptores produce fenmenos intracelulares de
sealizacin, cuya consecuencia es la activacin de los genes nucleares NF-kBeta y de quinasas
terminales. Hoy se sabe ya que la protena adaptadora ( por la cual podramos decir se pega)
se llama Tube y por una serina/treonina quinasa llamada Pel
Sistema de receptores acoplados a la proteina G:
El sistema de sealizacin basado en los receptores acoplados a la protena G fue uno de los
primeros que se investigaron. Resolvieron la incgnita de cmo las distintas hormonas podan
utilizar e incrementar los llamados segundos mensajeros intracelulares.
Hay ms de 1000 receptores relacionados con la protena G que traduce la respuesta provocada
por numerosos agentes, tales como la percepcin de la luz, del gusto, el estado de la musculatura
lisa, la accin de varias hormonas y trasmisores nerviosos.
Todos contienen siete dominios helicoidales, (como 7 rulos unidos a la membrana). Los bucles
extracelulares participan en la unin del receptor con el ligando y los intracelulares con la unin a la
protena G. La protena G est compuesta por tres unidades, las cuales consisten en una unidad
alfa que se une al nucletido guanina, y las subunidades Beta y Gama que median las funciones
de sealizacin. En ausencia del ligando, la subunidad alfa se une al difosfato de guanina (GDP),
Cuando se produce la unin al ligando, GDP se transforma en GTP. Uno de los primeros substratos
para activar a la protena G fue la Adenilciclasa que cuando se activa al unirse a la subunidad alfa
con la GTP, produce el AMPc.

Se sabe adems que otros segundos mensajeros, tales como los canales inicos, estn
regulados por la protena G y respuestas como la exocitosis, el trfico vesicular y la
actividad de tirosina fosfatasa.factor(SCF), IL-6, IL-1) Las funciones primordiales de los
vehculos son:

Facilitar la incorporacin de los elementos restantes.


Permitir una mejor dosificacin y administracin.
Dar consistencia y forma a la preparacin farmacutica.

Caractersticas de la administracin oral[


Puesto que la va oral es el modo de administracin ms frecuente, la absorcin suele
referirse al transporte de los frmacos a travs de las membranas de las clulas
epiteliales del tracto gastrointestinales.
La absorcin tras la administracin oral depende de las diferencias del pH luminal a lo
largo del tubo digestivo, de la superficie de absorcin, de la perfusin tisular, de la
presencia de flujo biliar y mucoso y de las membranas epiteliales.
Los cidos se absorben ms rpidamente en el intestino que en el estmago, en
aparente contradiccin con la hiptesis de que la forma no ionizada de un frmaco
atraviesa con mayor facilidad las membranas. Sin embargo, esta discrepancia se debe a
la enorme superficie del intestino delgado y a la mayor permeabilidad de sus membranas.
La mucosa oral posee un epitelio delgado y muy vascularizado que favorece la absorcin,
pero el contacto sucede por lo general por un tiempo demasiado corto, incluso para
frmacos en solucin, para que la absorcin sea apreciable. En ocasiones, puede
30
retenerse el frmaco durante ms tiempo, para que la absorcin sea ms completa,
situando el frmaco entre la enca y el carrillo (administracin bucal) o colocndolo bajo la
lengua ( sublingual ).
El estmago posee una superficie epitelial relativamente extensa, pero debido a la gruesa
capa mucosa y a que el frmaco est en contacto relativamente poco tiempo, la
absorcin es limitada.
Dado que la absorcin de prcticamente todos los frmacos es ms rpida en el intestino
delgado que en el estmago, la velocidad de vaciado gstrico es el paso limitante. Los
alimentos, especialmente los grasos, enlentecen el vaciamiento gstrico (y la velocidad
de absorcin); este hecho explica por qu se recomienda tomar algunos frmacos con el
estmago vaco cuando se desea que la accin comience rpidamente. La presencia de
alimentos puede aumentar la absorcin si el frmaco es poco soluble (p. ej., la
griseofulvina); reducirla, si el frmaco se degrada en el estmago (p. ej., la penicilina G),
o tener un efecto muy poco significativo o nulo. Adems, los principios activos que alteran
el vaciamiento gstrico (p. ej., los parasimpaticolticos) tambin afectan la velocidad de
absorcin de otros frmacos.
El intestino delgado posee la mayor superficie para la absorcin en el tracto
gastrointestinales. En el duodeno el pH intraluminal oscila entre 4 y 5, pero se vuelve
progresivamente ms alcalino a lo largo del tubo digestivo (en la porcin distal del leon
es cercano a 8). La flora gastrointestinales puede inactivar determinados frmacos,
reduciendo as su absorcin y su biodisponibilidad. La reduccin del flujo sanguneo (p.
ej., en el shock) puede disminuir el gradiente de concentracin a travs de la mucosa
intestinal y reducir la absorcin por difusin pasiva. (La disminucin del flujo sanguneo
perifrico tambin altera la distribucin y el metabolismo de los frmacos.)
La velocidad del trnsito intestinal puede influir en la absorcin, especialmente en el caso
de frmacos que se absorben por medio de transporte activo (p. ej., las vitaminas del
complejo B), frmacos que se disuelven lentamente (p. ej., la griseofulvina) o los que son
demasiado polares (poco liposolubles) para atravesar con facilidad las membranas (p. ej.,
muchos antibiticos). Para este tipo de frmacos, el trnsito debe ser muy lento para que
la absorcin sea completa.
Para las formas medicamentosas de liberacin controlada, la absorcin puede ocurrir
inicialmente en el intestino grueso, especialmente cuando la liberacin del principio activo
de la forma medicamentosa dura ms de 6 h, que es el tiempo de trnsito del intestino
grueso.
Absorcin de soluciones
La absorcin de los frmacos que se administran va oral en forma de solucin depende
de si stos son capaces de sobrevivir a los encuentros peligrosos con las numerosas
secreciones gastrointestinales, los bajos pH y las enzimas potencialmente degradadoras.
Por lo general, incluso si un frmaco es estable en el ambiente intestinal, una escasa
fraccin de l pasa al intestino grueso. Frmacos escasamente lipoflicos (de baja
permeabilidad), como los aminoglucsidos, se absorben lentamente de la solucin en el
estmago y en el intestino delgado; para estos frmacos, la absorcin por el intestino
31
grueso se supone que ser incluso ms lenta, ya que la superficie de absorcin es
menor. En consecuencia, estos frmacos no son candidatos para formas de liberacin
controlada.
Absorcin de formas slidas
La mayora de los frmacos que se administran va oral se presentan en forma de
comprimidos o cpsulas, sobre todo por economa, estabilidad y aceptacin por parte del
paciente. Antes de absorberse se deben desintegrar y disolver. La desintegracin
aumenta considerablemente la superficie del frmaco que entra en contacto con los
lquidos gastrointestinales y facilita su disolucin y su absorcin.
A menudo, durante el proceso de fabricacin del medicamento se aaden los
desintegrantes y otros excipientes (como disolventes, lubricantes, surfactantes, fijadores
y dispersantes) para facilitar el proceso de desintegracin.
Los surfactantes aumentan la velocidad de disolucin del frmaco al incrementar su
humectacin, solubilidad y dispersabilidad. Entre los factores que modifican o retrasan la
desintegracin de las formas slidas figuran la excesiva presin ejercida en la
elaboracin del comprimido y la aplicacin de recubrimientos especiales para protegerlo
de los procesos digestivos gastrointestinales. Los lubricantes hidrfobos (p. ej., el
estearato de Mg) pueden fijar el principio activo y reducir su biodisponibilidad.
La velocidad de disolucin determina la cantidad de frmaco disponible para la absorcin.
Cuando es ms lenta que el proceso de absorcin, la disolucin constituye el paso
limitante y puede manipularse por medio de cambios en la formulacin del producto.
A menudo se emplea la reduccin del tamao de las partculas para aumentar la
superficie del frmaco, lo cual resulta eficaz para aumentar la velocidad y la magnitud de
la absorcin gastrointestinales de un frmaco en el que estos parmetros estn limitados
por su lenta disolucin. Entre los factores que afectan a la velocidad de disolucin estn
si el frmaco est en forma de sal, en forma cristalina o en hidrato. Por ejemplo, las sales
sdicas de los cidos dbiles (como barbitricos y salicilatos) se disuelven ms
rpidamente que sus cidos correspondientes, cualquiera que sea el pH del medio.
Ciertos frmacos son polimorfos, pudiendo existir en forma amorfa o en varias formas
cristalinas. El palmitato de cloranfenicol existe en dos formas, pero slo una posee un
grado suficiente de disolucin para que su absorcin sea de utilidad clnica.
Cuando una o ms molculas de agua se combinan con un frmaco en forma cristalina
se constituye un hidrato. La solubilidad del hidrato puede ser muy distinta de la que posee
la forma no hidratada del compuesto; as, la ampicilina anhidra tiene mayor velocidad de
disolucin y de absorcin que su trihidrato correspondiente. Es una sustancia que
estabiliza una emulsin, incrementando su estabilidad cintica.
Una sustancia acida o bsica dbil que se usa para mantener el pH deseado en una
solucin.
Vehculo.
32
El vehculo, al igual que el excipiente, constituyen sustancias que se emplean en las
formulaciones farmacuticas para diluir el complejo total hasta un volumen o peso
determinado.

En relacin a la absorcin es un elemento clave para ser elegido con conciencia.

Regularmente los vehculos son sustancias inertes de naturaleza acuosa u oleosa.


Cuando la frmula farmacutica es lquida, el diluyente se conoce como vehculo, que
puede ir o no acompaado de otros excipientes, que son sustancias que modifican
alguna/s de las caractersticas del principio activo en el producto final denominado forma
farmacutica .En ciertas formulaciones suelen intervenir otras sustancias cuya finalidad
es permitir la solubilizacin, emulsificacin o suspensin de la base o sus coadyuvantes,
a fin de obtener una solucin homognea y uniforme. A estas sustancias se les conoce
regularmente como coadyuvantes farmacuticos o farmacotcnicos, esto para
diferenciarlos de los teraputicos. Estos coadyuvantes deben estar verificados en
las farmacopeas de cada pas.

Las funciones primordiales de los vehculos son:

Facilitar la incorporacin de los elementos restantes.


Permitir una mejor dosificacin y administracin.
Dar consistencia y forma a la preparacin farmacutica.

Categora:
Formas farmacuticas
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El vehculo, al igual que el excipiente, son sustancias que se emplean en las
formulaciones farmacuticas para diluir el complejo total hasta un volumen o peso
determinado.
Regularmente los vehculos son sustancias inertes de naturaleza acuosa u oleosa.
Cuando la frmula farmacutica es lquida, el diluyente se conoce como vehculo, que
puede ir o no acompaado de otros excipientes, que son sustancias que modifican
alguna/s de las caractersticas del principio activo en el producto final denominado forma
farmacutica.
En ciertas formulaciones suelen intervenir otras sustancias cuya finalidad es permitir la
solubilizacin, emulsificacin o suspensin de la base o sus coadyuvantes, a fin de
obtener una solucin homognea y uniforme. A estas sustancias se les conoce
regularmente como coadyuvantes farmacuticos o farmacotcnicos, esto para
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diferenciarlos de los teraputicos. Estos coadyuvantes deben estar verificados en
las farmacopeas de cada pas. Las funciones primordiales de los vehculos son:

Facilitar la incorporacin de los elementos restantes.


Permitir una mejor dosificacin y administracin.
Dar consistencia y forma a la preparacin farmacutica.

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Referencias:
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